JPH01165576A

JPH01165576A - 芳香族基と縮合した１−クロロ−５−アルキルイソキノリンの製造方法と、この方法によって得られる新規な化合物と、その医薬への応用

Info

Publication number: JPH01165576A
Application number: JP63289923A
Authority: JP
Inventors: Emile R B Bisagni; エミール　レイモン　バルテレミー　ビザニ; Marilys Rautureau; マリリス　ロチュロー
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1987-11-16
Filing date: 1988-11-16
Publication date: 1989-06-29
Also published as: FR2623191B1; EP0317416A1; US4966971A; FR2623191A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、下記の式：％式％（）（但し、上記式において、ＲはＣＩから０３のアルキル
基であり、Ａｒは必要ならば置換されていてもよい芳香
族基もしくは単環式または多環式のへテロ芳香族基であ
る）で示される結合部Ｃｇ）において芳香族基と縮合し
ている１−クロロ−５−アルキルイソキノリンと、この
化合物のピリジン核の塩素を求核性置換することによっ
て得られるその対応化合物とに関するものである。

従来の技術これらの混合物の中のいくつかは既に公知である。既に
公知の化合物としては、特に下記の式で示される化合物
（Ｉａ）を挙げることができる：この化合物はフランス
国特許出願第２．４３６．７８６号に記載の抗癌性物質
の合成中間体である。この化合物は下記の化合物から、
１２の段階からなる複雑なプロセスを経て合成される：また、下記の式の化合物（Ｉ　ｂ）を挙げることができ
る：この化合物はフランス国特許出願第２．３８７．２２９
号に記載の抗癌性物質の合成中間体であり、下記の化合
物から１１段階のプロセスを経て合成されるが、収率は
低い：本発明の目的は、少ない段数で、しかも、高い収率で芳
香族基またはへテロ芳香族基と縮合した１−クロロ−５
−アルキルイソキノリンを得ることが可能な方法を提供
することにある。

課題を解決するための手段この方法は、以下の段階によって構成されることを特徴
としている：（ａ）　　下記（ＩＩ）式の化合物をリチウム化して下
記（ＩＩＩ）式の化合物を形成し、Ｉ（但し、Ｒは前記定義のものである）「１（ｂ）　　上記（ＩＩＩ）式の化合物を下記の（Ｉ’Ｖ
）式：ＡｒＣＨＣ（ＩＶ）（但し、Ａｒは、上記定義のもの）のアルデヒドと反応させて、下記（Ｖ）式の第二アルコ
ールを形成し、製　、１（ｃ）　　上記（Ｖ）式の第二アルコールの第二アルコ
ール官能基をメチレン基に還元して、下記の（ＶＩ）式
の化合物を形成し、（ｄ）　　上記（Ｖｌ）式の化合物のくジオキソラン官
能基の）加水分解−環化一説水反応によって、上記（Ｉ
ＩＩ）式の化合物にする。

その後さらに、塩素の求核性置換反応を行うことができ
る。

上記（ＩＩ）式の化合物は４−アセチル−２−クロロピ
リジンエチレングリコールアセクール〔上記（ｎ）式の
化合物においてＲがＣＨ，の場合に相当する〕の製造方
法に関するジェー　エル　ラマッチーナ（Ｊ、Ｌ、　Ｌ
ａｍａｔｔｉｎａ）の「ジャーナルオブ　ヘテロ　　ケ
ミ（Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、）、３０巻、３５３頁、１
９８３年」に記載の操作方法によって合成される。

この（ＩＩ）式の化合物をリチウム化して、（ＩＩ［）
式の化合物にする（ａ）段階は、ピリジンの他の誘導体
のリチウム化の場合と同様に、低温で、無水テトラヒド
ロフラン中でジイソプロピル金属リチウムアミドを作用
させて行われる。

本発明の方法の（ｂ）段階、すなわち、（ＩＶ）式のア
ルデヒドとの縮合は、従来法に従って、アルデヒドを（
ＩＩＩ）式のオルガノリチエン化合物溶液、例えば、無
水テトラヒドロフラン溶液中に添加することによって行
われる。

（ＩＩＩ）式のオルガノリチエン化合物には、各種の置
換または未置換の芳香族アルデヒドまたはへテロ芳香族
アルデヒドを縮合させることができる。

例えば、１位をアルキル基、アリールアルキル基、アル
キルカルボニル基、アルキル基とアリールスルホニル基
またはカルバモイル基等の基によって保護したピロール
またはインドールの誘導体を縮合させることができる。

従って、本発明方法の適用例としては、Ａｒが下記の式
で表される（１）式の化合物の製造方法が挙げられる：ＣＲ３Ｒ３０ＩＩＲＩ　　　　　　　　　　　　　Ｒ＋（但し、Ｒ２は、下記で定義のものを表す）。

本発明方法の（ｃ）段階における第二アルコール官能基
のメチレン基への還元は、ベンズヒドロールの還元に用
いられる公知の方法の中から、アセタール官能基の還元
とピリジン核の塩素の離脱が起こらないような任意の方
法を選択して、実施することができる。この還元にはト
リエチルシランのトリフルオロ酢酸溶液が適している。

（ｄ）段階の反応は下記で表すことができる三段階の反
応である：ＩＩ（ＶＩ）（■）（■）ＩＩ（ＩＩＩ）（■）式と（■）式の化合物は単離されない。

また、（Ｖｌ）式の化合物を必ずしも分離する必要もな
い。

ジオキソラン基は、酸性媒体中で容易に加水分解される
と同時に、対応するケトンの脱水環化による生成物がで
きる。すなわち、（Ｖｌ）式の化合物は、４０から７０
℃の温度で、Ｈ２ＳＯ４またはＨＣＩ等の強酸を作用さ
せることによって、水性媒体中で環化させることができ
る。

特に、本発明の方法は、窒素で置換された窒素化複素環
、特に、インドール誘導体およびその同族体をＣｇ）結
合によって縮合された１−クロロ−５−アルキルイソキ
ノリンの製造に有利に応用することができる。この応用
に、よって得られる化合物は下記の（Ｉ′）式で表され
る：ＩＫ。

（但し、ＲはＣ＋　からＣ０のアルキル基であり、Ｒ１
はＣ１から０３のアルキル基または除去可能な保護基で
あり、２は下記のような置換または未置換の芳香族基ま
たはへテロ芳香族基である：この場合、（ＩＶ）式の化
合物としてはＮを保護した下記の（ＩＶａ）式のアルデ
ヒドを反応させることができる。：Ｒ，（Ｎａ）（但し、Ｒ１は上記定義のもの）本発明はさらに、上記方法を実施して得られる生成物と
、Ａｒが下記のものを表す（１）式の新規化合物とに関
するものである：特に、下記の式：に示される生成物は、ピリジン核の塩素を求核性置換す
ることによって多数の化合物、例えば、アミンにするこ
とができる。このアミン化合物としては下記の式のもの
を挙げることができる：（但し、ｎ＝２〜４であり、Ｒ
２とＲ３は各々無関係で、ＨまたはＣ１〜Ｃ８のアルキ
ルである）本発明方法によって得られた対応する塩素化
誘導体に所望のジアミンを作用させて製造されるこれら
の化合物は、遊離塩基または薬理学的に許容できる対応
する塩（例えば、マレイン酸塩または塩酸塩）の形で得
られ、インドール窒素がアルキル化されていない類縁体
に少なくとも匹敵する抗癌性作用を有している。

本発明はさらに、種々の癌や白血病の治療に用いられる
治療薬と、それと生理食塩水のように静脈または腹膜組
織を介して投与するのに適した薬理学的に許容される担
体とを組み合わせた医薬組成物とに関するものである。

これらの治療薬の最適投与量は医師が決定することがで
きる。その投与量は、投与の形態および選択された化合
物に応じて変わり、また、特に治療を受ける患者によっ
て変わる。これらの化合物は、それと類似の医薬と同様
に利用され、その投与量は類似医薬と同じ範囲である。

以下、新規あるいは既に公知の〔ｇ〕結合を介して芳香
族核と縮合された１−クロロ−５−メチルイソキリンを
得るための本発明方法の実施例と、薬理学的活性を有す
るその誘導体の製造方法の実施例とを説明する。

なお、融点は、コフラー（Ｋｏｆ　１ｅｒ）　　ベンチ
で測定した。’ＨＮＭＲスペクトルは、上記の溶剤中で
装置「パリアン（Ｖａｒｉａｎ）　Ｘ　Ｌｌｏｏ　Ｊで
記録した。

また、ケミカルシフトは、（ｃＨ３）４５１に対するｐ
ｐｍで表示した。

実施例１（ａ）　　第１段階４−アセチル−２−クロロピリジンジオキソランの製造この化合物はジェー　エル　ラマッチーナ（Ｊ。

Ｌ、Ｌａｍａｔｔｉｎａ）の方法〔ジャーナル　オブ　
ヘテロケミ（Ｊ、　Ｎｅｔ、Ｃｈｅｍ、）、２０．３５
３頁、１９８３年〕に従って製造した。この化合物はこ
の文献では液体として記載されているが、１３３３．２
２　Ｐａ　（１０ｍｍＨｇ）下で１２８℃で蒸留した後
に結晶化すると、約３０℃で融解する固体が得られる。

（ｂ）　　第２段階３つの４−アセチル−２＝クロロ−３−メチル（α−ア
リール−α−ヒドロキシ）−ピリジンエチレングリコー
ルアセクールの製造？ＨＣｌ１２０℃で乾燥させ且つアルゴンガス下に保持した２５
０　ｄの３ツロフラスコ中に、ベンゾフェノンとナトリ
ウムとの混合物上で蒸留した直後のテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）５０ｍｉ！を導入する。０℃に冷却した後、
ブチルリチウム（市販の１．６Ｍ溶液６．９　ｔｒｉ、
ｕ　ミリモル）と水素化カルシウム上で蒸留したジイソ
プロピルアミン（１，５４ｍ１２．１１　ミ！Ｊモル）
を順次添加する。全体を０℃で１時間撹拌し、その後、
−７０℃に冷却する。−７０℃での冷却を続け、次に、
第１段階で得られたジオキサラン（１，９９５ｇ、　１
１ミリモル）をＴＨＦ　（１０ｍｊり　に溶解した溶液
として、−滴ずつ添加する。添加終了から３０分経過す
ると、黄色の沈殿物が出現するのが観察される。不均質
な混合物は徐々にゲルに変わる。４時間の間−７０℃に
して、選択したアルデヒド（１０ミリモル）をＴＨＦ　
（１０ｍｊりに溶解した溶液を一滴ずつ添加し、得られ
た混合物を１時間同じ温度で撹拌し、次に、１５時間室
温に放置する。

全体を水に注入し、塩化メチレンで抽出し、回収した有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。油状
残留物をヘキサンまたはシクロヘキサン中で徐々に結晶
化する。得られた固体を同じ溶媒で再結晶させると、無
色の結晶の形で所望の化合物が得られる。

アセタール（Ａ）収率　ニア２％融点　：９２℃（シクロヘキサン）このようにして得られたアセタール（Ａ）の元素分析の
結果を以下の表に示す。

核磁気共鳴スペクトルから確認された構造：’ＨＮＭＲ
（ｃＤＣｌ２）δ：１．７３　（ｓ　、　３Ｈ，ＣＨ３）、３．７２　（ｓ
　、　２Ｘ３Ｈ，０ＣＨ３）、３．８〜４．６　（ｍ　
、　４Ｈ，ＣＬＣＬ）、４．２９　（ｄ　、　ＩＨ，０
ｆｆＳＪｃｎ−ｏＨ：３．２）１ｚ）、６．６６〜６．
８４　（ｍ　、　４Ｌ　ＣＨＯＨ＋３８−Ａｒ）、７．
５７　（ｄ　、　ＩＨ，Ｈ−５ｐｙ　、　Ｊｓ　５＝５
）１ｚ）、８．３１　（ｄ　、　ＩＨＳＨ−６ｐｙ）ア
セクール（Ｂ）収率　ニア３％融点　：１４６℃（シクロヘキサン）このようにして得られたアセタール（Ｂ）の元素分析の
結果を以下の表に示す。

核磁気共鳴スペクトルによって確認された構造：’ＨＮ
ＭＲ＜ＣＤＣ１３）　　　δ　　：１．７７　（ｓ　、
　３Ｈ，ＣＨ３）、３．５８〜３．９３　（ｍ　、　４
Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）、４．３５　（ｄ　、　ＩＨ，ＯＨ
，Ｊａｎ−ｃｏ−１１，２Ｈｚ）、６．８１　（ｄ　、
　ＬＨ，ＣＨ−ＯＨ）、７．４１〜７．５０　　（ｍ　
　、５４１，５８−八ｒ）、７．６１　（ｄ、　ＩＨ，
Ｈ−５ｐｙＳＪＳ　［＋＝５Ｈ２）、７．７８〜７．８
７　（＋ｎ　、　２Ｈ，２Ｈ−Ａｒ）、８．４１　（ｄ
　、　ＩＨ，Ｈ−６ｐｙ）アセクール（ｃ）収率　：６１％融点　：１０５℃（ヘキサン）このようにして得られたアセタール（ｃ）の元素分析の
結果を以下の表に示す。

核磁気共鳴スペクトルによって確認された構造：’ＨＮ
ＭＲ（ｃＤＣＩｓ）δ：１．７５　（ｓ　、　３）ＩＳＩＪ＋３）、３．２〜４
．０２　（ｍ　、　４ＨＳＣＨ２−ＣＨｚ）、４．５２
’（ｄ　、　ＩＬ　（ＩＨＳＪ−ｉ−ｃｉ＝１１．５Ｈ
２）、６．６２　（ｄｄ　、　ＩＨ，（ＨｊＯＨ１Ｊｃ
＋＋−ｗ−ｚｔｈ＝２）１２）、６．８８〜７　（ＩＩ
Ｉ　、　２Ｈ，Ｈ−２ｔｈ＋Ｈ−４ｔｈ）７．２６〜７
．３４　（＋ｎ　、　ＩＨＳＨ−５ｔｈ）、７．５６　
（ｄ　、　１）ＩＳ）ｌ−５ｐｙ、　Ｊｓ−ｓ＝５）１
２）、８．３７　（ｄ　、ＩＨ，Ｈ−６・ｐｙ）（ｃ）
　　第３段階下記の式を有する本発明による多環式誘導体を形成する
ための上記アセタール（Ａ）、（Ｂ）および（ｃ）の還
元−加水分解−結晶化ＯＣＨ３Ｃ１ＯＣ８３ＣＨ２Ｉ上記化合物（Ａ）、（Ｂ）または（ｃ）（１ミリモル）
をトリフルオロ酢酸（２−）に添加し、得られた溶液を
１０から２５℃の温度で撹拌し、トリエチルシラン（０
，１８ｒｄ、１．１　　ミリモル）を−度に添加する。

室温で１８時間撹拌を続け、減圧下で過剰なトリフルオ
ロ酢酸を蒸発させる。６Ｎ−塩酸（２０ｒｄ＞を残留物
に添加し、化合物（ＩＡ）と（ＩＢ）　　とを生成させ
る場合には、この混合物を５５から６０℃で４時間撹拌
し、また、チェノイソキノリン（ＩＣ）を生成させる場
合には、４５分間だけ撹拌する。混合物を冷却後、アン
モニアでアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出し、有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる
。

得られた残留物は、最少限のメタノール〔化合物ＣＩＡ
）と（ＩＣ）の場合〕またはヘキサン〔化合物（Ｉ　Ｂ
）の場合〕中で結晶化し、得られた生成物を同じの溶剤
中で再結晶させる。

（ＩＡ）：　　融点：１７０℃、収率：６５％（ＩＢ）
：　　融点：１５１℃、収率：３７％”（ＩＣ）：　　
融点＝１３８℃、収率：６０％化合物（ＩＢ）　と（Ｉ
Ｃ）の場合には、溶離液として複数の混合物および溶剤
を用いたが、融点、シリカプレート上でのＣＣＭのｒｆ
右よびｌ）（ＮＭＲスペクトルは全ての点で前記の生成
物と同じであった。

実施例２（ａ）　　第１段階３−ホルミル−５−メトキシ−１−メチルインドールの
製造：ＣＨ３０ＣＨＯＣＨ。

反応媒体の温度を１５℃以下に保持するように冷却し、
酸化塩化リン（９ｒｄ）をジメチルホルミエ−）　（Ｄ
ＭＦ）　３５ｍｊｉ中に一滴ずつ添加し、ＤＭＦ（２５
ｍｊ！　）に溶解させた５−メトキシ−１−メチルイン
ドール（１４，１ｇ　）の溶液を一度だけ添加する。

得られた不均質な混合物を１分間、１１０℃に加熱し、
次いで、物理的に撹拌しながら、３０分間、６５℃に維
持する。冷却した後、氷水２００ｍｊ！を添加して分解
し、その後、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｒｄ
）で処理する。生成した沈澱物を濾過し、エタノール中
で再結晶させると、融点＝１３４℃の無色の薄片１４．
５３　ｇ　（８７，７％）が得られる。

得られた生成物の元素分析の結果を以下の表に示す。

核磁気共鳴スペクトルによって所望の構造であることが
確君忍された： ’ＨＮＭＲ（ｃＤＣｌ２）　　δ：３．８２＋３．９０（２Ｓ、　２Ｘ３Ｈ，Ｎ　ＣＨ３＋
０ＣＨ３）、６．９７　（Ｑ、　ＩＨＳＨ−６、Ｊｓ−
ｔ　＝８．３Ｈ２，Ｊ６−４　＝２．５Ｈｚ）、７．２
４　（ｄ　、　ＩＨ，Ｈ−７＞、７．８０　（ｄ　、　
１ｌｌＳＨ−４＞、９．９４　（ｓ　、　ＬＨ，Ｃｔ（
０）（５）第２段階：４−アセチル−２−クロロ−３−（５’−α−メト′キ
シー１′−メチルー３′−インドリル〕−α−ヒドロキ
シメチルピリジンエチレングリコールアセクールの製造０℃に冷却し且つ乾燥したアルゴンガス下に維持したＴ
ＨＦ　ＩＱＱｍｊ２に、ヘキサンに溶解した１、６Ｎの
ブチルリチウム溶液（１５−１２４ミリモル）とジイソ
プロピルアミン（３，３６ｍｊ！、２４ミリモル〉　と
を連続して添加する。この混合物を０℃で１時間撹拌し
た後、−７０℃に冷却し、ＴＨＦ　（１０ｍｆ＞に溶解
させた４−アセチル−２−クロロピリジンエチレングリ
コールアセクール（４ｇ、２０ミリモル）溶液を一度に
添加する。−７０℃で４時間撹拌した後、ＴＨＦ　（２
０ｍＮ）に溶解させた第１段階で得られたアルデヒド（
３，７８ｇ、　２０ミＩＪモル）溶液を徐々に添加し、
この混合物を一７０度で２時間撹拌し、次に室温で１５
時間放置する。この混合物を水に注入し、塩化メチレン
で抽出し、溶剤を蒸発させて残留物を得る。この残留物
を酢酸エチル中でゆっくりと再結晶する。濾過した固体
を同じ溶剤中で再結晶すると融点＝１２５℃の無色の微
結晶５．０４　ｇ（６５％）が得られる。

得られた生成物の元素分析の結果を以下の表に示す。

核磁気共鳴スペクトルによって所望の構造であることが
確ｇ忍された。

’ＨＮＭＲ（ｃＤＣｌ２）　　δニア３　（Ｓ　、３Ｈ，ＣＨ３）、３．６６　（ｓ　、　３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．５８〜３
．９５　（ｍ　、　２Ｘ２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８
５　（ｓ　、　３Ｈ，［］ＣＨ３）４．２４　（ｄ　、
　１）１．０ＨＳＪＯ！ｌ−Ｃ１１：　１１．６）＋２
）、６．３９　（Ｓ　、　１１（、Ｈ−２、Ａｒ）、６
．８９　（ｍ　、　２Ｈ，ＣＨ−Ｏｔｌ＋Ｈ−６、Ａｒ
）、７．１５〜７．２７　（ｍ　、　２Ｈ，Ｈ−４、Ａ
ｒ＋Ｈ−７、Ａｒ）、７．６０　（ｄ　−ＩＨ，Ｈ−５
ｐ’Ｊ−Ｊｓ−ｓ＝５．３Ｈｚ）、８．３７　　（ｄ　
、　ＩＨＳＨ−６ｐ’Ｊ）（ｃ）　　第３段階：ｌ−クロロ−９−メトキシ−５，６，６Ｈ−ジメチル［
４，３−ｂ）ピリドカルバゾールの製造：「１第２段階で得られたアルコール（３８８ｍｇ、　１　ミ
リモル）と、トリエチルシラン（０，１８ｍｆ、１，１
ミリモル）と、トリプルオロ酢酸（２ｍｌ）との混合物
を室温で２０時間撹拌七、蒸発乾固させる。得られた残
留物に、水５−と硫酸５ｍｊ！　（ｄ＝１．８６）とを
添加し、この混合物を４時間撹拌しながら６０℃に加熱
する。室温で１５時間放置した後、水５Ｍ！を添加し、
濃アンモニアでアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出す
る。溶剤を蒸発させて、残留物を結晶させ、酢酸エチル
中で再結晶させると融点＝２０６℃の黄色の微結晶１７
０ｍｇ　（５５％）が得られる。

このようにして得られた化合物は、前記のものと同一で
ある（融点、元素分析、ＮＭＲ）。

’ＨＮＭＲ（ｃＤＣｌ２）　　δ：３．０７　（ｓ　、　３ＨＳＣＨ３５）、３．９９＋４
．１３　（２ｓ　、　２Ｘ３Ｈ，ＯＣＨ３＋ＮＣ）＋３
）、７．２８〜７．３８　（ｍ　、　２ｔｌ、Ｈ−７＋
　Ｈ−８）、７．７２　（ｑ、　ＩＨ，Ｈ−１０、Ｊ＋
ｏ−５＝２．５ＨｚＳＪ、ｏ−７：（Ｌ　７１（ｚ）、
７．８３　（Ｑ、　ＩＨ，Ｈ−４、Ｊ４−３＝６．１Ｈ
２，Ｊ４−ＩＩ−ＩＨｊ、８．２１　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ
−３）、８．９０　（ｄ、１日、Ｈ−１１）実施例３３−ホルミル−ｌメチル−ＩＨ−ピロロ（３，２：］ピ
リジンの製造Ｈ３１−メチル−ＩＨ−ピローロ（３，２−ｃ）　ピリジン
（２，６４ｇ　、　２０ミリモル）と、ヘキサメチレン
テトラアミン（５，６ｇ、４０ミリモル）と、トリフル
オロ酢酸（３５ｄ）　との混合物を３時間還流加熱する
。３Ｎ塩酸（１００ｍｌ＞　を添加後、還流を３時間行
つい、混合物を蒸発乾固させる。残留物を水（７５−）
に入れ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、塩化
ナトリウムで飽和させる。得られた溶液を塩化メチレン
で抽出する。溶剤を蒸発させて残った固体を酢酸エチル
中で再結晶すると、融点＝１０９〜１１０℃の無色の針
状晶２．３ｇ　（７２％）が得られる。元素分析の結果
を以下の表に示す。

核磁気共鳴スペクトルによって所望の構造であることが
確認された： ’ＨＮＭＲ（ｃＤＣＩ、）　　δ：３、８３　（ｓ１３Ｈ，ＣＨ３）、７．２１　（ｑ、　ＩＨ，ｔｌ−７、ＪＴ−８＝５．７
Ｈ２ＳＪ４−７＝ＩＨ２）、７．６５　　（ｓ、　ＬＨ
，Ｈ−２）８．４２（ｄ、ＩＨ，１ｌ−６）、９．４５　（ｄ、　１Ｎ、　Ｈ−４）、９．９３　（ｓ
、　ＩＨ，ＣＨＯ）（ｂ）　　第２段階４−アセチル−２−クロロ−３−〔α−（１’−メチル
−３°−ＩＨ−ピローロＣ３，２−Ｃ）−ピリジルコα
−ヒドロキシルメチルピリジンエチレングリコールアセ
タールの製造：実施例２の第２段階の操作方法を用い、上記の第１段階
で得られたアルデヒド（３，２ｇ、　２０ミｔＪモル）
を反応させた。反応後、融点＝１５０℃の無色の微結晶
４．２４ｇ　（５９％）が生成した。

得られた生成物の元素分析の結果を以下の表に示す。

核磁気共鳴スペクトルによって所望の構造であることが
確Ｓ忍された。

’ＨＮＭＲ（ｃＤＣＩ、）　　δ：１．７４　（ｓ　、　３８ＳＣＨ３）、３．５９〜３．
９６　（ｍ　、　２Ｘ２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、３．７
２　（ｓ　、　３ＨＳＮＣＨ３）、４．３５（ブロード
なｓｓ　　ＩＨｌ　１Ｈ１０Ｈ）、６．６１　（ｄ　、
　ＩＨ，Ｈ−２、Ａｒ）、６．８２（ブロードなＳ、　
　ＩＮＳ　Ｃ１（−（ＩＨ）、７．２０　（ｄ　、　Ｌ
Ｈ，Ｈ−７、Ａｒ　５Ｊ６−７　＝６Ｈｚ）、７．６１
　（ｄ　、ＬＨ，）ｌ−５ｐｙ、　ＪＳ−６＝５．５Ｈ
２）、８Ｊ３　（ｄ　、　ＩＨＳＨ−６Ａｒ）　　、８
．３８　（ｄ　、　ＩＨ，Ｈ−６ｐｙ）８．８１　（ｓ
　、　１）ｔ−Ｈ−４Ａｒ＞（ｃ）　　第３段階：１０−クロロ−５，６−シメチルー５Ｈ−ピリド〔３，
４°：４．５）ピロロ（２，３−ｇ）イソキノンの製造
：Ｉ第２段階で得られた化合物（０，７２０ｇ、　２　ミ！
Ｊモル）ヲトリエチルシラン（０，６４ｍ１．４ミリモ
ル）の存在下でトリフルオロ酢酸（４ｍｊり中で室温で
２４時間の間撹拌しながら還元する。次に、蒸発残留物
を実験室温度で２４時間の間撹拌しながら、水１０ｍｊ
！と硫酸（ｄ＝１．８６）　ｌｏｍｊ！とで処理する。

この反応混合物を上記実施例と同様に処理し、固体を得
る。この固体を酢酸エチル中で再結晶すると融点＝２５
６℃の所望の化合物の淡黄色の微結晶２７１ｍｇ　（４
８％）が得られる。

得られた生成物の元素分析の結果を以下の表に示す：・核磁気共鳴スペクトルによって所望の構造であること
が確認された。

’ＨＮＭＲ（（ｃＤ３ＬＳＯ）δ：３、１４　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ）＋３−６）、４．０３　
（Ｓ、　３ＨＳＮＣＨ３）、７．７０　（Ｑ、　ｌ１ｌ
ＳＨ−４、Ｊ、−３＝５．９８．、Ｊ、−、＝０．６８
．）、８．１４　（ｑ、　ＩＨＳＨ−７、ＪＴ−１１＝
６Ｈ２ＳＪｆｆ−１１＝ｏ、ｌＥｚ＞８．２９　（ｄ、
　ＬＨ，Ｈ−８）、８．６６　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−３＞、９．１４（ブロードなＳ、　Ｉｌｌ、　　ｌｌ−１１）
、９．６３（ブロードなｓ、　　１ｔｌＳ　）Ｉ−１）
、実施例４実施例３で得られた生成物の本発明による下記３つの化
合物の製造への応用：（ａ）　　１０−　（３−ジエチルアミノ−１−プロピ
ル）アミノ−５，６−シメチルー５Ｈ−ピリド〔３’、
４’：４．５　）ピローロ　［２，３，ｇ）−イソキル
イン：油浴で、実施例３の第３段階で得られた化合物（
４００ｍｇ）を過剰な３−ジエチルアミノプロピルアミ
ン（２０ｍｊ２）中で６時間、１６０℃に加熱し、過剰
なジエチルアミノプロピルアミンを減圧下で蒸発させる
。残留物を水に入れ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ
性とし、塩化メチレンで抽出する。溶剤を蒸発させると
、油状残留物が得られる。

この油状残留物をシクロヘキサン中でゆっくりと結晶化
する。得られた固体を同じ溶剤中で再結晶すると融点＝
１４９℃の所望の化合物の水和物に対応する結晶４７６
ｍｇ　（８９％）が得られる。

得られた生成物の元素分析の結果を以下の表に示す：核磁気共鳴スペクトルによって、所望の構造であること
が確認された。

’ＨＮＭＲ（（ｃＤ３）２ＳＯ）δ：１、０２　（ｔ−２Ｘ３Ｈ，（ｃ）＋２ＣＨ３）　２）
、１．８６　（ｍ　、２Ｈ，ＣＨ２−β）２．４５〜２
．６６　（ｍ　、６Ｈ１（ｃＨ２ＣＬ）２ｅ＋ｃＬ−ｒ
）２．９９　（ｓ　、　３ＨＳＣＨ３６）、３．６１　
（ｍ　、　２Ｈ，ＣＬ−α）４、１７　（Ｓ　、　３Ｈ
ＳＮＣＨ３）、７、１４　（ｄ　、　ＩＨＳＨ−７、Ｊ
Ｔ−８＝６．３Ｈｚ）、７．５９（ブ叶ドなｓ、　　Ｉ
ＨＳ　ＮＨ）、７．６２　（ｑ、　ＬＨ，１（−４、Ｊ
４−３＝５．８Ｈ２ＳＪ４−　＋　＝０．８Ｈｚ）、８
．５７　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−３）、９．０１　（ｓ、　ＩＨＳＨ−１１）、９．２９　　（
ｄ、ＩＨ，Ｉｆ−１＞次に、１０−　（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）
アミノ−５，６−シメチルー５Ｈ−ピリド［３’　、　
４’　：　４゜５〕ピローロ〔２，３，ｇ）−イソキノ
リン（上記の化合物）のトリマレイン酸塩を製造する。

この塩は、沸騰したアセトン５０ｍ１中に上記塩基（４
０６ｍｇ）を溶解した溶液を同様に沸騰したアセトン５
０ｍ１に溶解したマレイン酸４１５ｍｇの溶液中に注く
ことによって得られる。この混合物を１分間沸騰状態に
維持し、冷却して、生成した固体を脱水すると水２分子
が水和した融点が１９３℃の所望のトリマレイン酸塩の
微結晶７３６ｍｇ　（９４％）が得られる。

この塩の元素分析の結果を以下の表に示す。

（ｂ）１０−（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）ア
ミノ−５，６−シメチルー５Ｈ−ピリド（３’　、　４
°：４，５：］　　ピロロＩ：２．３−　ｇ　）イソキ
ルイン：ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ｃＨ２）　２実
施例３の第３段階で得られた化合物（２ｇ）と、３−ジ
エチルアミノプロピルアミン（１００ｍｊりとの混合物
を４８時間、還流加熱し、上記の（ａ）段階と同様に処
理する。シクロヘキサン中で結晶化した塩基を、アセト
ン中に溶解した過剰なマレイン酸で処理してトリマレイ
ン酸塩に変換し、濾過した塩を、過剰な水酸化ナトリウ
ム溶液で処理する。

塩化メチレンで抽出した後、塩基をトルエン中で再結晶
しすると、結晶１．１４　ｇが得られる。この結晶を上
記と同様に再度変換すると、１０−（３−ジメチルアミ
ノ−１−プロピル）アミノ−５，６−シメチルー５Ｈ−
ピリド〔３°、４’：４．５〕　ピロロＩ”２．３−　
ｇ　）イソキルインのトリマレイン酸塩水和物２．１６
　ｇ　（４３，８％）が得られる。

得られた生成物の元素分析の結果を以下の表に示す：核磁気共鳴スペクトルによって所望の構造であることが
確８忍された。

＋＋＋　ＮＭＲ＜０２［］）　　δ：２．４　（ｍ　１２Ｈ，Ｃｌ１２−β）３、０４　（Ｓ
、　２Ｘ３Ｈ，Ｎ（ｃＨ３）　２）、３．０７　（ｓ、
３ＨＳＣＨ３−６）、３、５　　（ｍ、　２ＮＳＣ）＋
２−　ｒ）、３．８４　（ｔ、　２ＨＳ［１’Ｈ２−α
〉、４、３　　（ｓ、　３ｔｌ、　ＮＣＬ−５）、６．
０７　（ｓ、　６Ｈ，ＣＨ＝Ｃ）ｌ　　マレイン酸塩）
、７．５５　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−７、Ｊ？　１ｌ＝７’
、７Ｈ２）、７．６９　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−８）、８．０５　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−４、＋４−３＝７Ｈ２）
、８ゴ４　（ｄ、１）ＩＳＨ−３）、９．１５　　（ｓ、　ＬＨ，Ｈ−１１）、９．４７　　
（ｄ、　ＩＨＳＨ−１）（ｃ）　　１Ｏ−（３−エチルアミノル１−プロピル）
アミノ−５，６−ダニチル−５Ｈ−ピリド〔３°、４’
：４．５）ピロロ（２，３−ｇ）−イソキルイン：ＮＨＣＨｚＣＨｚＣ）ＩＪＩ（ｃＨｚＣ）Ｉｓ実施例３
の第３段階で得られた化合物（３００ｍｇ＞を３−エチ
ルアミノプロピルアミン（１５ｄ）中で５時間、油浴で
１４０℃に加熱し、過剰な３−エチルアミノプロピルア
ミンを蒸発させる。残留物を水に入れ、水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。溶
剤を蒸発させると油状物質が得られる。この油状物質を
沸騰したアセトン中で過剰なマレエート酸で直接処理す
る。

これによって１Ｏ−（３−エチルアミノ−１−プロピル
）アミノ−５，６−ダニチル−５Ｈ−ピリド〔３”、４
’：４，５）ヒｏｏ　［：２．３−ｇ］−イソキルイン
のトリマレイン酸塩水和物５６０ｍｇ（７３，７％）が
得られる。この融点は約１６５から１７０℃の間にある
。

得られた生成物の元素分析の結果を以下の表に示す：核磁気共鳴スペクトルによって所望の構造であることが
確認された。

ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ：１．３５　（ｔ、　３ｔ（、ＣＨ２ＣＨ３）、２、２９
　（ｍ、　２Ｎ、　ＣＨ２−８）、２．９６　（ｓ、　
３Ｈ，ＣＨ３６）、３．２４　（ｍ、　２Ｘ２Ｈ，ＣＨ
２Ｃｌ１３＋Ｃ１１２−７）、３．７５　（ｔ、　２Ｈ
，ＣＨ２−α）４．２１　（Ｓ、　３）１．　ＮＣＩＩ
、）、６．１１（Ｓ、６Ｈ，Ｃ）Ｉ＝Ｃ）ｌ−マレイン
酸塩）、７．４４（ｄ、ＩＨ，Ｈ−７、Ｊ７−ａ＝８Ｈ
ｚ）、７．６３　　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−３）、７．９０
　　（ｄ、　１８．　Ｈ−４、Ｊｌ−３＝６．９Ｈｚ）
、８゜６５　（ｄ、ＩＨＸＨ−３）、８．９４　（ｓ、　ＬＨ，Ｈ−１１）、９．３２　（ｓ
、　ＬＨ，Ｈ−１）上記のように塩の形態で得られた実施例４（ａ）、４（
ｂ）および４（ｃ）の３つの化合物は抗腫瘍活性を示す
。以下、そのインビトロおよびインビボな薬理学上の研
究結果を示す。

１、インビトロでの実験「ケミカル　バイオロジー　インターアクション（ｃｈ
ｅｍ、Ｄｉａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）　　第２５
号、４５〜５８頁、１９７９年」に記載のパオレッティ
（Ｐａｏｌｅｔｔｉ）達の方法を用いた。指数関数的成
長期にある白血病株Ｌ１２１０の培養細胞に試験すべき
化合物を濃度を増加させながら添加した。培養は保温器
内でＣ０２中で３７℃で行い、２４時間毎に細胞をカウ
ントした。

濃度ＤＩｓａ、すなわち細胞の増殖を５０％に抑制する
上記化合物のＪｌ当たりのマイクロモル数の測定は、４
８時間後に行った。結果は以下のとおり：実施例４（ａ
）の化合物のＤｌｓｏは０．０１７　ｐ　Ｍ、実施例４
（ハ）の化合物のＤＩ５ｏは０．０１９μＭ１実施例４
（ｃ）の化合物のＤｌｓｏは０．０３３μＭ０比較のた
めに、フランス国特許出願第２．４３６゜７８６号に記
載のインドールの窒素上に置換が行われていない化合物
のＤＩｓｏについて臨床で実験された結果は０．０１８
μＭであった。

２、インビボでの実験「癌化学療法（ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ）　
、第２号、７〜５７頁、１９７２年」に記載のゲラン（
Ｇｅｒａｎ）達の方法を用いた。

全ての雄と雌のネズミに、実験のため選択された腫瘍に
応じて異なる生きた腫瘍細胞の所定の量をＪｏ　日に、
腹膜組織を介して接種した。

次に、ネズミを複数の群に分けた。試験すべき化合物で
処理した動物に対応する各群を１０匹のネズミによって
構成した。試験すべき化合物を蒸留水に溶解させたもの
を、選択したプロトコールに応じて異なるｎ日間（Ｊｌ
からＪイ）の間、腹膜組織を介して各ネズミの体重１０
ｇ当たり０．１艷の割合で投与した。投与された化合物
の量は以下の表に示しである。

上記化合物で処置しなかった動物群；「負の対照」群は
、２５匹以上で構成されている。但し、Ｎは化合物で処
置したネズミの総数である。

抗潰瘍活性は下記の式に従って、上記「負の対照」群の
動物の生存時間に対する処置済動物の生存時間の増加で
評価した：この値が８５％またはそれ以下の場合には、その化合物
は有害であるとみなされる。すなわち、第５日日に測定
した群の平均体重と同じ群の第１日日の平均体重との差
を計算して得られるネズミの体重（ｇで表示）の変化が
一４ｇ以下の場合にはその化合物は有害であるとみなさ
れる。

２３８８株の白血病細胞を１０６個を腹膜組織を介して
接種した雌の雑種ネズミＣＤ２Ｆ、を用いて実験を実施
した。試験すべき化合物は、−回（Ｊｌ）だけ、または
５日間（ＪｌからＪＳ）投与した。

この試験すべき生成物は、同じ条件で投与した５−フル
オロウラシル（正の対照）と比較した。

Ｊ、。日に生き延びたネズミの数を測定した。この条件
でＴ／Ｃの比が１２８％以上の場合に、化合物は有効で
あると評価した。

以下の表に結果を示す。

表■はＪ、　日日にのみ投与した場合であり、表■は反
復して投与した場合である。