NO773094L - Tiazolidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Tiazolidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO773094L
NO773094L NO773094A NO773094A NO773094L NO 773094 L NO773094 L NO 773094L NO 773094 A NO773094 A NO 773094A NO 773094 A NO773094 A NO 773094A NO 773094 L NO773094 L NO 773094L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
compounds
hydroxy
general formula
hydrobromide
Prior art date
Application number
NO773094A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Knabe
Hans-Jochen Lang
Ernold Granzer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO773094L publication Critical patent/NO773094L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

TiazolidinderLvater•og fremgangsmåte
til deres fremstilling.
Oppfinnelsens gjenstand.er "tiazolidinderivater med den generelle formel I
0
hvori R<1>betyr hydrogen, en metylgruppe, halogen, trifluormetyl eller en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer, R betyr hydrogen, en metylgruppe, halogen eller en nitrogruppe,R^ og R^ betyr alkyl- eller alkenylresteræmed 1-4 C-atomer, fenylalkylrester med 1-2 C-atomer i alkyldelen, en cykloalkylrest med 3-6 C-atomer, idet R^ og R^ også sammen kan bety en eventuelt forgrenet alkylengruppe med tilsammen 2-5 C-atomer,.R^, R^ og R 7 betyr hydrogen eller en alkylrest med 1-3 C-atomer og n kan være 0-2 samt deres syreaddisjonssalter med' farmasøytisk tålbare syrer.
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) forbindelser med den generelle formel II
hvori R 1 j R 2 , R c: til R<7>' og n har den angitte betydning og Z betyr resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel III, som kan foreligge i de to tautomere former Illa og Illb
hvori R- I^ . og R il har den angitte betydning, eller
b) forbindelser med den generelle formel IV
omsettes med forbindelser med formel V eller med tilsvarende karbodiimider med den generelle formel VI
idet R til R' og n har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom, eller
c) forbindelser med den generelle formel VII
1 7 • •
hvori R til R' har den angitte betydning, behandles med et oksydasjonsmiddel,
og eventuelt overføres de ifølge alternativer a) til c) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer i deres syreaddisjonssalter eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I overføres med baser i de fri basiske forbindelser med formel I.
Som uorganiske syrer kommer eksempelvis i betraktning: Halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, samt svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer skal det eksempelvis nevnes: Maursyre, eddiksyre, benzosyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, oksetansulfonsyre, etylendiamintetraeddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc .
Forbindelsene med formel I kan også foreligge i deres tautomere former:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I kan dessuten foreligge i deres mulige geometriske isomere strukturer.
Alkyl- resp. alkenylrestene i substituentene R<1>, R~ > til R<7>' kan være såvel rettlinjet som forgrenet.
Over den åpenkjedede tautomere form Ia står de cykliske forbindelser med formel I ved forskjellige R og R
med de stillingsisomere forbindelser med formel Ib og deres syreaddisj onssalter
i likevekt. Hvilke av de to cykliske isomere I eller Ib resp. deres syreaddisjonssalter fortrinnsvis foreligger, avhenger i spesiell grad av den forskjellige romoppfyllelse av substitu-3 4
entene R resp. R , således at den rommessige mindre substituent fortrinnsvis befinner seg i stilling 3 av tiazolidinringsys-ternet. Ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen angis i det følg-ende bare en av de mulige isomere resp. tautomere former av et eventuelt stoff.
Den under a) betegnede fremgangsmåte utføres fortrinnsvis således at man omsetter forbindelsen II med tiourinstoffer III i molart forhold 1 : 1 til 1 : 1,5. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som eksempelvis i polare organiske oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimety lacetamiddioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan, dietylenglykoldimetyleter og lignende. Som spesielt fordelaktige reaksjonsmedier viser det seg imidlertid eddiksyrelaverealkylester, som eddiksyremetylester og eddiksyreetylester, lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, spesielt metanol, etanol, isopropanol samt lavere dialkylketoner, som f.eks. aceton, mety1-ety1-keton. Det kan også anvendes blandinger av de oppførte oppløsningsmidler som også blandinger av de oppførte oppløsningsmidler med solventier, som alene er mindre egnet, kan anvendes, som f.eks. blandinger av metanol/ benzen, etanol/toluen, metanol/dietyleter, etanol/karbontetraklorid, aceton/kloroform, idet hensiktsmessig det polare oppløs-ningsmiddel skal være tilstede i overskudd. Reaksjonsdeltagerne kan derved foreligge suspendert eller oppløst i det eventuelle oppløsningsmiddel. Prinsippielt kan reaksjonsdeltagerne også omsettes uten oppløsningsmiddel, spesielt når det eventuelle tiourinstoff har et lavest mulig smeltepunkt. Reaksjonen for-løper svakt eksotermt og kan gjennomføres mellom 0° og 100°C, fortrinnsvis mellom 10° og 50°C. Som spesielt gunstig viser det seg et temperaturområde mellom 20° og 40°C.
Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av reaksjonstemperaturen og ligger mellom 2 minutter i høyere temperaturom-råder og 60 timer ved lavere temperaturer. I gunstige tempe-raturområder ligger reaksjonsvarigheten vanligvis mellom 5 minutter og 40 timer.
Ofte utskiller forbindelsene med formel I seg tungt oppløselig i form av deres syreaddisjonssalter i løpet av reaksjonen. Hensiktsmessig tilsettes deretter dessuten et egnet fellingsmiddel. Som slike fellingsmidler anvender man eksempelvis hydrokarboner, som benzen, toluen, cykloheksan, petroleter, ligroin, karbontetraklorid, spesielt viser det seg som gunstig eddiksyre-lavere-alkyl-ester med 1-4 karbonatomer i ålkyldelen, som eddiksyreetylester og eddiksyre-n-butylester, dialkyleter med 4-8 karbonatomer, som f.eks. dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter.' Forblir etter reaksjonens avslutning blandingen oppløst, så utfeller man hensiktsmessig saltene av forbindelsen I, eventuelt etter konsentrering av reaksjonsoppleis-ningen med en av de nevnte fellingsmidler eller filtrerer man oppløsningen fordelaktig inn i et av fellingsmidlet under om-røring. Da reaksjonen av forbindelsene II med tiourinstoffene III praktisk talt forløper kvantitativt er de dannede råprodukter for det meste allerede analyserene.
Forbindelsene I kan omkrystalliseres fra et inert egnet oppløsningsmiddel, som eksempelvis aceton, metyl-etylketon, acetonitril, nitrometan. Spesielt fordelaktig er imidlertid gjenutfelling fra et oppløsningsmiddel, som eksempelvis i dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometan, acetonitril, fortrinnsvis metanol eller etanol.
Utgangsstoffene med formel III er for en stor del omtalt i litteraturen. Hittil ukjente fremstilles på vanlig måte ved omsetning av aminer med isotiocyanater, svovelkarbon eller tiofosgen (sammenlign Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 9, side 884, 4. opplag, 1955). Smeltepunktene (ukorrigerte) av de nye tiourinstoffer med formel III er opp-ført i følgende tabell:
I forbindelsene med formel II kommer det som rest av en aktivert ester Z eksempelvis på "tale Cl, Br, J, -0-CO-C6Hi+-N<0>2, CHj-SC^-O-, C^-SC^-O-, CgH^-SC^-O-, CH^CgH||-S02_0-. De kan fremstilles etter flere metoder:
1) Diazoketoner med den generelle formel VIII
kan halogenhydrogensyrer overføres i forbindelse med den generelle formel II (Z = Cl, Br, J, R^ = H). Denne fremgangsmåte samt noen av forbindelsene med formel II er kjent fra litteraturen (f.eks. J. Amer. Chem. Soc. 80, 2257 (1958), J. Indian Chem. Soc. 42, 115 (1965), de ytterligere forbindelser med formel II lar seg fremstille og omsette tilsvarende. Di-azoketonene med den generelle formel VIII kan videre etter litteraturkjente fremgangsmåter over hydroksyforbindelsene med den generelle formel IX
overføres i de tilsvarende forbindelser med formel II (R^ = H).
2) Da de under 1) nevnte fremgangsmåter bare fører til forbindelser med den generelle formel II, hvori R 5 forblir be-grenset til hydrogen, fremstiller man forbindelser med formel II, fortrinnsvis ved at forbindelser med den generelle formel
X
'bringes til reaksjon med et egnet halogeneringsmiddel, som f.eks. med elementært klor eller brom, sulfurylklorid, monoklorurinstoff, kobber-II-bromid, bromdioksan, N-bromsuccinimid under litteraturkjente betingelser. De bekvemt tilgjenge-lige forbindelser X er enten kjent eller fremstillbare etter litteraturfremgangsmåter.
Som halogeneringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning elementært klor, sulfurylklorid, monoklorurinstoff, bromdioksan, N-bromsuccinimid, spesielt imidlertid elementært brom eller kobber-II-bromid. Ved halogeneringen med brom drypper man fortrinnsvis brom, eventuelt fortynnet i et inert oppløsningsmiddel til en oppløsning eller suspensjon av den ekvimolare mengde av X i et inert oppløsningsmiddel. Som slike kommer det eksempelvis i betraktning halogenhydrokarbon som kloroform eller metylenklorid, fortrinnsvis imidlertid iseddik eller eddiksyrelaverealkylester eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Temperaturen ligger mellom 0° og 50°C, fortrinnsvis mellom 10° og 35°C. Da ketonhalogeneringene kataly-seres ved syrer, poder man enten med katalytiske mengder av en syre, f.eks. med bromhydrogensyre, eller oppvarmer etter tildrypning av litt brom i første rekke reaksjonsblandingen til avfarvning av halogenet og bromerer deretter videre.
Ved bromeringen av forbindelsene X med kobber-II-bromidet arbeider man analogt den metode som er omtalt i J. Org. Chem. 29, 3^59 (1964).
Som kloreringsmiddel egner det seg spesielt sulfurylklorid, som man som vanlig bringer til omsetning med en oppløs-ning eller suspensjon av forbindelsen X i et oppløsningsmiddel, som f.eks. kloroform eller karbontetraklorid i et temperaturområde mellom 20° og 80°C. Man blander deretter med isvann og opparbeider som vanlig. Ved anvendelse av klor som halogeneringsmiddel innføres i oppløsningen av X i et polart oppløs-ningsmiddel, eksempelvis iseddik eller dimetylformamid, i første rekke HCl-gass som katalysator, deretter i et temperaturområde fra 0° til 25°C en ekvivalent mengde klor. Reaksjonstiden ut-gjør 2-24 timer. Man blander deretter med isvann og opparbeider som vanlig.
3) Endelig kan forbindelsene med formel II dessuten fremstilles ved at man bringer a-hydroksyketoner med den generelle formel XI
som er kjent f.eks. fra Chem. Ber. 83, 390 eller kan fremstilles etter vanlige fremgangsmåter på i og for seg kjent måte til
reaksjon med de aktiverte derivater av organiske og uorganiske syrer, som metansulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, benzen-sulfonsyreklorid, p-toluensulfonsyreklorid, tionylbromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforoksydklorid, p-nitro-benzoylklorid.
Den således etter den eventuelle metode dannede oppløsning eller suspensjon av forbindelsene med formel II inndamper man hensiktsmessig under nedsatt trykk og renser forbindelsene II ved krystallisering i inerte oppløsningsmidler, som f.eks. benzen, toluen, karbontetraklorid, cykloheksan, petroleter osv. Fortrinnsvis omsettes imidlertid de således dannede forbindelser II uten ytterligere rensningsoperasjoner i et egnet inert oppløsningsmiddel med den ekvimolåre mengde tiourinstoff III på overnevnte måte. Bringer man halogenketonet II uten foregående isolering til reaksjon med tiourinstoffene III, så beregner man mengden av tiourinstoffet III som skal anvendes mot det eventuelle keton IX, X eller XI.
For den i fremgangsmåte b) omtalte omsetning av forbindelsene med formel IV arbeider man i et oppløsningsmiddel med de kjente forbindelser med formel V. Som sådanne er det spesielt egnet lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer samt lavere alkylestere av eddiksyre med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, som eksempelvis eddiksyremetylester og eddiksyreety1-ester.
Omsetningen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde mellom 0° og 60°C, fortrinnsvis mellom 15° og 35°C, idet reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer. Ved den i fremgangsmåte b) omtalte omsetning av merkaptoketoner med formel IV med karbodiimidene med formel VI arbeider man i et vannfritt, polart, inert oppløsningsmiddel, eksempelvis i dioksan, tetrahydrofuran, eddiksyremetylester, eddiksyreety1-ester i molforhold 1 : 1 i et temperaturområde fra 0° til 40°C, fortrinnsvis mellom 10° og 30°C. Reaksjonstiden utgjør mellom I til 20 timer. Krystallinsk utfelte reaksjonsprodukter frasuges og omkrystalliseres eventuelt. Ellers inndampes reak-sjonsoppløsningen og residuet omkrystalliseres.
De som sluttprodukter dannede fri baser kan eventuelt ved behandling med uorganiske eller organiske syrer over-føres i de tilsvarende salter.
De i henhold til fremgangsmåte b) anvendte forbindelser med formel IV fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter. Således kan man overføre forbindelsene med formel II med tiokarboksylsyre med formel XII
fortrinnsvis med tioeddiksyre (R p = CH-^) i nærvær av en ekvivalent, base, f.eks. av KOH, i vandig eller alkoholisk medium i tioesteren med den generelle formel XIII, som hydrolyseres i svakt alkalisk medium til forbindelsene med formel IV.
En annen mulighet består i omsetningen av forbindelsene II med alkalimetallhydrogensulfider i et inert oppløsningsmiddel som eksempelvis natrium- eller kaliumhydro-gensulfid i dimetylformamid ved temperaturer mellom 0° og 40°C. De fremgangsmåter som fører til forbindelsene IV er kjent fra litteraturen.
Som oksydasjonsmiddel i henhold til fremgangsmåte
c) anvender man fortrinnsvis aktivt mangan-IV-oksyd. Som opp-løsningsmidler tjener fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrakloretan, idet man gjennomfører reaksjonen ved temperaturer mellom 0 til 40°C, fortrinnsvis mellom 20 og 30°C'over en varighet fra 10 til 60 timer. Til utgangsstoffer med formel VII kommer man, idet man f.eks. overfører halogenketoner med formel II, hvori Z fortrinnsvis betyr klor eller brom, f.eks. ifølge Arzneimittel-forsch. 22, 2095 (1972) med et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol ved temperaturer mellom 0 og 25°C til forbindelsene med formel XIV
hvori Z betyr halogen. Forbindelsene XIV reagerer med tiourin-stof fer med formel III til isotiuroniumsalter med formel VII.
Reaksjonsbetingelsene tilsvarer disse for fremgangsmåte a) .
Forbindelsene I kan omkrystalliseres fra et inert, egnet oppløsningsmiddel, som eksempelvis aceton, metyl-etylketon, acetonitril, nitrometan. Spesielt fordelaktig er imidlertid gjenutfelling fra et oppløsningsmiddel, som eksempelvis i dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometan, acetonitril, fortrinnsvis metanol eller etanol.
Forbindelsene med formel I kan eventuelt med en syre med formel H-X overføres i deres salter. Man kan derved innføre forbindelsen I i de rene syrer ved temperaturer mellom 0 og 40°C, hvis disse er flytende resp. ikke har et vesentlig høyere smeltepunkt enn 40°C. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid i et oppløsningsmiddel, som eksempelvis i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis i dioksan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-laverealkylester med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, acetonitril, nitrometan, aceton eller mety1-etyl-keton; lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer er imidlertid spesielt egnet. Derved anvendes pr. mol av forbindelse I 1 - 1,5 mol av syren H-X, man kan imidlertid også anvende større syremengder. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis mellom 10° og 25°C. Reaksjonen er svakt eksoterm.
Ved arbeider i vandig oppløsning kommer det etter tilsetning av syren H-X vanligvis til omgående oppløsning av forbindelsen I og bare sjelden til utskillelse av de tilsvarende syreaddisjonsforbindelser. Hensiktsmessig isolerer man saltene ifølge oppfinnelsen ved oppnåelse av en oppløsning ved skånende fordampning av vannet, fortrinnsvis ved fryse-tørkning. Ved arbeider i organiske oppløsningsmidler adskiller syreaddisjonssaltene seg ofte etter tilsetning av den eventuelle syre H-X tungt oppløselig. Ellers adskiller man syreaddisjons-forbindelsene, eventuelt etter foregående konsentrering med en av de nevnte fellingsmidler.
Syreaddisjonssaltene fremkommer også ved meget
høy renhetsgrad, eventuelt i form av seig olje eller amorft glassaktig produkter. Disse amorfe produkter lar seg under behandling med et organisk oppløsningsmi-del ved 40 til 80°C bringe til krystallisering. Hertil egner det seg spesielt eddiksyre-laverealkylestere med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, lavere dialkylketoner, som aceton eller metyl-etylketon, lavere dialkyletere samt acetonitril, nitrometan og eventuelt også lavere alkoholer.
Syreaddisjonsproduktene kan deprotoneres ved behandling med baser til forbindelsene med den generelle formel I. Som base kommer det eksempelvis på tale oppløsninger av uorganiske hydroksyder, som litium-, natrium-, kalium-, kalsium-eller bariumhydroksyd, karbonater eller hydrogenkarbonater, som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogen-karbonat, ammoniakk og aminer, som trietylamin, dicykloheksyl-amin, piperidin, metyldicykloheksylamin.
Ved arbeider i vandig medium adskiller de fri basiske forbindelser I seg ofte tungt oppløselig og kan ad-skilles ved filtrering eller ekstrahering med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester og iso-leres. Som organiske reaksjonsmedier egner det seg spesielt lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metanol og etanol, det kan imidlertid også anvendes eddikester, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykol-dimetyleter, dimetylformamid og lignende. Man arbeider mellom -35° og +60°C, fortrinnsvis mellom 0° og 25°C. Anvendes et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel så utfeller man eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsblandingen de fri baser med formel I ved tilsetning av vann. Ved anvendelse av et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel vasker man etter omsetningen reaksjonsblandingen med vann og fordamper det organiske oppløs-ningsmiddel .
Ifølge oppfinnelsen kan det foruten de i utførelses-eksemplene omtalte derivater, eksempelvis også fåes de i følg-ende tabell oppstilte forbindelser med den generelle formel I resp. deres syreaddisjonsprodukter.
Fremgangsmåtene er verdifulle legemidler og
utmerker seg ved gunstig virkning på fettstoffskifte, spesielt er de egnet som Anorektica, som overraskende er overlegen de (f.eks. fra DOS 1.938.674, US-patent nr. 3-671.534) kjente tiazolidinderivater.
Den appetitthemmende virkning av de nye forbindelser viser seg i farmakologisk prøve ved peroral og/eller intra-peritoneal applikasjon på rotter, som hadde hungret i 48 timer i en hemming i foringsopptak. Ved semikronisk forfølgelse var det å iaktta en hemming av kroppsvektsøkningen.
Ved undersøkelse på den appetitthemmende virkning ble det målt forforbruket av hungrende, i enkeltbur plasserte rotter etter applikasjon av forbindelsene pr. time over 6
timer. Oppløsninger resp. suspensjoner og prøvestoffene ble hver gang applisert 6 rotter oralt med sluksonde eller intra-peritonealt i forskjellige doseringer (mg/kg legemsvekt).
30 minutter etter i.p. resp. 1 time etter p.o. applikasjon ble dyrene tilbudt en nøyaktig tilmålt mengde pelletert for og mengden av det spiste for bestemmes pr. time over 6 timer ved tilbakeveiing av den fremlagte formengde. Av forforbruket av hvert enkelt dyr ble det til ethvert tidspunkt av forfor-bruksbestemmelsen dannet middelverdien av gruppen. Denne middel-verdi av forforbruket ble sammenlignet med den av en samtidig ført kontrollgruppe som bare hadde fått oppløsnings- resp. suspensjonsmidlet. Endringen i forhold til kontrollgruppen er angitt i prosent i følgende tabeller. (Ved bestemmelse av den appetitthemmende virkning ble forbindelsene anvendt i form av deres salter - hydroklorider eller hydrobromider - begge salter er å anse som likeverdige forsøk).
Ved siden av den meget gode appetittregulerende virkning av fremgangsmåteproduktet sees hyppig en gunstig virkning på ettstofskifteforstyrrelser.
Forbindelsene kan derfor anvendes som appetittregu-latorer til behandling av fettsyke alene eller sammen med andre fettstoffskifteforstyrrelser. Den daglige administrerbare dose utgjør 2 til 2000 mg, fortrinnsvis 2 - 200 mg, idet denne mengde hensiktsmessig administreres i mindre doser på 0,5 - 50 mg dag-
lig 2 til 4 ganger eller i retardform.
Som terapeutisk tilberedning av de nye forbindelser kommer det fremfor alt på tale tabletter, drasjeer, kapsler, suppositorier til oralt samt også ampuller til parenteral administrering. Premgangsmåteproduktene er i disse tilberedninger fortrinnsvis inneholdt i form av deres syreaddis j onsprodukter .
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksempler. De angitte spaltningspunkter er ikke korrigert og generelt avhengig av oppvarmningshastig-heten.
Eksempel 1.
6-klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-indano_/ 2, l-b7-tiazolidin- hydrobromid.
a) 2- brom- 5- klor- l- indanon.
Til oppløsningen av 40,0 g (0,237 mol) 5-klor-l-indanon i 590 ml iseddik, hvortil er tilsatt 0,2 ml 48%-ig vandig bromhydrogensyre, dryppes langsomt under omrøring en oppløsning av 37,9 g (0,237 mol) brom i 120 ml iseddik. Man etteromrører 2 timer og heller reaksjonsoppløsningen i 1 liter vann, hvortil det var satt 2,5 g NaHSO-^. Det til å begynne med viskøst utfallende produkt krystalliseres etter lengre om-røring. Man frasuger råproduktet (smeltepunkt 69 - 76°C), vasker med vann og omkrystalliserer fra petroleter. Det rene 2-brom-5-klor-l-indanon smelter ved 89 - 90°C.
b ) 6-klor-3a-hydroksy-3-mety 1-2-metylimino-indano_/~~2 ,l-b/-
tiazolidin- hydrobromid.
Oppløsningen av 2,47 g (10 mmol) 2-brom-5~klor-l-indanon (eksempel la) i 30 ml aceton blandes ved værelsestemperatur med en oppløsning av 1,05 g (10 mmol) N,N'-dimetyl-tiourinstoff i 20 ml aceton.
Etter noen tid begynner det fra oppløsningen å utskille seg en farveløs utfelling. Man etteromrører tilsammen 5 timer og frasuger utfellingen. Det farveløse produkt av spaltningspunkt 148 - 150°C gjenutfelles fra metanol/eter, hvoretter det fåes den rene forbindelse av spaltningspunkt181 - 183°C.
Eksempel 2.
6-klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-indano-_/ 2, l_b7-tiazolidin- hydroklorid .
Suspensjonen av 0,5 g (1*43 mmol) 6-klor~3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-indano-/_—2 ,1-b/-tiazolidin-hydrobromid (eksempel 1) i 10 ml vann blandes dråpevis med 2 N NaOH-oppløsning inntil en pH-verdi på 935. Man etteromrører i 15 minutter, frasuger utfellingen og oppløser i eter. Den eteriske oppløsning tørkes og inndampes deretter til tørrhet. Residuet suspenderes i 10 ml aceton, deretter tilsettes eterisk saltsyre, idet det danner seg en klar oppløsning, hvorfra ved utrivning og etter lengre omrøring faller ut sluttproduktet.. Man frasuger utfellingen og får sluttforbindelsen av spaltningspunkt 265 - 267°C.
Eksempel 3.
3-etyl-2-etylimino-6-klor-3a-hydroksy-indano-/_ 2,l-b/-tiazoli-dinhydrobromid .
Analogt eksempel 1 b) vil man av 4,94 g (20 mmol) 2- brom-5-klor-l-indanon (eksempel la) i 30 ml aceton og 2,64 g (20 mmol) N,N'-dietyltiourinstoff i 30 ml aceton få det krystallinske farveløse sluttprodukt.av spaltningspunkt 178 - l8l°C. Eksempel 4.
3- benzyl-2-benzylimino-6-klor-3a-hydrbksy-indano/__'2, l-b_7-tiazolidin- hydrobromid .
Etter den i eksempel 1 b) omtalte fremgangsmåte vil man av 4,94 g (20 mmol) 2-brom-5-klor-l-indanon (eksempel la)
i 30 ml aceton og 5,12 g (20 mmol) N,N'-dibenzyltio-urinstoff i 30 ml aceton få det krystallinske sluttprodukt av spaltningspunkt 184 - 186°C.
Eksempel 5.
3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-5-nitro-indano/_ 2,l-b/-tiazolidin- hydrobromid .
a) 2- brom- 6- nitro- l- indanon.
Analogt eksempel la vil man ved reaksjon av 12,39 g
(70,0 mmol) 6-nitro-l-indanon i 130 ml iseddik, utstyrt med 0,5 ml 48%-ig vandig bromhydrogensyre og 11,2 g (70 mmol) brom i 70 ml iseddik etter overnevnte forskrift få 2-brom-6-nitro-1- indanon av smeltepunkt 102 - 105°C, som som renprodukt etter gjenutfelling fra etanol/vann har et smeltepunkt på 114 - ll6°C. b) 3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-5-nitro-indano/_ 2,1-b/- tiazolidin- hydrobromid .
Analogt eksempel lb) vil man av 3,84 g (15 mmol) 2- brom-6-nitro-l-indanon i 50 ml aceton og 1,57 g (15 mmol)
N,N'-dimetyltiourinstoff få det krystallinske sluttprodukt å!v spaltningspunkt 192 - 193°C, som etter gjenutfelling fra metanol/eter har et spaltningspunkt på 200 - 205°C.
Eksempel 6.
5a-hydroksy~3,4-dihydro-7-nitro-indano-/—2,1-b/-imidazo-/~~ 1, 2- d/- tiazolidin- hydrobromid ■
Tilsvarende den i eksempel 1 b) angitte fremgangsmåte får man av 3,84 g (15 mmol) 2-brom-6-nitro-l-indanon (eksempel 5) i 50 ml aceton og 1,53 g (15 mmol) 2-imidazolidintion i 40 ml aceton den krystallinske sluttforbindelse, som spalter seg etter gjenutfelling av metanol/eter ved 220°C.
Eksempel 7-5-klor-3a-hydroksy-3-metyl-3-metylimino-indano-/_ 2 ,1-b / - tiazolidin- hydrobromid.
a,) 2- brom- 6- klor- l- indanon.
En oppløsning av 10,0 g (60,0 mmol) 6-klor-l-indanon i 80 ml eddiksyreetylester og 0,5 ml 48%-ig vandig bromhydrogensyre blandes dråpevis med en oppløsning av 9359g (60,0 mmol) brom i 20 ml eddiksyreetylester. Etter 3 timers omrøring inndampes reaksjonsoppløsningen til tørrhet, residuet utrøres med 50 ml vann og utfellingen frasuges. Råproduktet av smeltepunkt 84 - 87°C omkrystalliseres fra petroleter 60/70 og gir renprodukt av smeltepunkt 92 - 94°C.
b ) 5-klor-3a-hydroksy-3-metyl-3-trietylimino-indano-/_—2, l-b7-tiazolidin- hydrobromid.
Det ved omsetningen av 4,92 g (20 mmol) 2-brom-6-klor-l-indanon i 50 ml aceton med 2,10 g (20 mmol) N,N'-di-metyltiourinstof f i 20 ml aceton analogt eksempel lb) dannede råprodukt gjenutfelles fra metanol/eter. Det rene farveløse stoff spalter seg ved 120 - 123°C.
Eksempel 8.
3-allyl-2-allylimino-6-klor-3a-hydroksy-indano-/~2,l-b7-tiazolidin- hydrobromid. ■
Analogt eksempel lb)' vil man av 2,47 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-l-indanon (eksempel 1 a) i 20 ml aceton og 1,56 g (10 mmol) N,N'-diallyltiourinstoff få det farveløse krystallinske sluttprodukt med et spaltningspunkt på 158°C.
Eksempel 9. ■
9~klor-6a-hydroksy-4 , 5~dihydro-3H-indano-/_ l',2' : 4 , 5_7-tiazoli-dino/_ 3 , 2-a / -pyrimidin-hydrobromid .
Oppløsningen av 4,94 g (20 mmol) 2-brom-5~klor-l-indanon (eksempel la) i 50 ml aceton blandes med en suspensjon av 2,32 g (20 mmol) 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiol i 20 ml aceton og omrøres 5 timer. Utfellingen suges fra og råproduktet (spaltningspunkt 211 - 219°C) gjenutfelles fra metanol/ eter. Den rene forbindelse spalter seg ved 225 - 226°C. Eksempel 10.
8-klor-5a-hydroksy-3 , 4-dihydro-indano-/~2, l-b7-imidazo-_/~l, 2-d7 tiazolidln- hydrobromid.
Analogt eksempel 9 vil man av 4,94 g (20 mmol) 2-brom-5-klor-l-indanon (eksempel 1 a) i 30 ml aceton og 2,04 g (20 mmol) 2-imidazolidintion i 30 ml aceton få råproduktet av spaltningspunkt 272 - 274°C, som etter gjenutfelling av metanol/eter gir den rene forbindelse, spaltningspunkt 276 - 278°C.
Eksempel 11.
8-klor-5a-hydroksy-3,4-dihydro-3,3-dimetyl-3H-indano-/~2,1-b/- imidazo-/_ 1, 2-d7-tiazolidin-hydrobromid .
Oppløsningen av 3,69 g (15 mmol) 2-brom-5-klor-1-indanon (eksempel 1 a) blandes med 1,95 g (15 mmol) 5,5~dimetyl-2-imidazolidintion, oppløsningen omrøres 3 timer,
den dannede suspensjon hensettes natten over ot utfellingen frasuges og vaskes med vann. Det farveløse krystallinske produkt spalter seg ved 170 - 171°C.
Eksempel 12.
6-klor-3_cykloheksyl-2-cykloheksylimino-3a-hydroksy-indanol_ 2 , l-b_7-tiazolidin-hydrobromid.
a) 5- klor- 2- merkapto- l- indanon.
Oppløsningen av 1,37 g (18 mmol) tioeddiksyre i
30 ml etanol nøytraliseres nøyaktig i en nitrogenatmosfære ved tildrypning av en 40%-ig vandig KOH-oppløsning og blandes med 3,7 g (15 mmol) 2-brom-5-klor-l-indanon (eksempel 1 a). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved værelsestemperatur og helles i 200 ml vann. Det etter noen tid krystalliserende produkt frasuges og innføres under nitrogen i 35 ml av en 5%-ig vandig NaOH-oppløsning. Etter 1 times omrøring ved værelsestemperatur innstilles med 2 N saltsyre til pH 1 og den krystallinske utfelling frasuges. Det dannede 5-klor-2-merkapto-1-indanon spalter seg ved 173 - 175°C. b) 6-klor-3-cykloheksyl-2-cykloheksylimino-3a-hydroksy-indano-/_ 2 , l-b7-tiazolidin-hydrobromid .
Til en oppløsning av 1,98 g (10 mmol) 5~klor-2-merkapto-l-indanon i 30 ml absolutt tetrahydrofuran har man porsjonsvis 2,06 g (10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, idet reaksjonstemperaturen holdes ved 10 - 15°C . Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, hensettes 24 timer ved 0°C og deretter omrøres igjen 5 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen inndampes til tørrhet, det viskose residu blandes med vann og suspensjonen innstilles med 48%-ig vandig bromhydrogensyre på pH 1. Den dannede faste masse krystalliserer ved utrøring med litt metanol og gir sluttproduktet av spaltningspunkt 198 - 200°C.
Eksempel 13..
7-klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-indano-/_ 2, l-b7-tiazolidin- hydrobromid .
Den i eksempel 1 b) angitte fremgangsmåte vil man av 4,92 g (20 mmol) 2-brom-4-klor-l-indanon i 50 ml aceton og 2,10 g (20 mmol) N,N'-dimetyltiourinstoff i 30 ml aceton få den farveløse krystallinske sluttforbindelse av spaltningspunkt 273 - 274°C.
Eksempel 14.
9-klor-5a-hydroksy-3,4-dihydro-indano-/_ 2,1-b/-imidazo- £~ 1,2-d/- tiazolidin- hydrobromid ..
Analogt eksempel 9 vil man av 4,92 g (20 mmol) 2-brom-4-klor-l-indanon i 50 ml_aceton og 2,04 g (20 mmol) 2-imidazolidintion få det krystallinske sluttprodukt av spaltningspunkt 276 - 277°C.
Eksempel 15.
3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-indano-/_ 2 ,1-b/-tiazolidin-hydrobromid . ^
Analogt eksempel 1 b) vil man av 4,22 g (20 mmol) 2-brom-l-indanon i 30 ml aceton og 2,08 g (20 mmol) N,N'-di-metyltiourinstoff i 20 ml aceton få det krystallinske sluttprodukt, spaltningspunkt 250 - 252°C, som etter gjenutfelling fra metanol/eter spalter seg ved 265 - 267°C.
Eksempel 16.
5a-hydroksy-3 , 4-dihydro-indano-_/"~2 ,1-b/-imidazo-/~l, 2-d7-tiazolidin- hydrobromid.
Ved omsetning av 4,22 g (20 mmol) 2-brom-l-indanon
i 50 ml aceton med 2,04 g (20 mmol) 2-imidazolidintion analogt eksempel 9, idet reaksjonsblandingen hensettes flere timer etter 6 timers røring får man omsetningsproduktet, spaltningspunkt 243 - 247°C, som etter gjenutfelling fra metanol/eter spaltes ved 263 - 264°C.
Eksempel 17.
3a-hydroksy-6-metbksy-3-metyl-2-metylimino-indano-/_ 2, l-b7-tiazolidin- hydrobromid.
Etter den i eksempel 1 b) nevnte forskrift vil man av 4,82 g (20 mmol) 2-brom-5-metoksy-l-indanon i 30 ml aceton og 2,08 g (20 mmol) N,N'-dimetyltiourinstoff i 20 ml aceton få det krystallinske sluttprodukt, spaltningspunkt 246 - 248°C som gjenutfelles fra metanol/eter (spaltningspunkt 250 - 251°C). Eksempel 18.
5a-hydroksy-8-metoksy-3 , 4-dihydro-indano-/_ 2 , l-b/-imidazo-/ 1,2-d7-tiazolidin-hydrobromid.
Analogt eksempel 9 vil man av 4,82 g (20 mmol) 2-brom-5-metoksy-l-indanon i 30 ml aceton og 2,04 g (20 mmol) 2-imidazolidintion i 20 ml aceton få den krystallinske sluttforbindelse som etter gjenutfelling fra metanol/eter har et spaltningspunkt på 262°C.
Eksempel 19.
2-benzylimino-6-klor-3a-hydroksy-3-metyl-indano-/_~2,1-b /-tiazolidin- hydrobromid .
Analogt eksempel 1 b) vil man av 2,47 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-l-indanon (eksempel la) i 30 ml aceton og 1,80 g (10 mmol) N-mety1-N'-benzy1-tiourinstoff i 20 ml aceton få
den krystallinske sluttforbindelse med et spaltningspunkt på 165 - l66°c.
Eksempel 20.
8-klor-5a-hydroksy-3 , 4-dihydro-indano-/_ 2 , l-b7-imidazo-/~~1, 2-d7-tiazolidin- hydrobromid .
Man tilsetter 1,98 g (10 mmol) 5'-klor-2-merkapto-1-indanon (eksempel 12 a) porsjonsvis til 1,49 g (10 mmol) 2-brom-l-imidazolin i 100 ml isopropanol og omrører blandingen 24 timer ved værelsestemperatur. Utfellingen frasuges og gjenutfelles fra metanol/eter, hvoretter man får det krystallinske sluttprodukt av spaltningspunkt 275 - 278°C.
Eksempel 21.-6- klor-3å-hydroksy"-3-metyl-2-metylimino-indano-/—2, l-b_7-tiazolidin- hydrobromid .
Analogt eksempel 12 b) vil man av 1,98 g (10 mmol) 5- klor-2-merkapto-l-indanon (eksempel 12 a) i 30 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,70 (10 mmol) dimetylkarbodiimid få sluttproduktet, som etter omkrystallisering fra metanol/eter spaltes ved 180 - 182°C.
Eksempel 22 .
7- klor-5a-hydroksy-3 , 4-dihydro-indano-/_ 2 , l-b7-imidazo-/_ 1, 2-d7-tiazolidin- hydrobromid .
Analogt eksempel 9 vil man ved omsetning av 4,92 g (20 mmol) 2-brom-6-klor-l-indanon (eksempel 7 a) i 50 ml aceton med 2,04 g (20 mmol) 2-imidazolidintion i 30 ml aceton få det ønskede produkt (spaltningspunkt 313 - 315°C), som spalter seg etter gjenutfelling fra metanol/eter ved 327 - 329°C.
E ksempel 23.
6- klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-mety limino-5_nitro-indano-_/ 2 ,1-b / - tiazolidin- hydrobromid .
a) 5- klor- 6- nitro- l- indanon.
I 540 ml til -20°C avkjølt rykende salpetersyre
(d = 1,54) innføres 86,0 g (0,51 mol) 5-klor-l-indanon porsjonsvis således at reaksjohsblandingens temperatur forblir mellom
-10 og -15°C. Etter avslutningen av tilsetningen etteromrøres 45 minutter ved -15 til -20°C, reaksjonsoppløsningen helles på
is og det utfelte bunnfall frasuges og vaskes med vann. Råproduktet av smeltepunkt 110 - 113°C omkrystalliseres fra etanol, hvorved smeltepunktet av det rene 5-klor-6-nitro-l-indanon øker til 126 - 128°C.
b) 2- brom- 5- klor- 6- nitro- l- indanon.
Suspensjonen av 10,70 g (50 mmol) 5-klor-6-nitro-1-indanon i 60 ml iseddik blandes etter tilsetning av 0,5 ml 48%-ig vandig bromhydrogensyre dråpevis med en oppløsning av 7,99 g (50 mmol) brom i 50 ml iseddik, idet det danner seg en klår oppløsning, hvorfra det etter noen tid faller ut en utfelling .
Man etteromrører etter avslutning av tildrypningen
1 time- og heller reaks j onsblandingen på is, hvortil det er satt
0,5 g NaHSOj. Det krystallinsk utfelte stoff frasuges, vaskes med vann og råproduktet (smeltepunkt 125 - 126°C) omkrystalli-
seres fra etanol. Det rene 2-brom-5-klor-6-nitro-l-indanon smelter ved 155 - 157°C. c) 6-klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-5-nitro-indanol_2,1-b/-tiazolidin-hydrobromid.
Analogt eksempel 1 b) vil man av 5,80 g (20 mmol) 2-brom-5-klor-6-nitro-l-indanon i 40 ml aceton og 2,08 g (20 mmol) N,N'-dimetyltiourinstoff i 30 ml aceton få denkrystallinske sluttforbindelse med spaltningspunkt på 197 - 198°C. Eksempel 24.
8-klor-5a-hydroksy-7-nitro-3 j 4-dihydro-indano-/\ 2 , l-b7-imidazo-_/ 1,2-b7-tiazolidin-hydrobromid .
Analogt eksempel 9 isolerer man etter omsetning av 4,34 g (15 mmol) 2-brom-5-klor-6-nitro-l-indanon (eksempel 23 b)
i 50 ml aceton med 1,53 g (15 mmol) 2-imidazolidintion, suspendert i 30 ml aceton, det krystallinske sluttprodukt med et spaltningspunkt på 200°C.
Eksempel 25.
6-klor-3-cyklopropyl-2-cyklopropylimino-3a-hydroksy-indano-_ l2 , l-b7-tiazolidin-hydrobromid .
Etter den i eksempel 1 b) omtalte fremgangsmåte vil man av 2,47 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-l-indanon (eksempel la)
i 30 ml aceton og 1,56 g (10 mmol) N,N'-dicyklopropyltiourin-stoff i 20 ml aceton få det farveløse krystallinske sluttprodukt av spaltningspunkt 177 - 178°C.
Eksempel 26.
5a-hydroksy-3 , 4-dihydro-indano-/_~2 , l-b7-imidazo-/~ 1, 2-d7-t iazolidin- hydrobromid .
Blandingen av 2,13 g (10 mmol) 2-brom-l-indanol og 1,02 g (10 mmol) 2-imidazolidintion i 100 ml isopropanol om-røres 24 timer ved værelsestemperatur. Utfellingen frasuges, oppløses i 200 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen omrøres etter tilsetning av 30 g aktivt mangandioksyd i 48 timer ved værelsestemperatur. Utfellingen frasuges og filtratet inndampes i vakuum. Det amorfe residu gjenutfelles fra metanol/eter og gir sluttproduktet av spaltningspunkt 262 - 264°C.
E ksempel 2 7.
8-klor-5a-hydroksy-3 , 4-dihydro-indano-/~2 , l-b7-imid-azo-r/~ 1, 2-d7-t iazolidin- hydrobromid .
Til oppløsningen av 2,45 g (10 mmol) 2-brom-5~klor- 1- indanon (eksempel 1 a) i 20 ml metanol dryppes ved +5°C en opp-løsning av 0,6 g natriumborhydrid i 5 ml metanol og blandingen omrøres deretter 1 time ved værelsestemperatur.. Reaksjonsblandingen surgjøres under avkjøling med 2 N saltsyre og oppløsnings-midlet avdestilleres under nedsatt trykk. Etter tilsetning av 100 ml vann ekstraheres med 200 ml kloroform, den organiske fase tørkes over Na2S0^og oppløsningsmidlet avroteres. Det gjenblivende faste 2-brom-5-klor-l-indanol opptas i 100 ml isopropanol bg reaksjonsblandingen blandes med 1,02 g (10 mmol) 2-imidazolidintion. Etter 24 timers omrøring frasuges utfellingen og omsettes etter den i eksempel 26 angitte fremgangsmåte med 30 g aktivt mangandioksyd. Råproduktet gjenutfelles fra metanol/ eter, hvoretter det fåes.sluttproduktet av spaltningspunkt 276 - 278°C.
E ksempel 28 .
8-klor-5a-hydroksy-3, 4-dihydro-indano-/~2 , l-b_7-imidazo-/~l, 2-d7-tiazolidin- hydroklor id.
Suspensjonen av 0,5 g (1,43 mmol) 8-klor-5a-hydroksy-3 , 4-dihydro-indano-/_ 2 , l-b7-imidazo-/~l ^-^-tiazolidin-hydrobromid (eksempel 10) i 20 ml vann innstilles ved dråpevis tilsetning av 2 N NaOH til en pH-verdi på 9,5. Etter 15 minutters omrøring frasuges utfellingen og suspenderes i 10 ml eddiksyreetylester. Suspensjonen blandes med eterisk saltsyre, omrøres 30. minutter og utfellingen, frasuges. Man får sluttproduktet av spaltningspunkt 248 - 250°C.
Eksempel 29.
3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-3a,8,9,9a-tetrahydro-nafto-l_ 2,1-b/-tiazolidin-hydrobromid .
a) Til en omrørt oppløsning av 4,38 g 1-tetralon (0,03 mol) i 45 ml eddikester drypper man hurtig ved værelsestemperatur 3 - 5 ml av en oppløsning av 4,8 g brom (0,03 mol) i 15 ml eddikester. Kommer det ikke til øyeblikkelig avfarvning av bromet innfører man noen sekunder bromhydrogengass i reaksjonsblandingen.
Etter tildrypning av den resterende bromoppløsning ved 15 - 20°C etteromrører man 5 minutter, avdestillerer oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk og bringer det som olje dannede 2- brom-l-tetralon hurtig og uten videre rensning til reaksjon.
b) 0,03 mol 2-brom-l-tetralon oppløses i 20 ml eddikester og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med en
oppløsning av 3,12 g (0,03 mol) N,N'-dimety1-tiourinstoff i 10 ml
eddikester. Etter ca. 30 minutter begynner tiazolidin å falle ut. Man omrører ytterligere i 4 timer, frafiltrerer krystallene og ettervasker med eddikester. Man får farveløse krystaller av smeltepunkt 139 - l40°C under spaltning.
Eksempel 30•
5a-hydroksy-3,4 ,5 , 5a, 10 ,11-heksahydro-llaH-nafto-/~~2, l-b7-imidazo/~l, 2-d7-tiazolidin-hydrobromid
får man ved omsetning av 0,03 mol 2-brom-l-tetralon (eksempel 29 a) med 3,06 g (0,03 mol) pulverisert 2-imidazolidintion i 40 ml metanol.
Etter omrøring over 40 timer ved værelsestemperatur blander man med 80 ml eter og bringer den amorfe utfelling til krystallisasjon under 50 ml aceton.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 250 - 255°C under spaltning.
Eksempel 31 •
6a-hydroksy-3,4,5,6,6a,11,12,12a-oktahydronafto-/~2,l-b7-pyri-mido/_ 1, 2-d7-tiazolidin-hydrobromid,
får man ved omsetning av 0,03 mol 2-brom-l-tetralon (eksempel 29a) med 3,48 g,(0,03 mol) 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiol i 50 ml aceton. Etter kort oppvarmning ved 40°C og etterfølgende omrøring ved værelsestemperatur natten over frafiltrerer man utfellingen og ettervasker med aceton. Farveløse krystaller, smeltepunkt 246°C under spaltning.
Eksempel 32.
2-benzylimino-3a-hydroksy-3-metyl-3a,8,9,9a-tetrahydronafto-l_ 2 ,1-b /-tiazolidin-hydrobromid
får man tilsvarende den i eksempel 31 angitte forskrift ved omsetning av 2-brom-l-tetralon med N-benzyl-N'-metyltiourin-stoff. Etter henstand av reaksjonsblandingen natten over ved værelsestemperatur fordriver man oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og lar residuet krystallisere under eddikester.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 203°C under spaltning.
Eksempel 33-3a-hydroksy-3,8-dimetyl-2-metylimino-3a,8,9,9a-tetrahydronafto-_/ 2 ,1-b /-tiazolidin-hydrobromid .
a) 4,8 g (0,03 mol) 4-metyl-l-tetralon omsettes analogt
den i eksempel 29 a) angitte forskrift med 4,8 g (0,03 mol)
brom i eddikester til 2-brom-4-mety1-1-tetralon. Det oljeak-tige produkt videreforarbeides med en gang uten ytterligere rensning.
b) Det amorfe 2-brom-4-metyl-l-tetralon (0,03 mol)
lar man reagere i 40 ml eddikester med 3,12 g (0,03 mol) N,N'-dimetyltiourinstoff i 12 timer ved værelsestemperatur og bringer den amorfe utfelling under aceton til krystallisering, smeltepunkt 231°C under spaltning.
Eksempel 34.
6a-hydroksy-10-metyl-3,4,5,5a,10,11-heksahydro-llaH-nafto-l_ 2 ,1-b/-imidazoV 1,2-d/-tiazol-hydrobromid
får man analogt den i eksempel 30 angitte forskrift av 2-imidazolidintion og 2-brom-4-metyl-l-tetralon. Farveløse krystaller, smeltepunkt 218 - 221°C under spaltning.
Eksempel 35-6-klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-3a,8,9,9a-tetrahydro-naf to-/_ 2,1-b / -tiazolidin-hydrobromid . a) 5 g 6-klor-l-tetralon omsettes analogt den i eksempel 29 a) angitte forskrift'med 4,4 g brom i eddikester.
Etter avdestillering av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk
får man 2-brom-6-klor-l-tetralon som amorft residu, som anvendes uten ytterligere rensning. b) Det amorfe 2-brom-6-klor-l-tetralon omsettes analogt den i eksempel 29 b) angitte forskrift med 2,9 g N,N'-dimetyltiourinstoff og den amorfe utfelling bringes til krystallisasjon under litt aceton. Farveløse krystaller, smeltepunkt 249°C under spaltning.
Eksempel 36.
5-klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-3a,8,9,9a-tetrahydro-nafto-/<->2,l-b7-tiazolidin-hydrobromid.
a) 4 g (0,022 mol) 7-klor-l-tetralon omsettes tilsvarende den i eksempel 29 a) angitte forskrift med 3,53 g (0,022 mol)
brom i eddikester, opparbeides og det amorfe 2-brom-7-klor-l-tetralon videreanvendes uten rensning.
b) 0,022 mol 2-brom-7-klor-l-tetralon omsettes analogt den i eksempel 29 b) angitte forskrift med 2,29 g (0,022 mol)
N,N'-dimetyltiourinstoff og opparbeides. Farveløse krystaller, smeltepunkt 263°C under spaltning.
Eksempel 37.
7-klor-5a-hydroksy-3, 4,5,53,10511-heksahydro-llaH-nafto-/f"2, l-b7-imidazo-_/ 1, 2-d7-tiazol-hydrobromid .
0,022 mol 2-brom-7-klor-l-tetralon omsettes analogt den i eksempel 31 angitte forskrift med 2,24 g (0,022 mol) 2-imidazolidintion og opparbeides. Farveløse krystaller, smeltepunkt 250 - 255°C under spaltning.
Eksempel 58.
3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-5-nitro-3a,8,9,9a-tetra-hydronaf to-/_ 2 , l-b7-tiazolidin-hydrobromid .
a) 5 g (0,03 mol) 7-nitro-l-tetralon omsettes tilsvarende den i eksempel 29 a) angitte forskrift med 4,8 g
(0,03 mol) brom, opparbeides og det amorfe 2-brom-7~nitro-l-tetralon videreanvendes uten rensning.
b) 0,03 mol 2-brom-7-nitro-l-tetralon omsettes tilsvarende den i eksempel 29 b) angitte forskrift med 3,12 g
(0,03 mol) N,N'-dimetyltiourinstoff og opparbeides. Farveløse krystaller, smeltepunkt 240°C under spaltning.
Eksempel 39•
5a-hydroksy-7-nitro-3,4,5,5a,10,11-heksahydro-llaH-nafto-r~ 2 , l-b/-imidazo-/_ 1,2-d/-tiazol-hydrobromid
får man analogt den i.eksempel 31 angitte forskrift ved omsetning av 0,03 mol 2-brom-7-nitro-l-tetralon med 3,06 g (0,03 mol) pulverisert 2-imidazolidintion. Farveløse krystaller, smelte--punkt 279 - 2 82°C .under spaltning.
Eksempel 40.
5a-hydroksy-3,3-dimety1-3,4,5,5a,10,11-heksahydro-llaH-nafto-l_ 2 , 1-b / -imidazo-/_~l, 2-d/-tiazol-hydrobromid
får man tilsvarende den i eksempel 29 b) angitte forskrift av 2-brom-l-tetralon og 4,4-dimetyl-2-imidazolidintion. Farveløse krystaller. Smeltepunkt 258°C under spaltning.
Eksempel 4l.
6-klor~3a-hydroksy-3-mety 1-2-metylimino-indano-/_ 2,1-b"/-tiazoli-dinhydroklorid .
a) 2, 5- diklor- l- indanon.
I oppløsningen av 10,11 g (60 mmol) 5~klor-l-indanon
i 50 ml iseddik innføres ved 10 - 15°C i 30 minutter saltsyre-gass . Deretter lar man ved 10°C 4,25 g (60 mmol) kondensert klor
langsomt strømme inn i oppløsningen, lar det etterhvert komme til værelsestemperatur og etteromrører i 3 timer. Etter henstand natten over helles oppløsningen på is, oljen som utskiller seg ekstraheres med eddiksyreetylester og oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk. Den gjenblivende olje krystalliserer ved henstand. Produktet lar seg omkrystallisere fra petroleter og smelter da ved 63 - 66°C. b) 6-klor-3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-indano-[_ 2,1-b/-tiazolidin-hydroklorid .
Oppløsningen av 2,01 g (10 mmol) 2,5-diklor-l-indanon i 50 ml aceton blandes med en oppløsning av 1,05 g (10 mmol) N,N'-dimetyltiourinstoff i 30 ml aceton og omrøres 5 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper reaksjonsoppløs-ningen, oppløser det viskose residu i litt metanol og utfeller sluttproduktet ved langsom tilsetning av dietyleter. Den olje som utskiller seg først krystalliserer ved utrivning og gir den krystallinske sluttforbindelse av spaltningspunkt 265 - 267°C
Eksempel 42.
8-klor-5a-hydroksy-3, 4-dihydro-indano-/_ 2, l-b7-imidazo-<_/>~l,2-d7-tiazolidin-hydroklorid.
Oppløsningen av 2,01 g (10 mmol) 2,5~diklor-l-indanon (eksempel 4l a) i 50 ml aceton blandes med en oppløs-ning av 1,02 g (10 mmol) 2-imidazolidintion i 30 ml aceton og omrøres deretter i 5 timer ved værelsestemperatur. Man frasuger det utfelte sluttprodukt, som spalter seg ved 248 - 250°C.

Claims (12)

1. Tiaøolidinderivater med den generelle formel I
hvori R-'- betyr hydrogen, en metylgruppe, halogen, trifluormetyl eller en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer, R -betyr hydrogen, ■ z il en metylgruppe, halogen eller en nitrogruppe, R^ og R betyr alkyl- eller alkenylrester med 1-4 C-atomer, fenylalkylrester med 1-2 C-atomer i alkyldelen, en cykloalkylrest med 3 - 6 C-atomer, idet R^ og R1* også sammen kan bety en eventuelt forgrenet alkylengruppe med tilsammen 2-5 C-atomer, R5, R^ og R 7 betyr hydrogen eller en alkylrest med 1-3 C-atomer og n kan være 0 - 2,.:. samt.deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
2. 6-klor-3a-hydroksy-3-nietyl-2-met ylimino-indanol_ 2 ,1-b/-tiazolidin-hydroklorid resp. -hydrobromid .
3. 8-klor-5a-hydroksy-3 ,4-dihydro-indano-/_ 2,1-b/- imidazo-/_ 1,2-d/-tiazolidin-hydroklorid resp. -hydrobromid.
4. 9_klor-6a-hydroksy-4,5~ dihydro-3H-indano-_/ 1' , 2 ' : 4 ,5_/-tiazolidino- £~3,2-a7-pyrimidin-hydrobromid.
5. 3_allyl-2-allylimino-6-klor-3a-hydroksy-indanol_ 2 , l-b7-tiazolidin-hydrobromid .
6. 8-klor-5a-hydroksy-3,4-dihydro-3,3-dimety1-3H-indano-/_ 2 ,1-b/-imidazo-_/ 1,2-d7-tiazolidin-hydrobromid .
7. 3a-hydroksy-3-nietyl-2-metylimino-indano-/—2 ,1-b/- tiazolidin-hydrobromid.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, karakterisert ved ata) forbindelser med den generelle formel II hvoriR<1> ,R<2> , R <5> til r <7> og n har den ovenfor angitte betydning og Z betyr resten av en aktivert ester av en-uorganisk eller organisk syre omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel III, som kan foreligge i de to tautomere former Illa og Illb, —~ ~ "~ ~
hvori R-^ og R^ har den angitte betydning, eller b) forbindelser med den generelle formel IV
omsettes med forbindelser med den generelle formel V
eller med tilsvarende karbodiimider med den generelle formel VI
idet R <1> til R? og n har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom, eller c) forbindelser med den generelle formel VII
"1.7 • • hvori Rx til R' har den angitte betydning, behandles med et oksydasjonsmiddel, og eventuelt overføres de etter a) til c) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer i deres syreaddis j onss.alter eller dannede salter av forbindelser med den generelle formel I overføres med baser i de fri basiske forbindelser med formel I.
9. Farmasøytiske "preparater bestående av resp. inneholdende en forbindelse ifølge krav 1.
10. Farmasøytiske preparater til behandling av fett-søkende og fettstoffvekselforstyrrelser beståeride av resp. inneholdende en forbindelse ifølge krav 1.
11. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater til behandling av fettsøkende og fettstoffskifteforstyrrelser, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav 1 resp. med.farmasøytiske bærere og/eller stabilisatorer bringes i en for terapeutiske formål egnet an-vendelsesform.
12.. Fremgangsmåte til behandling av fettsøkende og/eller fettstoffskifteforstyrrelser, karakterisert ved at man administrerer en virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
NO773094A 1976-09-08 1977-09-07 Tiazolidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling NO773094L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762640358 DE2640358A1 (de) 1976-09-08 1976-09-08 Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO773094L true NO773094L (no) 1978-03-09

Family

ID=5987411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO773094A NO773094L (no) 1976-09-08 1977-09-07 Tiazolidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4174397A (no)
JP (1) JPS5334771A (no)
AT (2) AT365181B (no)
AU (1) AU509651B2 (no)
BE (1) BE858520A (no)
CA (1) CA1089458A (no)
DE (1) DE2640358A1 (no)
DK (1) DK397777A (no)
ES (1) ES462065A1 (no)
FI (1) FI772642A (no)
FR (1) FR2364219A1 (no)
GB (1) GB1592272A (no)
HU (1) HU175751B (no)
IT (1) IT1084414B (no)
NL (1) NL7709697A (no)
NO (1) NO773094L (no)
NZ (1) NZ185105A (no)
PT (1) PT67014B (no)
SE (1) SE7710084L (no)
ZA (1) ZA775405B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59210039A (ja) * 1983-05-16 1984-11-28 Kirin Brewery Co Ltd ２−ブロモ−１−テトラロン誘導体およびその用途
JPS6297769A (ja) * 1985-10-23 1987-05-07 Kobe Steel Ltd 溶接管の製造方法
ATE141599T1 (de) * 1988-04-28 1996-09-15 Schering Corp Kondensierte polyzyklische verbindungen, zusammenstellungen, verfahren zur herstellung und deren anwendung als paf-antagonistische, antihistaminische und/oder anti-inflammatorische agenzien
DE19736921A1 (de) * 1997-08-25 1999-03-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanoindan-1-onen
DE19736922A1 (de) * 1997-08-25 1999-03-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenindan-1-onen
DE19831878C2 (de) * 1998-07-17 2001-05-17 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19844547C2 (de) 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908535A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von polycyclischen Thiazol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE19908533A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DE19908538A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DE19908536A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazol-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908537A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001032638A1 (de) * 1999-11-05 2001-05-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
DE10008274A1 (de) * 2000-02-23 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 8,8a-Dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU781003B2 (en) * 2000-02-23 2005-04-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 8,8A-dihydro-indeno(1,2-D)thiazole derivatives, substituted in position 8A, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents
ATE248155T1 (de) 2000-02-26 2003-09-15 Aventis Pharma Gmbh 8,8a-dihydro-indeno 1,2-d)thiazol-derivate, die in 2-stellung einen substituenten mit einer sulfonamidstruktur oder sulfonstruktur tragen; verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10142665B4 (de) * 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142722A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142662B4 (de) * 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142661B4 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN106255676B (zh) * 2014-05-15 2019-04-30 富士胶片株式会社 α-溴代苯乙酮化合物的制造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507868A (en) * 1968-10-21 1970-04-21 Sandoz Ag Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines
DE2436263C2 (de) * 1974-07-27 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2533821A1 (de) * 1975-07-29 1977-02-17 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ATA171881A (de) 1984-01-15
HU175751B (hu) 1980-10-28
NL7709697A (nl) 1978-03-10
FR2364219B1 (no) 1980-06-20
ES462065A1 (es) 1978-06-01
SE7710084L (sv) 1978-03-09
CA1089458A (en) 1980-11-11
US4174397A (en) 1979-11-13
AT365181B (de) 1981-12-28
ATA643577A (de) 1981-05-15
DE2640358A1 (de) 1978-03-16
BE858520A (fr) 1978-03-08
FR2364219A1 (fr) 1978-04-07
FI772642A (fi) 1978-03-09
AU2865777A (en) 1979-03-15
GB1592272A (en) 1981-07-01
PT67014A (de) 1977-09-30
JPS5334771A (en) 1978-03-31
IT1084414B (it) 1985-05-25
AU509651B2 (en) 1980-05-22
NZ185105A (en) 1979-12-11
DK397777A (da) 1978-03-09
PT67014B (de) 1979-05-14
ZA775405B (en) 1978-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO773094L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
Winterbottom et al. Studies in Chemotherapy. XV. Amides of Pantoyltaurine1
NO162073B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologiske aktive heterocykliske forbindelser.
NO150760B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotiazoler
NO861643L (no) Nye 8-fenylxantiner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
SE416810B (sv) Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
NO323400B1 (no) Polycykliske dihydrotiazol-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende slike, deres fremstilling og anvendelse for profylakse eller behandling av fedme og type II diabetes.
NO158432B (no) Anordning for feste til gulv.
NO762661L (no)
US3538086A (en) 4-oxo-4h-pyrimido 2,1-b benzothiazoles
CA1103245A (en) Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
DE1954584A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
US6800623B2 (en) Method of treating schizophrenia
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
US3842082A (en) 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines
JPS6136755B2 (no)
US4246260A (en) Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US3803161A (en) 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters
US3787433A (en) 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters
KR950011412B1 (ko) 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법
US20040122003A1 (en) Positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM), processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US4978671A (en) Thieno (3&#39;,4&#39;-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments
US6288094B2 (en) Polycyclic thiazol-2-ylidene amines, processes for their preparation and their use as medicaments
US3228935A (en) Novel z-phenylamino-xh-s,g-dihydro-i,j- thiazine derivatives