JPH06510060A - スピロ環式ベンゾピランイミダゾリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スピロ環式ベンゾピランイミダシリン類発明の背景 本発明は、後記式１で表されるスピロ環式ベンゾピランイミダシリン類およびそ の高血圧、脱毛症および勃起不全の治療のための使用に指向される。本発明化合 物は、ピナンジル（Ｎ−ンアノーＮ’−（４−ビリノル）　−４Ｊ”−（１，２ ，２−トリメチルプロピル）グアニジノ）およびクロマカリム（（±）−トラン ス−６−ノアノー３．４−ンヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−才キソピ口 リジン−１−イル）−２８−１−ベンゾピラン−３−オール）のごとき他の既知 薬剤と同様のやり方で細胞膜カリウムチャンネルを開くことにより作用する。ビ ナ／ジルおよびそのアナログは、エイチ・ジェイ・ピータ−セン（Ｈ，Ｊ、　Ｐ ｅｔｅｒｓｅｎ）ら。

ンヤーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、 　）　、第２１巻、７７３〜７８１頁（１９７８年）および米国特許第４．０５ ７．６３６号に記載されている。クロマカリムおよびそのアナログは、ブイ・エ イ・アシュウッド（Ｖ、Ａ＾５ｈｖｏｏｄ）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナ ル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　。

第２９巻、２１９４〜２２０１頁（１９８６年）および欧州特許ＥＰ７６−０７ ５Ｂに報告されている。ビナンジルおよびクロマカリムは、新しい化合物と比較 対比される標準的なカリウムチャンネルオープナ−と見なされている。驚くべき ことに、本発明化合物は、ピナシジルあるいはクロマカリムのいずれよりも血管 平滑筋の弛緩活性が高い。

カリウムチャンネルオープナ−は、いくつかの形態の平滑筋における弛緩活性を 有することが示されているので、本発明化合物は、高血圧、喘息、失禁、早産お よび勃起不全の治療に有効であろう。さらに、他のカリウムチャンネルオープナ −について得られた結果に基づくと、本発明化合物は、毛髪成長刺激剤として活 性があり、脱毛症の治療に有効であろう。

情報開示の陳述 米国特許第４．８７４．８６９号には、本発明化合物合成中間体として有用なヒ ダントイン誘導体が開示されているが、本発明化合物の合成または本発明化合物 は開示されていない。

米国特許第４．８７４．８６９号および第４．７４０．５１７号には、ヒダント イン誘導体およびスピロ−３−ヘテロシリジン化合物がそれぞれ開示されている が、それらは当該分野における最近の状況を示すのに引用されたに過ぎない。

発明の概要 本発明は、１の態様において、式１゜ ［式中、Ｒ１はＨ，Ｒ２、Ｆ、ＣＬ　Ｂｒ、ＣＦｓ、ＣＦ、０ＳＣＮ、ＮＯ２、 Ｒ”ＳＯ２、Ｒ２ＮＨ３０，、Ｒｈｏ、Ｒ２Ｃ０１Ｒ”０ＣＯｔたはＲ”ＮＨｃ ｏ；Ｒ２は直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ１゜アルキル、Ｃ３〜Ｃａノクロアルキル、 フェニルあるいはベンジル；Ｒ３はＨであるかまたは両方のＲ３は一緒になって 酸素に対する二重結合：ＸはＳ、Ｏ，またはＮＨを意味する］で表される化合物 およびその医薬上許容される塩に関する。

本発明は、もう１つの態様において、高血圧に苦しむ患者に有効量を投与するこ とによる高血圧の治療方法における式１の化合物の使用に関する。式１の化合物 はまた、陰茎の機能不全に苦しむ男性に有効量を直接注射または投与することに よる男性の性的不能の治療に有効でありうる。

本発明は、さらにもう一つの態様において、有効量の式１で表される化合物また はその医薬上許容される塩を局所投与することからなる毛髪成長促進方法に関す る。該方法は、を動量の式１の化合物を適用して毛髪成長を促進させることから なる。典型的には、量の範囲は約０．０１ないし約２０、好ましくは０５ないし ５、より好ましくは工ないし３重量％の式１の化合物を適用する。

該方法はまた、局所的に適用される医薬担体中に混合された有効量のかかる化合 物を適用することからなる。さらなる態様において、該方法は、かかる化合物を 定期的に治療部位に適用することを包含する。さらに、毛髪成長促進のための該 定期的適用は、例えば、毎日１回または毎日２回のごとき複数回の毛髪成長促進 治療からなっていてもよい。

発明の詳細な説明 本発明は、上記した構造の式１の化合物および医薬上許容される酸付加塩に関す る。式１の化合物は塩のみならず、両方のエナンチオマーおよび互変異性体を包 含する。

医薬上許容される式１の酸付加塩を、以下のものから選択してもよい　酢酸塩、 アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ ン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、しょうのう酸塩、しょうのうスルホン 酸塩、ノクロペンタンブロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデンル硫酸塩、エタ ンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロりん酸塩、ヘミ硫 酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 ２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸 塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペ クチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸 塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオンアン酸塩、ｐ−トルエンス ルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。

残基を含む種々の炭化水素の炭素数を、残基の炭素数の最小値および最大値を示 す接頭語により表す。例えば、接頭語Ｃ（〜Ｃ５は、数「１」ないし数「Ｊ」の 炭素原子を有することを示す。したがって、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、１〜３個の 炭素原子を有するアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロ ピルならびにそれらの異性体を包含する。

上記に関して言えば、Ｃｌ−Ｃ１ｏアルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デノルおよびそれらの 異性体（分枝および直鎖）である。０３〜Ｃ８／クロアルキルはシクロプロパン 、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへブタン、ノクロオ クタンおよびそれらの異性体である。

式１の好ましい化合物を以下に記載する。

２．２−ジメチル−２′−エトキシ−２，３，３’、　４’−テトラヒドロ−ス ピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４°−５′Ｈ−イミダゾールクー５゛オ ン（式１゜Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｘ＝Ｏ）：６−ブロモー２，２−ジ メチル−２°−エトキシ−２，３，３°、４゛−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ −１−ベンゾピラン−４，４’−５’Ｈ−イミダゾールツー５゛オン（式１．Ｒ ’＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｘ＝Ｏ）；２．２−ジメチル−２′−エトキン −６−フルオロ−２，３，３’、　４’−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１− ベンゾピラン−４，４’−５’Ｈ−イミダゾールクー５’オン（式１．Ｒ’＝Ｆ 、Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨｓ、Ｘ＝Ｏ）；２．２−ジメチル−２′−プロピルアミノ− ２，３，３’、　４’−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ ，４’−５’Ｈ−イミダゾール］−５′オン（式１．Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝ＣＨｔＣ Ｈ２ＣＨ３，Ｘ＝ＮＨ）；２．２−ジメチル−２’−（１−メチル）エチルアミ ノ−２，３，３’、　４’−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン −４，４°−５°Ｈ−イミダゾールツー５゛オン（式１．Ｒ１＝Ｈ，Ｒズ＝ＣＨ （ＣＨｓ）！、Ｘ＝ＮＨ）；２．２−ジメチル−２’−（２，２−ジメチル）プ ロピルアミノ−２，３，３’、　４’−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベ ンゾピラン−４，４°−５′Ｈ−イミダゾールコー５°オン（式１．Ｒ’＝Ｈ， Ｒ”＝ＣＨｚＣ（ＣＨｓ）ｓ、Ｘ＝ＮＨ）：６−ブロモー２，２−ジメチル−２ °−メチルアミノ−２，３，３’、　４’−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４，４’−５°Ｈ−イミダゾール］−５°オン（式１．Ｒ’＝ Ｂ　ｒ、Ｒ冨＝ＣＨ３，Ｘ＝ＮＨ）；６−ブロモ−２，２−ジメチル−２゛−エ チルアミノ−２，３，３’、　４°−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベン ゾピラン−４，４’−５’Ｈ−イミダゾール］−５°オン（式１．Ｒ’＝Ｂｒ、 Ｒ”＝ＣＨｚＣＨｓ、Ｘ＝ＮＨ）：６−ブロモー２．２−ジメチル−２“−プロ ピルアミノ−２，３，３’、４’−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾ ピラン−４，４′−５’Ｈ−イミダゾールコー５′オン（式１．Ｒ’＝Ｂｒ、Ｒ ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ、Ｘ＝ＮＨ）；６−ブロモ−２，２−ジメチル−２°− （１−メチル）エチルアミノ−２，３゜３°、４°−テトラヒドロ−スピロ−［ ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４°−５’Ｈ−イミダゾール］−５゛オン（式１ ．ＲＩ＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）！、Ｘ＝ＮＨ）；２．２−ジメチル−６− フルオロ−２′−メチルアミノ−２，３，３’、　４’−テトラヒドロ−スピロ −［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−５°Ｈ−イミダゾールコ−５’ｔ：ｚ 　（式１．Ｒ’＝Ｆ、Ｒ”＝ＣＨ３，Ｘ＝ＮＨ）：２．２−ジメチル−２゛−エ チルアミノ−６−フルオロ−２，３，３°、４゛−テトラヒドロ−スピロ−［４ Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４°−５゛Ｈ−イミダゾールコー５’ｔン（式１． Ｒ’＝Ｆ、Ｒ”＝ＣＨ＊ＣＨｓ、Ｘ＝ＮＨ）；２．２−ジメチル−６−フルオロ −２′−プロピルアミノ−２，３，３’、　４°−テトラヒドロ−スピロ−［４ Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−５’Ｈ−イミダゾール］−５゛オン（式１． Ｒ１＝Ｆ、Ｒ”＝ＣＨｌＣＨ２ＣＨ３，Ｘ＝ＮＨ）：および２．２−ジメチル− ６−フルオロ−２°−（１−メチル）エチルアミノ−２，３゜３′、４°−テト ラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４°−５°Ｈ−イミダゾー ルコー５°オン（式１．Ｒ蔦＝Ｆ、Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ、Ｘ＝ＮＨ）。

式１の化合物は、高血圧の治療およびカリウムチャンネルオープナ−として有用 である。式１の化合物は、正常血圧のラットにおいて強力な降圧活性を有するこ とが示されている。高血圧の治療には、これらの化合物を０．０１ｍｇ／ｋｇな いし１０ｍｇ／ｋｇの薬用量で経口的に投与することができる。

該化合物を、静脈、筋肉、局所、経皮（例えばこう薬により）、はぼ側または経 口的にヒトあるいは他の動物に投与することができる。本発明化合物を、錠剤、 カプセル剤、火剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口投与用液剤または懸濁剤、経口投 与用溶液または懸濁液、適量の該化合物を含有する水中油型および油中水型エマ ルジョン、生薬および流動性懸濁剤もしくは液剤のごとき単位投薬形態としてヒ トおよび動物に投与するため供することができる。

経口投与用には、固体または液体単位投薬形態を調製できる。錠剤のごとき固体 組成物を調製するために、タルク、ステアリン酸マグネシウム、りん酸二カルシ ウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、澱粉、ラクトース、ア ラビアゴム、メチルセルロースおよび医薬希釈剤または担体と機能的に同様な物 質のごとき慣用的成分と該化合物とを混合することができる。該化合物を内服用 医薬希釈剤と混合し、該混合物を適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに封入する ことにより、カプセル剤を調製する。許容される植物油、軽質流動ワセリンまた は他の不活性油と共に該化合物のスラリーを機械でカプセル封入することにより 軟ゼラチンカプセルを調製する。

シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤のごとき経口投与用単位投薬形態を調製 することができる。該形態を、砂糖、香料および保存料と共にを水性担体中に溶 解してシロップ剤を調製することができる。アラビアゴム、トラガカント、メチ ルセルロース等のごとき懸濁化剤により水性担体とともに懸濁剤を調製すること ができる。

非経口的投与用に、液体単位投薬形態を、該化合物および滅菌担体を用いて調製 することができる。溶液の調製に際して、該化合物を注射用水に溶解し、適当な バイアルまたはアンプルに入れてシーリングする前に滅菌濾過することができる 。局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントを担体に溶解すること ができる。該組成物をバイアル中に入れ、水を減圧除去した後凍結することがで きる。ついで、該凍結乾燥粉末をバイアル中でノールし、使用前に復元すること ができる。

カリウムチャンネルオープナ−として、式１の化合物は、陰茎注射またはプロス タグランジンの知られた用法と同様の局所的陰茎治療による勃起不全（男性の性 的不能）の治療のために有用である。性的不能の治療には、これらの化合物を、 水溶液中０．０１ないし１０．０ｍｇとして陰茎注射により投与してもよい。別 法として、脱毛症の治療について記載するのと同じ担体および濃度で、陰茎に局 所的に適用してもよい。

また、カリウムチャンネルオープナ−として、式１の化合物は、適当な担体中に 入れて局所的に適用した場合に、毛髪成長刺激剤としての有用性がある。毛髪成 長促進方法において、式１に化合物を哺乳動物の皮膚に有効量適用することによ り毛髪成長を促進する。毛髪成長促進は、毛髪成長を誘導または刺激し、あるい は脱毛を減少させる。脱毛症の治療には、これらの化合物を、プロピレングリコ ール、エタノール、水、炭酸プロピレンまたはＮ−メチルビロリンノンのごとき 、あるいはこれらを組み合わせた担体中０．１ないし１０重量％の濃度として、 頭皮の脱毛部位に局所的に適用することができる。０１ないし１重量％濃度のオ レイルアルコールのごとき浸透促進剤を用いてもよい。

薬理学 ウサギ・腸間膜動脈試験 成長した白ウサギをエーテル麻酔し、ついで、放血により殺した。上方の腸間膜 動脈を素早く切除し、暖めた生理食塩水（ＰＳＳ）中に置き、脂肪および結合組 織を除去した。血管を２〜３ｍｍ幅の輪状に切断し、３７℃で６０分間ＰＰＳＳ 中ｐＨ７，３）で平衡化した。この間、１００％０２を溶液中に吹き込んだ。ア イソレーティッド・ティッシュ・パス・システム（ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｔｉｓｓ ｕｅ　ｂａｔｈ　ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、等尺性収縮を測定し、グラス（Ｇｒ ａｓｓ）社の７Ｄ型ポリグラフ上に記録した。少なくとも１時間、組織を１ｇの 静止張力で平衡化させ、ついで、５μＭのノルエピネフリンで収縮させた。ノル エピネフリン処理後、組織を洗浄し、１ｇの静止張力をかけてＰＳＳ中に１時間 置き、２回目の収縮を５μＭのノルエピネフリンで誘導した。２回目のノルエピ ネフリン収縮のプラトーにおいて、該化合物を試験した。

実施例７．８および９で合成する本発明化合物は、この試験において、クロマカ リムよりも強力である。これらの化合物以外にも、実施例４．１０および１６の 化合物は、ピナンジルよりも強力であった。ウサギ・腸間膜動脈弛緩のデータお よびクロマカリムならびにピナンジルとの比較を下表１に示す。

インビボ血圧降下活性 メスのスプラグ−ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ）　・ラットをＣＵ Ｐ　（（Ｚ−フロラロース／ウレタン／ベンドパルビトール）麻酔し、加温した 傾斜付き隔離ラックに入れた。麻酔３０分後、ラットを傾斜付きラックから出し て、右の外けい静脈および左の総けい動脈に、ＰＥ−５０カテーテルをカニ二− レ挿入した。動脈カニユーレを通して平均動脈血圧を記録した。外科的に準備し た後、ラットを傾斜付きラックに戻し、ついで、試験薬剤を静脈注射した。ＣＵ Ｐ麻酔したラットの静脈注射後の平均動脈血圧変化のデータを下表２に示す。

実施例７の化合物は、この試験において、クロマヵリムよりも強力であるが、実 施例１５の化合物は、クロマカリムと大体同じ効力であることが分かる。

Ｘが○である式１の化合物を合成する典型的な方法は、式１のスピロ環式ヒダン トイン（Ｒ２Ｘ基が＝ＯＣ式１′））と、トリエチルオキソニウムテトラフルオ ロポレートのごときトリアルキルオキソニウムテトラフルオロポレート試薬との 反応による。スピロ環式ヒダントインを、ケイ・ウエダ（Ｋ、　Ｕｅｄａ）らの 米国特許第４．８７４．８６９号記載の方法と本質的に同一の以下に詳述する方 法により合成することができる。

ＸがＳである式１のこれらの化合物を、式１のスピロ環式チオヒダントイン（Ｒ ２Ｘ基が＝Ｓ（式１”））と、ヨウ化メチルのごときヨウ化アルキルとの反応に より合成することができる。また、この式の化合物を、式１°の環式ヒダントイ ンと、ローソン（Ｌａｖｅｓｓｏｎ’　ｓ）試薬との反応により合成することも できる。

ＸがＮＨである式１の化合物を、プロピルアミンのごときアルキルアミンと、Ｘ が○またはＳいずれかである式１の前記化合物の１つとの反応により合成する。

本発明化合物を、以下の実施例で概説する方法により合成することができる。

Ｒ２Ｘ基が−ＯＨである場合、式を一式１゛と命名し、Ｒ２Ｘ基が−ＳＨである 場合、式を一式１”と命名する。しかしながら、−ＯＨおよび−ＳＨが；Ｏおよ び＝Ｓであって、適当な炭素および窒素原子間の結合が単結合となり正しい原子 価となる場合に、式１゛および１パの互変異性体が存在することに注意すべきで ある。

インビボ毛髪成長活性 オスのラットを、各群６匹ずつの対照群および処理群にランダムに分けた。個々 の試験を開始する１日前に、それぞれのラットの腰背部分を剃り、１インチ角の 四すみに墨で印をつけた。それぞれのラットに、担体または試験化合物を、２５ ０μｍマイクロピペットにて印を付けた背中の部分に局所的に投薬した（１日２ ５０μｍ、５日／週（月曜から金曜））。試験化合物を、炭酸プロピレンおよび Ｎ−メチルピロリジノン担体に入れて適用した。試験中７日間隔で、それぞれの 動物を麻酔し、記しを付けた部分を剃り、毛を集めて秤量した。試験を４週間継 続した。毛の累積重量を表３に示す。

表３ インビボ勃起刺激 ６匹のアノモルゲスのサルを、ケタミンで鎮静させた。実施例７の化合物０．７ ５μｇを、０１％ＤＭＳＯ／セイライン溶液としてそれぞれのサルの陰茎海綿体 中に注射した。６匹のサルのうち５匹が、固さおよび脈動を伴った陰茎の勃起に より特徴づけられる正の応答を示した。

実施例１２，３−ジヒドロ−２，２−ツメチル〜スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピ ラン−４，４゛−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオン（式１’、Ｒ’＝Ｈ） の合成ガラス製耐圧管に、２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１−ベ ンゾピラン−４−オン（４，４ｇ、２５ｍｍｏＩ）　、ＫＣＮ　（５，２ｇ、５ ０ｍｍｏＩ）および（ＮＨ４）２ＣＯｓ　（１６，０ｇ、１８７．５ｍｍｏ　ｌ ）　のｆｆｉ合物ヲ入レタし十分量のホルムアミドを添加して該耐圧管をほぼ一 杯に満たした（約１００ｍ１）。

該混合物を７０℃で２４時間、ついで、１１０℃でさらに４８時間加熱した。つ いて、該反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、濾過した。濾液を！ＨＣＩで酸性に し、ＣＨＣｌ５で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ○４ で乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。８％メタノール／クロロホルムを溶離 液として用いるシリカゲル上の精製により、５０ｇ（収率８２％）の生成物を得 た。融点２３３〜２３５℃（文献値２４９〜２５０°Ｃ（米国特許第４．８７４ ．８６９号））：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９９　（ＩＨ，ｂｓ）、８． ５８　（ＩＨ。

ｓ）、７．１３（ＩＨ，ｔ　ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝７．１Ｈｚ）。

６．８４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ２．３３（ＩＨ。

ＡＢのＨＡ、ＪＡｓ＝１４Ｈｚ）、２．１５　（ＩＨ，ＡＢのＨＢ、ＪＡ、＝１ ４Ｈｚ）。

１．３２　（３Ｈ，ｓ）、１．１７　（３Ｈ，ｓ）：元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋ 　ａ　Ｎ　ｔ○３として、計算値：Ｃ，６３，４１；Ｈ，５，７３＋Ｎ、１１． ３８、実測値　Ｃ，６３，１５；Ｈ，６，０２；Ｎ、１１．１６゜ 実施例２６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−スピロ［４Ｈ−１ ＝ベンゾピラン−４，４゛−イミダゾリンンコー２’、　５’−ジオン（式１° 、Ｒ１＝Ｂｒ）の合成 この化合物を、実施例１記載の方法と同じ方法により合成した。収率８０％。

融点２７８〜２８０℃（文献値２９９〜３００℃（米国特許第４．８７４．８６ ９号））；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６１１．１５　（ＬＨ，ｂｓ）、８．７４　 （ＬＨ，ｓ）。

７．４０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ ｚ）、６．８１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、２．３１　（ＩＨ，ＡＢのＨＡ、Ｊ ＡＢ＝１４Ｈｚ）、２．１８（ＩＨ，ＡＢのＨＢ、ＪＡ、＝１４Ｈｚ）、１．４ ２　（３Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｓ）；元素分析　Ｃ１３Ｈ＋５ＢｒＮ２０ ｓとして、計算値：Ｃ，４８，０２：Ｈ，４，０３：Ｎ、８．６２Ｂｒ、２４． ５７、実測［：Ｃ，４７，９０；Ｈ，４，１５；Ｎ、８．４９；Ｂｒ、２４．０ ８゜ 実施例３６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−スピロ［４Ｈ− １−ベンゾピラン−４，４°−イミダゾリジン］−２’、５°−ジオン（式１° 　Ｒ１＝Ｆ）の合成 この化合物を、実施例１記載の方法と同じ方法により合成した。収率７２％。

融点２７５〜２７７℃（文献値２９３〜２９４℃（米国特許第４．８７４．８６ ９号））；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．１　（ＬＨ，ｂｓ）、８．７４　（ ＩＨ，ｓ）。

７．１３　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．８７　（２Ｈ，ｍ）、２．３ ２　（ＬＨ，ＡＢのＨＡ、ＪＡ、＝１４Ｈｚ）、２．１８（ＩＨ，ＡＢのＨＢＪ Ａｍ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）：元素分析　 Ｃｌｓ　ＨＩｓ　Ｆ　Ｎ　２０．として、計算値Ｃ，５９，０９；Ｈ，４，９６ ：Ｎ、１０．６０　；Ｆ、７．１９、実測値　Ｃ，５８，６２：Ｈ，４，９７： Ｎ、１０．５１：Ｆ、６．９８゜実施例４６−ブロモ−２，２−ジメチル−２° −エトキ／〜２．３．３°、４°−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾ ピラン−４，４’−５’Ｈ−イミダゾールツー５′オン（式１．Ｒ’＝Ｂｒ、Ｒ ２＝ｃＨ２ｃＨ３，Ｘ＝○）の合成８０ｍ１７７）ＣＨ２ＣＨ２中の実施例２の ヒダントイン（１，９５ｇ、６．０ｍｍｏ　Ｉ）の懸濁液に、テトラフルオロホ ウ素トリエチルオキソニウム（ＣＨ２ＣＨ２１２ｍｌ中ＩＭ、１２ｍｍｏｌ）の 溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温にて添加した。得られた懸濁液を加熱して６０時間 還流された。該反応物を室温まで冷却し、８０ｍ１のＣＨ２ＣＨ２で希釈し、１ ０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液で中和した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ○４ ）シ、濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得た。４％メタノール／クロロホルムを 溶離液として用いるシリカゲル上の精製により、１．２ｇ（収率５７％）の生成 物を得た。融点１８２〜１８４℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６７．２９　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７２（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．４５　（ＩＨ，ｂｓ）、４．３６（２Ｈ，ｑ、Ｊ ＝７Ｈｚ）。

２．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．９８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ ）　、１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．４３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．２ ７　（３Ｈ，ｓ）；元素分析Ｃｌ５Ｈ１７Ｂ　ｒ　Ｎ２Ｏ３として、計算値：Ｃ ，５１，ＯＯ；Ｈ，４，８５；Ｎ、７．９３＋Ｂｒ、２２．６２、実測値：Ｃ， ５０，６９；Ｈ，５，１８：Ｎ、７．７６　：Ｂｒ、２１４０゜ 実施例５２．２−ジメチル−２′−二トキン−２，３，３°、４゛−テトラヒド ロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４°−５“Ｈ−イミダゾール］− ５°オン（式１．Ｒ’＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｘ＝Ｏ）の合成実施例４の方 法に従い、この化合物を実施例１のヒダントインから合成した。

収率８５％。融点１５３〜１５５℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ７．２２（Ｉ Ｈ。

ｍ）　、６．８７　（３Ｈ，ｍ）　、５．２５　（ＩＨ，ｂｓ）　、４．６３　 （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ９．２．６０（ＩＨ，ｄＪ＝１４Ｈｚ）、１．９８（Ｉ Ｈ，ｄｊ＝１４Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ＞、１．３０　（３Ｈ，ｓ）：元素分析ＣＩｓ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　 トして、Ｃ，６５，６８；Ｈ，６，６１；Ｎ、１０．２１、実測値Ｃ２６５，０ １；Ｈ，６，５７＋Ｎ、１０．１６゜実施例６　２．２−′）メチル−２゛−エ トキン−６−フルオロ−２，３，３°、４′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ− １−ベンゾビラン−４，４°−５′Ｈ−イミダゾ−／ｌ／］−５’オン（式１． 　Ｒ’＝Ｆ、　Ｒ”＝ＣＨｔＣＨ５，Ｘ＝Ｏ）　ｆ）合成実施例４の方法に従い 、この化合物を実施例１のヒダントインから合成した。

収率６０％。融点２０９〜２１１℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋５６．９０　 （ＩＨ。

ｔｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．６ １　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．５９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５０　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４８ 　（３Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８　（３Ｈ，ｓ） ：元素分析　Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２０ｓとシテ、計）Ｅｆｌｌ：　Ｃ，６１，６３ ；Ｈ，５，８６：Ｎ、９．５８　：Ｆ、６．５０、実測値。

Ｃ，６１，４０；Ｈ，５，８６：Ｎ、９．５０　；Ｆ、５．８９゜実施例７６− ブロモ−２，２−ジメチル−２°−プロピルアミノ−２，３，３’。

４′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４°−５°Ｈ− イミダゾールツー５’オン（式１．Ｒ’＝Ｂｒ、Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｘ ＝ＮＨ）ｃＤ合成 ３０ｍ１の無水エタノール中の実施例４の出発物質（２，７５ｇ、　７．８ｍｍ ｏ　］　）およびプロピルアミン（０，９６ｇ、　１６ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を１ ８時間還流させた。

ついで、該反応物を減圧濃縮して固体残渣を得、メタノール／酢酸エチルから再 結晶して２．６ｇ（収率９１％）の生成物を得た。融点２２５〜２２７℃：’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．２５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０１ 　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｔｊ ＝８Ｈｚ）。

２．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ ）、１．６３（２Ｈ，セクステット、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４８　（３Ｈ，ｓ）、 １．２７　（３Ｈ，ｓ）。

０．９８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；元素分析　Ｃ＋５ＨｚａＢｒＮ３０２と して、計算値　Ｃ２５２，４７：Ｈ，５，５０：Ｎ、１１．４７　；Ｂｒ、２１ ．８２、実測値：Ｃ，５２，４４；Ｈ，５，４７；Ｎ、１１．ＯＯ；Ｂｒ、２０ ．８０゜実施例８６−ブロモ−２，２−ツメチル−２゛−エチルアミノ−２，３ ，３°、４゛−テトラヒドロースピ口−［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４’− ５’Ｈ−イミダゾール］−５゛オン（式１．Ｒ’＝Ｂｒ、Ｒ”＝ｃＨ２ｃＨｓ、 Ｘ＝ＮＨ）＋７）合成この化合物を、実施例７記載の方法により、実施例４の出 発物質およびエチルアミンから合成した。収率６０％。融点２７７−２７９℃； ’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）６７．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０ １（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．２１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、３．４３　 （２Ｈ，ｍ）、２．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

１．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４８　（３Ｈ，ｓ）、１．２７　 （３Ｈ，ｓ）。

１．２４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｂ　ｒ 　Ｎ　ｓ　Ｏ２として、計算値：Ｃ，５１，１５；Ｈ，５，１５；Ｎ、１１．９ ３：Ｂｒ、２２．６９、実測値：Ｃ，４９，３８：Ｈ，４，９１；Ｎ、１１．５ ２　：Ｂｒ、２２．５２゜実施例９６−ブロモ−２，２−ジメチル−２゛−メチ ルアミノ−２，３，３’、　４゜−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾ ビラン−４，４’　−５°Ｈ−イミダゾール］−５゛オン（式１．Ｒ’＝Ｂｒ、 Ｒ”＝ＣＨ５，Ｘ＝ＮＨ）の合成この化合物を、実施例７記載の方法により、実 施例４の出発物質およびメチルアミンから合成した。収率７７％。融点〉３００ ℃：ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｈ）６７．２７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、 ７．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３ ．０５　（３Ｈ，ｓ）、２．４７（ＩＨ，ｄｊ＝１４Ｈｚ）。

１．９６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４９　（３Ｈ，ｓ）、１．２９　 （３Ｈ，ｓ）：元素分析　Ｃ＋、Ｈ＋５ＢｒＮｓＯ□として、計算値：　Ｃ，４ ９，７２，Ｈ，４，７７；Ｎ、１２．４２；Ｂｒ、２３．６３、実測値：Ｃ，４ ９，５１；Ｈ，４，７４；Ｎ、１２３３；Ｂｒ、２３．２５゜ 実施例１０６−ブロモ−２，２−ツメチル−２’−（１−メチル）エチルアミノ −２，３，３°、４°−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４ ，４゜−５°Ｈ−イミダゾールツー５′オン（式１．Ｒ’＝Ｂｒ、Ｒ２−ＣＨ（ ＣＨｓ）２゜Ｘ−ＮＨ）の合成 この化合物を、実施例７記載の方法に従い、実施例４の出発物質およびイソプロ ピルアミンから合成した。収率４８％。融点２３５〜２３７℃、ＩＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１，）６８．４４　（ＬＨ，ｓ）、７．６３　（ＩＨ）、７．２０　（ＩＨ ，ｄｄ。

Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．６５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）。

３．４９（ＩＨ，セプテットＪ＝７Ｈｚ）、２．３３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ ｚ）、１．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４０　（３Ｈ，ｓ）、１． １８　（３Ｈ，ｓ）。

１．０２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）；元素分析　Ｃ＋ｇＨｚｏＢｒＮｓｏｚと して、計算値：Ｃ，５２，４７：Ｈ，５，５０；Ｎ、１１．４７　＋Ｂｒ、２１ ．８２、実測値：Ｃ，５２，０１；Ｈ，５，４２；Ｎ、１１．３０　：Ｂｒ、２ １．０７゜実施例１１　２．２−ジメチル−２゛−プロピルアミノ−２，３，３ ’、　４°−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４’−５ ’Ｈ−イミダゾール］−５゛オン（式１．Ｒ””Ｈ，Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ ，Ｘ＝ＮＨ）の合成この化合物を、実施例７記載の方法に従い、実施例５の出発 物質およびプロピルアミンから合成した。収率９２％。融点２０５〜２０７℃： 　’　ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ）δ７．１３　（ＬＨ，ｍ）、６．８３　（３Ｈ ，ｍ）、３．２４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．８８　（ＩＨ，ｄＪ＝１４Ｈｚ） 、１．５５（２Ｈ，セクステットｊ＝７Ｈｚ）、１．４４　（３Ｈ，ｓ）、１． ２３　（３Ｈ，ｓ）。

０．９１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈｚ　＋　Ｎ　ｓ 　Ｏ！として、計算値：Ｃ，６６，８８：Ｈ，７，３７：Ｎ、１４．６２、実測 値：Ｃ，６６，４’７；Ｈ，７，５１；Ｎ、１４．３９゜ 実施例１２　２．２−ジメチル−２′−（１−メチル）エチルアミノ−２，３， ３’。

４゛−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４’−５°Ｈ− イミダゾ−／Ｌ＃］　−５’　オン（式１　、Ｒ’　＝Ｈ，Ｒ””　ＣＨ（ＣＨ ｓ）　Ｌ　Ｘ　”　Ｎ　Ｈ）　ノ合成この化合物を、実施例７記載の方法に従い 、実施例５の出発物質およびイソプロピルアミンから合成した。収率５４％。融 点２２５〜２２７℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．１２　（ＩＨ，ｍ）　、 ６．８１　（３Ｈ，ｍ）　、３．８３　（ＩＨ，ｍ）　。

２．４０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．２１　（３Ｈ，ｓ）、１．１０　（６Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５Ｈｚ）：元素分析Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｎ５ＣｈとＬｒ、計算ｆｌｌ：　Ｃ，６６ ，８８：Ｈ，７，１７；Ｎ、１４．６２、実ＩＩＪｆｌ：Ｃ，６６，７９：Ｈ， ７，３７：Ｎ、１４．６０゜実施例１３　２．２−ジメチル−２’−（２，２− ジメチル）プロピルアミノ−２゜３、３’、　４’−テトラヒドロ−スピロ−［ ４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４−５’Ｈ−イミダゾールｌ　５’ｆン（式１． Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＣＨｚＣ（ＣＨｓ）ｓ、Ｘ＝ＮＨ）の合成 この化合物を、実施例７記載の方法に従い、実施例５の出発物質およびネオペン チルアミンから合成した。収率５５％。融点２９３〜２９５℃；’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ）δ７．１５　（ＩＨ，ｍ）　、６．８２　（３Ｈ，ｍ）　、３．３３ 　（ＩＨ，ＡＢのＨＡ、　Ｊ　Ａｓ＝１３Ｈｚ）　、３．１８（ＬＨ，ＡＢのＨ Ｂ、ＪＡａ＝１３Ｈｚ）　、２．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．９０　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４７　（３Ｈ。

ｓ）、１．３６　（３Ｈ，ｓ）、０．９５　（９Ｈ，ｓ）；元素分析　Ｃ＋５Ｈ ｔｓＮｓＯｘとしテ、計算［＋ｃ、６８．５４　；Ｈ，７，９９：Ｎ、１３．３ ２、実測［：Ｃ，６８，２６；Ｈ，７，９５；Ｎ、１３．１８゜ 実施例１４　２．２−ジメチル−６−フルオロ−２′−メチルアミノ−２，３， ３’。

４°−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４’−５°Ｈ− イミダゾールクー５°オン（式１．　Ｒ’　＝Ｆ　、　Ｒ”＝　ＣＨｓ、Ｘ　＝ 　ＮＨ）　（７）合成この化合物を、実施例７記載の方法に従い、実施例６の出 発物質およびメチルアミンから合成した。収率９５％。融点２８３〜２８５℃： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ６．８６　（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６． ７５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

６．６０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．９３　（３Ｈ，ｓ）、２．４ ２　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．９０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ，ｓ ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）；元素分析　ＣＩａ　Ｈ＋　ｅ　Ｆ　Ｎ　ｓ　Ｏｔと して、計算値：Ｃ，６０，６４゜Ｈ，５，８２：Ｎ、１５．１５；Ｆ、６．８５ 、実測値・Ｃ，６０，１４；Ｈ，５，７７＋Ｎ、１５．１５　；Ｆ、５．７７゜ 実施例１５　２．２−ジメチル−２′−エチルアミノ−６−フルオロ−２，３， ３’。

４“−テトラヒドロ−スピロ−１４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４°−５′Ｈ− イミダゾールクー５゛オン（式１．Ｒ’＝Ｆ、Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨｓ、Ｘ＝ＮＨ） の合成この化合物を、実施例７記載の方法に従い、実施例６の出発物質およびエ チルアミンから合成した。収率７７％。融点２５９〜２６１℃；ＩＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３）δ６．８６　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７４　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

６．５９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．３３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ ｚ）、２．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４ Ｈｚ）、１．４４　（３Ｈ。

ｓ）、１．２２　（３Ｈ，ｓ）、１．１７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；元素分 析ＣＩＩＩＨ＋　ａ　Ｆ　Ｎ　ｓ　Ｏ２として、計算値・Ｃ，６１，８９：Ｈ， ６，２３；Ｎ、１４．４２　；Ｆ、　６．５２、実測値　Ｃ，６１，８４；Ｈ， ６，２７；Ｎ、１４．４９　；Ｆ、６．７８゜実施例１６　２．２−ジメチル− ６−フルオロ−２゛−プロピルアミノ−２，３゜３’、　４’−テトラヒドロ− スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４°−５’Ｈ−イミダゾール］−５° オン（式１．Ｒ’＝Ｆ、Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｘ＝ＮＨ）の合成 この化合物を、実施例７記載の方法に従い、実施例６の出発物質およびプロピル アミンから合成した。収率６５％。融点２１６〜２１８℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ３）６６．８４　（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ−９，３Ｈｚ）、６．７４　（ＬＨ，ｄｄ 、Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

６．５５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．２０　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈ ｚ）、２．３７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．８６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４ Ｈｚ）、１．５３　（２Ｈ。

セクステソｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４２　（３Ｈ，ｓ）、１．１９　（３Ｈ，ｓ ）、０．９０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）　：元素分析　ｃ＋ｇ）（ｚ。ＦＮ ３０２として、計算値：Ｃ，６２，８５；Ｈ，−６，６７；Ｎ、１３．４８：Ｆ 、６．１０、実測値：Ｃ，６２，１３；Ｈ，６，６２；Ｎ、１３．３７：Ｆ、６ ．２０゜実施例１７　２．２−ジメチル−６−フルオロ−２’−（１−メチル） エチルアミノ−２，３，３°、４°−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベン ゾビラン−４゜４°−５°Ｈ−イミダゾールコー５′オン（式１．Ｒ’＝Ｆ、Ｒ ”−ＣＨ（ＣＨｓ）２−Ｘ＝ＮＨ）の合成 この化合物を、実施例７記載の方法に従い、実施例６の出発物質およびイソプロ ピルアミンから合成した。収率６０％。融点２６１〜２６２℃；’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ）δ６．８９　（ＩＨ，ｔ　ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ）　、６．７７　（ ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．０６　（Ｌ Ｈ，セブテッｈ）、２．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．９２　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

１．４７　（３Ｈ，ｓ）　、１．２４　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．２ ０　（３Ｈ，ｓ）　；元素分析　Ｃ１ａＨｚ。ＦＮｓ０２として、計算値：Ｃ， ６２，９４；Ｈ，６，６０；Ｎ、１３．７６　：Ｆ、６．２２、実測値：Ｃ，６ ２，４８；Ｈ，６，８０；Ｎ、１３．５７＋Ｆ、６．２０゜ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、Ｇ Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３， ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎ０２ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ 、　ＵＳ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式１ ［式中、Ｒ１はＨ、Ｒ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、 Ｒ２ＳＯ２、Ｒ２ＮＨＳＯ２、Ｒ２Ｏ、Ｒ２ＣＯ、Ｒ２ＯＣＯまたはＲ２ＮＨＣ Ｏ；Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたは ベンジル；Ｒ３はＨであるかまたは両方のＲ３は一緒になって酸素に対する二重 結合；ＸはＳ、ＯまたはＮＨを意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ１がＨ、ＢｒまたはＦである請求項１記載の化合物。
3. ３．ＸがＮＨである請求項１記載の化合物。
4. ４．ＸがＯである請求項１記載の化合物。
5. ５．ａ）２，２−ジメチル−２′−エトキシ−２，３，３′，４′−テトラヒド ロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イミダゾール］− ５′オン；ｂ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−２′−エトキシ−２，３，３′ ，４′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ −イミダゾール］−５′オン； ｃ）２，２−ジメチル−２′−エトキシ−６−フルオロ−２，３，３′，４′− テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イミダ ゾール］−５′オン； ｄ）２，２−ジメチル−２′−プロピルアミノ−２，３，３′，４′−テトラヒ ドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イミダゾール］ −５′オン； ｅ）２，２−ジメチル−２′−（１−メチル）エチルアミノ−２，３，３′，４ ′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イ ミダゾール］−５′オン； ｆ）２，２−ジメチル−２′−（２，２−ジメチル）プロピルアミノ−２，３， ３′，４′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５ ′Ｈ−イミダゾール］−５′オン； ｇ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−２′−メチルアミノ−２′３，３′，４′ −テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イミ ダゾール〕−５′オン； ｈ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−２′−エチルアミノ−２，３，３′，４′ −テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イミ ダゾ−ル］−５′オン； ｉ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−２′−プロピルアミノ−２，３，３′，４ ′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イ ミダゾール］−５′オン； ｊ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−２′−（１−メチル）エチルアミノ−２， ３，３′，４′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′ −５′Ｈ−イミダゾール］−５′オン； ｋ）２，２−ジメチル−６−フルオロ−２′−メチルアミノ−２，３，３′，４ ′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イ ミダゾール］−５′オン； １）２，２−ジメチル−２′−エチルアミノ−６−フルオロ−２，３，３′，４ ′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ−イ ミダゾール］−５′オン； ｍ）２，２−ジメチル−６−フルオロ−２′−プロピルアミノ−２，３，３′， ４′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−５′Ｈ− イミダゾール］−５′オン；または ｎ）２，２−ジメチル−６−フルオロ−２′−（１−メチル）エチルアミノ−２ ，３，３′，４′−テトラヒドロ−スピロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４ ′−５′Ｈ−イミダゾール］−５′オン である請求項１記載の化合物。
6. ６．高血圧に苦しむヒトを含む動物に治療的有効量を投与することからなる高血 圧治療のための医薬品を製造するための式１の化合物またはその医薬上許容され る塩の使用。
7. ７．式１の該化合物を静脈、筋肉内、局所的、経皮的、ほぼ側、経口的または非 経口的に投与する請求項６記載の使用。
8. ８．該治療的有効量が経口投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇま でである請求項６記載の方法。
9. ９．脱毛に苦しむヒトを含む動物に治療的有効量を投与することからなる脱毛治 療のための医薬品を製造するための式１の化合物またはその医薬上許容される塩 の使用。
10. １０．勃起不全に苦しむヒトを含む動物に治療的有効量を投与することからなる 勃起不全治療のための医薬品を製造するための式１の化合物またはその医薬上許 容される塩の使用。