JP4527379B2 - ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、及びその製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品の中間体として有用な５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、及びその製造法に関する。
Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有するアミド誘導体またはその塩が、国際公開公報に記載されている（特許文献１参照）。当該公報に記載されている５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド誘導体を合成する際の重要中間体として、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（下記式中、Ｉ）ならびにその製造方法として、調製例６（調製例５を引用）に下記の方法が開示されている。
上記公報に開示されている重要中間体の製造方法は、その工程において高価なトリメチルシリルシアニドを使用しており、更には重金属のスズ化合物も使用していることから、スケールの大きな工業的製造には不十分なものである。
更に、別法として国際公開ＷＯ０２／２２５５６号公報の一般記載では、方法１０に
とあるが、この工程を用いて重要中間体である５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を合成した具体的実施例はない。
また、医薬品として不斉炭素を有する化合物を開発する場合、その光学活性体を用いれば、その薬効がさらに向上し副作用等の毒性も軽減されることが予想される。したがって、不斉炭素を有する医薬品を開発しようとする場合、その光学活性体を安価に製造することは極めて重要な問題となり、その合成方法として光学活性な中間体を用いることができれば、更に有用である。しかし、国際公開ＷＯ０２／２２５５６号公報には、上記、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド誘導体を、光学活性な中間体５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を用いて合成する旨の記載はない。
以上より、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド誘導体の光学活性体の合成における重要中間体である５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸のより工業的な製造方法が望まれており、更にその光学活性体の製造方法として、収率、純度（光学純度も含む）、安全性、簡便性などの点でよりすぐれた、環境志向型の工業的大量規模での生産に適した効率のよい製造方法の確立が切望されている。
国際公開ＷＯ０２／２２５５６号
国際公開ＷＯ０２／２２５５６号公報に開示されている重要中間体として有用な５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造方法は、その工程において高価なトリメチルシリルシアニドを使用しており、更には重金属のスズ化合物も使用していることから、コスト面、又環境面においてスケールの大きな工業的製造には不十分なものである。
そこで、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造方法として、安価で無害化の容易な反応剤を使用することにより、工業的製造に適した製造方法を提供することを目的とする。
更に、５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド誘導体の光学活性体の合成に必須な、光学的に純粋な５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の光学活性体を提供することを目的とする。
本発明者らは、国際公開ＷＯ０２／２２５５６号公報に開示されているＣ５ａ受容体拮抗作用を有する５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド誘導体の重要中間体である５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造方法を鋭意検討したところ、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルを経由する工業的に有用な製造方法を見出し、更に、光学活性なアミン、好ましくは１−フェニルエチルアミンの光学活性体を用いた簡便な光学分割方法によって光学活性な５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を、安価で安全で、かつ効率的に製造する方法を確立した。
即ち、本発明は以下の通りである。
１． ５−ヒドロキシ−１−テトラロンを出発物質に、下記式中の中間体を経由することを特徴とする、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造法。
１． ５−ヒドロキシ−１−テトラロンを出発物質に、下記式中の中間体を経由することを特徴とする、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造法。
［式中、Lはハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシの脱離基を示す。］
２． ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸と光学活性なアミンによって塩を形成させ、その塩の溶媒に対する溶解度差を用い当該塩の結晶を析出させ分取し、更に酸で処理して光学活性な５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を製造する方法。
３． 上記２において、光学活性なアミンとして（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて、（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を製造する方法。
４． ５−ベンジルオキシ−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
５． ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル
６． （−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸
２． ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸と光学活性なアミンによって塩を形成させ、その塩の溶媒に対する溶解度差を用い当該塩の結晶を析出させ分取し、更に酸で処理して光学活性な５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を製造する方法。
３． 上記２において、光学活性なアミンとして（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて、（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸を製造する方法。
４． ５−ベンジルオキシ−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
５． ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル
６． （−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸
Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド誘導体の重要中間体である５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造方法として、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルを経由することにより、その工程において高価なトリメチルシリルシアニドを使用せず、更に重金属のスズ化合物も使用しない、安価で安全で、かつ効率的な製造法を確立した。
更に、光学活性なアミンを用いた簡便な光学分割を行うことにより、簡便で、収率、純度（光学純度も含む）も良く、環境志向型の工業的大量規模での生産に適した効率のよい５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の光学活性体を製造する方法を確立した。
本明細書において、各記号の定義は次の通りである。
Ｌにおけるハロゲンとは、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
製造法１
製造法１
［式中の記号は前記と同義である。］
本発明の化合物(Ｉ)は化合物（II）より工程１−５を経て製造することができる。
本発明の化合物(Ｉ)は化合物（II）より工程１−５を経て製造することができる。
工程１のベンジル基の導入は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ編「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１））に記載の方法などで行うことができる。例えば、ベンジルハライドを反応を阻害しない溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。また、用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択することができる。
工程２の還元反応に用いられる還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジボランなどがあげられる。反応に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸などがあげられ、またはこれらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常−２０℃から８０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
工程３における化合物（Ｖ）のＬが塩素原子の場合、その反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶媒で塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフェニルホスフィンの存在下、トリエチルアミン等の有機塩基共存下にて−２０℃から８０℃にて行われ、用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒等があげられる。また化合物（Ｖ）のＬがメタンスルホニルオキシ、あるいはパラトルエンスルホニルオキシの場合、その反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶媒でメタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリドの存在下、トリエチルアミン等の有機塩基共存下にて−２０℃から８０℃にて行われ、用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒等があげられる。
工程４は、反応を阻害しない溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラエチルアンモニウムシアニドなどの存在下、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程４に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等があげられる。
工程５は、反応を阻害しない溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基あるいは塩酸、臭化水素酸、硫酸などの酸存在下、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。工程５に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルエーテル、酢酸、ギ酸またはこれらの混合溶媒等があげられる。
製造法２（光学分割）
５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（Ｉ）の光学活性体は、ラセミ混合物を光学分割することによって得ることができる。例えば、光学活性なアミンと塩を形成させ、溶媒に対する塩の溶解度差を利用して分離することができる。この場合、より難溶性の一方の塩を優先的に晶析させるために、反応液を所定の晶析温度に冷却して過飽和状態とすることが好ましい。
光学活性なアミンとは、（３Ｓ）−（−）−３−アミノピロリジン、（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン、（１Ｒ、２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ、２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、(Ｄ)−（−）−アルギニン、（Ｌ）−（＋）−アルギニン、（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、（Ｒ）−α−メチル−４―ニトロベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−４―ニトロベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール、（１Ｒ、２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ、２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールなどが挙げられ、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンが好ましい。
好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプルピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、アセトニトリル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合溶媒等があげられる。
好ましい晶析温度は用いる溶媒の量、溶媒の種類、溶解温度によって異なるが、通常−２０から８０℃の範囲である。
なお、一方の塩を晶析させるに際して、その晶析させるべき塩の極少量の結晶を、種結晶として反応液に添加することもできる。
析出した塩は、遠心分離、濾過、加圧濾過などの一般的な手法により単離することができる。さらに、必要に応じ、再結晶を繰り返すことによって光学純度を向上させることもできる。
得られた塩を酸で処理するなどの常法に従うことによって、化合物（Ｉ）の光学活性体が得られる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲは２７０ＭＨｚで測定した。１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）等と表記した。
化学純度、光学純度は、以下に示す条件下での高速液体クロマトグラフィーを用い決定した。
高速液体クロマトグラフィー
カラム：ＳＴＲ ＯＤＳ−II(信和化工（株）社製、内径：４．６ｍｍ、カラム長：１５０ｍｍ)
移動層：０．０５ｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌＯ４（ｐＨ２．５）：ＣＨ３ＣＮ＝４：７
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温
検出波長：２３５ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ(ダイセル化学工業（株）社製、内径：４．６ｍｍ、カラム長：１５０ｍｍ)
移動層：０．２ｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ２．１）：ＣＨ３ＣＮ＝５５：４５
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温
検出波長：２２０ｎｍ
実施例１
５−ヒドロキシ−１−テトラロン２００ｇ（１．２３ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド６００ｍＬを加え溶解させた中に氷冷しながら５〜１５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１５９．１ｇ（１．４１ｍｏｌ）を少量づつ加えたのち、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し５〜１２℃でベンジルブロミド２４３ｇ（１．４１ｍｏｌ）を滴下したのち、室温で２時間攪拌した。反応混液を氷水中に注ぎ酢酸エチル１Ｌで抽出したのち、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃縮して油状の５−ベンジルオキシ−１−テトラロン３２７ｇ（理論量３１０ｇ）を得た。
高速液体クロマトグラフィー
カラム：ＳＴＲ ＯＤＳ−II(信和化工（株）社製、内径：４．６ｍｍ、カラム長：１５０ｍｍ)
移動層：０．０５ｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌＯ４（ｐＨ２．５）：ＣＨ３ＣＮ＝４：７
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温
検出波長：２３５ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ(ダイセル化学工業（株）社製、内径：４．６ｍｍ、カラム長：１５０ｍｍ)
移動層：０．２ｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ２．１）：ＣＨ３ＣＮ＝５５：４５
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温
検出波長：２２０ｎｍ
実施例１
５−ヒドロキシ−１−テトラロン２００ｇ（１．２３ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド６００ｍＬを加え溶解させた中に氷冷しながら５〜１５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１５９．１ｇ（１．４１ｍｏｌ）を少量づつ加えたのち、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し５〜１２℃でベンジルブロミド２４３ｇ（１．４１ｍｏｌ）を滴下したのち、室温で２時間攪拌した。反応混液を氷水中に注ぎ酢酸エチル１Ｌで抽出したのち、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃縮して油状の５−ベンジルオキシ−１−テトラロン３２７ｇ（理論量３１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ）
実施例２
５−ベンジルオキシ−１−テトラロン（３２７ｇ）をメタノール２０００ｍＬに溶解させ，氷冷しながら８〜１３℃で水素化ホウ素ナトリウム３２．６ｇ（０．８６ｍｏｌ）を少量づつ加えたのち、室温で1時間攪拌した。反応混液を減圧濃縮し、残渣に水２Ｌ を加え室温で３０分攪拌した。固化した結晶を濾取したのち、イソプロピルアルコール５００ｍLを加え、６０℃に加温し溶解した中にｎ−ヘキサン１．５Ｌを加え氷冷下で1時間攪拌した。析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して微黄白色結晶の５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２３７ｇを得た。濾液は減圧濃縮し、イソプロピルアルコール／ｎ−ヘキサン＝１／３（３５０ｍｌ）を加えて氷冷し、析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの二番結晶 ４２．８ｇを得た（５−ヒドロキシ−１−テトラロンからの総収率９０％）。
融点７５−７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例３
５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１５０ｇ（０．５９ｍｏｌ）を塩化メチレン４５０ｍＬに溶解させ，氷冷しながら５〜１２℃で塩化チオニル５１ｍＬ（０．７０８ｍｏｌ）を滴下し，氷冷下で３０分、次いで室温で２．５時間攪拌した。反応混液を氷水中に注ぎ、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥したのち，塩化メチレン溶液を減圧濃縮して油状（室温で固化）の５−ベンジルオキシ−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１６３ｇ（理論量１６１ｇ）を得た。
融点７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例４
シアン化ナトリウム５７．８ｇ（１．１８ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４８０ｍＬに加え、６５℃に加温し溶解させた中に５−ベンジルオキシ−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１６３ｇとジメチルスルホキシド１６０ｍＬの溶液を６２〜６３℃で滴下したのち、６５℃で４．５時間攪拌した。反応混液を氷水中に注ぎ酢酸エチル８００ｍＬで抽出したのち、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃縮して油状の５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル１５４ｇ（理論量１５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
実施例５
５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル１５４ｇにエチレングリコール１４４ｍＬを加え、室温で攪拌しながら水酸化カリウム（純度８５％）６０．０ｇ（０．９０９ｍｏｌ）を少量づつ加えたのち、３時間攪拌還流した。反応混液を氷水中に注ぎ酢酸エチル２００ｍＬで３回洗浄したのち、水層を２Ｎ−塩酸でｐＨ１とし析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して褐色結晶の５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１０３ｇを得た（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンからの総収率６２％）。
融点１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例６
５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１４．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）にアセトン６５ｍＬを加え、加熱溶解させた中に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン６．０５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え氷冷下で攪拌した。析出した固体を濾取して光学純度９３．３％の粗結晶７．７ｇを得た。この粗結晶をアセトン３１ｍＬに加熱溶解させたのち、氷冷下で攪拌し、析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩６．８０ｇ（淡褐色結晶）を得た（収率３４％）。
光学純度９９．３％ｅ．ｅ．
融点８７℃
実施例７
（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩６．５ｇ（０．０１６１ｍｏｌ）にエタノール／水（１／２）３２ｍＬを加え、室温で攪拌した中に濃塩酸３．６４ｇとエタノール／水（１／２）９ｍＬの溶液を滴下したのち、室温で1時間攪拌した。反応混液を５０℃で1時間攪拌したのち、３０分間氷冷し、析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して淡褐色結晶の（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸４．３６ｇを得た（収率９６％）。
融点９６−９７℃
化学純度 ９９．６％
光学純度 ９９．２％ｅ．ｅ．
実施例２
５−ベンジルオキシ−１−テトラロン（３２７ｇ）をメタノール２０００ｍＬに溶解させ，氷冷しながら８〜１３℃で水素化ホウ素ナトリウム３２．６ｇ（０．８６ｍｏｌ）を少量づつ加えたのち、室温で1時間攪拌した。反応混液を減圧濃縮し、残渣に水２Ｌ を加え室温で３０分攪拌した。固化した結晶を濾取したのち、イソプロピルアルコール５００ｍLを加え、６０℃に加温し溶解した中にｎ−ヘキサン１．５Ｌを加え氷冷下で1時間攪拌した。析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して微黄白色結晶の５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２３７ｇを得た。濾液は減圧濃縮し、イソプロピルアルコール／ｎ−ヘキサン＝１／３（３５０ｍｌ）を加えて氷冷し、析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの二番結晶 ４２．８ｇを得た（５−ヒドロキシ−１−テトラロンからの総収率９０％）。
融点７５−７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例３
５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１５０ｇ（０．５９ｍｏｌ）を塩化メチレン４５０ｍＬに溶解させ，氷冷しながら５〜１２℃で塩化チオニル５１ｍＬ（０．７０８ｍｏｌ）を滴下し，氷冷下で３０分、次いで室温で２．５時間攪拌した。反応混液を氷水中に注ぎ、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥したのち，塩化メチレン溶液を減圧濃縮して油状（室温で固化）の５−ベンジルオキシ−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１６３ｇ（理論量１６１ｇ）を得た。
融点７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例４
シアン化ナトリウム５７．８ｇ（１．１８ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４８０ｍＬに加え、６５℃に加温し溶解させた中に５−ベンジルオキシ−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１６３ｇとジメチルスルホキシド１６０ｍＬの溶液を６２〜６３℃で滴下したのち、６５℃で４．５時間攪拌した。反応混液を氷水中に注ぎ酢酸エチル８００ｍＬで抽出したのち、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃縮して油状の５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル１５４ｇ（理論量１５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
実施例５
５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル１５４ｇにエチレングリコール１４４ｍＬを加え、室温で攪拌しながら水酸化カリウム（純度８５％）６０．０ｇ（０．９０９ｍｏｌ）を少量づつ加えたのち、３時間攪拌還流した。反応混液を氷水中に注ぎ酢酸エチル２００ｍＬで３回洗浄したのち、水層を２Ｎ−塩酸でｐＨ１とし析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して褐色結晶の５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１０３ｇを得た（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンからの総収率６２％）。
融点１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例６
５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸１４．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）にアセトン６５ｍＬを加え、加熱溶解させた中に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン６．０５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え氷冷下で攪拌した。析出した固体を濾取して光学純度９３．３％の粗結晶７．７ｇを得た。この粗結晶をアセトン３１ｍＬに加熱溶解させたのち、氷冷下で攪拌し、析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩６．８０ｇ（淡褐色結晶）を得た（収率３４％）。
光学純度９９．３％ｅ．ｅ．
融点８７℃
実施例７
（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩６．５ｇ（０．０１６１ｍｏｌ）にエタノール／水（１／２）３２ｍＬを加え、室温で攪拌した中に濃塩酸３．６４ｇとエタノール／水（１／２）９ｍＬの溶液を滴下したのち、室温で1時間攪拌した。反応混液を５０℃で1時間攪拌したのち、３０分間氷冷し、析出した固体を濾取後、６０℃で終夜送風乾燥して淡褐色結晶の（−）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸４．３６ｇを得た（収率９６％）。
融点９６−９７℃
化学純度 ９９．６％
光学純度 ９９．２％ｅ．ｅ．
Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド誘導体の重要中間体である５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造方法として、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルを経由することにより、その工程において高価なトリメチルシリルシアニドを使用せず、更に重金属のスズ化合物も使用しない、安価で安全で、かつ効率的な製造法を確立した。
更に、光学活性なアミンを用いた簡便な光学分割を行うことにより、簡便で、収率、純度（光学純度も含む）も良く、環境志向型の工業的大量規模での生産に適した効率のよい５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の光学活性体を製造する方法を確立した。
Claims (6)
- ジメチルスルホキシド中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はテトラエチルアンモニウムシアニドと下記式（Ｖ）で示される化合物を反応させることを特徴とする、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（ＶＩ）の製造法。
- 請求項１の製造法により得られた５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（ＶＩ）を無機塩基又は酸存在下で５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸とすることを特徴とする５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造法。
- 請求項２の製造法により得られた５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸と（３Ｓ）−（−）−３−アミノピロリジン、（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン、（１Ｒ、２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ、２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、(Ｄ)−（−）−アルギニン、（Ｌ）−（＋）−アルギニン、（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、（Ｒ）−α−メチル−４―ニトロベンジルアミン、（Ｓ）−α−メチル−４―ニトロベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール、（１Ｒ、２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール及び（１Ｓ、２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択される光学活性なアミンによって塩を形成させ、その塩の溶媒に対する溶解度差を用い当該塩の結晶を析出させ分取し、更に酸で処理して光学活性な５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の製造法。
- 光学活性なアミンが（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンである請求項３に記載の製造法。
- ５−ベンジルオキシ−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
- ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル
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