JPS59175431A - 5ht↓2受容体遮断の選択的方法 - Google Patents
5ht↓2受容体遮断の選択的方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、人体使用時にα−受容体への作用を伴わずに
5HT2受容体を遮断する方法を提供する。
5HT2受容体を遮断する方法を提供する。
ある投与量において、5HT2受容体は遮断されるが、
α−受容体は影響きれない様な方法は、循環セロトニン
の過剰が王たる原因となって引き起こす病態の治療に極
めて有用である事が知られている。このような病態には
、高血圧、神経性食欲不良、うつ病、跪病、カルシノイ
ド症候群、片頭痛および血管痙岸なとが有る。α−受容
体阻害活性を有さなければα−受容体遮断薬に伴って通
常みられる好ましくない副作用(起立性低血圧、頻脈、
無気力感、および血漿レニン値の上昇)は生じない。こ
の好ましくない副作用の欠如という点に於て・ケタンセ
リン(Ketanserin )なとの現在使用きれて
いる多くの降圧薬七は顕著な相違を示している。
α−受容体は影響きれない様な方法は、循環セロトニン
の過剰が王たる原因となって引き起こす病態の治療に極
めて有用である事が知られている。このような病態には
、高血圧、神経性食欲不良、うつ病、跪病、カルシノイ
ド症候群、片頭痛および血管痙岸なとが有る。α−受容
体阻害活性を有さなければα−受容体遮断薬に伴って通
常みられる好ましくない副作用(起立性低血圧、頻脈、
無気力感、および血漿レニン値の上昇)は生じない。こ
の好ましくない副作用の欠如という点に於て・ケタンセ
リン(Ketanserin )なとの現在使用きれて
いる多くの降圧薬七は顕著な相違を示している。
今回ある特定の種類のエルビリン化合物群が上述の病態
の治療に極めて有利である事が判った。
の治療に極めて有利である事が判った。
その化合物はα−受容体活性を伴わすに、5 HT2受
容体を顕著に遮断する。その種の化合物とは式: (式中、RはCI C3アルキルまたはアリルを R
1はCl−C5ヒドロキシアルキルまたはC1−C5ジ
ヒドロキシアルキルを、R2は水素またはメチルを表わ
す。) で表わされる化合物またはその製薬上許容し得る塩を意
味する。
容体を顕著に遮断する。その種の化合物とは式: (式中、RはCI C3アルキルまたはアリルを R
1はCl−C5ヒドロキシアルキルまたはC1−C5ジ
ヒドロキシアルキルを、R2は水素またはメチルを表わ
す。) で表わされる化合物またはその製薬上許容し得る塩を意
味する。
式Iで表わされる化合物はセロトニン拮抗薬として詳述
されて居り、その製造法は米国特許第3、580.91
6に開示されている。本発明は、式■で表わされる化合
物の後述の医薬用途に関する。
されて居り、その製造法は米国特許第3、580.91
6に開示されている。本発明は、式■で表わされる化合
物の後述の医薬用途に関する。
Rによって表わされる基はメチル、エチル、アリル、n
−プロピルおよびイソプロピルなどである。R1で表わ
きれる基の代表例としてはヒドロキシメチル、1,2−
ジヒドロキジエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒド
ロキシプロピル、1.2−ジヒドロキシプロピル、1−
ヒドロキンエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロ
キシプロピノ呟 1−メチル−2−ヒドロキシエチルな
とが挙げられる。
−プロピルおよびイソプロピルなどである。R1で表わ
きれる基の代表例としてはヒドロキシメチル、1,2−
ジヒドロキジエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒド
ロキシプロピル、1.2−ジヒドロキシプロピル、1−
ヒドロキンエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロ
キシプロピノ呟 1−メチル−2−ヒドロキシエチルな
とが挙げられる。
式■で表わきれる化合物の製薬上許容し得る酸付加塩は
、非毒性有機酸、例えば脂肪族七ノーおよびジ−カルボ
ン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカンお
よびアルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸などから導かれる塩のみならず、非毒性無機酸、
例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などから導かれる塩を包含する。この
様に製薬上許容し得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩
、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン
酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩
、ビロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン
酸塩、カプリル酸塩、ジアクリル酸塩、ギ酸塩、イソ−
酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンテル
酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二
酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルポン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルヘンゼンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酪酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルポン
酸塩、ナフタレン−1−スルポン酸塩、ナフタレン−2
−スルホン酸塩などが例示される。
、非毒性有機酸、例えば脂肪族七ノーおよびジ−カルボ
ン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカンお
よびアルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸などから導かれる塩のみならず、非毒性無機酸、
例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などから導かれる塩を包含する。この
様に製薬上許容し得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩
、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン
酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩
、ビロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン
酸塩、カプリル酸塩、ジアクリル酸塩、ギ酸塩、イソ−
酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンテル
酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二
酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルポン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルヘンゼンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酪酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルポン
酸塩、ナフタレン−1−スルポン酸塩、ナフタレン−2
−スルホン酸塩などが例示される。
式Iで表わされる化合物を以下に例示する:1.6−シ
メチルー8β−(2−ヒドロキシ)エトキンカルボニル
−5R−エルゴリン・マレイン酸塩、 1−イソプロピル−6−メチル−8β−(3−ヒドロキ
シ)プロポキンカルボニル−5R−エルコリン・コハク
酸塩、 1−エチル−6−メチル−8β−(2−ヒドロキシ−1
−メチル)プロポキシカルボニル−−エルコリン・塩酸
塩、 1−n−プロピル−6−メチル−8β−(2。
メチルー8β−(2−ヒドロキシ)エトキンカルボニル
−5R−エルゴリン・マレイン酸塩、 1−イソプロピル−6−メチル−8β−(3−ヒドロキ
シ)プロポキンカルボニル−5R−エルコリン・コハク
酸塩、 1−エチル−6−メチル−8β−(2−ヒドロキシ−1
−メチル)プロポキシカルボニル−−エルコリン・塩酸
塩、 1−n−プロピル−6−メチル−8β−(2。
3−ジヒドロキシ)プロポキシカルボニル−5R−エル
ゴリン・硫酸塩、 1−イソプロピル−6−メチル−8β−(2−ヒドロキ
シ−1−メチル)エトキシカルボニル−5 R−エルゴ
リン・臭化水素酸塩、など。
ゴリン・硫酸塩、 1−イソプロピル−6−メチル−8β−(2−ヒドロキ
シ−1−メチル)エトキシカルボニル−5 R−エルゴ
リン・臭化水素酸塩、など。
式Iで表わされる化合物はα−受容体に対しては非常に
低い親和性を、5HT2受容体に対しては非常に高い親
和性を有する。α−受容体との相互作用と5HT2受容
体との相互作用の相対解離定数の比は20万〜30万で
あり、これは5HT2受容体に対する顕著な選択性を示
すものである。見かけの解離定数(KB)は、5HT2
受容体およびα−受容体に対する親和性の指標であり、
それは負の対数値として表わされ、下記の手順に従って
測定する。
低い親和性を、5HT2受容体に対しては非常に高い親
和性を有する。α−受容体との相互作用と5HT2受容
体との相互作用の相対解離定数の比は20万〜30万で
あり、これは5HT2受容体に対する顕著な選択性を示
すものである。見かけの解離定数(KB)は、5HT2
受容体およびα−受容体に対する親和性の指標であり、
それは負の対数値として表わされ、下記の手順に従って
測定する。
雄性ウィスター系ラット(150〜300 g重)を層
殺し、外頚静脈および胸部大動脈を各結合組織から切開
剥離し、切断核部にカニユーレを挿入し、次いで改良ク
レブス度酸水素塩緩衝液を満たした適当な臓器洛中に設
置した。30ゲージのL字形ステンレス鋼性皮下注射針
2本を各ニューレに挿入しておき、剥離した各血管を該
注射針にゆっくりと押しかぶせた。一方の針を固定した
ガラス俸に糸でくくり付け、他方の針を変換器(tra
nsducer )に取り付けた。[ここで用いた手順
はフッカ−、カルキンスおよびフライシュ等によるブラ
ンド、14巻第1頁( 1 9 7 7 )(Hook
er 。
殺し、外頚静脈および胸部大動脈を各結合組織から切開
剥離し、切断核部にカニユーレを挿入し、次いで改良ク
レブス度酸水素塩緩衝液を満たした適当な臓器洛中に設
置した。30ゲージのL字形ステンレス鋼性皮下注射針
2本を各ニューレに挿入しておき、剥離した各血管を該
注射針にゆっくりと押しかぶせた。一方の針を固定した
ガラス俸に糸でくくり付け、他方の針を変換器(tra
nsducer )に取り付けた。[ここで用いた手順
はフッカ−、カルキンスおよびフライシュ等によるブラ
ンド、14巻第1頁( 1 9 7 7 )(Hook
er 。
Calkins and Fleisch,Blooc
l Vessels, 1 4 L(1977)に環
状平滑筋標本用として記載されている。) 改良クレブス炭酸水素塩緩衝液は下記組成を有していた
(濃度はミリモル単位):塩化ナトリウム118.2、
塩化カリウム4,6、塩化力ルンウム・2水和物1.6
、リン酸二水素カリウム1、2、硫酸マグネシウム1.
2、ブドウ糖10、0、炭酸水素ナトリウム24.8お
よび適量の水を加えて全量1000gとする。臓器浴は
温度37°Cに保ち、酸素95%/二酸化炭素5%にて
通気した。至適な初期静止張力として1gおよび4g、
を該静脈および該動脈にそれぞれかけた。等尺性収縮が
スタザムU C − 3 ( Statham UC−
3)変換器および微ノ」1読み取りスケール(micr
oscale accessory attachme
nt )を具備したヘツクマン・ダイノグラ7 ( B
eckman Dynograph)上に張力のダラム
変化として記録された。組織は薬剤にさらす前に1〜2
時間放置して平衡化させた。頚静脈におけるセロトニン
に対する対照の反応および大動脈におけるノルエピネフ
リンに対する対照の反応を得た。次いで該血管を適当な
濃度の拮抗物質中で1時間温置した。拮抗物質存在下の
セロトニンあるいはノルエピネフリンに対する反応を繰
り返し行なった。七口二トンに対する収縮は、頚静腑が
α−受容体のない状態でセロトニンに対し顕著な反応を
示すので該血管中でその値を求めた[コーエン、ライレ
イ(Cohen and Wiley)、J.Phar
m.Exp.Ther.、 2 0 5 、 4 0
0 ( 1 9 7 8)を参照のとと]。α−受容体
拮抗活性は該大動脈中で求めた。
l Vessels, 1 4 L(1977)に環
状平滑筋標本用として記載されている。) 改良クレブス炭酸水素塩緩衝液は下記組成を有していた
(濃度はミリモル単位):塩化ナトリウム118.2、
塩化カリウム4,6、塩化力ルンウム・2水和物1.6
、リン酸二水素カリウム1、2、硫酸マグネシウム1.
2、ブドウ糖10、0、炭酸水素ナトリウム24.8お
よび適量の水を加えて全量1000gとする。臓器浴は
温度37°Cに保ち、酸素95%/二酸化炭素5%にて
通気した。至適な初期静止張力として1gおよび4g、
を該静脈および該動脈にそれぞれかけた。等尺性収縮が
スタザムU C − 3 ( Statham UC−
3)変換器および微ノ」1読み取りスケール(micr
oscale accessory attachme
nt )を具備したヘツクマン・ダイノグラ7 ( B
eckman Dynograph)上に張力のダラム
変化として記録された。組織は薬剤にさらす前に1〜2
時間放置して平衡化させた。頚静脈におけるセロトニン
に対する対照の反応および大動脈におけるノルエピネフ
リンに対する対照の反応を得た。次いで該血管を適当な
濃度の拮抗物質中で1時間温置した。拮抗物質存在下の
セロトニンあるいはノルエピネフリンに対する反応を繰
り返し行なった。七口二トンに対する収縮は、頚静腑が
α−受容体のない状態でセロトニンに対し顕著な反応を
示すので該血管中でその値を求めた[コーエン、ライレ
イ(Cohen and Wiley)、J.Phar
m.Exp.Ther.、 2 0 5 、 4 0
0 ( 1 9 7 8)を参照のとと]。α−受容体
拮抗活性は該大動脈中で求めた。
見かけの拮抗物質解離定数は下記方程式から拮抗物質の
各濃度について測定した: 上記式中に於て[B]は拮抗物質の濃度を意味し、投与
量比とは拮抗物質の存在下における作用物質のED、o
値を対照ED、o値で割った値を意味する。これらの結
果を次にへの負の対数値として表わす。l−イソプロピ
ル−6−メチル−8β−(2−ヒドロキシ−1−メチル
)−プロポキシカルボニル−5R−エルコリン・マレイ
ン酸塩ならヒニセロトニン拮抗剤で現在市販されている
代表的なものに関して得られた5 H’T 2受容体お
よびα−アドレナリン受容体に対するーlog KB値
を下記表1に示す。これらの化合物の各々についてKB
(α)/KB(5HT2 ) の比も併せて表中に示
す。
各濃度について測定した: 上記式中に於て[B]は拮抗物質の濃度を意味し、投与
量比とは拮抗物質の存在下における作用物質のED、o
値を対照ED、o値で割った値を意味する。これらの結
果を次にへの負の対数値として表わす。l−イソプロピ
ル−6−メチル−8β−(2−ヒドロキシ−1−メチル
)−プロポキシカルボニル−5R−エルコリン・マレイ
ン酸塩ならヒニセロトニン拮抗剤で現在市販されている
代表的なものに関して得られた5 H’T 2受容体お
よびα−アドレナリン受容体に対するーlog KB値
を下記表1に示す。これらの化合物の各々についてKB
(α)/KB(5HT2 ) の比も併せて表中に示
す。
(以下余白)
式■で表わきれる化合物群のα遮断活性の欠如を舅、下
の実験により証明した。上述の生体外系でのラット大動
脈標本を用いた。ノルエピネフリンのED(中等値有効
量)は10−5モル投与量での試験化合物の存在下で測
定し、このED、、を対照ED、、と比較した。この様
にして得られた投与量比を以下の表2に示す。
の実験により証明した。上述の生体外系でのラット大動
脈標本を用いた。ノルエピネフリンのED(中等値有効
量)は10−5モル投与量での試験化合物の存在下で測
定し、このED、、を対照ED、、と比較した。この様
にして得られた投与量比を以下の表2に示す。
(以下余白)
表 2
上記化合物中、10−5モル投与量でα−受容体に有意
に拮抗した化合物は無かった。
に拮抗した化合物は無かった。
自然発症高血圧ラッ1−(SHR)(α−受容体を遮断
し、5HT2受容体を遮断しなければこのラットの血圧
は下がる)においては1−イソプロピル−6−メチル−
8β−(2−ヒドロキシ−1−メチル)プロポキシカル
ボニル−5R−エルコ゛リン・マレイン酸塩を投与量1
o mg/ kgで腹腔内投与した例では全く効果が
無かった。
し、5HT2受容体を遮断しなければこのラットの血圧
は下がる)においては1−イソプロピル−6−メチル−
8β−(2−ヒドロキシ−1−メチル)プロポキシカル
ボニル−5R−エルコ゛リン・マレイン酸塩を投与量1
o mg/ kgで腹腔内投与した例では全く効果が
無かった。
式Iの化合物から1つ、即ち1−イソプロピル−6−メ
チル−8β−(2−ヒドロキシ−1−メチル)プロポキ
シカルボニル− ・マレイン酸塩を選び、その5HT2−およびα−受容
体に対する非活性および選択性を下記の手順に従いを髄
を穿刺した。SHRを用いた生体内系実験で証明した。
チル−8β−(2−ヒドロキシ−1−メチル)プロポキ
シカルボニル− ・マレイン酸塩を選び、その5HT2−およびα−受容
体に対する非活性および選択性を下記の手順に従いを髄
を穿刺した。SHRを用いた生体内系実験で証明した。
SHRにハロタンで麻酔をかけ、大腿動脈および大腿静
脈カテーテルを前のとおりに設置し、気管にカニユーレ
を挿管した。各ラットに、その右眼窩からを柱全体に達
するまで鋼棒を通してを髄を穿刺した。この銅棒は実験
のあいだは抜かずにおいた。を髄穿刺後すぐに、ラット
に訝歯目用呼吸器(a rodent respira
tor)から室内空気を送り込んで、この器械により麻
酔の影響を取り除いた。対照の測定および薬物または賦
形剤を腹腔内投与する前に15分間の平衡期間をおいた
。セロトニンあるいはメトキサン(Methoxami
ne )を徐々に増量しながら平衡期間の15分後に静
脈内江射した。反応を記録し、血圧を対照値まで回復さ
せた。メトキサミンはそれが比較的特異的にα1−受容
体作動薬としての作用を有するという理由から用いられ
た。ケタンセリンは選択的にα1−受容体を遮断する。
脈カテーテルを前のとおりに設置し、気管にカニユーレ
を挿管した。各ラットに、その右眼窩からを柱全体に達
するまで鋼棒を通してを髄を穿刺した。この銅棒は実験
のあいだは抜かずにおいた。を髄穿刺後すぐに、ラット
に訝歯目用呼吸器(a rodent respira
tor)から室内空気を送り込んで、この器械により麻
酔の影響を取り除いた。対照の測定および薬物または賦
形剤を腹腔内投与する前に15分間の平衡期間をおいた
。セロトニンあるいはメトキサン(Methoxami
ne )を徐々に増量しながら平衡期間の15分後に静
脈内江射した。反応を記録し、血圧を対照値まで回復さ
せた。メトキサミンはそれが比較的特異的にα1−受容
体作動薬としての作用を有するという理由から用いられ
た。ケタンセリンは選択的にα1−受容体を遮断する。
試験薬は毎日新しく調製し、腹腔内投与を行なった。こ
の化合物は0.1および3 mg/kgの投与量でセロ
トニン反応を22倍および480倍にしたがい、投与量
が10mg/kgでもα−作働薬であるメトキサミンに
対する反応に何の変化も無かった。
の化合物は0.1および3 mg/kgの投与量でセロ
トニン反応を22倍および480倍にしたがい、投与量
が10mg/kgでもα−作働薬であるメトキサミンに
対する反応に何の変化も無かった。
人間およびSHR以外の哺乳動物に於ては、5 HT2
受容体が高血圧に関与している。この様に式Iの化合物
は、別の5HT2遮断薬であるケタンセリンがそうであ
る様に人間に於て血圧を下げるが、ケタンセリンとは違
いα−アドレナリン受容体遮断に帰する副作用を産まな
いものと期待きれる。
受容体が高血圧に関与している。この様に式Iの化合物
は、別の5HT2遮断薬であるケタンセリンがそうであ
る様に人間に於て血圧を下げるが、ケタンセリンとは違
いα−アドレナリン受容体遮断に帰する副作用を産まな
いものと期待きれる。
新規な治療方法を行なうにあたり、式Iの薬物の製薬上
許容し得る塩を酸で形成許せるか、あるいは該遊離塩基
を少量の非毒性酸で可溶化させ、それを哺乳動物、好ま
しくはヒトで、循環セロトニンを過剰に有するものに経
口または非経口的に投与するが、この際、高血圧や片頭
痛などの過大セロトニン値に起因する兆候を軽減させる
ために5HT2受容体を遮断しておく事が望ましい。非
経口投与用として、該薬物の水可溶性塩を等張食塩水に
溶解し、経静脈的に投与する。経口投与用としては、該
薬物の製薬上許容し得る塩をテンプンなとの一般的な製
薬的賦形剤と混合し、これを1投与量位あたり活性成分
を0.1〜100mg含有する様にカプセル中に充填す
るか、あるG)は錠剤とする。0.1〜1 0 mg/
kgの投与量の範囲が、5HT2受容体を遮断するのに
効果的である事が判明した。経口投与では日用量的0.
003〜約1 0 、 0 mg/kgの範囲で1日2
〜4回投与すれば良い。
許容し得る塩を酸で形成許せるか、あるいは該遊離塩基
を少量の非毒性酸で可溶化させ、それを哺乳動物、好ま
しくはヒトで、循環セロトニンを過剰に有するものに経
口または非経口的に投与するが、この際、高血圧や片頭
痛などの過大セロトニン値に起因する兆候を軽減させる
ために5HT2受容体を遮断しておく事が望ましい。非
経口投与用として、該薬物の水可溶性塩を等張食塩水に
溶解し、経静脈的に投与する。経口投与用としては、該
薬物の製薬上許容し得る塩をテンプンなとの一般的な製
薬的賦形剤と混合し、これを1投与量位あたり活性成分
を0.1〜100mg含有する様にカプセル中に充填す
るか、あるG)は錠剤とする。0.1〜1 0 mg/
kgの投与量の範囲が、5HT2受容体を遮断するのに
効果的である事が判明した。経口投与では日用量的0.
003〜約1 0 、 0 mg/kgの範囲で1日2
〜4回投与すれば良い。
他の経口投与形態すなわち懸濁剤、エリキシル剤および
錠剤も同様に利用でき、一般的な手順に従って調整すれ
ば良い。
錠剤も同様に利用でき、一般的な手順に従って調整すれ
ば良い。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: (式中、RはC1−C5アルキルまたはアリルを R1
はCl−C5ヒドロキシアルキルまたはC1−C5ジヒ
ドロキシアルキルを R2は水素またはメチルを表わす
。) で表わされる化合物またはその製薬上許容し得る塩を活
性成分として含有する事を特徴とする人体用5HT2受
容体遮断薬として用いる製薬的組成物。 2、活性成分が1−イソプロピル−6−メチル−8β−
(2−ヒドロキシ−1−メチル)プロポキシカルボニル
−5R−エルビリンまたはその製薬上許容し得る塩であ
る事を特徴とする特許請求の範囲第1項に記載の組成物
。 3、製薬上許容し得る塩がマレイン酸塩である事を特徴
とする特許請求の範囲第2項に記載の組成物。 4、高血圧の治療用である特許請求の範囲第1、第2ま
たは第3項のいずれかに記載の組成物。 5、神経性食欲不良の治療用である特許請求の範囲第1
、第2または第3項のいずれかに記載の組成物。 6、うつ病治療用である特許請求の範囲第1、第2また
は第3項のいずれかに記載の組成物。 7、繰病治療用である特許請求の範囲第1、第2または
第3項のいずれかに記載の組成物。 8、カルシノイド症候群治療用である特許請求の範囲第
1、第2または第3項のいずれかに記載の組成物。 91片頭痛時の治療用である特許請求の範囲第1、第2
または第3項のいずれかに記載の組成物。 10、血管痙孝時の治療用である特許請求の範囲第1、
第2または第3項のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/473,882 US4563461A (en) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
US473882 | 1983-03-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59175431A true JPS59175431A (ja) | 1984-10-04 |
Family
ID=23881404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59046388A Pending JPS59175431A (ja) | 1983-03-10 | 1984-03-09 | 5ht↓2受容体遮断の選択的方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4563461A (ja) |
EP (1) | EP0122044B1 (ja) |
JP (1) | JPS59175431A (ja) |
AT (1) | ATE35506T1 (ja) |
DE (2) | DE3472529D1 (ja) |
IT (1) | IT1209512B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
US4714704A (en) * | 1985-10-01 | 1987-12-22 | Eli Lilly And Company | Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists |
US4772709A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Eli Lilly And Company | Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid |
US4683236A (en) * | 1985-10-01 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5Ht2 receptor antagonists |
US4906639A (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-06 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
US4847261A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonists properties |
US4713385A (en) * | 1985-10-01 | 1987-12-15 | Eli Lilly And Company | Alkoxy and dialkoxyalkyl esters of dihydrolysergic acid and related compounds useful as 5HT receptor antagonists |
US4845224A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties |
US4762842A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-09 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
NZ217724A (en) * | 1985-10-01 | 1989-02-24 | Lilly Co Eli | Esters of dihydrolysergic acid and pharmaceutical composition |
US4968802A (en) * | 1985-10-01 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
US4939258A (en) * | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
US4713384A (en) * | 1985-10-01 | 1987-12-15 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
US4820713A (en) * | 1985-10-01 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists |
US4810710A (en) * | 1985-10-01 | 1989-03-07 | Eli Lilly And Company | 4-hydroxycyclohexyl 1-isopropyl-9,10-dihydro-lysergate for the treatment of migraine |
US4704396A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-03 | Eli Lilly And Company | Phenacyl esters of 1-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acids useful as 5HT receptor antagonists |
EP0228876A3 (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-22 | Eli Lilly And Company | Esters of dihydrolysergic acid and related compounds |
US4683237A (en) * | 1985-12-20 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Fluoroalkyl esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT2 receptor antagonists |
US4704395A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-03 | Eli Lilly And Company | Cyclic ether esters of 2-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists |
US5006526A (en) * | 1988-10-17 | 1991-04-09 | Louisiana State University | Method of treating a vertebrate animal to reduce plasma triglycerides and cholesterol levels and to alleviate and prevent atherosclerosis |
US5688807A (en) * | 1994-03-11 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating 5HT2B receptor related conditions |
US5886003A (en) * | 1996-03-25 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of venomous bites and stings |
DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5012440A (ja) * | 1973-06-05 | 1975-02-08 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3249617A (en) * | 1966-05-03 | Alkylated d-lyserglc acid | ||
US3228941A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives | ||
CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
US3580916A (en) * | 1969-02-20 | 1971-05-25 | Lilly Co Eli | Hydroxyesters of hexa- and octahydroindoloquinolines |
US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
GB1290203A (ja) * | 1970-09-01 | 1972-09-20 | ||
BE792515A (fr) * | 1971-12-10 | 1973-06-08 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide lysergique, leur preparation et leur application comme medicaments |
US4153700A (en) * | 1975-08-27 | 1979-05-08 | Lake Shore Roentgenology Ltd. | Treatment of the acute after-effects resulting from alcohol ingestion |
YU40004B (en) * | 1977-07-21 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid |
US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
-
1983
- 1983-03-10 US US06/473,882 patent/US4563461A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-09 DE DE8484301586T patent/DE3472529D1/de not_active Expired
- 1984-03-09 DE DE19843408730 patent/DE3408730A1/de not_active Withdrawn
- 1984-03-09 EP EP84301586A patent/EP0122044B1/en not_active Expired
- 1984-03-09 AT AT84301586T patent/ATE35506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-09 IT IT8419995A patent/IT1209512B/it active
- 1984-03-09 JP JP59046388A patent/JPS59175431A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5012440A (ja) * | 1973-06-05 | 1975-02-08 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4563461A (en) | 1986-01-07 |
ATE35506T1 (de) | 1988-07-15 |
DE3472529D1 (en) | 1988-08-11 |
DE3408730A1 (de) | 1984-09-13 |
IT1209512B (it) | 1989-08-30 |
EP0122044A1 (en) | 1984-10-17 |
EP0122044B1 (en) | 1988-07-06 |
IT8419995A0 (it) | 1984-03-09 |
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