FI77235C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77235C FI77235C FI832042A FI832042A FI77235C FI 77235 C FI77235 C FI 77235C FI 832042 A FI832042 A FI 832042A FI 832042 A FI832042 A FI 832042A FI 77235 C FI77235 C FI 77235C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polycyclic
- preparation
- spiro
- imidazolidinedione
- therapeutically useful
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 77235
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-polysyk-listen imidatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 793 586 (patentti 66 385) Tämä keksintö koskee uusia spiro-polysyklisiä imidatsolidiinidionijohdannaisia, jotka ovat käyttö-10 kelpoisia hoidettaessa määrättyjä sokeritaudista aiheutuvia kroonisia lisätauteja, kuten sokeritaudista johtuvaa - harmaa kaihia ja hermosairauksia.
.* Joskin monet suun kautta annettavat sokeritautilääk- · keet, kuten sulfonyyliureat alentavat tehokkaasti veren : 15 sokeripitoisuuksia, sokeritaudin kroonisten lisätautien, kuten sokeritautiin liittyvien kaihisairauksien, hermo-sairauksien, verkkokalvosairauksien ja munuaissairauksien ehkäisy ja lievitys ovat osoittautuneet hankaliksi. US-patenttijulkaisun 3 821 383 mukaan aldoosireduktaasi-20 inhibiittorit, kuten 1,3-diokso-lH-bentso-/H,e/isokino-; liini-2-(3H)-etikkahappo ja sen johdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia. US-patenttijulkaisun 4 127 665 : : mukaan myös spiro-tienohydantoiinijohdannaiset ovat al- doosireduktaasi-inhibiittoreita. Tällaiset yhdisteet estävät ' 25 aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin entsymaattisen pelkistymisen vastaaviksi polyoleiksi, kuten sorbitoliksi ja galaktioliksi, jolloin ne estävät tai vähentävät poly-olien haitallista tai eitoivottua rikastumista sokeritautia sairastavan silmän mykiöön ja verkkokalvoon, ääreis-30 hermoihin tai munuaiseen.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia, Ib, Ie ja Id mukaisten spiro-poly-syklistenimidatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi 77235 %_ 1 w HR 1 ίϋ) *—NH rf^n0 la / 10 • ϊ Y %
-: ">Λ (rs) 'Y
• w w UU Ic
Id -'- Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 20 että kondensoidaan vastaava kaavan Ha, Hb, Ile tai Ild - - mukainen ketoni
.·. 25 O
Ua UI Hb 30 . A ‘ %> IQJ IIC iid 3 77235 ja vähintään stökiometrinen määrä alkalimetallisyanidia ja ammoniumkarbonaattia inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa.
Imidatsolidiinidionijohdannaisen syntetisoimiseksi 5 ketoni (kaavat Ha - Ild} kondensoidaan alkalimetalli-syanidin, kuten natrium- tai kaliumsyanidin ja ammonium-karbonaatin kanssa. Normaalisti reaktio suoritetaan inertissä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon reagenssit sekoittuvat. Suositeltavia orgaanisia liuotti-10 mia ovat sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetra- hydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeni-glykoli ja trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvatal alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli sekä N,N-di(alempi-alkyyli)-alempi-alkanoamidit, kuten 15 N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyyliformamidi ja N,N-di- metyyliasetamidi. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 50 - 150°C, mieluiten noin 90-130°C, noin kahdesta tunnista noin neljään vuorokauteen käytetystä lämpötilasta - . riippuen. Joskin reaktiossa käytettyjen reaktanttien ja 20 reagenssien määrän on oltava vähintään stökiometrinen, maksimisaannon saavuttamiseksi on suositeltavaa käyttää alkalimetallisyanidi- ja ammoniumkarbonaattireagenssien kohtuullista molaarista ylimäärää ketonilähtöaineksen suhteen. Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helposti 25 eristettävissä tavanomaisin menetelmin. Reaktioseos voidaan esimerkiksi laimentaa vedellä ja muodostunut vesi-liuos jäähdyttää huoneen lämpötilaan ja tehdä happameksi, jolloin saadaan haluttu spiro-polysyklinen imidatsolidiinidioni johdannainen .
30 Kaavojen Ila-IId mukaisia lähtöaineketoneja on hel posti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Tyypillinen valmistusmenetelmä on Friedel-Crafts-syklisointi, jossa syklisoidaan 4—(1— tai 2-naf-tyyli tai -antrasenyyli)-voihappo, jolloin muodostuu 35 haluttu sykloheksanonirengas. Hapot valmistetaan konden- 4 77235 soimalla sopiva naftaleeni- tai antraseeniyhdiste ja butyrolaktoni tai kondensoimalla sopiva naftoli ja akrylonitriili emäksisissä olosuhteissa, jonka jälkeen hydrolysoidaan muodostunut 3—(1— tai 2-naftoksi-5 propionitriili. Fridel-Crafts-reaktio suoritetaan käyttäen reagenssina esim. polyfosforihappoa, joka liittää propionihappo-osan naftyylirenkaaseen, jolloin saadaan vastaava kaavan Ila-IId mukainen lähtöaine.
. . Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan helposti 10 valmistaa tavanomaisin menetelmin farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja. Käsittelemällä spiro-poly-syklistä imidatsolidiinidionijohdannaista halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän metallihydroksidin tai muun metalliemäksen vesiliuoksella ja haihduttamalla muo-15 dostunut liuos kuiviin mieluiten vakuumissa saadaan suola . Vaihtoehtoisesti voidaan sekoittaa spiro-poly-syklisen imidatsolidiinidionijohdannaisen alempi-alkano-liuosta ja halutun metallin alkoksidia ja sitten haihduttaa alkoholiliuotin. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä 20 metallihydroksideja emäksiä ja -alkoksideja ovat sellaiset, joiden kationit muodostavat metallisuoloja kaavan I happamien yhdisteiden kanssa ja jotka ovat myrkyttömiä annoksina, joita annetaan hoidon tarpeessa olevalle kohteelle. Sopivia kationeja ovat esimerkiksi kalium, natrium, 25 ammonium, kalsium ja magnesium.
Tämän keksinnön mukaiset uudet spiro-imidatsoli-diinidionijohdannaiset ovat käyttökelpoisia aldoosireduk-taasi-inhibiittoreita ja sellaisina niillä on terapeuttista käyttöä ehkäistäessä ennalta ja hoidettaessa sokeri-30 taudin kroonisia lisätauteja, kuten kaihisairauksia, verk-kokalvosairauksia, munuaissairauksia ja hermosairauksia. Yhdisteitä voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle kohteelle erilaisin antotavoin, kuten suun kautta, laskimoon, lihakseen, ihon alle, ulkonaisesti, silmään ja vatsaonte-35 loon. Yleensä yhdisteitä annetaan annoksena 1-250 mg/kg 5 päivässä. Mutta kyseinen annos ja antotapa riippuvat kulloinkin potilaan tilasta, jonka häntä hoitava lääkäri parhaiten pystyy arvioimaan.
Kaavojen Ia-Id mukaisten spiro-polysyklisten imi-datsolidiinidionien vaikutus sokeritaudin kroonisiin 5 lisätauteihin voidaan määrittää useiden biologisten tai farmakologisten vakiokokeiden avulla. Näissä kokeissa mitataan kaavojen Ia-Id mukaisten yhdisteiden vaikutus 1) eristetyn aldoosireduktaasin entsyymiaktiivisuuden alenemiseen 2) sorbitolin kertymisen estymiseen steptot-10 sosiinilla aiheutettua sokeritautia potevien rottien iskiashermon ja mykiön kohonneiden sorbitolipitoisuuksien vähentämiseen 4} akuutisti galaktoosiverisyyttä potevien rottien mykiöön muodostuneen galaktitolin ehkäisyyn; ja 5) kaihinmuodostuksen hidastumiseen ja mykiösamennuksen 15 vaikeusasteen vähentämiseen kroonisesti galaktoosiverisyyttä potevilla rotilla.
Aldoosireduktaasin estoaktiivisuus
Kaavojen Ia-Id mukaisten spiro-polysyklisten imidatsoli-diinidionijohdannaisten kykyä vähentää tai estää aldoosi-20 reduktaasientsyymin aktiivisuutta testattiin menetelmällä joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 821 383, ja joka perustuu Hayman'in et ai., menetelmään Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Substraattina käytettiin vasikan mykiöistä saatua osaksi puhdistettua aldoosi- 25 reduktaasientsyymiä. Koeyhdistettä testattiin konsentraa- -4 tiona 10 -m ja valinnaisesti pienemmillä konsentraatioilla ja tulokset on ilmoitettu entsyymiaktiivisuuden prosentuaalisena estona.
Yhdiste esimerkistä Prosentuaalinen esto -4 30 nro 10 -m 1 26 2 86+) 3 71 4 60 35 +) Tämä arvo on 3 kokeen keskiarvo 6 77235
Sorbitolikertymisen esto
Kaavan Ie mukaisen 2,3,-dihydrospiro/Imidatsoli-diini-4,1'-fenaleeni7~2,5-dionin kykyä vähentää tai estää sorbitolin kertyminen streptotsosiinikäsiteltyjen (so.so-5 keritautisten) rottien iskiashermoon kokeiltiin menetelmällä, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 821 383. Sorbitolinkertyminen iskiashermoon mitattiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisen jälkeen. Yhdiste annettiin suun kautta annoksena 5,0 mg/kg 4, 8 ja 24 tuntia streptso-10 siiniannon jälkeen. Tulokset on laskettu prosentuaalisena estona verrattuna kontrolliin(käsittelemätön eläin, jonka sorbitoliarvot kohoavat normaaliarvosta noin 50-100 mmoolia/g arvoon jopa 400 mmoolia/g 27 tunnin kokeen aikana). Kaavan Ie mukaisen yhdisteen estovaikutus 15 tässä kokeessa annoksella 5 mg/kg oli 28 %.
Yleinenvalmistusmenetelmä
Taulukossa 1 esitetyt kaavojen Ia-Id mukaiset yhdisteet syntetisoitiin käyttäen lähtöaineina kaavojen Ila-IId . . mukaisia ketoneja seuraavalla menetelmällä.
20 Teräspommissa kuumennettiin 100-130°C:ssa 15-72 tun tia noin 1 g lähtöaineketonia, 1/2 - 3 kg kaliumsyanidia, 2-10 g ammoniumkarbonaattia, 10-25 ml etanolia ja 0-25 ml vettä. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin suunnilleen .· * samalla tilavuudella 1-n kaliumhydroksidivesiliuosta ja pes- *' 25 tiin noin neljä kertaa eetterillä. Kylmä vesikerros neutra- loitiin 12-n kloorivetyhapolla ja neutraloitu liuos uutettiin neljästi 100-200 ml:n annoksilla etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia uutettiin uudelleen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kyllästetyllä nat-30 riumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin. (MgSO^), suodatettiin, liuotin poistettiin vakuu-missa ja jäännös kiteytettiin uudelleen sopivasta orgaanisesta liuottimesta. Valmistetut yhdisteet ja niiden tunnus-arvot ilmenevät taulukosta 1.
7 77235
(N
o σ> in οι ιο in h o - h σ> r~ «· * o >
κ H ι—IHO
2 00 00 rH rH iH
I tn oh oh on· <2 |>i K H fO Γ- 00 CN H^ §, -h in in h h in in vo ιο n h r·» h oo σ in h h - *
^ k * ^ CN H
U in in h H r- r~ r- n· r~ 3 3 3 -P -H Ή
-p -P H
<D 3 Φ 3 q 3
X £> M +J Λί -P
tn tö u3 cd tn <0 3 ä 3 $ 3 $ 1-1 . 9» ^ °o ro ’‘in oo °o
O 0 σ X! O ro ro ro H
^ to' {M = ro CH CN IN OJ
3 Hl I
£ H S H Ί h
H H O HO
8 Ύ 5 -4 I
i ^ -S H ·§ $ ‘d 3 7 i g £ f 6 s S Jä ^ 1 I ^ US fr 7 -9 m 7 Π n 1 ^ f ^ li f I 11 s j at fy | äsas r- J s
Vt -1 v | 7 v
- H- >; l\ H
Hr—I ^ 1—I X2 H i * H
<n -H roH H 3 ro H
-P ro I - I Γ q *· I
tn «-H - H - h - h H -CCMC ro fö cn d
•π CN *H *· Ή * C ^ *H
>1 h^h^ öa m h Ώ i cn
tl] H (N ro H
Claims (1)
- 8 77235 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavojen Ia, Ib, Ie ja Id mukaisten spiro-polysyklisten-imidat-5 solidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi ©by-1» tl ^ (QJ » 15 o._ I o. rf^i rr (öfj trVn0 :> 20 |Ol • - Id Ie tunnettu siitä, että kondensoidaan vastaava kaavan Ha, Hb, Ile tai Ild mukainen ketoni 3° SqA tQJ Hb Ha 35 ίδό ιοΛ tOJ iic 9 77235 ja vähintään stökiometrinen määrä alkalimetallisyanidia ja ammoniumkarbonaattia inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa. 10 77235 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara spiro-polycykliska-imidazolidindioner med formlerna 5 Ia, Ib, Ie och Id - ©O [OI ^ Ia K_/J Ib —T —m 20 \D\ id ic kännetecknat därav, att man kondenserar den motsvarande ketonen med formeln Ha, Hb, Ile eller Ild - Ha 35 ©0 »-lOJ iic
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/961,335 US4181728A (en) | 1978-11-16 | 1978-11-16 | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
US96133578 | 1978-11-16 | ||
FI793586A FI66385C (fi) | 1978-11-16 | 1979-11-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat |
FI793586 | 1979-11-15 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI832042L FI832042L (fi) | 1983-06-07 |
FI832042A0 FI832042A0 (fi) | 1983-06-07 |
FI77235B FI77235B (fi) | 1988-10-31 |
FI77235C true FI77235C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=26157061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI832042A FI77235C (fi) | 1978-11-16 | 1983-06-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI77235C (fi) |
-
1983
- 1983-06-07 FI FI832042A patent/FI77235C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI832042L (fi) | 1983-06-07 |
FI832042A0 (fi) | 1983-06-07 |
FI77235B (fi) | 1988-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI62838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening | |
US4233303A (en) | Xanthine derivatives | |
US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
US4181729A (en) | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives | |
CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
US4181728A (en) | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives | |
JPS607997B2 (ja) | ヒダントイン誘導体治療剤 | |
HU199839B (en) | Process for producing new 1',2'-dihydro-spiro square brackets open imidazolidine-4,4'(3'h)-quinoline square brackets closed derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US4264613A (en) | Piperidylbenzimidazolinone compounds | |
US3772275A (en) | Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same | |
US4036964A (en) | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
US3996361A (en) | N6 -Substituted-9-[3-(4-phenyl-piperazino)-propyl]-adenines | |
US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
FI77235C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. | |
US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
FI78699B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. | |
PT86183B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazolidinodiona | |
US3975535A (en) | Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use | |
JPS5840959B2 (ja) | アルド−ス還元酵素阻害剤スピロ−キノリルヒダントイン誘導体 | |
US4177282A (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
US3879411A (en) | Ditetrazolyl-benzodipyrans | |
CH616679A5 (en) | Process for the preparation of N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxamides | |
JPH0254831B2 (fi) | ||
DK150481B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dihydro-spiro-(imidazolidin-4,1'-(2'h)-naphthalen)-5-on eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |