FI77235C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. - Google Patents

Description

1 77235

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-polysyk-listen imidatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 793 586 (patentti 66 385) Tämä keksintö koskee uusia spiro-polysyklisiä imidatsolidiinidionijohdannaisia, jotka ovat käyttö-10 kelpoisia hoidettaessa määrättyjä sokeritaudista aiheutuvia kroonisia lisätauteja, kuten sokeritaudista johtuvaa - harmaa kaihia ja hermosairauksia.

.* Joskin monet suun kautta annettavat sokeritautilääk- · keet, kuten sulfonyyliureat alentavat tehokkaasti veren : 15 sokeripitoisuuksia, sokeritaudin kroonisten lisätautien, kuten sokeritautiin liittyvien kaihisairauksien, hermo-sairauksien, verkkokalvosairauksien ja munuaissairauksien ehkäisy ja lievitys ovat osoittautuneet hankaliksi. US-patenttijulkaisun 3 821 383 mukaan aldoosireduktaasi-20 inhibiittorit, kuten 1,3-diokso-lH-bentso-/H,e/isokino-; liini-2-(3H)-etikkahappo ja sen johdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia. US-patenttijulkaisun 4 127 665 : : mukaan myös spiro-tienohydantoiinijohdannaiset ovat al- doosireduktaasi-inhibiittoreita. Tällaiset yhdisteet estävät ' 25 aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin entsymaattisen pelkistymisen vastaaviksi polyoleiksi, kuten sorbitoliksi ja galaktioliksi, jolloin ne estävät tai vähentävät poly-olien haitallista tai eitoivottua rikastumista sokeritautia sairastavan silmän mykiöön ja verkkokalvoon, ääreis-30 hermoihin tai munuaiseen.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia, Ib, Ie ja Id mukaisten spiro-poly-syklistenimidatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi 77235 %_ 1 w HR 1 ίϋ) *—NH rf^n0 la / 10 • ϊ Y %

-: ">Λ (rs) 'Y

• w w UU Ic

Id -'- Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 20 että kondensoidaan vastaava kaavan Ha, Hb, Ile tai Ild - - mukainen ketoni

.·. 25 O

Ua UI Hb 30 . A ‘ %> IQJ IIC iid 3 77235 ja vähintään stökiometrinen määrä alkalimetallisyanidia ja ammoniumkarbonaattia inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa.

Imidatsolidiinidionijohdannaisen syntetisoimiseksi 5 ketoni (kaavat Ha - Ild} kondensoidaan alkalimetalli-syanidin, kuten natrium- tai kaliumsyanidin ja ammonium-karbonaatin kanssa. Normaalisti reaktio suoritetaan inertissä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon reagenssit sekoittuvat. Suositeltavia orgaanisia liuotti-10 mia ovat sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetra- hydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeni-glykoli ja trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvatal alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli sekä N,N-di(alempi-alkyyli)-alempi-alkanoamidit, kuten 15 N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyyliformamidi ja N,N-di- metyyliasetamidi. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 50 - 150°C, mieluiten noin 90-130°C, noin kahdesta tunnista noin neljään vuorokauteen käytetystä lämpötilasta - . riippuen. Joskin reaktiossa käytettyjen reaktanttien ja 20 reagenssien määrän on oltava vähintään stökiometrinen, maksimisaannon saavuttamiseksi on suositeltavaa käyttää alkalimetallisyanidi- ja ammoniumkarbonaattireagenssien kohtuullista molaarista ylimäärää ketonilähtöaineksen suhteen. Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helposti 25 eristettävissä tavanomaisin menetelmin. Reaktioseos voidaan esimerkiksi laimentaa vedellä ja muodostunut vesi-liuos jäähdyttää huoneen lämpötilaan ja tehdä happameksi, jolloin saadaan haluttu spiro-polysyklinen imidatsolidiinidioni johdannainen .

30 Kaavojen Ila-IId mukaisia lähtöaineketoneja on hel posti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Tyypillinen valmistusmenetelmä on Friedel-Crafts-syklisointi, jossa syklisoidaan 4—(1— tai 2-naf-tyyli tai -antrasenyyli)-voihappo, jolloin muodostuu 35 haluttu sykloheksanonirengas. Hapot valmistetaan konden- 4 77235 soimalla sopiva naftaleeni- tai antraseeniyhdiste ja butyrolaktoni tai kondensoimalla sopiva naftoli ja akrylonitriili emäksisissä olosuhteissa, jonka jälkeen hydrolysoidaan muodostunut 3—(1— tai 2-naftoksi-5 propionitriili. Fridel-Crafts-reaktio suoritetaan käyttäen reagenssina esim. polyfosforihappoa, joka liittää propionihappo-osan naftyylirenkaaseen, jolloin saadaan vastaava kaavan Ila-IId mukainen lähtöaine.

. . Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan helposti 10 valmistaa tavanomaisin menetelmin farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja. Käsittelemällä spiro-poly-syklistä imidatsolidiinidionijohdannaista halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän metallihydroksidin tai muun metalliemäksen vesiliuoksella ja haihduttamalla muo-15 dostunut liuos kuiviin mieluiten vakuumissa saadaan suola . Vaihtoehtoisesti voidaan sekoittaa spiro-poly-syklisen imidatsolidiinidionijohdannaisen alempi-alkano-liuosta ja halutun metallin alkoksidia ja sitten haihduttaa alkoholiliuotin. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä 20 metallihydroksideja emäksiä ja -alkoksideja ovat sellaiset, joiden kationit muodostavat metallisuoloja kaavan I happamien yhdisteiden kanssa ja jotka ovat myrkyttömiä annoksina, joita annetaan hoidon tarpeessa olevalle kohteelle. Sopivia kationeja ovat esimerkiksi kalium, natrium, 25 ammonium, kalsium ja magnesium.

Tämän keksinnön mukaiset uudet spiro-imidatsoli-diinidionijohdannaiset ovat käyttökelpoisia aldoosireduk-taasi-inhibiittoreita ja sellaisina niillä on terapeuttista käyttöä ehkäistäessä ennalta ja hoidettaessa sokeri-30 taudin kroonisia lisätauteja, kuten kaihisairauksia, verk-kokalvosairauksia, munuaissairauksia ja hermosairauksia. Yhdisteitä voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle kohteelle erilaisin antotavoin, kuten suun kautta, laskimoon, lihakseen, ihon alle, ulkonaisesti, silmään ja vatsaonte-35 loon. Yleensä yhdisteitä annetaan annoksena 1-250 mg/kg 5 päivässä. Mutta kyseinen annos ja antotapa riippuvat kulloinkin potilaan tilasta, jonka häntä hoitava lääkäri parhaiten pystyy arvioimaan.

Kaavojen Ia-Id mukaisten spiro-polysyklisten imi-datsolidiinidionien vaikutus sokeritaudin kroonisiin 5 lisätauteihin voidaan määrittää useiden biologisten tai farmakologisten vakiokokeiden avulla. Näissä kokeissa mitataan kaavojen Ia-Id mukaisten yhdisteiden vaikutus 1) eristetyn aldoosireduktaasin entsyymiaktiivisuuden alenemiseen 2) sorbitolin kertymisen estymiseen steptot-10 sosiinilla aiheutettua sokeritautia potevien rottien iskiashermon ja mykiön kohonneiden sorbitolipitoisuuksien vähentämiseen 4} akuutisti galaktoosiverisyyttä potevien rottien mykiöön muodostuneen galaktitolin ehkäisyyn; ja 5) kaihinmuodostuksen hidastumiseen ja mykiösamennuksen 15 vaikeusasteen vähentämiseen kroonisesti galaktoosiverisyyttä potevilla rotilla.

Aldoosireduktaasin estoaktiivisuus

Kaavojen Ia-Id mukaisten spiro-polysyklisten imidatsoli-diinidionijohdannaisten kykyä vähentää tai estää aldoosi-20 reduktaasientsyymin aktiivisuutta testattiin menetelmällä joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 821 383, ja joka perustuu Hayman'in et ai., menetelmään Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Substraattina käytettiin vasikan mykiöistä saatua osaksi puhdistettua aldoosi- 25 reduktaasientsyymiä. Koeyhdistettä testattiin konsentraa- -4 tiona 10 -m ja valinnaisesti pienemmillä konsentraatioilla ja tulokset on ilmoitettu entsyymiaktiivisuuden prosentuaalisena estona.

Yhdiste esimerkistä Prosentuaalinen esto -4 30 nro 10 -m 1 26 2 86+) 3 71 4 60 35 +) Tämä arvo on 3 kokeen keskiarvo 6 77235

Sorbitolikertymisen esto

Kaavan Ie mukaisen 2,3,-dihydrospiro/Imidatsoli-diini-4,1'-fenaleeni7~2,5-dionin kykyä vähentää tai estää sorbitolin kertyminen streptotsosiinikäsiteltyjen (so.so-5 keritautisten) rottien iskiashermoon kokeiltiin menetelmällä, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 821 383. Sorbitolinkertyminen iskiashermoon mitattiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisen jälkeen. Yhdiste annettiin suun kautta annoksena 5,0 mg/kg 4, 8 ja 24 tuntia streptso-10 siiniannon jälkeen. Tulokset on laskettu prosentuaalisena estona verrattuna kontrolliin(käsittelemätön eläin, jonka sorbitoliarvot kohoavat normaaliarvosta noin 50-100 mmoolia/g arvoon jopa 400 mmoolia/g 27 tunnin kokeen aikana). Kaavan Ie mukaisen yhdisteen estovaikutus 15 tässä kokeessa annoksella 5 mg/kg oli 28 %.

Yleinenvalmistusmenetelmä

Taulukossa 1 esitetyt kaavojen Ia-Id mukaiset yhdisteet syntetisoitiin käyttäen lähtöaineina kaavojen Ila-IId . . mukaisia ketoneja seuraavalla menetelmällä.

20 Teräspommissa kuumennettiin 100-130°C:ssa 15-72 tun tia noin 1 g lähtöaineketonia, 1/2 - 3 kg kaliumsyanidia, 2-10 g ammoniumkarbonaattia, 10-25 ml etanolia ja 0-25 ml vettä. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin suunnilleen .· * samalla tilavuudella 1-n kaliumhydroksidivesiliuosta ja pes- *' 25 tiin noin neljä kertaa eetterillä. Kylmä vesikerros neutra- loitiin 12-n kloorivetyhapolla ja neutraloitu liuos uutettiin neljästi 100-200 ml:n annoksilla etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia uutettiin uudelleen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kyllästetyllä nat-30 riumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin. (MgSO^), suodatettiin, liuotin poistettiin vakuu-missa ja jäännös kiteytettiin uudelleen sopivasta orgaanisesta liuottimesta. Valmistetut yhdisteet ja niiden tunnus-arvot ilmenevät taulukosta 1.

7 77235

(N

o σ> in οι ιο in h o - h σ> r~ «· * o >

κ H ι—IHO

2 00 00 rH rH iH

I tn oh oh on· <2 |>i K H fO Γ- 00 CN H^ §, -h in in h h in in vo ιο n h r·» h oo σ in h h - *

^ k * ^ CN H

U in in h H r- r~ r- n· r~ 3 3 3 -P -H Ή

-p -P H

<D 3 Φ 3 q 3

X £> M +J Λί -P

tn tö u3 cd tn <0 3 ä 3 $ 3 $ 1-1 . 9» ^ °o ro ’‘in oo °o

O 0 σ X! O ro ro ro H

^ to' {M = ro CH CN IN OJ

3 Hl I

£ H S H Ί h

H H O HO

8 Ύ 5 -4 I

i ^ -S H ·§ $ ‘d 3 7 i g £ f 6 s S Jä ^ 1 I ^ US fr 7 -9 m 7 Π n 1 ^ f ^ li f I 11 s j at fy | äsas r- J s

Vt -1 v | 7 v

- H- >; l\ H

Hr—I ^ 1—I X2 H i * H

<n -H roH H 3 ro H

-P ro I - I Γ q *· I

tn «-H - H - h - h H -CCMC ro fö cn d

•π CN *H *· Ή * C ^ *H

>1 h^h^ öa m h Ώ i cn

tl] H (N ro H

Claims (1)

1. 8 77235 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavojen Ia, Ib, Ie ja Id mukaisten spiro-polysyklisten-imidat-5 solidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi ©by-1» tl ^ (QJ » 15 o._ I o. rf^i rr (öfj trVn0 :> 20 |Ol • - Id Ie tunnettu siitä, että kondensoidaan vastaava kaavan Ha, Hb, Ile tai Ild mukainen ketoni 3° SqA tQJ Hb Ha 35 ίδό ιοΛ tOJ iic 9 77235 ja vähintään stökiometrinen määrä alkalimetallisyanidia ja ammoniumkarbonaattia inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa. 10 77235 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara spiro-polycykliska-imidazolidindioner med formlerna 5 Ia, Ib, Ie och Id - ©O [OI ^ Ia K_/J Ib —T —m 20 \D\ id ic kännetecknat därav, att man kondenserar den motsvarande ketonen med formeln Ha, Hb, Ile eller Ild - Ha 35 ©0 »-lOJ iic