SE416810B - Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet - Google Patents

Description

7711581 'h _ allergiska reaktioner hos människa är en antigen-antikropp4reaktion som leder till frisättning av Farmakologiskt aktiva substanser [= me- diatorer) bland andra histamin och SRS-A [= långsamt reagerande ana- tylaxisubstansl. De sålunda Frisatta mediatorerna orsakar bronk- konstriktion. ödem. ökad slemproduktion, klåda etc. Reaktions- sekvensen vid en allergiattack kan schematiskt illustreras som Följer: Steg 1 Allergen (antigen) tränger in i organismen.

\/ Steg 2 I Antigenen reagerar med antikroppar, vilket leder till Steg 3 Frisättning av mediatorer.

Steg 4 De Frisatta substanserna. speciellt I histamin och §RS-A, åstadkommer symp- tomen tör den allergiska reaktionen: bronkkonstriktion, ödem, ökad slem- produktion,_etc.

Den typ av överreaktion hos organismen mot allergener (anti- gener) som illustreras ovan, kallas en anatylaktisk reaktion. Aller- generna kan vara Främmande proteiner eller andra substanser. Även om i den följande beskrivningen tyngdpunkten kommer att läggas på exogen bronkial astma, vilket endast är en Form av allergi, är det likväl under¥örstått att resultaten av den föreliggande upp- finníngen kan användas även för andra Former av allergi.

Vid konventionell behandling av astma behandlas de symptom som uppträder vid steg 4. Speciellt motverkas bronkkonstriktionen genom administrering av substanser som verkar avslappnande på spasmen i bronksrna och sålunda vidgar bronkerna. Denna behandling påbörjas emellertid vanligtvis ¥örst när astmaattacken är på väg eller redan Fullt utvecklad, Det skulle vara önskvärt att ha tillgång till en profylaktísk metod ¥ör behandling. som sålunda skulle kunna användas 1711581-4 för att förhindra själva utbrottet av allergiattackerna. Detta skulle kunna åstadkommas genom ínhiberíng av frisättningen av mediatorer enligt steg 3 i schemat ovan.

Det har kunnat visas att l,3~dimety1derivatet av xantin - teo- fyllin- i vissa försök har förmågan att hämma den anafylaktiska fri- sättningen av histamín, t ex i basofila leucocyter och i isolerad lungvävnad.

Föremålet för den föreliggande uppfinningen är att åstadkomma Xantin-derivat, som konsekvent hämmar den allergiska reaktionen i ett dosintervall där det inte ger de "klassiska" biverkningarna hoswfl teofyllinsåsom CNS-medierade effekter och takycardi. Föreningar som har en konsekvent hämmande effekt på den allergiska reaktionen kommer att vid olika admínistrationsvägar vara effektiva som profylaktíska antianafylaktiska medel vid behandling av allergier inklusive bronkíal- astma, utan att åstadkomma de biverkningar som kan noteras hos de teofyllin-farmfikfl som vanligtvis användes som bronkospasmolytiska medel.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Det har befunnits enligt den föreliggande uppfinningen att före- ningarna med formeln /É\ /E Rl-N p, i 0/ \,l\,/°\N/ 3 (ll och fysiologiskt acceptabla salter därav, där Rl är metyl, etyl eller n-propyl, R2 är metyl eller n-prdpyl och R3 är I 7711581-4 uppvisar en uttalad antiallergísk e-F-Fekt. Denna fördelaktiga egen- skap gör att Föreningarna enligt uppfinningen är värde-Fulla vid prdfylaktisk och terapeutisk behandling av olika former av allergi, såsom allergisk rinit, hösnuva, nässelwffeber, astma etc.

Bland Föreningarna enligt den ovanstående -Formeln märks H i Û - CNS H N _ :H3 '\ N - i rznzuflzcfla |\ _ :m3 UÄ\N / 0/ \N / | CHZ cH3-1Im-UH H H 0 n N || I I I cH3cH2cH2\ N - ma* N f N i _ n íkN/ullxNø-EHB 0%/ [man V2 II] CH3 -- CH -'~ÛH 7711581-'4 ' N E7H5\\ /fä //fl\\\ ¿\ I //c--cH of i* \~ CH Den föredragna Föreningen enligt uppfinningen har formeln H N / >-|:H3 Då föreningarna enligt uppfinningen där R1 är PHS -CH2-ÉH H har enaaymmetrisk kolatom, inkluderar uppfinningen även alla de möj- liga optiskt aktiva formerna och racemiska blandningarna av före- ningarna. De racemiska blandningarna kan upplöses genom konventionella metoder, t ex genom saltbildning med en optiekt aktiv syra följt av fraktionerad kristallisation.

Denna uppfinning tar också hänsyn till att föreningar som struk- turellt avviker från formeln (1) efter administrering till en levande_ organism kan i denna överföras till en förening med formeln (1) och i denna strukturella form utöva sina effekter. Denna synpunkt utgör ytterligare en aspekt på denna uppfinning.

Den föreliggande uppfinningen omfattar farmaceutiskt acceptabla salter av föreningarna med formeln (1) med farmaceutiskt acceptabla baser. Med termen "farmaceutiekt acceptabla salter" avses salter vars katjoner är tämligen ogiftiga för den animala organismen när de an- '2711581-4 vändes i terapeutiska doser så att de Fördelaktiga Farmakologiska egenskaperna hos moderFöreningarna med den allmänna Formeln (1) ej Fördärvas av biverkningar hänFörbara till dessa katjoner. Lämpliga salter inneFattar alkalimetallsalter, t ex natrium och kalium, och ammoniumsalter och salter av aminer som är kända För att vara Farma- ceutiskt acceptabla, t ex etylendiamin, kolin, dietanolamin, tri- etanolamin, oktadekylamin, dietylamin, trietylamin, l-amino-2-propanol, 2-amino~2-[hydroxymetylJpropan-1,3-diol och l~(3,4-dihydroxyFenyl1- -2-isopropvlaminoetanol.

Farmaceutiskt acceptabla salter kan Framställas genom omsätt- ning mellan stökiometriska mängder av en Förening med Formeln (1) och lämplig bas, d v s, en av de nyssnämhda baserne, t ex vid För-Ä höjd temperatur, med eller utan lämpligt lösningsmedel, Företrädes- vis Följt av omkristallisation ur lämpligt lösningsmedel, t ex ett hydroxyliskt lösningsmedel, t ex vatten, av det så bildade saltet.

Vid klinisk användning kommer Föreningarna enligt Föreliggande uppFinning normalt att administeraras peroralt, rektalt, nasalt, sublingualt, genom injektion eller genom inhalering i Form* av ett Farmaceutiskt preparat innehållande den aktiva beståndsdelen i Form av den ursprungliga Föreningen eller Fakultativt i Form av ett Farma- ceutiskt acceptabelt salt därav i Förening med en Farmaceutisk accep- tabel bärare, som kan vara ett Fast, halvFast eller Flytande utspäd- , ningsmedel eller en Förtärbar kapsel, och dessa beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppFinningen. Vanligtvis utgör den aktiva sub- stansen mellan 0,1 och 93 vikt-% av beredningen, t ex mellan 0,5 och 20 % För beredningar avsedda För injektion och mellan 0,1 och 50 % För beredningar avsedda För oral administration.

För att Framställa Farmaceutiska preparat i Form av dosenhater För oral användning innehållande en Förening enligt uppFinningen kan den aktiva bestândsdelen blandas med en Fast, pulverFormig bärare, t ex laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, en stärkelse såsom potatis- stärkelse, majsstärkelse, amylopektin. läminariapulver eller citrus- massapulver, ett cellulosaderívat, polyvinvlpyrrolidon eller_gelatin, och den kan också innehålla smörjämnen såsom magnesium eller kalcium- stearat eller Carbcvaxß eller andra polyetylenglykolvaxer, och pressas till tabletter eller kärnor För dragšer. Om dragëer önskas, kan kärnorna dragéras med t ex koncentrerade sockerlösningar, som kan innehålla gummi arabikum, talk och/eller titandioxid, eller alterna- tivt med en Filmbildande substans upplöst i lättFlyktiga organiska lösningmedel eller blandningar av organiska lösningsmedel. Färgämnen 7711581-'4 kan tillsättes dessa beläggningar t ex tör att skilja mellan olika innehåll av aktiv substans. För beredning av mjuka gelatinkapslar ípärlformade slutna kapslar) bestående av gelatin och t ex glyoerol som mjukgörare eller liknande slutna kapslar kan den aktiva sub- stansen tillsättas Carbovaxw eller en lämplig olja t ex sesamolja, olivolja eller jordnötsolja. Hårda gelatinkapslar kan innehålla granulat av den aktiva substansen med Fasta, pulverformiga bärare såsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t ex potatis- stärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat, poly- vinylpyrrolidoneller gelatin och de kan också innehålla magnesium- stearat eller stearinsyra som smörjmedel.

Med användning av lämpliga bärare kan en törening enligt upp- Finningen också inarbetas i beredningar med Förlängd verkan. Skilda metoder kan användas För att påverka tillgängligheten t ex difFusions- process och jonbyte. Som exempel på metoder där diffusionsprocess an- vändeu kan nämnas produkter innehållande dragérado granulet eller partiklar, iarmaka inneslutna i en matris och lättlösliga beredningar.

Brusande pulver erhålles genom att blanda den aktiva substansen med icke-toxiska karbonater eller vätekarbonater av t ex natrium. kalium eller kalcium, såsom kalciumkarbonat. kaliumkarbonat och kaliumvätekarbonat, Fasta, icke-toxiska syror såsom vinsyra, askorbin- syra och citronsyra, och exempelvis aromämnen.

Flytande beredningar För oral användning kan vara i torm av elexirer, sirupar eller suspensioner, t ex lösningar innehållande från omkring 0,l till 20 vikt-% av den aktiva substansen, socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol, propylenglykol och Fakulte- tivt smakämnen, saokarin och/eller ett dispergeringsmedel såsom kar- boxymetylcallulosa.

För parenteral användning genom injektion kan beredningarna bestå av en vattenlösning eller suspension av de aktiva substanserna o 6 enligt uppfinningen, töreträdesvis i en koncentration av 0,5-10 och Fakultativt också av ett stabiliseringsmedel och/eller buFFert- substanser i vattenlösning. Dosenheter av lösningen kan med ¥ördel' inneslutas i ampuller. V Den dosering i vilken de aktiva substanserna administreras kan variera inom ett visst intervall och beror på sådana Faktorer som exempelvis de individuella behoven hos varje patient. Ett lämp- ligt dosintervall vid oral administrering är Från 10 till 1000 mg givet l-4 gånger per dag. Ett lämpligt dosintervall vid parenteral administrering är från l till 500 mg. 771158144 De Farmaceutiska beredningarna innehållande de aktiva sub- stanserna kan lämpligen utFormas så att de ger doser inom dessa intervall antingen i en enda dosenhet eller som multipla dosen- heter.

Föreningarna enligt upp?inningen kan framställas medelst någon av Följande metoder.

A. Omsättning av en Förening med ¥ormeln fi R1-N//Q\ü-NH2 0/ \ /lfir-*NHZ 3 m-2 där Rl är metyl, etyl eller n-propyl och R3 är CH Ö 2 THZ -v I CH eller ///\\\ ' H0 CH3 med en törening med ¥orme1n _ 7m~w R2-x där R2 är metyl eller n-propyl och X är -CÜOH eller -DC-Û-CO-R2 ooh, om nödvändigt, underkastande den erhållna produkten dehydrering.

Dehydreríngen kan ut¥öras t ex genom att upphetta reaktions- blandningen i Frånvaro av lösningsmedel eller genom att upphetta blandningen med alkali eller genom att koka blandningen i ett hög kokande lösningsmedel.

Utgångsmaterialet för denna reaktionsväg kan tramställas t ex som belyses i reaktionerna nedan, där radikalerna Rl och R3 har de i denna beskrivning givna betydelserna.

H 7711581'# NH2coNH-R3 l cNcH2cnnH R1~NHcuNH-R5 0 E ¶ HN/“ “\cH2 där R3 =-(:> eller ÛNCH2ÜÜÜH I I NccH2co0cH-cH2- ác\_ CEN ÉH 0 NH ' 3 D 31 R å' ,/ UH Rl-N H Å r-fw 4” \\NH J-_ fi ° | C Ra' HW/\\w c c~NH // / 2 0 \\N 0 N I Rs 0 g | R1~T”/ \\ I-No Û/C\N/ B'NH2 I Rs 7711581 *lr 10 l hur n Rl-N/Kc -NH L; n “H2 0/ \T/'3- 2 RB B. Omsättning av en förening med formeln o E Rl-NI/ \|C| - NHZ är: \N/c - NHZ | Ra där RI-är netyl, etyl eller n-propyl och R3 är - ' 1 l CH _ cH 1 I 2 I 2 , . 11 r CH Û Û e e /\ o Ho ana *_ med en ïöreníng med formeln I e 2 ' 1 R -X 00 _ där R2 är metyl eller n-propyl och X är -CHÜ eller -CH///¿' 2 Û och underkastande den erhållna produkten oxídatív ríngslutníng. Ûl är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och 02 är en alkyl- grupp med 1-3 kolatomer. Företrädesvíe är Ql och G2 etyl eller metyl.

Vid den oxídativa ríngslutningen kan olika medel användas, t ex tíonylkloríd, SÜCl2.

Föreningarna med formeln 7111581-4 ll där Rl är metyl, etyl eller n-propyl ooh R3,~ är I I CH Iz |2 har inte tidigare beskrivits i litteraturen. För framställning via vägarna A och B utgör de värdefulla utgångsmaterial för föreningarna enligt denna uppfinning. Framställningen av dessa föreningar beskrives under vägarna A och B.

Följande exempel belyser uppfinningen.

Exempel l. Framställníng av 3,7-dihydro-l,8-dimety1-3-(2- -hydroxypropyl)-lH-purin-Z,6-dion VIII a) Framställning av S-amino-l-(2-hydroxypropylJ-2.4-(IH. êHl;eyrimi§in9i9n_lIl __________________________________ __ Till en lösning av 328 g (3,9 mol) oyanoättiksyra och 750 ml ättiksyreanhydrid sattes i små portioner 228 g [l,93 mol) 2-hydroxy- propylurea (I). Lösningen omrördes vid 60-70°C under 1 timme. Efter avkylning filtrerades kristallerna ifrån och tvättades med etanol.

Utbyte 308.8 g (III. Detta omrördes i 300 ml varmt vatten. 245 ml SN Na0H tillsattes i portioner tills basiskt reaktion erhölls. Lös- ningen neutraliserades med 2 ml 5N HCl.Efter avkylning filtrerades vita kristaller ifrån. Utbyte 106,5 g (III) NMR. b] Framställning av B-amino-l-(2-hydroxypropyl)-3-metyl-2,4- :Lidl_§Ul:eyri@i9inei9n_lY __________ _; Till 120 ml 5N Na0H (0,6 mol) sattes 100,5 g (0,58 mol] E-amino- -l-(2-hydroxypropyl]~2.4-(IH. 3H)-pyrimidindion (III) i småportioner.

Lösningen omrördes och 57 ml (0,7 moll dimetylsulfat tillsattes dropp- vis och temperaturen tilläts inte stiga över 4000. Sedan all dimetyl- sulfat tillsatte upphettades den erhållna suepensionen till 6000 och neutraliserades till pH 6. Efter avkylning fíltrerades vita kristal- ler ifrån och omkristalliserades ur 100 ml vatten. Utbyte 79 g (IV) NMR. ' 7711531-4 12 cl Framställning av 6-amino-lf(2-hydroxypropyl)-3-metyl-5Fnítroso- :2lê:ílBl_§@l:9yrimi9iß9i9n_Y ____________________________ _; _____ __ Till 79 g (0,4 mol) 5-amino-l-(2-hydroxypropyll-3-metyl72,4-(lH, 3H]-pyrímidíndion (IVJ, löst i 500 ml etanol, sattes 30 g NaN02 (0,43 mol), som var löst i vatten, varefter 36 ml koncentrerad salt- syra tillsattes. De röda kristallerna löstes genom kokning och natríum- kloriden Fíltrerades ifrån. Det röda Filtratet användes För att syn- tetisera 5.B-díamíno-l-(2-hydroxypropyl]-3-metyl-2,4-(lH, 3H)-pyrimidin- y dinn (VI) NHR. dl Framställning av 5.6-diamíno-l-(2-hydroxypropyl)-3-metyl- :Z.&:§lHl_âHl:9y2ioi9in§i9n_lY _____________________________ -_ Lösningen trån syntesen av B-amino-1-(2-hydroxypropyll-3-metyl- -É-nitroso-2,4-(lH, 3H]-pyrimidindion hydrerades katalytiskt i när- varo av 0,3 g Pt02 vid rumstemperatur och 265 kPa under 30 minuter.

Katalysatorn filtrerades itrån och Filtratet indunstades till 100 ml.

Kristallerna Filtrerades ifrån. Utbyte 63,7 g (VI). el Framställning av B-amino-3-(2-hydroxypropyl]-l-metyl-2,4~ :LlB._êHl:eyrimi9inëi9n_IY ________________________________ __ Till en lösning av 75 g (1 mol) l-aminopropanol-2 i 200 ml klorotorm sattes 65 ml metylisocyanat. Lösningen omrördes vid en temperatur under 3508 och evaporerades-däre¥ter. Den färglösa oljan av IX användes direkt. Denna olja sattes till en lösning av 170 g oyanoättiksyra och 400 ml ättiksyraanhydrid. Lösningen omrördss vid 6D~70àC i 2 timmar och indunstades därefter. Denna gula olja av IX löstes i 400 ml varmt vatten varetter 350 ml SN Na0H tillsattes tills basisk reaktion erhölls. Efter återloppskokning under 30 minuter neutraliseradss reaktionsblandningen och vita kristaller filtrerades av. Utbyte 85 g (IVJ. NHR F) Framställning av 3,7-dihydro-l,8-dimetyl-3-(2-hydroxypropyl)- :lU:eu§in:Z.ê:§i9n_¥lšl ________________________________________ __ 16 g [D,075 mol) 5,6-diamíno-l-(2-hydroxypropyl)-3-metyl-2,4- -(IH, 3H)-pyrimidindion (VI) återloppskokades i 35 ml ättiksyra dunder 15 minuter. Till den varma lösningen sattes 30 ml kloroform varefter eter sakta tillsattes. De erhållna kristallerna Filtrerades iFrån. Utbyte 16 g (VII). Dessa kristaller aterloppskokades i 40 ml 2N Na0H under 30 minuter och neutraliseradss därefter med 18 ml SN saltsyra. Kristallerna Filtrerades itrån och omkristalliserades ur so ml vatten. utbyta s,s g (VIII). NMR 7 Reaktionsschema: 13 77115814!- NHZCONHCHZCHoHcHS i (zwufizuüün g E n X 8 o 2 / \ H2' SEN n o”C\ flm = CH E 2 _ éH cH3NHcoNHcH2cHoHcH3 Nccnzco-o/ \cH5 E Ex | e cwcwzcoon Ex | a i oH o E 1.1 “w o J u CH N/ \0H ° BÉ Å- ZN IX / \ 'i Hr ïf' f* w oáQW/c-NHZ :F12 , NccH coocHcH 2 3 cHZ _ èH I H0/ \CH3 2so4 9 ah» ä fïyw- , CHBN/ \cH cH N c-No | |g |v V 3| U __ W , \ c-NHZ æC\ /C-Nrsz Ex | c 01/ tii/ O 'f cH CH ' 2 II I A I 2 CH C N v| H V* /Cï H°/ ÉCH: cHsbï/ í\ll/ \c cH Ho cHB C C á 3 oi \r,'¿/ \N ,. Ex 1 d Pfoz/Hz ïHz (I Ho-cH-cns |I C E 'I / \ V' CHBÉ ï I: Ex | f OH 4 \ / ' 2 0 N /C\ /N\ ÄH CH3COOH CHF? (ä (IIí-CHE E f 2 ---~°P C ' O vu Ho-cH-CHB Ex I f 04 wlw/ \NH2 ' cH | 2 Ho-cH-cH 3 7711581-4 14 Exempel 2. Framställning av 3,7~dihydro-3-(2-hydroxypropyl)- -B-metyl-l-propyl-1H;purin-2,6-dion XIV al Framställning av 6-amino-l-(2-hydroxypropyl)-3-propyl-2,4- :Llfil-âHl:ey§imi§inëi9n_ëI __________________________________ __ Till en lösning av 85 g cyanoättiksyra och 200 ml ättiksyraan- hydrid sattes 80 g 1-(2-hydroxypropyl)-3-propylurea. Reaktionsbland- ningen omrördes under 2 timmar vid 60-7000. Den indunstades sedan och den återstående gula oljan (X) löstes i 300 ml varmt vatten var- efter 80 ml l0N NaÜH tillsattes i portioner tills pH översteg 7.

Efter avkylning Filtrerades vita kristaller ifrån. Utbyte 71 g [XI] NMR. bl Framställning av 6-amino-l-(2-hydroxypropyl)-3-propyl-5- :nit§9§9:Zlê:Ll@¿-êUl:eyrimi@in9i9n-Xll ............ _; ____ -_ Ut¥ördes enligt beskrivningen i exempel lo. c) Framstëllning av 5,E~diamíno-1-(2-hydroxypropyl)-3-propy1- :Zlé:LlH¿}ëbl:eyri@i9in9i9n_ëlII ____________________________ __ UtFördes enligt beskrivningen i exempel ld. dl Framställning av 3,7-díhydro~3-(2-hydroxypropyl)-B-mety1- :l:e§9eyl:lH:9urine:Z¿§:di9n_XI! ___________________ _; _______ _- Omkring 15 g 5,5-diamino-1?(2-hydroxypropyl]-3-propyl-2,4~(lH, 3H)-pyrimidindion som olja återloppskokades i 1 timme i 50 ml ättik- syra. Lösningen indunstades och återstoden löstes i vatten. Aktivt kol tillsattes och filtrerades ifrån. Till filtratet sattes 25 ml SN Na0H och lösningen återloppskokades under 30 minuter. Saltsyra tillsattes tills sur reaktion erhölls och de erhållna kristallerna filtrerades i¥rån och omkristalliserades ur 200 ml vatten. Utbyte 2,7 g. NMR.

Raaktionsschema: 15 CHECHOHCHZNHCONHCH CH CH 2 2 3 _- Ex 2 a L CNCHZCOOH O H C /'\ CH5CH2CH2-N ïH2 l NCCHZCO-O-CH-CH3 I _ Ex 2 a 'E OH 0:0 /\ CH3CH2CH2-§ CH 1 H xI Å in _\ N /c-NHZ 0 n CHšCHzCHz-N | H xx; / -E CH5CH2CH2-N C-NH I I' 2 XIII O \ | HO-CH-CH3 Ex 2 d cnšcoon Ho 4____ I : CHSCHZCHZ-N / \c/N | c-CHB XIV H E (DX/c, N/c\N / *v HO-CH~CH3 C) 7711581-4 77115814: 18 Exempel 3. Framställning av 3,7-dihydro-l,8-dimetyl-3-fenyl- -lH-purin-2.6-dion XIX al Framställning av 6-amino~3-metyl-1-fenyl-2,4-I1H, 3H)- :exrimieindien ___________________________________________ __ Till en lösning av 36 g (0,44 mol) cyanoättiksyra, 200 ml ättiksyraanhydrid och 200 ml ättiksyra sattes 60 g l-metyl-3- ~fenylurea. Lösningen omrördes vid 90-10000 under några timmar.

Efter avsvalning filtrerades 55,5 g l-cyanoaceto-l-mety1-3-feny1- urea (XV) ifrån (smältpunkt 18000). Denna löstes i 3 1 kokande etanol varefter 10 ml 10 % sodalösning tillsattes. Efter kylning och filtrering indunstades filtratet och kristallerna tvättades _ med etanol. Utbyte 46,7 g (XVI) NMR. bl Framställning av 6-amino-3-metyl-5-nitroso-1-fenyl-2,4- :ílfii_§Hl:eyrimidinei9u_XVll ____________________________ _- Till 46,7 g av pyrimidindionen (XVI) löst i 200 ml DMSO sattes 15 g NaN02 löst i 25 ml vatten. Temperaturen på denna lösning var 600. Till denna sattes 18 ml koncentrerad saltsyra varvid tempera- turen steg till l00°C och reaktionsblandningen färgades djupfröd.

Efter 30 minuter tillsattes 1,5 l vatten och kristallerna filtrera- *des ifrån och tvättades med vatten. Utbyte 40,5 g (XVII). NHR. cl Frametällning av 5,S-diamino-3-mety1-1-fenyl-2.4-IlH, 3H)- :eyri@ieinei9n_ë!lIl ....................................... -_ 40,5 g 8-amino-3-mety1-5-nitroso-1-fenyl-2,4-(lH, 3H)-pyri- midindion (XVIIJ löstes i 500 ml DNF. I närvaro av 0,3 g Pt02 hydrsrades lösningen katalytiskt under 20 minuter vid 200 kPa-tryck.

Reaktionsblandningen upphettades och katalysatorn filtrerades ifrån.

Efter avkylning filtrerades kristallerna ifrån och tvättades med DNF och vatten. Utbyte 21,4 g (XVIII]. NMR. dl Framställning av 3,7-dihydro-l.B-dimetyl-3-fenyl-lHF :eu2ine:Z.§:9ien_XlX __________________________________ _- En lösning av 12,5 g 0,054 mol] 5,B-diamino-3-metyl-l-feny1- -2,4-(IH, 3H]-pyrimidindion i 100 ml ättiksyraanhydrid återlopps- kokades under 5 timmar. Efter avsvalning filtrerades grå kristal- ler ifrån och omkristalliserades ur 300 ml etanol. Utbyte 4.0 g (XIX). NMR Reaktionsschema: 7711581-4 17 NCCHZCOOH cH3N/ \cH2 NHcoNHcH ----> l | 3 c c=N *V Ex 3 a 0 y \NH ' så 3 a oH' T; o c ll H c\ /c 'i cH3N / c-No CHSN »H , XVII I ÄLNH ( E 3 b å; CÄNH xv| o áC \ N 2 - * o? \ N / 2 Ex Bel V! 0 o H Il ä L cH3N / °\c-NH2 (°"3C°)2° cH3N / *c / \ XVI H I || ___-___., I I] c-CHB xlx c “NHz s s d /°\ /c // o? \N/ _ x N \ N 7711581-4 18 Exempel 4. Framställning av 3,7-dihydro-l-metyl-3-fenyl- -8-propyl-1H-purin-2,6-dion En lösning av 3 g 5,8-diamino-3-metyl-l-fenyl-2.4-(IH, 3H)~ -pyrimidindion XVIII i 25 ml smörsyraanhydrid återloppskokades i 16 timmar. Efter avkylning filtrerades grå kristaller ifrån och omkristalliserades ur 100 ml etanol. Utbyte 1.1 g. NMR.

Exempel 5. Framställning av 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-l}B- -dimetyl-lH-purin-2,6-díon XXVI a) Framställning av 8-amino-1-cyklopentyl-3-metyl-2,4-(lH, .êäl:ey§imieineien_XXll; _________________________________ __ Till en lösning av 47 g (0,55 mel) cyanoättiksyra och 150 ml ättiksyraanhydrid sattes 73,1 g (0,5l moll l-cyklopentyl-3-metyl- urea (XXJ- Lösningen omrörduu vid 7000 i 2 timmar. Den indunstadas därefter och den återstående oljan (XXI) löstssi 400 ml etanol varefter 400 ml vatten och 110 ml 5N Na0H tillsattes i portioner tills pH översteg 7. Lösningen kokades. Den indunstades därefter delvis och kristallerna filtrerades ifrån. Dessa kristaller var en blandning av XX (”!3D %) och XXII ('"70 %). vilken användes för att syntetisera XXII. Utbyte 30,8 g. NMR. b) Framställning av 6-amino-1-cyklopentyl-3-metyl-5-nitroso- :2;ê:ílHl_§Hl:eysi@ieinei9e_ëXllI _________________________ __ Till 21,6 g av pyrimidindionen (XXII) löst i 150 ml etanol sattes 8 g NaN02 löst i 10 ml vatten och 24 ml SN saltsyra. Efter 30 minuter kunde röda kristaller filtreras ifrån. Utbyte 21,8 g.

NMR. c) Framställning av 1-cyklopentyl-5,5-díamino-3-metyl-2;4- zilüi-êUl:ey2i@ieinei9@_X8I! ............................ -_ En lösning av 21,8 g av pyrimidindionen (XXIII) i 700 ml etanol hydrerades katalytiskt i närmare av 0,1 g PtD2 under 2 tim- mer vid trycket 255 kPa. Katalysatorn filtrerades ifrån och lös- ningen indunstades varefter eter tillsattes och kristallerna filtre- rades ifrån. utbyte 12,0 g (xxIvJ. nns. _ d) Framställning av 3-cyklopentylïâ{7-dihydro-1,B-dimetyl- :lU:ee§in:Zl§:ei9n_ëë!I ______ __ _ _ _ _ _ q _ . - _ _ - _ _ . _ _ _ . . _ _ . . _ _ _.- 5 g av pyrimidíndionen (XXIV) återloppskokades i 20 ml ättik- syra i 30 minuter. 30 ml kloroform tillsattes varefter eter sedan sakta tillsattes. De erhållna kristallerna filtrerades ifrån. Ut- byte 5,3 g XXV. Dessa kristaller återloppskokades i 15 ml 2N Na0H under 1 timme och neutraliserades därefter med 5N saltsyra. Kristal- ' lerna filtreradss ifrån och omkristalliserades ur 75 ml etanol. 19 utbyte 2,5 g (xxvIJ. NMR.

~' Reaktionsschema: NCCHZCOOH NHC0NHCH3 .__ Ex Sa XX 0 CH lll ^ LN/ \c~No XXIII L Em. 4 EXSC ~ m. g 3 CH COOH \|( \c-NH2 3 XXIV " 'C NH E Sd __ // \N / 2 X 0 XXVl _ 7711581-4 3 C ” / \ \" cr: xx| o//C \ NH CäN ex se oH' o :H /É 3\ N \cu I H XXI I 0% c\N /c - NHZ 3 || xxv 771158141 20 Exempel 6. Framställning av 3,7-dihydro -1-ety1-B-mety1-3- cyk10h9Xy1mety;-1H-purin-2,s-uion xxxrzz i a) Framställning av E-amino-3-etyl-l-cykluhexylmety1-2,4- :ilHi§Hl:eyrimieinei9n_X¥lX ______________ _. ______________ __ Utfördes enligt beskrivningen i exempel 5a. b) Framställning av 6-amino-3-etyl~l-cyklohexylmetyl-5- :nitreëe:êiêzílfii_êël:eyri@i§i@ei9n_XXë __________________ __ Utfördes enligt beskrivningen i exempel Sb. c) Framställning av 5,6-diaminn-3-etyl-lfcyklohexylmetyl- :Ziê:!lHi_âBl:eyri@iëineiee_XXël _____________ __ __________ __ Utfördes enligt beskrivningen i exempel 50. d] Framställning av 3,7-dihydro~l-etyl-8-metyl-3-cyklohexyl- @eÉ¥l:lB:e!2i9:2i§:Qi9fl_XXXlII ____________________________ __ 8 g av pyrimidindionen (XXXLJ återloppskokades i 10 ml ättik- syra i 2 timmar. 10 ml klorofnrm tillsattes vare¥ter eter sedan långsamt tillsattes. De erhållna kristallerna ¥iltrerades ifrån.

Utbyte 4.0 g XXXII. Dessa kristaller återloppskokades i 10 ml 2N NaÜH i l timme och neutraliserades sedan med 5N saltsyra. Kristal- lerna Filtrerades iFrån och omkrístallíserades ur 25 ml etanol.

Utbyte 2,0 g. NMR.

Reaktionsschema: XXX 21 Nccnzcoon CHZNHCONHcZHS .___-_*__> Ex Ba xxvn c2H5 3 N/ c \c-No 'c “ ÅLNH 1 _ 0 á \ N I 2 EX Üb I :H2 Ex Bc: C H 1| 2 5\ N/ c \ MH cngcoou z L 'L M k' o // \ N / '2 Exuu I cHZ XXVI Il OH XXIX C-CHB II xxxn CH 2 Ö fx Sd $ on' H NH 0 I CH N 'c Tc-cH XXX| | I | °."2 '7711581-4 22' Exempel 7. Framställning av 3,7-dihydro-l,B-dímetyl- -3-¥eny1-lH-purin-2.6~dion (XIX) a] Framställníng av 6-amino-5-etylidenamino-3-metylfl-Fenyl- -2,4-(lH,3HJ-pyrímidindion. 4.1 g (17.ß mmm av s,s-uiaminuès-metyl-l-fanyl-z,4-(man)- fpyrimidindion (XVIII) omrördes i 100 ml metanol. 1.0 ml (l7.8 mmoll acetaldehyd tillsattes, varefter blandningen reFluxades i 3 timmar. EFter avkylning sögs kristaller av och tvättades med metanol.

Utbyte: 3.75 g (82 %J, NMR (DMSÜ-ds. 2.481. 1.95 (d. 3H). 3.12 (S. 3H). 5.08 (b,2H). 7.50 (m, SHJ. 9.05 (q. lH).

Framställning av 3,7-dihydro-1,8-dimetyl-3-¥eny1-1H-purín- -2.5-dion XIX bl l ml tionylklorid sattes till 250 mg av B-amino-5-ety1iden- amíno-3-metyl-1-Feny1-2,4-(IH, 3H)-pyrïmidindion och lösningen refluxades i 10 minuter. Därefter evaporerades lösningen och en mörk kristallmasea erhölls. Denna krístallmassa innehöll XIX, vilket kunde påvisas med två olika TLC-system.

TLC Kiselgel 80 F254 System l CHC13/EtÛH/HCÜÜH = 88/lÛ/2 RF = 0.51 System 2 CHCl3/íPrÜH/NH3 (25%) = 45/45/10 R? = 0.77 7711581-4 23 Följande exempel illustrerar hur föreningarna enligt upp- finningen kan inkorporeras i farmaceutiska beredningar.

Exempel B. Aeroscl för inhaleríng Aktiv substans 1,50 g Miglyøl” 0,20 g Frigene' 11/12/113/114 ad 100,0 g Frigen® användes för att beteckna halogenerade kolväten.

Frigen® 114 är 1,2-diklor-1,l,2,2-tetrafluoretan, Frigsn® 113 är 1,l-difluor-2,2-diklnrtrifluurtrikloretan, Frígenø ll är triklor- monofluormetan och Fpiggß 12 är diklordiflourmetan. Mígly0l® be- tecknar en triglycerid av mättade vegetabiliska oljor.

Exempel 9. Tabletter Varje tablett innehåller: Aktiv substans 20,0 mg Majsstärkelse I 25,0 mg Laktos 190,0 mg Gelatin 1,5 mg Talk 12,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 250,0 mg Exempellß. Suppositorier Varje suppositprium innehåller: Aktiv substans 50,0 mg Asknrbylpalmítat 1,0 mg Suppositoríebns (Immhaunnn H) ad 2.000,0 mg Exempel ll. Injektionslösning Aktiv substans 2,000 mg Natríumhydroxid 0,310 mg Natriumpyrosulfit 0,500 mg Dinatriumedetat 0,100 mg Natríumklorid 8,500 mg Sterilt vatten för injektion ad 1,00 g Exempel 12. Sublinguale tabletter Varje tablett innehåller: ~ Aktiv substans lie 2,0 mg Laktos _ 85,0 mg Agar 5,0 mg Talk _; 5,0 mg 771 1581-11 24 FARMAKoLoßIsKA i FüRsöK Aktiv lung-anafylaxíhos råtta Den antianafylaktiska effekten testades hos aktivt sensibili- f serade laboratoriedjur.

Den aktiva sensibiliseringen av djuren åstadkoms genom att injicera ovalbumin, ett protein. Denna administrering gör djuren överkänsliga för senare exponeringar av ova1bumin_med bronkkonstrik- tion som följd. Den antianafylaktiska effekten hos testföreningarna undersöktes in vivo genom att utsätta de aktivt sensibiliserade djuren för ovalbumin och mäta den skyddande effekten av testf föreningen på det intratrakeala trycket. lmmynisssingsfërferënëe Råttor. Sprague Dawley, 250 g, sensibiliserades av 1,0 mg ovalbumin (Sigma) och 200 mg Al(DH)3-gel suspenderad i 1,0 ml salt- lösning. Denna suspension administrerades subkutant på två ställen (0,5 ml/ställe) på buksidan. Detta gjordes med djuren lätt anesteti- lserade med mebumal. 18-25 dagar senare användes djuren i provoka- tionsexperimenten.

Ezeyeßatieusëebanëlins Djuren anestetissrades genom i.p. injektion av mebumal, 50 mg/ /kg i.p. Trakea förbands med en kanyl och djuren ventilerades via pump (Braun). Andningsfrekvensen var omkring 80 slag/minut. Det intratrakeala trycket mättes med en Statham tryckmätare ÉP23AC). -_ De normala tryckvariationerna var 0-10 cm H20.

Curare 0,8 mg/kg i.v. användes för att förhindra spontan andning. Vid sidan om respirationsmätningarna mättes också hjärt- « hastigheten och arteriella blodtrycket med en Statham tryckmätare förbunden med carotisartären. Blodtrycket, pulshastigheten och intratrakeala trycket registrerades medelst en Grass polygraf.

Bronkkonstriktion åstadkoms genom 5 HT, 4-5 injektioner i v. jugularis av en standarddos._Därefter administrerades en dos av ovalbumin, 5 mg. Testföreningen tillfördes l minut före den ut- lösande dosen av ovalbumin. På grund av desensibilisering mot antigenet (ovalbumin) kunds denna bara administreras en gång på varje djur.

Beräkning_av den anafylaktiska bronkkonstriktionen ...____..-_ -..___-_ _ _ _ _ . ___-___.._--__..-....._.._-__---_ Den maximala ökningen av det intratrakeala trycket som orsaka- des av ovalbumin mättes och denna uttrycktes i procent ökning av 7711531-4 25 det intratrakeala trycket. Jämförelser gjordes mellan en grupp av kontrolldjur som inte behandlats med testFöreningen och grupper av djur som behandlats med olika doser av testFöreningen.

Is§tfërsoins§r_ Föreningarna som testades på råtta var 3.7-dihydro-1,B-dimetyl-3-tenyl-lH-purin~2,6-dion XIX (med beteck- ningen D 4026). 3,7-dihydro-1,8-dimetyl-3-(2-hydroxypropylJ-lH-purin-2,5-dion VIII (med beteckningen D 4055) 3.7-dihydro-3-(2-hydroxypropylI-B-mety1-1-propy1-lH-purin-2,6-dion XIV (med beteckningen D 4122]. 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-1.8-dimetyl-lH-purina2.6-dion XXVI (med beteckningen D 4136). 3.7-dihydro-l-etyl-8-metyl-3-cyklohexylmetyl-lH~purin-2,6-dion _XXXIII (med beteckningen D 4139].

De löstes ¥örst i 0,8 ml NaDH (D.5 MJ och 9,2 ml saltlösning.

Denna Förrådslösning av Föreningen, 1D mg/ml, utspäddes ytterligare med saltlösning om nödvändigt. Teofyllin Inatríumsaltetl testades 1 två serier. Föreningen löstes isaltlösning.

Resultat: Dvalbumin, 5 mg intravenöst, orsakade en markant ökning av det intratrakeala trycket hos de sensibiliserade och artíficiellt ven- tilerade råttorna. Ökningen var långsammamai tillslag och av längre varaktighet än den som åstadkoms med 5 HT.

När testïöreningarna D 4D28, 4066, 4122, 4135 och 4139 admi- nistrerades intravenöst 1 minut Före ovalbumín minskade ökningen av det intratrakeala trycket (tabell I, II, III, IV och V). D 4D26 uppvisade en dosberoende hämning av den anatylaktiska bronkospasmen i koncentrationerna D,Dl-D,lD mg/kg med en största inhibering på omkring 87 2. D 4139 uppvisade hämning i koncentrationerna 0.01- D,1D mg/kg med en största hämning på 68 %. D 4122 uppvisade häm- ning i koncentrationerna D,D1-l,DD mg/kg med en största hämning spå 79 %. 7711581-4 26 . Dcksåfëüfyllíflooh dinatriumkromoglíkat testades (tabell VI 'Och VIIJ- T90fY11íflÜ,l~2;5 mg/kg uppvisade í två grupper av djur en partíell och ostadig skyddande effekt på den anafylaktiska bronkkonstríktíonen hos råtta. Samma sak befanns när dinatríum- kromoglikat 0,1-5 mg/kg studerades í en grupp djur.

Extrapolerad dos producerande 50 % skydd mot den anafylaktiska bronkspasmen beräknades För de testade föreningarna. Såsom tramgår av resultaten í tabell VIII så var Föreningarna D 4026, 4122 och 4139 de mest potenta med EDSÜ-värden <.0,l mg/kg. De andra test- Föreningarna 0 4086 ooh 4139 hade EDSÜ-värden 0,10-0,27 mg/kg. Ref ¥erens¥öreníngarna teofyllinoohdinatríumkromoglíkat uppvisade emellertid klockformade kurvor vilket gjorde det omöjligt att be- räkna Enso-värden. ê§@mauf§§toins¿_ Xantínderívaten D 4028, 4085, 4122, 4136 och 4139 uppvisade skyddeeïtekt hos aktivt sensíbíliserad råtta mot anafylaktisk bronk- spaann Dedoser som behövdes här¥ör var låga, 0,01-1,0 mg/kg. Teo- fylin uppvisade inte någon dosberoende skyddseFFekt í dosområdet 0,010-2,5,mg/kg,Inte heller dinatriumkromoglikat gjorde detta i dosomràdet 0,1-5,0 mg/kg. 77115814: 27 Utöver teoFyl1in och dinatriumkromoglikat har föreningarna enligt uppFinningen jämFörts med en Förening ur US patent 2 517 410. Föreningen är beskriven i exempel 3 i den amerikanska patentskriften och har formeln f? l H H/\/“\ CH “a ÜÉTIÉÜ /ßá 0/ \~/ CHZCHZÛH Den betecknas nedan med koden 0 4079.

Den antiana¥ylaktiska effekten på råtta hos 0 4079 har undersökts. 0en använda metoden beskrivas på sidan 24- Som framgår av tabellerna IX och X nedan uppvisar 0 4079 ingen skyddse¥Fekt mot anaFylaxi hos råtta i dosområdet 0.01-10 mg/kg i.v. Detta skall jämFöras med e¥Fekten hos de testade Föreningarna enligt uppfinningen; se tabell VIII. Föreningarna enligt uppfinningen har E05Ü-värden mellan 0.016 och 0.13.

Något ED50 amerikanska patentskri¥ten är ej möjligt att framräkna då den helt saknar e¥¥ekt i det undersökta dosområdet. -värde på den testade ¥öreningen enligt den 7711se¿-4 25 TABELL I ökning i intratrakealt tryck f+Am i aktiv mug- anaí-'ylaxi hos råtta. Madelvärdan t atandardavvíkalser och antal experiment angivna.

Förening __ mg/kg i.v. +AP (%) . n kontroll Ü 57 i lÜ B 0 4026 0.010 33 i' 5 5 0 4025 0.100 i 2 5 0 4025 0.500 É 5 5 TABELL II Ökning i ïntr-atrakaalt tryck NAF] i aktiv lung- anaf-'ylaxí hos råtta. Madelvärden i standardavvíkalsar och antal experiment angivna.

Föraníng___ __ _mg/kg í.v. +AP (ä) n kontroll D 46 i 9 5 0 4005 0.100 25 i' 6 5 0 4005 0.250 14 i 3 4 0 4086 0.500 2 i l 4 29 TABELL III 7711581 '-4 Ökning i íntratrakealt tryck (+ÄÄP] i aktiv lungana¥ylaxi hos råtta. Medelvärden I standardavvikelser och antal experiment angivna.

Förening mg/kg i.v. +¿ÄP (%) n kontroll 0 B5 1 13 B D 4122 Ü.Ü1Û 34 1 5 Ü 4122 Ü.1ÛÜ 23 3 5 Ü 4122 1.ÜÜÜ 18 i 5 TABELL IV Ökning i intratrakealt tryck (+¿§P) i aktiv lungana¥ylaxi hos råtta. Medelvärden I standardavvikelser och antal experiment angivna.

Förening mg/kg i.v. +¿ÄP 1%) n kontroll 0 Bl i 18 4 D 4136 0.025 36 3 4 4 D 4135 Ü.lD 55 1 4 D 4136 1.00 27 3 4 4 7211581-4 30 TABELL V Ökning i íntratrakealt tryck (+ħP) í aktiv lung- anafylaxi hus råtta. Medelvärden 1 standardavvíkelsar och antal experiment angivna.

Förening mg/kg í.v. +ħP (%) n kuntr@11 0 1 0 109 2 17 4 0 4139 1 0.01 74 2 22 5 0 4139 0.05 50 1 26 5 0 4139 0.10 as 2 9 5 TABELL VI Ükníng i intratrakealt tryck [+ÅÄP] i aktiv lung- anafylaxí hos råtta. Medalvärden I standardavvíkelser och antal experiment angivna.

Förening mg/kg í.v. +¿kP (%) n kontroll 0 70 i' 14 7 t@u¥y11in 0.100 31 : 11 4 ta0¥y1lin 0.500 lß 3 5 5 te0Fy111n 2.50 42 g 12 5 k@ntro11 0 aa § 12 11 t@afy111n 0.010 se å 21 3 tenfyllin 0.100 1 6; å 17 3 te@fy111n 1.000 1020: 10 3 7711581-4 31 TABELL VII ökning i intratrakealt tryck (+¿ÄP) i aktiv lung- anafylaxí hos råtta. Medelvärden I standardavvikelser och antal experiment angivna.

Förening mg/kg i.v. +¿ÄP (%] n kontroll 0 48 t 9 6 Dinatrium- kromoglikat 0.1 46 1 " 1.0 22 i " 5.0 46 3 TABELL VIII Extrapolerad intravenös dos som gar 50% skydd (ED 50 mg/kg) i aktiv lunganafylaxi hos råtta. _Försning ED 50. mg/kg í.v.

D 4025 0.015 D 4086 0.12 Ü 4122 0.010 0 4136 0.13 U 4139 0.04 taofyllin klockFormad kurva dihatriumkromoglíkat klockformad kurva 771 1581-11 32 TABELL IX Ükning i intratrakealt tryck (+ÅÄl°] i aktiv 1ungana¥ylaxi hos råtta. Medelvärden i standardavvikelser och antal experiment angivna. _ Förening mg/kg i.v. +ÅÄ P (%) n 0-4070 0 135 ï 9 4 " 0.01 130 f 13 4 " 1.0 112 ï 13 4 " 10.0 102 f 16 4 TABELL x Extrapolerad intravenös dos som ger 50 % skydd (ED5Û mg/kg) i aktiv lunganafylaxi hos råtta.

Förening ED5Ü. mg/kg i.v.

D 4079 saknar skyddseffekt'

Claims (7)

7711581 '4 33 Patentkrav

1. För-Farande för framställning av en Förening med -Formeln 0 H å J. R1_N/ \c/ \ 2 II C'R (1) C of \N” \\N/y I _, Mattei-.- e---~ a f Medlem- eller ett Fysiologiskt acceptabelt salt därav, i vilken Formel ,\ R1 är metyl, etyl eller n-propyl, R2 är metyl eller n-propyl och R är CL ' ' 2 FH2 v . Ü eller /CH\ - H0 CH3 V* k ä n n e t e c k n a t av att man %¿\ a) omsätter en Förening med formeln o N c RI-N" “\c-NH2 0 /C-NHZ 3 :u-z där Rl och RB har de ovan angivna betydelserna med en förening med formeln R2 - x där Rz har den ovan angivna betydelsen och X är -CDUH eller 2 . -ÛC-D-CÜ-R och, om nödvändigt, underkastæden erhållna produkten dehydreríng, eller “7711sà1-4 34 b) omsätter en Förening med Formeln I 1 L/C 'R -N \\c-NH H 2 ܧ\¶/owä I ofls där Rl och.R3 har de ovan angivna betydelserna med en förening med formeln l R - X där R2 har den ovan angivna betydelsen och X1 är -CHÛ ellerl 001 -Cfi/fi/ Z där Q1 är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer Z I 2 ' i ' _ UU _ och G2 är en alkylgropp med 1-3 kolatomer och underkastar den er- hållna produkten oxidativ ríngs1utningvareFter, om så önskas, den _"*_šfilí§tfíâ§Eí_šv”vägašñE"âT:ET"erhållna*Ffirenšngentåverïåršwiwett Fysíologískt acceptabelt salt och/eller upplöses i sina optiska isomerer.

2. Förfarande enligt kravet 1 För Framställning av en ?örening med formeln U A H eller ett Fysiologisktmacceotabelt salt därav. där R1 är metyl, etyl eller n-propyl och R2 är metyl eller n-propyl.

3. Förfarande enligt kravet 1 eller 2 För $ramstä1lning av en ¥örening med formeln 7711581-4 35 eller ett Fysíologískt acceptablet salt därav.

4. Förfarande enligt kravet 1 För Framställníng av en förening med formeln U H å' -L R1_N,/ \\C/' I II C C-R C 04 \N/ \N/ à eller ett Fysíologiskt ecceptablet salt därav, í vilken Rl är 2 metyl, etyl eller n-propyl och R2 är metyl eller n-própyl.

5. FörFarande enligt kravet 1 För ¥ramStällníng av en För- ening med ¥0rmeln _* ' 7711FW81-lr se eller ett Fysiulogiskt acceptabelt salt därav. i vilken R1 är metyl, etyl eller n-prupyl och R2 är metyl eller n-propyl.

6. 8. Förfarande enligt kravet 1 För framställning av en törening med formeln eller ett Fysiologiskt acceptabelt salt därav, i vilken R1 är metyl. etyl eller n-propyl och R2 är metyl eller n-propyl.

7. FörFarande enligt kravet l För framställning av en förening enligt kravet B i ¥orm av en racemisk blandning. B. Förfarande enligt kravet l För framställning av en ¥örening enligt kravet 6 i Ferm av en i huvudsak ren stereuisomer. _ ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Tyskland 2 234 202, 2 713 389 US 2 517 410