HU180219B - Process for producing substituted xantine derivatives and salts - Google Patents
Process for producing substituted xantine derivatives and salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU180219B HU180219B HU78DA359A HUDA000359A HU180219B HU 180219 B HU180219 B HU 180219B HU 78DA359 A HU78DA359 A HU 78DA359A HU DA000359 A HUDA000359 A HU DA000359A HU 180219 B HU180219 B HU 180219B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- hydroxypropyl
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű uj, szubsztituált xantin-származékok és bázisokkal alkotott sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben
R1 metil-, etil- vagy n-propil-csoportot, / R metil- vagy n-propil-csoportot es x R fenil- vagy 2-hidroxi-propil-csoportot jelent.
A találmány szerinti uj vegyületek allergiaellenes hatásúak, és különösen értékes asztmaellenes szerek, továbbá egyéb allergiás betegségek gyógyítására és megelőzésére is használhatók.
Szubsztituált xantin-származékokat ismertet a 2 713 388 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat. Az ismert vegyületek hörgőtágitó és allergiaellenes hatásúak, azonban hátrányos mellékhatásaik vannak.
Az allergia” kifejezés jelentése a Dorland* s Illustrated Medical Dictionary 1967évi 24. kiadása szerint túlérzékenységi állapot, amely egy bizonyos allergén hatására alakult ki, amelynek újbóli hatására megváltozott reakcióképességre derül fény”. A különböző allergiákra példaként említhető asztma, allergiás orrüreggyulladás, szénanátha és csalánkiütés. Emberben allergiás reakciók számos típusánál közös jelenség egy antigén-ellenanyag reakció, amely farmakológiailag hatásos anyagok /=mediatorok/, azaz hisztamin és SRS-A /= túlérzékenység lassan
-1180219 reagáló anyaga/ felszabadulásához vezet» Az igy szabaddá váló mediatorok hörgőszükületet, vizenyőt, fokozott nyálkatermelést, viszketést, stb. okoznak. Égy allergiás rohamnál végbemenő reakciósorozatot vázlatosan a következőkkel szemléltethetünk:
1. lépcső
2. lépcső
3. lépcső
4. lépcső
Allergén /antigén/ kerül a szervezetbe.
Az allergen ellenanyagokkal reagál, ...
Ψ ami mediatorok felszabadulasahoz vezet.
Ψ
A szabaddá vált anyagok, főleg hisztamin és SRS-A, kiváltják az antiallergiás reakció tüneteit:
hörgőszükületet, vizenyőt, fokozott nyálkatermelést, stb.
A szervezet fent szemléltetett ilyenfajta túlzott reakcióját allergénekre /antigénekre/* amelyek idegen proteinek vagy egyéb anyagok lehetnek, túlérzékenységi /anaphylaxiás/ reakciónak nevezzük.
Jóllehet a következő részletes tárgyalásban nyomatékosan kiemeljük az exogén tipusu bronchialis asztmát, amely csak az allergia egyik formája, úgy kell érteni, hogy a jelen találmány által nyújtott előnyök az allergia más formáira is vonatkoznak.
Az asztma hagyományos kezelésénél a 4. lépcsőben jelentkező tüneteket kezelik. Főként a hörgők szűkülését enyhítik olyan anyagok adásával,'amelyek enyhítik a hörgőgörcsöt, és így tágítják a hörgőket. Ez a kezelés azonban általában csak akkor kezdődik, mikor az asztmaroham kezdődik vagy már teljesen kitört. Az lenne kívánatos, ha rendelkeznénk egy olyan megelőző kezelési módszerrel, amely az allergiás rohamok erős kitörésének meggátlására lenne alkalmazható. Ez a fenti vázlatban a 3. lépcsőben jelentkező mediatorok felszabadulásának gátlásával lenne elérhető.
Bebizonyították, hogy a xantin 1,3-dimetil-származéka
- a teofillin egyes kísérletekben képes hisztamin anaphylaxiás felszabadulásának gátlására, például basophil fehérvérsejtekben és izolált tüdőszövetben.
A jelen találmány tárgya eljárás olyan xantin-származékok előállítására, amelyek megfelelően gátolják az allergiás reakciót olyan dózistartományban, ahol nem okoznak klasszikus” teofillin-mellékhatásokat, például központi idegrendszert befolyásoló hatásokat és szapora szívverést. Az allergiás reakcióra megfelelő gátló hatással rendelkező vegyületeknek különböző beadási módokon hatásosnak kell lenniük megelőző tulérzékenység-ellenes szerekként allergiák - beleértve a bronchialis asztmát - kezelésénél, anélkül, hogy olyan mellékhatásokat okoznának, amilyeneket hörgőgörcsoldó szerekként hagyományosan alkalmazott teofillin-készitményekkel kapcsolatban említenek.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek -
- ahol R1 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csöpört;
,
R jelentese metil- vagy n-propil-csoport;
ég R jelentése fenilvagy 2-hidroxi-propil-csoport és fiziológiásán elfogadható sóik kifejezett allergiaellenes hatással rendelkeznek. Ez a hasznos tulajdonság a találmány szerinti vegyületeket értékessé teszi allergia különböző formáinak, igy allergiás orrüreggyulladás* szénanáthacsalánkiütés, asztma, stb. megelőző es gyógyító kezelésénél.
Az előbbi képlettel ábrázolható vegyületek közé tartoznak a következők:
3.7- dihidro-3~fenil-l,8-dimetil-lH-purin-2,6-dion /3-feni1-1,8-di me t i1-xant in/,
3.7- dihidro-3-fenil-l-metil-8-propil-lH-purin-2,6-dion /3-fenil-l-meti1-8-propi1-xant in/,
J7-dihidro-l,8-dimetil-3-/hidroxi-propil/-lH~purin-2,6-dion Q,8-dimetil-3-/2-hidroxi-propil/-xantiiy ,
3.7- d ihidro-8-meti 1-1-propi l-3-/2-hidroxi-propil/-lH-;purin-2,6-dion Q3-m.etil-l-propil-3-/2-hidroxi-propil/-xantinj ,
3.7- dihidro-3-fenil-l,8-dimetil-lH-purin-2,6-dion /3-feni1-1,8-dimeti1-xantin/,
A jelen találmány szerinti előnyös vegyület a 3,7-dihidro-3-fenil-l,8-dimetil-lH-purin-2,6-dion /3-feni1-1,8-dimeti1-xant in/.
A találmány szerinti valamennyi olyan vegyület, amelyben R1 jelentése 2-hidroxi-propilcsoport, aszimmetriás szénatommal rendelkezik. A találmány oltalmi köre kiterjed az összes lehetséges optikailag aktív formára és a vegyületek racém elegyeire. A racém elegyek hagyományos módszerekkel rezolválhatók, például valamilyen optikailag aktív savval történő sóképzéssel,majd ezt követő frakcionált kristályosítással.
A jelen találmány I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására is vonatkozik. A gyógyszerészetileg elfogadható sók” kifejezés olyan kationokkal alkotott sókra vonatkozik, amelyek viszonylag ártalmatlanok az állati szervezetre, ha gyógyászati dózisokban használják, úgy hogy az I általános képletű vegyületek hasznos farmakológiai tulajdonságait nem rontják le ezeknek a kationoknak tulajdonítható mellékhatások. Alkalmas sók alkálifémeikkel, például nátriummal és káliummal, ammóniával és a szakterületen gyógyszerészetileg elfogadhatónak ismert aminokkal, például etilén-diaminnal, kolinnal, dietanol-aminnal, trietanol-aoiinnal, oktadecil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, l-amino-2-propanollal, 2-amino-2-/hidroxi-metil/-propán-l,3-diollal és 1-/3,4-dihidroxi-fenil/-2-izopropil-amino-etanollal képzett sók.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók valamely I általános képletű vegyület és a megfelelő bázis sztöchiometrikus mennyiségeinek reagáltatásóval állíthatók elő; azaz valamely előbb említett bázist reagáltatunk egy I általános képletű vegyülettel, például magasabb hőmérsékleten, megfelelő .oldószerben vagy anélkül, és a keletkező sőt előnyösen megfelelő oldószerből, például valamilyen hidroxilesöpörtót tartalmazó oldószerből, igy vizből átkristályositjuk.
Klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket rendesen szájon át, végbélen át, orron át, nyelv alá téve, injekcióként vagy inhalációval adják be valamely olyan gyógy180219 szerkészitmény formájában, amely a hatóanyagot az eredeti vegyület formájában vagy tetszés szerint valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóval vagy hordozóval együtt vagy lenyelhető kapszulában tartalmazza, és az ilyen készítmények előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Általában a készítmény 0,1 és 99 suly%-a közötti része a hatóanyag, injekciós készítmények esetén például 0,5 és 20 % közötti, es szájon át való beadásra szánt készítményeknél 0,1 és 50 % közötti.
Egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó, szájon át való beadásra szánt gyógyszerkészítmény dózisegyseg formájában való elkészítése céljából a hatóanyagot valamilyen szilárd, porszerü hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, igy burgonyakeményitővel, kukoricakeményitővel, amilopektinnel, laminaria-porral vagy citrus-pulp porral, valamilyen cellulóz-származékkal,polivinil-pirrolidónnal vagy zselatinnal és sikositószerekkel, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal vagy valamilyen Carbowax-szal vagy egyéb polietilén-glikol viaszokkal keverjük, és tablettákká, drazsémagokká vagy drazsékká préseljük. Ha drazsékra van szükség, akkor a drazsémagokat gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazó tömény cukoroldatokkal vagy könnyen illó szerves oldószerekben vagy egyéb alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyekben oldott filmképző anyaggal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékek is adhatók, például a különböző hatóan^agtartalmu készítmények megkülönböztetése céljából. Zselatinból és például glicerin lágyítóból álló lágy zselatinkapszulák /gyöngyalaku zárt kapszulák/ vagy hasonló zárt kapszulák készítése céljából a hatóanyagot valamilyen Carbowax-szal vagy alkalmas olajjal, például szézámolajjal, olívaolajjal vagy földimogyoróolajjal keverjük. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyag szilárd, porszerü hordozókkal, igy laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel /például burgonyakeményitővel, kukoricakeményitővel vagy amilopektinnel/, cellulóz-származékokkal, polivinil-pirrolidonnal vagy zselatinnal készült granulátumait és esetleg magnézium-sztearát vagy sztearinsav sikositószereket tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek alkalmas segédanyagok alkalmazásával tartós hatású dózisként is formázhatok. Az alkalmazhatóság szabályozására különböző módszerek használhatók, például diffúziós eljárás és ioncsere. A diffúziós eljárást felhasználó módszerekre példaként bevonatos granulátumokat vagy részecskéket, mátrixba ágyazott hatóanyagot es gyengén oldódó formákat tartalmazó termékek említhetők.
Pezsgőporokat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot nem toxikus karbonátokkal vagy hidrogén-karbonátokkal, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonáttál vagy hidrogén-karbonáttal és szilárd, nem toxikus savakkal, igy borkősawal, aszkorbinsavval és citromsavval, és például aromával keverjük.
Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények elixire, szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, például körülbelül 0,1 - 20 suly% hatóanyagot, cukrot és etanol, víz, glicerin, propilén-glikol elegyét és tetszés szerint aromát, szacharint és/vagy karboximetil-cellulóz diszpergálószert tartalmazó oldatok.
Parenterális alkalmazásra szánt injekciós készítmények a találmány szerinti hatóanyagok vizes oldatai vagy szuszpenziói
-4180219 lehetnek, amelyek alkalmasan 0,5 - 10 % koncentrációban tartalmazzák a hatóanyagot tetszés szerint valamilyen stabilizálószerrel és/vagy pufferanyagokkal együtt vizes oldatban. Az oldatot előnyösen dózisegységenként ampullákba zárjuk.
A hatóanyagok alkalmazási dózisa széles határokon belül változhat, és különböző faktoroktól függ; például az illető páciens egyéni szükségleteitől. Alkalmas napi dózistartomány szájon át Való beadás esetén 10 - 1000 mg naponta 1-4 alkalommal beadva. Parenterális beadás esetén az alkalmas dózistartomány 1 - 500 mg.
A hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmasan úgy formázzuk, hogy ezen dozistartományokon oelüli dózisokat vagy egyszeri adagolási egységként vagy többszöri adagolási egységkent biztosítsák.
A találmány szerinti vegyületek az alábbi módszerek valamelyikével állíthatók elő:
a/ A VI általános képletü vegyület ahol R1 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, és R^ jelentése fenilvagy 2-hidroxi-propil-csoport 2 és egy R -X általános képletü vegyület reakciójával 2 ahol R jelentese metil- vagy n-propil-csoport, , , 2 es X jelentese karboxil- vagy R -CO-O-CO-csöpört és szükség esetén a kapott termék dehidrálásával.
A dehidrálású például úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyet oldószer nélkül melegítjük, lúggal melegítjük vagy magas forráspontu oldószerben forraljuk.
A VI általános képletü kiindulási anyagot például az ΓΑ1 reakcióvázlaton szemléltetett reakciósorozattal állíthatjuk elő -
3 ahol R es R jelentése az előbb megadottakkal azonos.
b/ ahol és
Α VI
R1 r3 általános képletü metil-, feniΙvegyület etil- vagy n-propil-csoport, és egy ahol és jelentése jelentése vagy 2-hidroxi-propil-csoport 2 1
R -X általános kepletü vegyület reakciójával 2
R jelentése metil- vagy n-propil-^soport
X1 jelentése formil- vagy csoport, amelybe , Q jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
2
Q és Q jelentése előnyösen etil- vagy metil-csoport majd a kapott termék oxidativ ciklizálásával’.
Az oxidativ ciklizálásra több reagens használható.például tionil-klorid’.
-5180219
A találmányt a következő példák szemléltetik.
1. példa
3,7-Dihid ro~l,8-di me ü i1-3-/2-hidroxi-propil/-lH-purin-2,6-dIon /VIII/ előállítása a/ 6-Amino-l-/2-hidroxi -propil/ -2,4-/lH,3H/-pirimidin~ dión /111/ előállítása
328 g /3>9 mól/ ciano-ecetsav és 750 ml ecetsavanhidrid oldatához 228 g /1,93 mól/ /2-hidroxi-propil/-karbamidot adunk részletekben. Az oldatot 60 - 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a kristályokat kiszűrjük, és etanollal mossak, így 308,8 g N-/ciano-acetil/-N’-[2-/ciano-acetoxi/-propilj-karbamidot /11/ kapunk. Ezt 300 ml forró vízzel kevertetjük. majd apránként 245 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozza,amíg lúgos lesz. Az oldatot 2 ml 5 n sósavoldattal semlegesítjük. Lehűtés után a fehér kristályokat kiszűrjük. így 106,5 g 6-amino-l-/2-hidroxi-propil/-2,4-/lH,3H/-pirimidindiont kapunk.
b/ 6-Amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /IV/ előállítása
120 ml /0,6 mól/ 5 n nátrium-hidroxid oldathoz 106,5 g /0,58 mól/ 6-amino-l-/2-hidroxi-iropil/-2,4_/lH,3H/-pirimidindiont /ΓΙΙ/ adunk kis adagokban. Az oldatot keverjük, és 67 ml /0,7 mól/ dimetil-szulfátot adun!: hozzá cseppenként, és a hőmérsékletet nem engedjük 40 °C fölé emelkedni. Az Összes dimetil-szulf át hozzáadása után a kapott szuszpenziót 60 °0-ra melegítjük, és pH 6-ra semlegesít jük. Lehűtés után a fehér kristályokat kiszűrjük, és 100 ml vízből átkristályositjuk. így 79 6 6-amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindiont kapunk.
c / 6-Amino-1-/2-hid r oxi-propil/-3-met i1-5-nitro z o-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /V/ előállítása g /0,4 mól/ 6-amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-ntetil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /IV/ 500 ml etanollal készült oldatához 30 g nátrium-nitritet adunk vízben oldva, majd ezután 36 ml tömény sósavoldatot. A vörös kristályokat forralással feloldjuk, és a nátrium-kloridot kiszűrjük. A vörös szürletet használjuk 5,6-άί3Π'ΐίηο-1-/2-άΐάι,οχί-ρ:?ορί1/-3-!ηβίϋ-2,4-/1Η,3Η/-pirimidindion /VI/ szintéziséhez d/ 5,6-Dia minő-l-/2-hidroxi-propi1/-3-meti1-2,4-/ÍH,3H/~
-pirimidindion /VI/ előállítása
A 6-amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-metil-5-nitrozo-2,4-/lH, 3H/-pirimidindioh szintézisénél kapott oldatot katalitikusán hidrogénezzük. 0,3 g piátina/IV/-dioxid katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 265 atmoszféra nyomáson 30 percig. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet 100 ml-re bepároljuk. A kristályokat kiszűrjük. Kitermelés : 63?7 g 5,6-diamino-l-/2-hidroxi-propil/-3-metil-2,4-/1H,3H/-pirimidindion /VI/.
e/ 6-Amino-3-/2-hidroxi-propil/-l-raetil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /IV/ előállítása g /1 mól/ l-amino-2-propanol 200 ml kloroformmal készült oldatához 65 ml metil-izocianátot adunk. Az oldatot 35 ÖC alatti hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A színtelen olajat közvetlenül felhasználjuk. Ezt az olajat hozzáadjuk
170 g ciano-ecetsav és 400 ml ecetsavanhidrid elegyéhez. Az oldatot 60-70 °0-on 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk.
180218
A sárga olajként kapott l-/ciano-acetil/-l-metil-3-f2-/ciano-acetoxi/-propil]-karbamidot 400 ml forró vízben feloldjuk, és 350 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá lúgos kémhatás eléréséig. A reakcióelegyet 30 perc forralás után semlegesítjük, és a fehér kristályokat kiszűrjük. Kitermelési 86 g 6-amino-3-/2-hidroxi-propil/-l-met i1-2,4-/1Η,3H/-pirimidindion /IV/.
f / 3,7-Dihidro-l,8-dimetil-3-/2-hidroxi-propil/-lH-purin-2,6-dion /VIII/ előállítása g /0,075 mól/ 5,6-diamino~l-/2-hidroxi-propil/-3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindíont /VIA/ 35 ml ecetsavban 15 percig forralunk. A meleg oldathoz 30 ml kloroformot adunk, majd utána lassan étert. A keletkező kristályokat kiszűrjük. Kitermelés 16 g 5-/acetil-amino/-6-amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion. A kristályokat 30 percig forraljuk 40 ml 2 n nátrium-hidroxic oldatban, utána 18 ml 5 n sósavoldattal semlegesítjük; A kristályokat kiszűrjük, és 50 ml vízből átkristályositjuk. Kitermelés 6,6 g 3,7-dihidro-l,8-dimetil-3-/2-hidroxi-propil/-lH-purin-2,6-dion. /VIII/.
A reakciósorozatot a El reakcióvázlat szemlélteti.
2. példa
3,7-Dihidro-3-/2-hidroxi-propil/-8-metil-l-propil-lH-purin-2,6-dion /XIV/ előállítása a/ 6-Amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-propil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XI/ előállítása
6 ciano-ecetsav és 200 ml ecetsavanhidrid elegyéhez 80 g l-/2-hidroxi-propil/-3-propil-karbamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 60 - 70°C-on keverjük. Utána bepároljuk, és a sarga olajként visszamaradó l-[2-/ciano-acetoxi/-propi]J-3-/ciano-acetil/-3-propil-karbamidót /X/ feloldjuk 300 ml forró vízben, majd apránként 80 ml 10 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, amig a pH 7 fölé emelkedik. Lehűtés után a fehér kristályokat kiszűrjük. Kitermelés : 71 g 6-amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-propil-2,4-/lH,3H/-pirimidindi'on /XI/.
b/ 6-Amino-l-/2-hidroxi-propil/-3-piOpil-5-nitrozó-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XII/ előállítása
Az előállítást az l.c/ példa leírása szerint végezzük.
0/ 5.6-Diamino-l-/2-hidroxi-propil/-3-propil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XIII/ előállítása
Az előállítást az l.d/ példa szerint végezzük.
d/ 3,7-Dihidro-3-/2-hidroxi-propil/-8-meti1-1-propi1-1H-purin-2,6-dion /XIV/ előállítása
Körülbelül 15 g 5,6-diamino-l-/2-hidroxi-propil/-3-propil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion olajat e^y órán át forralunk 50 ml ecetaavban. Az oldatot bepároljuk, es a maradékot feloldjuk vizben. Aktivszenet adunk hozzá, es megszűrjük. A szűrlethez 25 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az oldatot 30 percig forraljuk. Sósavval megsavanyitjuk, es a kivált kristályokat kiszűrjük, és 200 ml vízből átkristályositjuk. Kitermelés:
2.7 g 3,7-<lihidro-3-/2-hidroxi-propil/-8-metil-í-propil-lH-purin-2,6-dion /XIV/.
A reakciósorozatot a [ej reakcióvázlat szemlélteti.
-7180219
3» példa
3.7- Diliidro-l,8~dimetil-3-f eni l-lH-purin-2.,6-dion /TTL/ előállítása a/ 6-Araino-l-fenil-3“metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XVI/ előállítása g /0,44 mól/ ciano-ecetsav, 200 ml ecetsavanhidrid és 200 ml ecetsav elegyéhez hozzáadunk 60 g 1-fenil-3-metil-kar^ ' bamidot. Az oldatot 90 - 100 °C-cn néhány óra hosszat keverjük. Lehűtés után 65,5 g' l/ciano-acetil/-3-fenil-l-metil-karbamidot /X.V/ szűrünk ki. /Olvadáspont: 180 °C/. Ezt feloldjuk 3 1 forró etanolban, és 10 ml 10 %-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Lehűtés és szűrés után a szürletet bepároljuk, és a kapott kristályokat etanollal mossuk. Kitermelés: 46,7'g
6-amino-l-fenil-3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XVI/.
b / 6-Amino-l-fenil-3-metil-5-nitrozo-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XVII/ előállítása
46,7 g előbbi pirimidindion /XVI/ 200 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadjuk 15 g nátrium-nitrit 25 ml vizzel készült oldatát. Az oldat hőmérséklete 60 °C. Ehhez 18 ml tömény sósavoldatot adunk, mire a hőmérséklet 100 °C-ra emelkedik, és a reakcióelegy sötétvörös lesz. 30 perc elteltével hozzáadunk 1,5 1 vizet, és a kristályokat kiszűrjük, és vizzel mossuk. Kitermelés: 40,5 β 6-amino-l-fenil-3-nietil-5-ni tr ozo-2,4-/1H,3H/-piri midindi on /XVI1/.
c/ 5,6-Diamino-l-fenil-3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XVIII/ előállítása
40.5 g 6-amino-l-fenil-3-mesil-5-nitrozo-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XVII/ és 500 ml dimetil-formamid elegyét 0,3 g platina/IV/-dioxid katalizátor jelenlétében 20 percig hidrogé-’ nézzük 200 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet f elmelegit jük, és kiszűrjük a katalizátort. Lehűtés után a kristályokat kiszűrjük, és dimetil-formamiddal és vizzel mossuk. Kitermelés:
21,4 g 5,6-diamino-l-fenil-3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion /XVIII/.
d/ 3,7-Dihidro-3-f eni1-1,8-dimetil-lH-purin,2,6-dion /XIX/ előállítása
12.5 g /0,054 mól/ 5,6-diamino-l-fenil~3-metil-2,4-/lH,3H/-pirimidindion 100 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után szürke kristályokat szűrünk ki, amelyeket 300 ml étanolból átkristályositunk. Kitermelés: 4,0 g 3,7-dihádro-3-fenil-l,8-dimetil-lH-purin-2,6-dion /XIX/.
A reakciósorozatot a Q)j reakcióvázlat szemlélteti.
4. példa
3.7- Dihidro-3-fenil-1-meti1-6-propil-lH-purin-2,6-dion előállítása g 5,θ-diamino-l-fenil-3-metil-2,4-/1H,3H/-pirimidin-’ dión /XVIII/ 25 ml vajsavanhidriddel készült oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után szürke kristályokat szűrünk ki, amelyeket 100 ml etanolból átkristályositunk. Kitermelés: 1,1 g 3,7-dihidro-3-fenil-l-metil-6-propil- IH-p ur in- 2,6-d i on.
5. példa
3.7- Dihidr0-1,8-dimeti1-3-feni1-lH-purin-2,6-dión előállítása.
-818Ű2L0 a/ 6-Amino-5-otilónamino-3-metil-l-fenil-2,4-/lH,3H/-pirimidindlon
4.1 g /17,8 mmól/ 5,6-diamino-3-metil-l-fenil-2,4-/lH,3H/— -pirimidindiont 100 ml metanolban keverünk, majd hozzáadunk 1.0 ml /17,8 mmól/ ecetaldehidet, éa az oldatot 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kristályokat kiszűrjük, és metanollal mossuk. Kitermelés 3,75 g /82 %/. NMR-spektruma /DMSO-dg/: 1,95 /d, 3H/, 3,12 /s, 3H/, 6,08 /b,2H/, 7,50 /m, 5H/, 9,05 /q, 1H/.
b/ 3,7-Dihidro-l,8-dimetil-3-fenil-lH-purin-2,6-dion ml tionilkloridot hozzáadunk 260 mg 6-amino-5-etiléndiamino-3-mGtil-l-fenil-2,4-/lH,3K/-pirimidindionhoz, és az oldatot 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldat bepárlása után sötét kristályokat kapunk. A cim szerinti vegyületet két különböző vékonyrétegkromatográfiás rendszerben azonosítottuk. Vékonyréteg: kovassvgél /60 ^254/’
1. Kloroform, etanol és hangyasav 88:10:2 arányú elegyével Rf-értéke: 0,51.
2. Kloroform, izopropanol és 25 %-os ammónium-hidroxid 45:45:10 arányú elegyével Rf-értéke: 0,77»
6. példa
3,7-Dihidro-l,8~dimetil-3-fenil-lH-purin-2,6-dion előállítása
2,6 g 3,7-dihidro-l,8-dimetil-3-fenil-lH-purin-2,6-diont feloldunk 10 ml viz és 7 ml 2 n nátrium-hidroxid oldat elegyében. Az oldatot bepároljukj etanolt adunk hozzá, és a kristályokat kiszűrjük. Kitermelés 1,3 g· 278 mg nátriumsót feloldunk 10 ml vízben /pH = 11,02/. NMR-spektruma /^0,^ = 4,73/:
22,6 /a, 3H/, 3,40 /s, 3H/, 7,23-7,77 /m, 5H/.
Az 1-4. példák szerint kapott vegyületek NMR-spektrurnának adatait a következő táblázatban ismertetjük. A csoportokat a purin-váz számozásának megfelelően jelöltük. Az oldószer DMSO-d^ /£- 2,60/.
Táblázat
| Példa száma | R1 | R3 | R2 | n?h |
| lf. | 3H 3,25 3 | 3H l,07d 2H 3,95m 1H 4,08m 1H 4,77b | 3H 2,40s | 1H 13,17b |
| 2d. | 3H 0,90 t 2H l,57sep 2H 3,93 t | 3H l,10d 2H 3,97m 1H 4,07m 1H 4,90b | 3H 2,45s | 1H 13,00b |
| 3d. | 3H 3,27 s | 5H 7,50s | 3H 2,30s | ’IH 13,33b |
| 4. | 3H 3,33 a | 5H 7,53s | 3H 0,86t | 1H 13,33b |
2H l,67m
2H 3,20b
-9180219
a. következő példák a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítményekké történő feldolgozását szemléltetik,
7. példa
| Aerosol inhalációs célra Hatóanyag Miglyol | 1,50 g, 0,20 g, |
Frigen 11/12/113/114 100,0 g-ra kiegészítve.
Frigen a halogénezett szénhidrogének márkaneve.
A Frigen 114 l,2-diklór-l,l,2,2-tetrafluor-etán, a Frigen 113 1,1-difluor-2,2-diklór-trifluor-triklór-etán, a Frigen triklór-monofluor-metán és a Frigen 12 diklor-difluor-metán Miglyol telitett növényi olajok triglicerldjének márkaneve.
8. példa
Tabletták
Egy - egy tabletta összetétele:
| Hatóanyag | 20,0 | mg |
| Kukoricakeményitő | 25,0 | mg |
| laktóz | 190,0 | mg |
| Zselatin | 1,5 | mg |
| Tálkám | 12,0 | mg |
| Magnézium^sztearát | _ΙχΣ | |
| 250,0 | mg. | |
| 9. példa | ||
| Kapok | ||
| Egy - egy kúp összetétele: | * | |
| Hatóanyag | 50,0 | mg |
| Aszkorbil-palmitát | 1,0 | mg |
| Kupa lap /1 mha us en H/ | 2.000,0 | mg-ra |
| 10.példa | ||
| Injekciós oldat | ||
| Hatóanyag | 2,000 | mg |
| Nátrium-hidroxid | 0,310 | mg |
| Nátrium-piroszulfit | 0,500 | mg |
| Dinát ri um-etilén-diamin- | ||
| -tetraacetát | 0,100 | mg |
| Nátrium-klorid | 8,500 | mg |
| Injekciós minőségű steril | . . ...... .. | |
| víz | 1,00 g- | «ra |
11. példa
Sublingualis tabletták
Egy - egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 20,0 mg
Laktóz 85,0 mg
-10180219
Agar Talkum
5,0 mg
5,0 mg.
FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁIATOK
Aktív tüdő-anaphylaxig a patkányban:
Az antianaphylaxiáa hatást aktívan érzékenyitett laboratóriumi állatokon vizsgáltuk.
Az állatok aktív érzékenyitését tojágalbumin - egy protein - injektálásával végezzük. Ez a beadás az állatokat tulérzékennye teszi tojásalbumin ezt követő hatására, ami következményként hörgőszűkületet okoz. A vizsgált vegyületek antianaphylaxiás hatását in vivő úgy vizsgáltuk, hogy beadtuk a tojásalbuminra aktivan érzékenyitett állatoknak, és mértük a vizsgált anyagnak az intratrachealis nyomásra gyakorolt védő hatását.
Immuniz álási élj árás:
250 g-os Sprague Dawley patkányokat 1,0 ml sóoldatban szuszpendalt 1,0 mg to jásalbuminnal és 200 mg aluminium/III/-hidroxid géllel érzékenyitünk. Ezt a szuszpenziót a hasi oldalon 2 helyre adjuk be bőr alá /0,5 ml-es részletekben/. Az eljárást Mebumal-lal enyhén anesztetizált állatokon végeztük.
Az állatokat 18-26 nappal később használtuk a tüneteket kiváltó kísérletekhez.
Tüneteket kiváltó kezelés:
Az állatot intraperitonealisan. adott Mebumal injekcióval anesztetizáljuk /50 mg/kg/. A légcsövet kanüláljuk, es az állatokat Braun-pumpával lélegeztetjük. A lélegeztetés frekvenciája körülbelül 80/perc. Az intratrachealis nyomást Statham /P 23 AC/ nyomásátalakitóval mérjük. A normális nyomásváltozás 0-10 vizoszlopcentiméter.
A spontán légzés gátlására 0,8 mg/kg kurare kell intravénásán. A légzés-mérésekkel párhuzamosan a szívverést és az artériás vérnyomást is mértük az artéria carotishoz csatlakoztatott Statham nyomásátalakitóval. A vérnyomást, pulzusszámot és az intratrachealis nyomást Grass polygraph segítségével regisztrált uk.
Hörgőszükületet 5-hidroxi-triptaminnal /5HT/ idézünk elő, 4-5 standard dózis injekciót adva a véna jugularisba. Ezután 5 mg to jásalbumint adunk be egyszeri adagban. A vizsgálandó vegyületet 1 perccel a tojásalbumin adag előtt adjuk be. Az antigénnel /tojásalbuminnal/ szemben érzéketlenné válás miatt mindenegyes állatnak csak egyszer adható be.
Anaphylaxiás hörgőszükület számítása:
A tojásalbumin által okozott maximális intratrachealis nyomásnővekedést mérjük, és ezt az'intratrachealis nyomás százalékos növekedéseként fejezzük ki. összehasonlítást végzünk egy vizsgálandó vegyületekkel nem kezelt kontroll állatcsoport és a vizsgálandó vegyület különböző adagaival kezelt állatok csoportjai között.
Vizsgált vegyületek:
A patkányokon a következő vegyületeket vizsgáltuk:
3.7-dihidro-l,8-dimetil-3-fenil-lH-purin-2,6-dion /XIX/ /D 4026 jelzés/,
3,7-dihidro-l,8-dimetil-3-/2-hidroxi-propil/-lH-purin-2,6-dion /VIII/ /D 4086 jelzés/,
-11180219
-). ν-α nldro-3-/2-hidroxi-prooi 1/-8-metil- 1-propil-lH-purtn-2,6-dion /XIV/ /D 4122 jelzés/.
A vegyületeket 0,8 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxid oldat és
9,2 ml sóoldat elegyében oldjuk. Az igy készített 10 mg/ml koncentrációja törzsoldatot utána szükség szerint hígítjuk tovább sóoIdát tál. Teofillint /a nátriurasót/ két párhuzamosan vizsgálunk. A vegyületet sóoldatban oldjuk.
Eredmények:
Intravénásán adott 5 mg tojásalbumin az érzékenyitett és mesterségesen lélegeztetett patkány intratrachealis nyomásának észrevehető növekedését okozza.
A növekedés kezdetben lassúbb és tovább tart, mint az 5HT-vel előidézett.
A D 4026, 4086 és 4122 jelzésű vizsgált vegyületek tojásalbumin beadása előtt 1 perccel intravénásán beadva csökkentik az intratrachealis nyomás növekedését /lásd 1., 2. és 3. táblázat/. A D 4026 jelzésű vegyület a 0?01 - 0,10 mg/kg közötti koncentrációkban a dózistól függően gátolja az anaphylaktikus hörgőgörcsöt, a maximális gátlás körülbelül 87 %. A D 4122 a 0,01 - 1,00 mg/kg közötti koncentrációkban mutat gátlást; a maximális gátlás 79 %.
Végül a teofillint és a dinátrium-kromoglikátot £1,3-di[22-karboxi-4-oxo-kromen-5-il/-oxi]-2-hidroxi-propan-dinátriumsó} is megvizsgáltuk. /Lásd 4. és 5. táblázat/. A teofillin 0,1 - 2,5 mg/kg dózisban részleges és nem következetes védőhatást mutatott anaphylaktikus hörgőszükület esetén két patkánycsoportban. Hasonló eredményeket kaptunk dinátrium-kromoglikáttal 0,1 - 5 mg/kg közötti dózisban egy állatcsoportnál.
Az anaphylaktikus hörgőgörcs ellen 50 %-os védelmet nyújtó dózist extrapolálással számítottuk a vizsgált vegyületekre. Amint a 6. táblázatban megadott eredményekből látható, a D , 4026 és 4122 jelzésű vegyületek a legértékesebbek, ezek ED 50 értékei 0,1 mg/kg alatt vannak. A többi vizsgált vegyület /D 4086/ ED 50 értékei 0?10 - 0,27 mg/kg körüliek. A teofillin és a dinátrium-kromoglikat referenciavegyületek azonban haranggörbéket adnak, ami lehetetlenné teszi az ED 50 értékek számítását.
Következtetés:
A D 4026, 4086 és 4122 jelzésű xantin-származékok védőhatást mutatnak anaphylaktikus hörgőgörcs ellen aktivan érzékenyitett patkánynál. Az ehhez szükséges dózisok alacsonyak, 0,01 - 1,0 mg/kg közöttiek. A teofillin 0,010 -2,5 mg/kg közötti tartományban nem mutatott a dózistól függő védőhat ást’. A dinátrium-kromoglikát sem mutatott 0,1 - 5»0 mg/kg közötti dózistartományban védőhatást.
1. táblázat
Az intratrachealis nyomás /+ΛΡ/ növekedése patkánynál aktiv tüdő anaphylaxisban. A középerték átlagos hibát és a kísérletek számát adjuk még meg. ”
| Vegyület, | mg/kg i.v. | +ΔΡ | /%/ . | n |
| Kontroll | 0 | 57 + | 10 | 8 |
| D 4026 | 0,010 | 33 ± | 6 | 5 |
| D 4026 | 0,100 | 7 + | 2 | 5 |
| D 4026 | 0,500 | 9 í | 5 | 5 |
-12180219
2. táblázat
Az intratrachealis nyomás /+AJ3/ növekedése patkánynál aktív tüdő anaphylaxisban. A középérték + átlagos hibát és a kísérletek számát; adjuk még meg.
| Vegyület | mg/kg i.v. | +AP | /%/ | n |
| Kontroll | 0 | 46 i | 9 | 6 |
| D 4086 | 0,100 | 2.6 + | 6 | 6 |
| D 4086 | 0,250 | 14 + | 3 | 4 |
| D 4086 | 0,500 | 2 + | 1 | 4 |
3» táblázat
Az intratrachealis nyomás /+AP/ növekedése patkánynál aktív tüdő anaphylaxisban. A középérték + átlagos hibát és a kísérletek számát adjuk még meg. ”
| Vegyület | mg/kg i.v. | +AP | /%/ | n |
| Kontroll | 0 | 85 + | 13 | 8 |
| D 4122 | 0,010 | 34 + | 4 | 5 |
| D 4122 | 0,100 | 23 + | 5 | 5 |
| D 4122 | 1,000 | 18 + | 4 | 5 |
4. táblázat
Az intratrachealis nyomás /+Λ?/ növekedése patkánynál aktív tüdő anaphylaxisban. A középérték + átlagos hibát és a kisérletek számát adjuk még meg.
| Vegyület | mg/kg i.v. | +AP | /%/ | n |
| Kontroll | 0 | 70 + | 14 | 7 |
| Teofillin | 0,100 | 31 i | 11 | 4 |
| Teofillin | 0,500 | 13 + | 5 | 5 |
| Teofillin | 2,500 | 42 + | 12 | 5 |
| Kontroll | 0 | 83 + | 12 | 11 |
| Teofillin | 0,010 | 69 + | 21 | 3 |
| Teofillin | 0,100 | 63 + | 17 | 3 |
| Teofillin | 1,000 | 102 + | 10 | 3 |
5. táblázat
Az intratrachealis nyomás /+Z\P/ növekedése patkánynál aktív tüdő anaphylaxisban. A középérték + átlagos hibát és a kísérletek számát adjuk még,meg. “
| Vegyület | mg/kg i.v. | +ΔΡ | /%/ | n |
| Kontroll | 0 | 46 + | 9 | 6 |
| Dinátrium - | 0,1 | 46 + | 7 | 5 |
| -kromoglikát | 1,0 | 22 + | 8 | 4 |
| 5,0 | 46 + | 6 | 3 |
-13180219 w* bubiéi, at
Exfcrapolált intravénás dózis 50 %-os védéshez /ED 50 mg/kg/ aktív tüdő anaphylaxisban patkánynál;
Vegyület ED 50 /mg/kg i.v./
D 40260,016
D 40860,12
D 41220,010
Teofillin haranggörbe
Dinátrium-kromoglikát haranggörbe
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletü szubsztituált xantin-származékok - ebben a képletbenR1 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport,R jelentése metil- vagy n-propil-csoport,R jelentése fenil- vagy 2-hidroxi-propil-csoport- és bázisokkal alkotott fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ egy VI általános képletü 5,6-diamino-pirimidindiont 13 2- R és R jelentese a fent megadottakkal azonos - egy R -X általános képletü vegyülettel -R jelentése a fent megadottakkal azonos, ésX jelentése karboxilesöpört vagy R -CO-O-CO- általános képletü csoport reagáltatunk, és szükséges esetben a kapott vegyületet dehidratáljuk; vagy b/ egy VI általános képletü 5,6-diamino-pirimidindiont 13 2 1- R és R jelentése a fent megadottakkal azonos - egy R -X általános képletü vegyülettel -R jelentése a fent megadottakkal azonos, és _X jelentése formilcsoport vagy olyan -CH<f 5 általános képletü csoport, amelybenQ1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ésQ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk, és a kapott pirimidindiont oxidálva ciklizáljuk; kívánt esetben az a/ vagy b/ eljárás bármelyikével kapott vegyületet bázissal alkotott, fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk.
- 2. Éljárás hatóanyagként I általános képletü szubsztituált-14180219 xantin-származékot vagy bázissal alkotott, fiziológiásán elfőgadható sóját - ebben a képletben R , R és R3 az 1'. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására ,azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárással előállított hatóanyagot a gyógyazerkészitésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük,'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7711581A SE416810C (sv) | 1977-10-14 | 1977-10-14 | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180219B true HU180219B (en) | 1983-02-28 |
Family
ID=20332576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78DA359A HU180219B (en) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Process for producing substituted xantine derivatives and salts |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233303A (hu) |
| EP (1) | EP0001735B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5479296A (hu) |
| AT (1) | AT363491B (hu) |
| AU (1) | AU521585B2 (hu) |
| CA (1) | CA1109470A (hu) |
| CS (1) | CS208756B2 (hu) |
| DD (1) | DD139855A5 (hu) |
| DE (1) | DE2862017D1 (hu) |
| DK (1) | DK148260C (hu) |
| FI (1) | FI66383C (hu) |
| HK (1) | HK6385A (hu) |
| HU (1) | HU180219B (hu) |
| IE (1) | IE47884B1 (hu) |
| IT (1) | IT1109208B (hu) |
| NO (1) | NO147562C (hu) |
| NZ (1) | NZ188566A (hu) |
| SE (1) | SE416810C (hu) |
| SG (1) | SG85584G (hu) |
| SU (1) | SU755199A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA785335B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7810947L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | 3-alkylxanthines |
| SE8002910L (sv) * | 1980-04-18 | 1981-10-19 | Draco Ab | 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5321029A (en) * | 1988-11-14 | 1994-06-14 | Beecham-Wuelfing Gmbh & Co.K.G. | Xanthines |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| IT1229195B (it) * | 1989-03-10 | 1991-07-25 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche. |
| GB8929208D0 (en) * | 1989-12-27 | 1990-02-28 | Almirall Lab | New xanthine derivatives |
| US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5366977A (en) * | 1992-09-29 | 1994-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating cystic fibrosis using 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine or xanthine amino congeners |
| US5395836A (en) * | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5661153A (en) * | 1994-07-19 | 1997-08-26 | Japan Energy Corporation | 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| CA2206287C (en) * | 1994-12-13 | 2001-03-20 | Mark Chasin | Aryl thioxanthines |
| DE69531555T2 (de) * | 1994-12-13 | 2004-06-17 | Euroceltique S.A. | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| NZ543109A (en) | 2003-04-25 | 2008-06-30 | Novacardia Inc | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| BRPI0509753A (pt) * | 2004-04-16 | 2007-10-16 | Novacardia Inc | composição farmacêutica e método de tratamento de doença cardiovascular |
| US20070049757A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Rieger Jayson M | Methods for the synthesis of substituted amino uracils |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
| US3900474A (en) * | 1973-05-14 | 1975-08-19 | Kendall & Co | Trifluoroalkyl, fluorobenzyl, pentafluorobenzyl, fluorobenzenesulfonyl, and pentafluorobenzenesulfonyl theophyllines |
| US4061753A (en) * | 1976-02-06 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives |
| CA1077932A (en) | 1976-03-31 | 1980-05-20 | Berlex Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| US4120947A (en) * | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
-
1977
- 1977-10-14 SE SE7711581A patent/SE416810C/sv unknown
-
1978
- 1978-09-19 ZA ZA00785335A patent/ZA785335B/xx unknown
- 1978-09-29 US US05/947,002 patent/US4233303A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-03 DE DE7878850015T patent/DE2862017D1/de not_active Expired
- 1978-10-03 AU AU40365/78A patent/AU521585B2/en not_active Expired
- 1978-10-03 NZ NZ188566A patent/NZ188566A/en unknown
- 1978-10-03 EP EP78850015A patent/EP0001735B1/en not_active Expired
- 1978-10-04 AT AT0714478A patent/AT363491B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-10 CA CA313,026A patent/CA1109470A/en not_active Expired
- 1978-10-12 DK DK453778A patent/DK148260C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-12 DD DD78208423A patent/DD139855A5/de unknown
- 1978-10-13 CS CS786669A patent/CS208756B2/cs unknown
- 1978-10-13 HU HU78DA359A patent/HU180219B/hu unknown
- 1978-10-13 IE IE2041/78A patent/IE47884B1/en unknown
- 1978-10-13 FI FI783126A patent/FI66383C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-13 IT IT51499/78A patent/IT1109208B/it active
- 1978-10-13 SU SU782675299A patent/SU755199A3/ru active
- 1978-10-13 NO NO783471A patent/NO147562C/no unknown
- 1978-10-14 JP JP12573978A patent/JPS5479296A/ja active Pending
-
1984
- 1984-11-29 SG SG855/84A patent/SG85584G/en unknown
-
1985
- 1985-01-24 HK HK63/85A patent/HK6385A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG85584G (en) | 1985-06-07 |
| IT7851499A0 (it) | 1978-10-13 |
| EP0001735B1 (en) | 1982-09-01 |
| IT1109208B (it) | 1985-12-16 |
| CA1109470A (en) | 1981-09-22 |
| DD139855A5 (de) | 1980-01-23 |
| AT363491B (de) | 1981-08-10 |
| IE47884B1 (en) | 1984-07-11 |
| SE416810B (sv) | 1981-02-09 |
| NO783471L (no) | 1979-04-18 |
| NO147562B (no) | 1983-01-24 |
| EP0001735A1 (en) | 1979-05-02 |
| ZA785335B (en) | 1979-09-26 |
| DK148260C (da) | 1986-02-10 |
| FI783126A (fi) | 1979-04-15 |
| HK6385A (en) | 1985-02-01 |
| NO147562C (no) | 1983-05-18 |
| FI66383C (fi) | 1984-10-10 |
| NZ188566A (en) | 1984-07-06 |
| CS208756B2 (en) | 1981-09-15 |
| SU755199A3 (en) | 1980-08-07 |
| ATA714478A (de) | 1980-09-15 |
| DE2862017D1 (en) | 1982-10-28 |
| SE7711581L (sv) | 1979-04-15 |
| AU521585B2 (en) | 1982-04-22 |
| AU4036578A (en) | 1980-04-17 |
| US4233303A (en) | 1980-11-11 |
| FI66383B (fi) | 1984-06-29 |
| DK453778A (da) | 1979-04-15 |
| DK148260B (da) | 1985-05-20 |
| IE782041L (en) | 1979-04-14 |
| JPS5479296A (en) | 1979-06-25 |
| SE416810C (sv) | 1982-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU180219B (en) | Process for producing substituted xantine derivatives and salts | |
| CA2045478C (en) | Xanthine compounds | |
| US4289776A (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0607607B1 (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0011609B1 (en) | Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| US4120947A (en) | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases | |
| HU180220B (en) | Process for preparing 3-alkyl-xanthine derivatives | |
| FI69465C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner | |
| US4808587A (en) | 5-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| JPH0222075B2 (hu) | ||
| GB1580782A (en) | Pharmaceutical compositions alkenyl xanthines contained therein and processes for their preparation | |
| US4808618A (en) | Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| SU1512482A3 (ru) | Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPS63246378A (ja) | ８−アザキサンチン類、その製法及び医薬組成物 | |
| US4207321A (en) | Pharmaceutical compositions containing xanthines | |
| CA1075693A (en) | Xanthine derivatives | |
| JP2001523213A (ja) | 三置換チオキサンチン類 | |
| EP0806422A2 (en) | Anti-cataract agent | |
| FI77235C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. | |
| HUT53631A (en) | Process for producing deacetyl-forscholine-7-aryl and -heteroaryl ethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CH670090A5 (hu) | ||
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| JPH0613518B2 (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH0546349B2 (hu) |