JPH0635444B2 - アドレナリン性化合物 - Google Patents

アドレナリン性化合物

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JPH0635444B2
JPH0635444B2 JP60121620A JP12162085A JPH0635444B2 JP H0635444 B2 JPH0635444 B2 JP H0635444B2 JP 60121620 A JP60121620 A JP 60121620A JP 12162085 A JP12162085 A JP 12162085A JP H0635444 B2 JPH0635444 B2 JP H0635444B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧、うつ病、鼻充血、物質代謝障害（例え
ば肥満）および偏頭痛等の治療に有用な新規のアドレナ
リン性化合物に関する。
アドレナリン性神経系統は心臓、血管、および平滑筋組
織の神経支配に主役を演ずる。アドレナリン性神経系統
内の受容体位置と相互作用しうる化合物は血管収縮、血
管拡張、心搏度数の増減（周期変動性）、収縮性（変力
性）および物質代謝活性を含む種々の生理学的反応を開
始できる。従来種々のアドレナリン性化合物はこれらの
生理学的反応に影響する様使われている。しかし多くの
アドレナリン性化合物はアドレナリン性受容体位置と望
む相互作用できる目立つた選択性をもつてはいない。即
ちこれらのアドレナリン性化合物はアドレナリン性神経
系統の他の可能な多分望ましくない反応から別の望まし
い生理学的反応をえるためにアドレナリン性神経系統内
のちがつた受容体型に対する高度の特殊性を示さない。
今や本明細書に明らかにするとおり新種の化合物が主と
して中枢および末梢のアドレナリン性神経単位膜上およ
び神経の分布している組織上に分布しているα−アドレ
ナリン性受容体を選択的に刺戟する（アゴニスト）又は
抑制する（アンタゴニスト）能力を示すことが決定され
ている。
末梢神経系統のα−アドレナリン性受容体との抑制的相
互作用によつて高血圧、充血性心臓故障、および血管け
いれん状態の様な多数の心臓血管指標治療に有効なアド
レナリン性神経単位の機能と血液動態平衡を調節でき
る。末梢神経単位系のα−アドレナリン性受容体との刺
戟的相互作用は鼻、耳又は眼の充血および炎症の様な血
管絞窄がおこる状態に治療的に有用である。
中枢神経系統において刺戟的アドレナリン性受容体アゴ
ニストは鎮静、利尿にまたたんでき性質および高血圧治
療に有用である。中枢神経系統のα−アドレナリン性ア
ンタゴニストはある神経学的および精神病学的障害並び
に心臓血管平衡維持に有用である。
本発明の化合物の治療的有用性はアドレナリン性受容体
のサブタイプに対する化合物の選択およびちがつた組織
又は器官に対するアドレナリン性機能のそれらの選択的
調節から生じる。
本発明は式(I)： （式中ｍは１又は２を表し；ｎは１又は２であり、点線
を有する結合はｎが１の場合単一又は２重結合を表し；
そしてＲ1，Ｒ2およびＲ3は水素、ヒドロキシおよび低
級アルコキシより成る群から選ばれるか、あるいはＲ1
とＲ2またはＲ2とＲ3は一緒になってメチレンジオキシ
橋を形成する、但しＲ1，Ｒ2およびＲ3は同時に水素で
あることはない）で示されることを特徴とする化合物お
よびその製薬上許容される塩を提供するものである。
本明細書で用いる“低級アルコキシ”とは２重結合をも
つていてもいなくてもよいが直鎖又は分岐鎖中に炭素原
子１乃至６をもつアルコキシ基をいう、即ちメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ア
リルオキシ等をいう。
“製薬上許容される塩”とは本発明の化合物の製薬上許
容される比較的無毒の無機又は有機の酸付加塩をいう。
これらの塩は化合物の最終分離又は精製中その場で又は
遊離塩基と適当する有機又は無機酸との別反応によつて
製造できる。代表的塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、蓚酸塩、ヴレリアン
酸塩、油酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ
リン酸塩、ほう酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、りん酸塩、
トシル酸塩、くえん酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
こはく酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、等がある。塩生
成に使用できるアミノ基の数によつて本発明の塩がパー
−Ｎ−塩でありうることはこの技術分野の知識ある者に
は明らかであろう。
次の実施例によつて本発明は更に諒解されるであろう。
実施例１ １−シアノ−5,6−ジメトキシ−（3,4−ジヒドロナフタ
レン） 5,6−ジメトキシテトラロン２０ｇをベンゼン２０ｍ
とトリメチルシリルサイヤナイド１６ｍ中にとかし
た。接触量の塩化アルミニウムを加え窒素のもとで７０
℃で３０分加熱した。揮発分を真空除去しメタノール２
０ｍを加えた。メタノール溶液に塩化水素ガス３０分
バブルさせて固体沈澱をえた。１時間攪拌した後混合物
を過し乾燥して生成物19.9ｇをえた。（収率９６％） 融点１３８−９℃。
実施例２ １−シアノ−5,6−ジメトキシ（1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン） 実施例１からの生成物10.5ｇをほう水素化ナトリウム６
ｇを含むエタノール２００ｍ中で2.5時間還流させ
た。反応混合物を室温に冷却し蒸発乾固した。水性塩酸
５０ｍを注意して加えた後ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を分離し乾燥蒸発して望む生成物8.4ｇ（収
率７９％）をえた。融点５０−１℃。
実施例３ エチル5,6−ジメトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン）−１−カルボクスイミデート １−シアノ−5,6−ジメトキシ−（1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン）１５ｇを１４０ｍのジエチルエーテル
にとかしエタノール７０ｍを加えた。液を０℃に冷し
塩酸を２時間バブルさせた。反応混合物を室温にあたた
め栓をしつかりとして室温で１夜保つた。溶媒を蒸発し
た後アセトニトリルを加え再び揮発分を蒸発させた。油
状残渣をアセトニトリル２５ｍにとりこれにジエチル
エーテル２００ｍを加えて生成物を沈澱させた。これ
を過し風乾して生成物14.5ｇをえた。融点１３７−８
℃（分解） 実施例４ 5,6−ジメトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチル）イミダゾリンHCl 実施例３からの生成物2.0ｇをエタノール２５ｍにと
かし０℃に冷却しこの液にエチレンジアミン１．８ｍ
を滴加し完了後０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１
夜室温にあたためた。溶媒を真空除去して油をえた。水
５０ｍを加えた後ジエチルエーテル７０ｍで抽出し
ジクロロメタン１００ｍで抽出した。有機抽出液を分
離し併せ乾燥し蒸発して油をえたが放置すると固化し1.
7ｇをえた。これをエーテル５ｍにとかしエーテル性
塩酸１５ｍに加ええた塩を過し乾燥した。融点２４
５−７℃。
実施例５ 5,6−ジヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例４からの生成物1.7ｇをジクロロメタン５０ｍ
にとかし窒素のもとで−７８℃に冷却した。この液にジ
クロロメタン１０ｍ中にボロントリブロマイド2.4ｍ
の液を滴加し添加完了後反応混合物を室温において２
時間攪拌した。次いでこれを−７８℃に冷し過剰のボロ
ントリブロマイドをメタノール２５ｍの添加によつて
急冷した。メタノール添加完了後混合物を室温にあたた
め１時間攪拌した。溶液を真空蒸発して固体をえた。融
点２６８−７０℃。
実施例６ １−シアノ−5,6−メチレンジオキシ−（3,4−ジヒドロ
ナフチレン） 実施例１の方法を用いたが5,6−ジメトキシ−１−テト
ラロンを5,6−メチレンジオキシ−１−テトラロンに置
換して望む生成物をえた。融点８２−８３℃。
実施例７ １−シアノ−5,6−メチレンジオキシ−（1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン） 実施例６の生成物を実施例２の方法を用いて還元して９
８％収率で生成物をえた。
実施例８ エチル−5,6−メチレンジオキシ−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン）−１−カルボクスイミデート 実施例７からの生成物3.8ｇを無水エタノール３０ｍ
とジエチルエーテル６０ｍ中にとかし実施例３のとお
りイミノエーテルが生成され生成物が収率８７％でえら
れた。融点１８５−１８７℃。
実施例９ 5,6−メチレンジオキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）イミダゾリンHCl 実施例８からの生成物と実施例４の方法を用いて望む生
成物を１水化物としてえた。融点２６４−６５℃。
実施例１０ １−シアノ−6,7−ジメトキシ−（1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン） １−シアノ−6,7−ジメトキシ（3,4−ジヒドロナフチレ
ン）17.7ｇから出発し実施例２の方法を用いて油状の望
む化合物を収率９８％でえた。
実施例１１ エチル6,7−ジメトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チレン）−１−カルボクスイミデート 実施例１０からの生成物１５ｇを実施例３における様に
反応させて望む生成物18.8ｇ（収率９２％）をえた。融
点１７９−８２℃。
実施例１２ 6,7−ジメトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チル）イミダゾリンHCl 実施例１１からの生成物2.5ｇをメタノール３０ｍに
とかし実施例４におけるとおりエチレンジアミン1.2ｍ
と反応させて望む生成物をえた。融点２５３−４℃。
実施例１３ 6,7−ジヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例１２からの生成物1.2ｇを実施例５におけるとお
りボロントリブロマイド1.5ｍと反応させて生成物を
えた。融点２６０−６１℃。
実施例１４ １−シアノ−５−メトキシ−（3,4−ジヒドロナフタレ
ン）トリメチルシリルサイヤナイド28.2ｇとアルミニウ
ムトリクロライドの接触量を５−メトキシ−１−テトラ
ロン２５ｇのトルエン溶液に加え反応混合物を２時間加
熱した。溶液を蒸発乾固した。ピリジン１００ｍを加
えた後りんオキシクロライド４０ｍを滴加した。添加
が終つた後１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷
し塩酸水溶液を含む氷上に注入した。混合物をエーテル
１００ｍで抽出し有機層を分離し乾燥し過し蒸発し
て油状の望む生成物をえたが放置すると固化した。
実施例１５ １−シアノ−５−メトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン） 実施例１４からの生成物11.4ｇをナトリウムボロハイド
ライド3.0ｇを含むエタノール２５０ｍ中で2.5時間還
流した。反応混合物を室温に冷し蒸発乾固した。注意し
て塩酸水溶液５０ｍを加えた後ジクロロメタンで抽出
した。
有機層を分離し乾燥蒸発して生成物9.2ｇをえた。
実施例１６ エチル５−メトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン）−１−カルボクスイミデート 実施例１５からの生成物4.9ｇをエタノール５０ｍと
エーテル５０ｍにとかした。液を０℃に冷し塩酸ガス
を２時間バブルさせた。反応混合物を室温にあたためか
たく栓をして室温で一夜放置した。溶媒を蒸発しアセト
ニトリルを加えた後再び揮発分を蒸発させた。油状残渣
をアセトニトリル２５ｍにとりジエチルエーテル２０
０ｍを加えて生成物を沈澱させた。生成物を過し風
乾して望む生成物をえた。
実施例１７ ５−メトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
ナフチル）イミダゾリンHCl 実施例１６からの生成物5.9ｇをエタノール５０ｍに
とかし０℃に冷却した。この液にエチレンジアミン５．
４ｍを滴加し終つた処で０℃で１時間と室温で１夜攪
拌した。溶媒を蒸発乾固し残渣をエーテルにとつた。次
いでエーテル性塩酸を加え塩酸塩を過し乾燥した。融
点１９８−９９℃。
実施例１８ ５−ヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例１７からの生成物1.6ｇを塩化メチレン２５ｍ
にとかし窒素のもと−７８℃に冷却した。この液に塩化
メチレン５ｍ中にボロントリブロマイド2.7ｍを滴
加し、終了後反応混合物を室温で２時間攪拌した。次い
で−７８℃に冷却しメタノール２５ｍを滴加して急冷
した。溶液を蒸発乾固し残渣をエタノール−エーテル混
合物から晶出させて生成物をえた。融点２２９−３０
℃。
実施例１９ ６−メトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
ナフチル）イミダゾリンHCl フラスコ中の１−シアノ−６−メトキシ−（1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン）5.25ｇとエチレンジアミンの
モノパラトルエンスルホネート20.9ｇを窒素のもとで約
４分間２５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷し固
体物質をえた。これを６Ｎ塩酸約２５０ｍにとかしジ
エチルエーテル３×１５０ｍで抽出し水層を分離して
水酸化ナトリウムでアルカリ性とし塩化メチレン３×１
００ｍで抽出した。有機層を併せ乾燥し過し蒸発乾
燥して油残渣をえた。これをエタノール２５ｍにとか
しエーテル性塩酸を加え蒸発してガラス状物質をえた。
これをアセトニトリルとすりつぶして固定をえた。融点
１８２−１８４℃。
実施例２０ ６−ヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例１９からの生成物1.2ｇを塩化メチレン２０ｍ
に懸濁させ−７８℃に冷した。これに塩化メチレン５ｍ
中にボロントリブロマイド2.5ｍの液を滴加した。
次いで反応混合物を室温にあたため２時間攪拌した。反
応混合物を−７８℃に冷却しメタノール２５ｍを滴加
して急冷した後蒸発乾固した。えた固体をエタノール−
アセトニトリル混合物から晶出させて望む生成物をえ
た。融点２５４−２５５℃。
実施例２１ ７−メトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
ナフチル）イミダゾリンHCl エチル−７−メトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン）−１−カルボクスイミデート６ｇを５０ｍの
エタノールにとかし反応混合物を０℃に冷した後エチレ
ンジアミン5.4ｍを滴加した。液を室温で一夜攪拌し
た後蒸発乾固しワツクスをえた。これを水に懸濁しジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を塩溶液で洗い分離し
乾燥した。蒸発してえたガラス状物質にメタノール性塩
酸を加えた。液を蒸発乾固しジエチルエーテルと数滴の
アセトニトリルを加えた。淡黄色固体を過し乾燥し
た。融点１６２−６３℃。
実施例２２ ７−ヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例２１からの生成物0.68ｇを塩化メチレン２０ｍ
に懸濁させ−１０℃に冷した。これに塩化メチレン５ｍ
中のボロントリブロマイド１．４ｍの液を滴加し
た。次いで反応混合物を室温にあたため２時間攪拌し
た。反応混合物を−７８℃に冷しメタノールで急冷し
た。溶媒を蒸発してえた固体をエーテル中にスラリとし
過した。融点２５５−６℃。
実施例２３ ５−メトキシ−２′−（１−インダニル）イミダゾリン
HCl １−シアノ−５−メトキシインダンをエタノール３０ｍ
とジエチルエーテル３０ｍにとかし乾燥塩酸ガスを
２５分間バブルさせた後栓付フラスコ中で室温で一夜放
置した。溶媒を除去した後エチレンジアミン３ｇとエタ
ノール５０ｍを加え反応混合物を３０分加熱し蒸発乾
固した。残渣をエタノール１０ｍにとりエーテル性塩
酸を加えた。溶液を蒸発乾固しガラス状生成物をえた。
実施例２４ ５−ヒドロキシ−２′−（１−インダニル）イミダゾリ
ンHBr 実施例２３からの生成物1.5ｇを塩化メチレン２０ｍ
にとかした後−７８℃に冷しこれに塩化メチレン５ｍ
中のＢＢｒ3の液を滴加した。反応混合物を２時間室温
にあたため次いで−７８℃に冷しまたメタノール性塩酸
２０ｍで急冷した。溶媒を蒸発してえた固体をメタノ
ールから晶出させて生成物をえた。融点２８３−８４
℃。
実施例２５ エチル−4,5−ジメトキシ−インダン−１−カルボクス
イミデート １−シアノ−4,5−ジメトキシ−（2,3−ジヒドロインダ
ン）4.5ｇ、エタノール５０ｍ、およびジエチルエー
テル５０ｍを混合し−７８℃に冷却した後乾燥塩酸ガ
スを３０分バブルさせた。次いで反応混合物を室温に２
２時間放置し溶媒を除去し固体をえた。
実施例２６ 4,5−ジメトキシ−２′−（１−インダニル）−イミダ
ゾリンHCl 実施例２５からの生成物4.3ｇをエタノール５０ｍと
エチレンジアミン8.5ｍにとかし混合物を室温で一夜
攪拌し３０分加熱した。溶媒を蒸発してえた油を放置す
ると固化した。これをアセトニトリルから晶出させて白
色固体をえた。これをエタノール１０ｍにとかしエー
テル性塩酸を加えた。えた塩酸塩をアセトニトリルから
再晶出させて生成物をえた。融点２２６−２７℃。
実施例２７ 4,5−ジヒドロキシ−２′−（１−インダニル）イミダ
ゾリンHBr 実施例２６からの生成物0.6ｇを塩化メチレン２０ｍ
にとかし−７８℃に冷却した。これに塩化メチレン５ｍ
中にボロントリブロマイド２ｍの液を滴加した。反
応混合物を室温１夜おきメタノール２５ｍで急冷し
た。蒸発して灰色固体をえてエーテルで洗い白色固体を
えた。融点２３９−２４０℃。
実施例２８ 5,6−ジトメトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１′−ナフチル）ピリミジンHCl エチル−5,6−ジメトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン）−１−カルボクスイミデートのエタノール
（２０ｍ）溶液に1,3−ジアミノプロパン1.25ｍを
加え混合物を１時間還流させた。液を蒸発乾固し水酸化
カリウム水溶液５０ｍを加え塩化メチレン２００ｍ
で抽出した。有機層を分離し乾燥し過した後メタノー
ル性塩酸を加えた。溶液を蒸発乾固し塩化メチレンを加
えた。ジエチルエーテルを加えて溶液から生成物が晶出
し初めた。融点２０８−９℃。
実施例２９ 5,6−ジヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）ピリミジンHBr 実施例２８からの生成物1.0ｇを塩化メチレン３０ｍ
にとかし−７８℃に冷却した。これに塩化メチレン５ｍ
中にボロントリブロマイド1.2ｍの液を滴加した。
次いで混合物を室温にあたため１時間攪拌した。反応混
合物を−７８℃に冷しメタノール２０ｍで急冷した。
蒸発してえた固体をメタノール−エーテル混合物から晶
出させて生成物をえた。融点２２１−３℃。
実施例３０ 5,6−ジトメトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）イミダゾールHCl エチル−5,6−ジトメトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−ナフチル）−１−カルボクスイミデート３ｇをエタノ
ール３０ｍにとかした後アミノアセトアルデヒドジエ
チルアセタル１．８ｍを加え溶液を１６時間還流させ
た。溶媒を蒸発し４Ｎ塩酸５０ｍを加え６０℃に２４
時間加熱した。反応混合物を冷し４５％水酸化カリウム
液を加え固体を沈澱させた。固体を過水洗し乾燥し
た。塩化メチレンにとかしエーテル性塩酸を用いて生成
物をえた。融点１６８−６９℃。
実施例３１ 5,6−ジヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）イミダゾールHBr 実施例３０からの生成物1.03ｇを塩化メチレン３０ｍ
にとかし−７８℃に冷しこれに塩化メチレン５ｍ中の
ボロントリブロマイド1.3ｍの液を滴加した。反応混
合物を室温に戻させた。３０分後沈澱が生じた。反応混
合物を−78℃に冷しメタノール３０ｍで急冷した。は
じめの溶液から固体が沈澱し過して生成物をえた。融
点７２−６℃。
実施例３２ 5,6−ジトメトキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチ
ル）−１−カルボクスアミジン・HCl エタノール３０ｍ中のエチル−5,6−ジトメキシ−
（1,2,3,4−テトラヒドロナフチル）−１−カルボクス
イミデート1.0ｇを水酸化アンモニウム１０ｍと共に
１夜還流させた。溶媒を真空除去し固体を塩酸塩に変え
て望む生成物をえた。
実施例３３ 5,6−ジヒドロキシ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチ
ル）−１−カルボクスアミジン・HBr 実施例３２からの生成物0.65ｇを塩化メチレン３０ｍ
にとかしこれに塩化メチレン５ｍ中にボロントリブロ
マイド1.1ｍの液を滴加した。実施例５の方法を反復
して望む生成物をえた。融点２７０−７２℃。
実施例３４ 4,5−メチレンンジオキシ−２′−（１−インダニル）
イミダゾリン・HCl 実施例４の方法を用いエタノール１５ｍとエチレンジ
アミン１ｍ中の4,5−メチレンジオキシインダニル−
１−カルボクスイミデート2.1ｇより望む生成物をえ
た。融点２２１−２３℃。
実施例３５ ５−メトキシ−６−ヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリンHCl １−シアノ−５−メトキシ−６−ヒドロキシ−（1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン）0.9ｇをメタノール１０ｍ
、ジエチルエーテル３０ｍおよび塩化メチレン３０
ｍ中にとかし氷−イソプロパノール浴中で冷した。液
に３０分間乾燥塩化水素ガスをバブルさせかたく栓をし
て室温に１夜放置した。
溶媒を除去しえた固体をメタノール２０ｍにとり更に
エチレンジアミン0.75ｍを加えた。溶液を３時間還流
させた後蒸発乾固した。残渣をエタノール５ｍにとか
しエーテル性塩酸を加ええた塩酸塩を過した、これを
エタノールとジエチルエーテル混合物から晶出させて生
成物をえた。融点１６５−６６℃。
実施例３６ ５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリンHCl １−シアノ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−（1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン）1.5ｇとエチレンジア
ミン0.97ｍを用いて実施例３５の方法により望む生成
物をえた。融点２５８−５９℃。
実施例３７ ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリンHCl １−シアノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−（1,
2,3,4−テトラヒドロナフチレン）2.4ｇとエチレンジア
ミン1.06ｍを用いて実施例３５の方法により望む生成
物をえた。融点２９５−９６℃。
実施例３８ ６−メトキシ−７−ヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリンHCl １−シアノ−６−メトキシ−７−ヒドロキシ−（1,2,3,
4−テトラヒドロナフチレン）2.4ｇとエチレンジアミン
２ｍを用いて実施例３５の方法により首題化合物をえ
た。融点２４３−４４℃。
実施例３９ ５−ブロモ−６−メトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリンHCl １ーシアノ−５−ブロモ−６−メトキシ−（1,2,3,4−
テトラヒドロナフチレン）1.5ｇとエチレンジアミン0.9
7ｍを用いて実施例３５の方法により望む生成物をえ
た。融点２７３−７４℃。
実施例４０ ５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例３９からの生成物0.65ｇを用い実施例５の方法に
より望む化合物をえた。融点２５３−５４℃。
実施例４１ 5,7−ジメトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチル）イミダゾリンHCl １−シアノ−５，７−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン2.0ｇとエチレンジアミン1.5ｍを用い
て実施例３５の方法により化合物をえた。融点１７３−
１７４℃。
実施例４２ 5,7−ジヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例４１からの生成物を用いて実施例５の方法により
望む化合物をえた。融点２６３−６４℃。
実施例４３ 5,6,7−トリメトキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフチル）イミダゾリンHCl １−シアノ−5,6,7−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン2.7ｇとエチレンジアミン1.06ｍを用
いて実施例３５の方法により化合物をえた。融点１８５
−８６℃。
実施例４４ 5,6,7−トリヒドロキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）イミダゾリンHBr 実施例４３からの生成物1.0ｇを用い実施例５の方法に
より首題化合物をえた。融点２５２−５３℃。
実施例４５ ５−アリルオキシ−２′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）イミダゾリンHCl １−シアノ−５−アリルオキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン2.8ｇとエチレンジアミン2.4ｍを用いて
実施例３５の方法により首題化合物をえた。融点１８４
−８５℃。
刺戟した兎大動脈ストリツプ様な分離された組織に化合
物を試験することによりまたラジオ配位子結合研究によ
り化合物の選択性が試験管内で証明できる。化合物の治
療活性は自然高血圧（ＳＨ）ねずみの様な種々の試験動
物の動脈血圧（又は）心搏度数に影響する化合物能力に
よつて生体内で証明できる。
後者の試験においてＳＨ雄ねずみの１群をあたためた箱
中の金網円筒中に拘束する様馴れさせ、少なくとも２馴
練期を試験前に行なつた。ねずみを血圧測定の約３０分
間３６℃の恒温箱であたためた。ねずみの尾のつけ根近
くにプログラムされた血圧計につけられたしめ付けカフ
（ｃｕｆｆ）をつけカフ内の圧力は毎秒１０mmＨｇの割
合でＨｇ０から２５０mmまで自動的に増加させた。カフ
の増加と低下の各サイクルの全時間は５０秒でサイクル
間の間隔は１分である。フオトセルをカフの末梢部にお
き各心搏による血流前進運動による鼓動を記録した。カ
フ内の圧力増加と共に鼓動はカフ圧力が動脈血圧と同じ
又はそれ以上となつた点で完全になくなりまたそれは低
下時ほぼ同じ圧力で再びあらわれる。各ねずみについて
低下に対する妨害のない５信号を記録した。調節期間中
Ｈｇ１８０mm又はそれ以上の血圧をもつねずみを研究に
使用した。試験化合物投与後種々の間隔で血圧と心搏度
数読みをVII型グラスポリグラフに記録した。前記方法
によつて試験した場合本発明の好ましい化合物はねずみ
群の動脈血圧および（又は）心搏度数を減少している。
本発明の化合物は温血動物に有効な製薬上許容される形
で経口、非経口又は注入できる服用形で又は口又は鼻ス
プレーとして投与できる。適当する非経口投与法には化
合物の筋肉内、静脈内、腹腔内又は皮下投与がある。
活性化合物の他に非経口注射用の本発明組成物は製薬上
許容される無菌水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳濁液
より成る。適当する非水性担体、稀釈剤、溶媒又は賦形
剤にはプロピレングリコール、ポチエチレングリコー
ル、植物油、例えばオリーブ油および注射用有機エステ
ル、例えばエチルオレエートがある。これらの組成物は
保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤の様な補助剤を含
んでいてもよい。これらは例えば菌過器による過又
は組成物中への殺菌剤混合によつて無菌にできる。これ
らはまた使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒質にとか
すことができる無菌固体組成物の形に製造できる。
経口投与用固体服用形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末
および粒状がある。これらの固体服用形の活性化合物は
蔗糖、乳糖又は澱粉の様な少なくも１不活性稀釈剤と混
合できる。この服用形は普通実際にある様に不活性稀釈
剤以外の追加物質、例えばマグネシウムステアレートの
様な滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの
場合服用形態はまた緩衝剤を含んでもよい。錠剤とピル
は更に腸で分解される膜をつけることができる。
経口投与用液体服用形態には水の様な不活性稀釈剤を含
む製薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロツプお
よびエリキシール剤がある。この不活性稀釈剤の他に湿
潤剤、乳化剤と懸濁剤および甘味剤、風味剤、および香
料の様な補助剤を含んでもよい。
本発明の組成物中の活性成分の実際の服用量は特定組成
物と投与方法に対し望む治療反応をえるに有効な活性成
分量をえる様に変更できる。したがつて選ばれる服用量
は望む治療効果、投与法、望む治療期間および他の要素
による。一般に高血圧にかかつている哺乳動物患者に対
し１日当り体重Kg当り約０．１乃至約２００mg、好まし
くは約０．５乃至約１５０mg、最も好ましくは約１乃至
約１２５mgの薬量が経口投与される。必要ならば１日の
薬量を２−４回の様に多数回に分割投与できる。
前記述は本発明を単に例証するものであつて本発明を発
表した化合物に限定するつもりはない。この分野の知識
ある者には明かであるとおり種々の変更法も特許請求範
囲で規定したとおり本発明の範囲と性質内のものと考え
ている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 233/14 239/26 8615−4Ｃ 405/04 ２３３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中ｍは１又は２を表し；ｎは１又は２であり、点線
    を有する結合はｎが１の場合単一又は２重結合を表し；
    そしてＲ1，Ｒ2およびＲ3は水素、ヒドロキシおよび低
    級アルコキシより成る群から選ばれるか、あるいはＲ1
    とＲ2またはＲ2とＲ3は一緒になってメチレンジオキシ
    橋を形成する、但しＲ1，Ｒ2およびＲ3は同時に水素で
    あることはない）で示されることを特徴とする化合物お
    よびその製薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】ｍが１でありまたｎが１である特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｍが２でありまたｎが１である特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が水素、ヒドロキシ又
    はメトキシより成る群から選ばれたものである特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1とＲ2が一緒になってメチレンジオキシ
    橋を形成する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ1とＲ2が各々ヒドロキシである特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1とＲ2が各々ヒドロキシである特許請求
    の範囲第３項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ1とＲ3が各々メトキシである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504074A (en) 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US6908910B2 (en) 1993-08-06 2005-06-21 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
US7973068B2 (en) 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
AU1319200A (en) * 1998-10-20 2000-05-08 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
FR2787451B1 (fr) * 1998-12-18 2001-01-26 Adir Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7087592B1 (en) 1999-08-23 2006-08-08 Entre Med, Inc. Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same
US7135581B2 (en) 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
US20030236439A1 (en) * 2002-01-30 2003-12-25 Gregory Agoston Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol
JP4527379B2 (ja) * 2003-10-17 2010-08-18 田辺三菱製薬株式会社 ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、及びその製造法
US7498322B2 (en) 2004-03-12 2009-03-03 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
EP1981499A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders
US8399440B2 (en) 2006-03-20 2013-03-19 Entremed, Inc. Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol
MX2009003801A (es) 2006-10-19 2009-04-22 Hoffmann La Roche Aminometil-4-imidazoles.
JP5064511B2 (ja) 2006-11-02 2012-10-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 痕跡アミン関連受容体調節剤としての置換２−イミダゾール
CN101535298A (zh) 2006-11-16 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 取代的4-咪唑类化合物
ATE509628T1 (de) 2006-12-13 2011-06-15 Hoffmann La Roche Neue 2-imidazole als liganden für trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
NZ578260A (en) 2007-02-02 2012-02-24 Hoffmann La Roche Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
CN101687812A (zh) 2007-07-02 2010-03-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对痕量胺相关受体(taar)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物
CA2691704A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
KR101133862B1 (ko) 2007-07-27 2012-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
BRPI0814758A2 (pt) 2007-08-03 2015-03-03 Hoffmann La Roche Piridinacarboxamida e derivados de benzamida como ligantes taar1
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
AR090557A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Orion Corp DERIVADOS IMIDAZOLICOS AGONISTAS ADRENERGICOS a2
MA43706B1 (fr) 2016-03-17 2020-09-30 Hoffmann La Roche Dérivé de 5-éthyl-4-méthyl-pyrazole-3-carboxamide ayant une activité en tant qu'agoniste de taar

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2948724A (en) * 1958-04-21 1960-08-09 Sahyun Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
NL7310741A (nl) * 1973-08-03 1975-02-05 Akzo Nv Nieuwe n-hydroxy-amidine verbindingen.
FR2539415B1 (fr) * 1983-01-14 1985-09-13 Adir Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2542738A1 (fr) * 1983-03-18 1984-09-21 Synthelabo Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CA1259995A (en) 1989-09-26
EP0166937A2 (en) 1986-01-08
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DE3583900D1 (de) 1991-10-02
EP0166937B1 (en) 1991-08-28
JPS617245A (ja) 1986-01-13

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