FI87777B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler Download PDF

Info

Publication number
FI87777B
FI87777B FI871052A FI871052A FI87777B FI 87777 B FI87777 B FI 87777B FI 871052 A FI871052 A FI 871052A FI 871052 A FI871052 A FI 871052A FI 87777 B FI87777 B FI 87777B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
general formula
hydroxy
compound
mixture
Prior art date
Application number
FI871052A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87777C (fi
FI871052A (fi
FI871052A0 (fi
Inventor
Manfred Reiffen
Eckhard Rupprecht
Rudolf Hurnaus
Wolfgang Grell
Robert Sauter
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19863608290 external-priority patent/DE3608290A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI871052A0 publication Critical patent/FI871052A0/fi
Publication of FI871052A publication Critical patent/FI871052A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87777B publication Critical patent/FI87777B/fi
Publication of FI87777C publication Critical patent/FI87777C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1 87777
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisia substitu-oituja tiatsoleja ja oksatsoleja - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara substituerade tiazoler och oxazoler
Patenttijulkaisun EP-A-0.005.848 yleiskaavaan sisältyvät mm. yhdisteet, joiden yleiskaava on
OH H OH
I I
ff _ CH-CH2-N-Alk-(0)n-| 'X^ CONH? jossa X on happi- tai rikkiatomi, Älk on suoraketjuinen tai haarautunut, 2-5 hiiliatominen aikyleeniryhmä, ja n on luku 0 tai 1.
Mitään näistä yhdisteistä ei kuitenkaan ole eksplisiittisesti kuvattu edellä mainitussa patenttijulkaisussa EP-A-0.005.848. Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti sydämen β-reseptoreihin kohdistuva stimuloiva vaikutus, esimerkiksi positiivinen inotrooppi-nen tai positiivinen kronotrooppinen vaikutus.
: .·. Yllättäen on nyttemmin havaittu, että yleiskaavan I mukaisilla uusilla substituoidui 11 a tiatsoleilla ja oksatsolei 11 a / N s. OR o R a _ R ς
Rl_/ ^iH-c„2-LÄ^ry (I) r2 . niiden optisilla isomeereillä ja diastereomeerei 1 1 a koska uudet yhdisteet sisältävät yhden tai useamman optisesti aktii- visen hiiliatomin, sekä niiden happoadditiosuoloi 1 la on arvok kaita ominaisuuksia.
2 87777
Yleiskaavan I mukaiset laktaamit, niiden optiset isomeerit ja diastereomeerit ovat siten arvokkaita välituotteita valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia morfoiiineja, joissa R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä etyleeniryhmää. Näillä morfoiiinei1 la ja edellä olevan yleiskaavan I mukaisilla muilla yhdisteillä (laktaameja lukuunottamatta), niiden optisilla isomeereillä ja niiden diastereomeerei11 a sekä niiden happoadditiosuoloi 11 a, erityisesti niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuo-loilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, on aivan muita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin aineenvaihduntaan kohdistuva vaikutus, erityisesti verensokeria alentava ja kehon rasvapitoisuutta alentava vaikutus sekä aterogeenisiä VLDL- ja LDL-fl-lipoproteiineja alentava vaikutus. Lisäksi eräillä edellä mainituilla yhdisteillä on myös anabolinen vaikutus.
Edellä olevassa yleiskaavassa I
A on metyyli- tai etyyliryhmi1lä mahdollisesti mono- tai disubstituoitu n-alkyleeniryhmä, josa on 2 tai 3 hiiliatomia, X on happi- tai rikkiatomi, R| on vety- tai haiogeeniatomi, trifluorimetyyli-, alkyyli-, ·.: fenyyli- tai piperidinoryhmä tai yhdellä tai kahdella alkyyli- ryhmällä tai yhdellä alkanoyyli- tai bentsoyyliryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu aminoryhmä, R2 on vetyatomi tai aikyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmäl1ä 2- tai 3-asemassa, tai R3 yhdessä ryhmän R4 kanssa on aikoksikarbonyylimetyleeniryhmä tai etyleeniryhmä, jolloin viereiset metyleeniryhmät voivat olla korvattuja karbonyyliryhmäl lä, R4 on vetyatomi, fenyyli-, karboksi-, alkoksikarbonyyli- tai syanoryhmäl1ä tai 2- tai 3-asemassa hydroksiryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä tai alkenyyliryhmä ja 3 B7777 R5 on hydroksi-, alkoksi-, karboksi-, ai koksikarbonyy 1 i - , aminokarbonyyli-, aikyyliaminokarbonyy1i- tai dialkyyliamino-karbonyyliryhmä, 1-6 hiiliatominen a 1 koksi ryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyy1i- tai dialkyyliamino-karbonyyliryhmällä, 2-7 hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu hydroksi-, alkoksi-, fenyylial-koksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino- tai heksametyleeni-iminoryhmällä, tai alkyyliryh-mällä mahdollisesti substituoitu eteny1eeniryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyy 1 i ryhmä11ä, jolloin kaikki edellä mainitut alkyyli-, alkoksi- tai alkano-yyliryhmät, mikäli toisin ei ole mainittu, voivat kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia ja edellä mainitut aikenyyliryhmät voivat sisältää 3-5 hiiliatomia.
Ryhmien määritelmissä jo mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: A on etyleeni-, 1-metyy1iety1eeni-, 2-metyylietyleeni-, 1-etyylietyleeni-, 2-etyylietyleeni-, 1,2-dimetyylietyleeni-, 1,1-dimetyylietyleeni-, 1,1-dietyylietyleeni-, 1-etyyli-l-. metyylietyleeni-, 2,2-dimetyylietyleeni-, 2,2-dietyylietylee-/ * ni-, 2-etyyli-2-metyylietyleeni-, n-propyleeni-, 1-metyyli-n-: propyleeni-, 2-metyyli-n-propyleeni-, 3-metyyl i-n-propyyl i - , - 1-etyyli-n-propyleeni-, 2-etyyli-n-propyleeni-, 3-etyyli-n-propyleeni-, 1,1-dimetyyli-n-propyleeni-, 1,1-dietyyli-n-propyleeni-, 2,3-dimetyyli-n-propyleeni-, 3,3-dimetyyli-n-propyleeni- tai 3-etyyli-3-metyyli-n-propyleeniryhmä, R^ on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, trifluorimetyy-li-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, fenyyli-, ·;·: amino-, metyyl iamino-, etyyl iamino-, i soproyyl iamino-, dime- tyyliemino-, dietyyl iamino-, di-n-propyyl iamino-, N-etyyli-metyyliamino-, N-etyyli-n-propyyliamino-, piperidino-, formyy- 4 S7777 liamino-, asetamino-, propionyyliamio- tai bentsoyyliaminoryh-mä, R2 on vetyamino, metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai isopropyy-liryhmä, R3 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksipropyy1i- tai 3-hydroksipropyy1i-ryhmä tai R3 yhdessä ryhmän R4 kanssa on etyleeniryhmä, jossa yksi metyleeniryhmä voi olla korvattu karbonyyliryhmäl 1 ä, metoksi-karbonyy1imetyleeni-, etoksikarbonyylimety1eeni- , n-propoksi-karbonyylimetyleeni- tai isopropoksikarbonyy1imety1eeniryhmä , R4 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, bentsyyli-, 1-fenyylietyyli-, 2-fenyylietyyli-, 3-fenyyli-n-propyyli-, karboksimetyyli-, 1-karboksietyy1i-, 2-karboksi-etyyli-, 3-karboksi-n-propyyli-, metoksikarbonyy1imetyy1i-, etoksikarbonyylimetyyli-, n-propoksikarbonyylimetyyli-, 1- etoksikarbonyy1ietyyli-, 2-metoksikarbonyy1ietyyli-, 2-etok-sikarbonyylietyyli-, 3-isopropoksikarbonyy1i-n-propyyli-, syanometyy1i-, 1-syanoetyy1i-, 2-syanoetyy1i-, 3-syano-n-propyyli-, 2-hydroksietyyli-, 3-hydroksi-n-propyyli-, allyy-li-, buten-2-yyli-, buten-3-yyli- tai penten-2-yyliryhmä ja R5 on hydroksi-, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, karboksi-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, n-propoksi-karbonyyli-, aminokarbonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, etyy-. . 1iaminokarbonyyli-, isopropyyliaminokarbonyyli-, dimetyyli- aminokarbonyyli-, dietyyliaminokarbonyyli-, di-n-propyyli-aminokarbonyyli-, N-etyylimetyyliaminokarbonyyli-, N-etyyli-isopropyyliaminokarbonyyli-, 2-hydroksietoksi-, 3-hydroksi-n-propoksi-, 4-hydroksi-n-butoksi-, 5-hydroksi-n-pentoksi-, 6-hydroksi-n-heksoksi-, 7-hydroksi-n-heptoksi-, 2-metoksietok-si-, 2-etoksietoksi-, 2-n-propoksietoksi-, 3-etoksi-n-propok-si-, 4-metoksi-n-butoksi-, 6-etoksi-n-heksoksi-, 2-fenetoksi-etoksi-, 2-aminoetoksi-, 2-metyyliaminoetoksi-, 2-dimetyyli-aminoetoksi-, 2-isopropyyliaminoetoksi-, 2-di-n-propyyliamino-etoksi-, 2-(l-pyrrolidino)etoksi-, 2-(l-piperidino)etoksi-, 2- (l-heksametyleeni-imino)etoksi-, 3-amino-n-propoksi-, 6-ami- — no-n-heksoksi-, 7-metyyliamino-n-heptoksi-, 3-dietyyliamino-n- • · · 5 87777 propoksi-, 3-(1-piperidino)-n-propoksi-, 4-dimetyy1iamino-n-butoksi-, karboksimetoksi-, 2-karboksietoksi-, 3-karboksi-n-propoksi-, 4-karboksi-n-butoksi-, metoksikarbonyy1imetoksi-, 2-metoksikarbonyylietoksi-, 6-metoksikarbonyy1iheksoksi-, etoksikarbonyylimetoksi-, 2-etoksikarbonyylietoksi-, 3-etoksi-karbonyyli-n-propoksi-, n-propoksikarbonyy1imetoksi-, 2-iso-propoksikarbonyylietoksi-, 4-n-propoksikarbonyyli-n-butoksi-, aminokarbonyylimetoksi-, 2-aminokarbonyylietoksi-, 4-amino-karbonyyli-n-butoksi-, metyyliaminokarbonyylimetoksi-, 2-me-tyyliaminokarbonyylietoksi-, dimetyyliaminokarbonyylimetoksi-, 2-dimetyyliaminokarbonyylietoksi-, 4-dimetyy1iaminokarbonyyli-n-butoksi-, dietyyliaminokarbonyylimetoksi-, 2-dietyyliaminokarbonyyl ietoksi- , 2-di-n-propyyliaminokarbonyylietoksi-, 2-karboksietenyyli-, 2-karboksi-l-metyylietenyyli-, 2-karbok-si-2-metyylietenyyli-, 2-karboksi-l-etyylietenyyli-, 2-karbok-si-l-n-propyylietenyyli-, 2-metoksikarbonyy1ietenyyli-, 2-me-toksikarbonyyli-1-metyylietenyyli-, 2-etoksikarbonyylietenyy-li-, 2-etoksikarbonyyli-1-metyylietenyyli- tai 2-isopropoksi-karbonyylietenyyliryhmä.
Parhaana pidetään kaavan I yhdisteitä, joissa A on metyyliryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu etyleeni- tai n-propy1eeniryhmä, X on happi- tai rikkiatomi, . Ri on vety- tai klooriatomi, 1-3 hiiliatominen a 1 kyy 1iryhmä, trifluorimetyyli-, fenyyli-, amino-, metyyliamino-, dimetyy-liamino-, piperidino-, asetyyliamino- tai bentsoyyliaminoryh-mä, R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R3 on vetyatomi, metyyliryhmä tai R3 ja R4 ovat yhdessä metok-sikarbonyylimetyleeniryhmä tai etyleeniryhmä, jolloin O-atomin viereiset metyleeniryhmät voivat olla korvattuja karbonyyli-— ryhmällä, R4 on vetyatomi, metyyli-, 2-hydroksietyy1i-, karboksimetyy-li-, karbetoksimetyyli- tai bentsyyliryhmä ja 6 87777 R5 on hydroksi-, metoksi-, karboksi-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, karboksimetoksi-, metoksikarbonyylimetoksi-, etoksikarbonyylimetoksi-, aminokarbonyylimetoksi-, metyyliaminokarbonyylimetoksi-, 2-hydroksi-etoksi-, 2-etoksi-etoksi-, 2-fenetoksi-etoksi-, 2-amino-etoksi-, 2-metyyliamino-etoksi-, 2-(1-piperidino)-etoksi-, 6-hydroksi-n-heksoksi- tai 2-karbometoksi-l-metyyli-etenyyliryhmä.
Erityisen hyvinä pidetään kuitenkin niitä yleiskaavan Ia mukaisia yhdisteitä OR, RaCH, i 3 1,3 f~\ N CH-CH^-N-CH-CHp-f 'VR, , (Ia) *i-/T 1 2 \=/ 'sr jossa "·· on klooriatomi, metyyli- tai trif luor ime tyyli ryhmä, » * t R3 on vetyatomi tai R3 ja R4 ovat yhdessä etyleeni-tai metoksikarbonyylimetyleeniryhmä, R4 on vetyatomi, metyyli-, 2-hydroksi-etyyli- tai karbetoksimetyyliryhmä ja
Rg on karboksimetoksi-, karbometoksimetoksi-, etoksikarbonyylimetoksi-, aminokarbonyylimetoksi-, metyyliaminokarbonyylimetoksi-, 2-metyyliamino-etoksi-, 2-hydroksi-etoksi- tai 2-karboksimetoksi-l-metyyli-etenyyliryhmä.
7 87777
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste 0R3
R1 -<f ^-=H-Ch2-Zi .(ID
R2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa z2-a-/"~\R5 -(iii) joissa - Rj, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, Z1 on nukleofiilinen poistuva ryhmä ja : Z2 on R^-NH-ryhmä tai Z2 on nukleofiilinen poistuva ryhmä ja Z^ on R^-NH-ryhmä, jolloin R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja *·*·* R5' tarkoittaa samaa kuin R5 edellä, jolloin kuitenkin
Rg' ei voi tarkoittaa mitään jo mainittua alkoksikar-fconyylimetoksiryhmää ja ryhmässä R^ oleva karboksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä voi olla suojattu suoja-ryhmällä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Nukleofiilisina poistuvina ryhminä tulevat kysymykseen * · · e 87777 esimerkiksi halogeeniatomit tai sulfonyylioksiryhmät, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaanisulfo-nyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai etoksisulfonyy-lioksiryhmä, karboksiryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi bentsyyli-, tert.butyyli-, tetrahydropyranyyli-, tri-metyylisilyyli-, bentsyylioksimetyyli-, 2-kloorietyyli-tai metoksimetyyliryhmä tai fenasyyliryhmä, kuten bentsoyylimetyyliryhmä ja amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen asetyyli-, bentsoyyli-, tert.butoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyli-ryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten asetonissa, dietyylieette-rissä, metyyliformamidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, bentseenissä, klooribentseenissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai käytettyjen yleiskaavojen II ja/tai III mukaisten yhdisteiden ylimäärässä ja mahdollisesti, kun mukana on happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoholaattia, kuten kalium-tert.butylaattia, alkali-hydroksidia, kuten natrium- tai kaliumhydroksidia, alkalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, alkaliami-dia, kuten natriumamidia, alkalihydridiä, kuten natrium-hydridiä, tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyli-amiinia, Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiinia tai pyridiiniä, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimina, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten kaliumjodidia, nukleofiilisesti vaihdettavan ryhmän reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°c, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 120°C, esimerkiksi käytetyn liuottimen θ 87777 kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta. Erityisen edullista on kuitenkin suorittaa reaktio tertiäärisen orgaanisen emäksen tai käytetyn yleiskaavan II tai III mukaisen amiinin ylimäärän läsnäollessa.
Mahdollisesti jälkikäteen suoritettava käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin parhaiten pois hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypai-·/·: neessa.
b) Pelkistetään mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettu yleiskaavan IV mukainen Schiffin emäs r2 jossa • * Ri, Rj ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä, jonka kaava on 10 87777
OR, H
β »I *"a^ -CO-CH»N-A-^ 5 jolloin
Rj ja A tarkoittavat samaa kuin edellä,
Rjj" tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä Rg oleva amino- tai alkyyliaminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmällä, ja
Rg yhdessä ryhmän A viereisen hiiliatomin vetyatomin kanssa on toinen sidos, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli-, tert. butoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, etoksi-karbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
Pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etikkahappoetyyli-esterissä tai etanoli/etikkahappoetyyliesterissä metalli-hydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä, diboraanilla, natriumsyaniboorihydridillä tai boraani/dimetyylisulfi-dilla, parhaiten kuitenkin natriumboorihydridillä, tai vedyllä hydrauskatalyytin, kuten platinan, palladium/ hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa 1-5 barin vetypaineessa tai hydratsiinilla hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten huoneen n 87777 lämpötilassa. Pelkistettäessä kompleksisella metal 1ihydri-dillä kuten 1itiumalumiinihydridi11 ä, diboraanilla tai boraani/dimetyy1isulfidi11 a voi ryhmässä R5" oleva kar-bonyylifunktio pelkistyä samalla metyleeniryhmäksi.
Mahdollisesti jälkikäteen suoritettava käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa 1iuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/-vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai aikaiiemäksen, kuten natriumhydroksidin tai ka 1iumhydroksi-din läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja lOOoc, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin parhaiten pois hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50oC, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
.·. : Aminoidaan pelkistävästi yleiskaavan V mukainen karbonyy- . 1 iyhdiste ,2 87777 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, R5" tarkoittaa samaa kuin R5 edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä R$ oleva amino- tai alkyy1iaminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmällä, ja Z3 yhdessä ryhmän A viereisen hiiliatomin vetyatomin kanssa on happiatomi, yleiskaavan VI mukaisella amiinilla N oh3 r4 rl-C -4— CH-CH2-N-H (VI) \χχ R, jossa
Rl - R4, ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivan pelkistimen läsnäollessa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhminä tulevat kysymyk-. . seen esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli-, tert.butoksikar-bonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, etoksikarbonyy1i- tai V bentsyyliryhmä.
Pelkistävä aminointi suoritetaan sopivassa 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, diok-saanissa tai asetonitrii1issä sopivan pelkistimen, kuten sopivan kompleksisen metal 1ihydridin läsnäollessa, parhaiten kuitenkin natriumsyaniboorihydridin läsnäollessa pH-arvossa 5-7, lämpötiloissa välillä 0 ja 50oC, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
,3 87777
Mahdollisesti jälkikäteen tapahtuva käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpöti-lassa. Bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin pois parhaiten hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa, liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
d) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on vetyatomi, valmistamiseksi: . . Pelkistetään mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettu yleiskaavan VII mukainen yhdiste h , (VII) *2 jossa A, X, R^, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja
Rg" tarkoittaa samaa kuin Rg edellä, jolloin kuitenkin '· ryhmässä Rg oleva amino- tai alkyyliaminoryhmä voi 14 87777 olla suojattu suojaryhmällä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli-, tert. butoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, etoksi-karbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa metallihydridin, kuten natrium-boorihydridin, litiumalumiinihydridin, diboraanin, boraani/dimetyylisulfidin tai natriumsyaniboorihydridin läsnäollessa, parhaiten kuitenkin natriumboorihydridillä metanolissa tai etanolissa, välillä 0 ja 40°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Pelkistettäessä kompleksisella metallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä, diboraanilla tai boraani/ dimetyylisulfidillä, voi ryhmässä R^" oleva karbonyyli-funktio samalla pelkistyä metyleeniryhmäksi.
Mahdollisesti myöhemmin tehtävä käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä isopro-panoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/ vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumis-lämpötilassa. Bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä lohkaistaan kuitenkin parhaiten pois hydrogeno-lyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliestorissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, 15 g7777 parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
e) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R3 ja yhdessä tarkoittavat alkoksikarbonyylimetyleeniryhmää, valmistamiseksi:
Yleiskaavan Vili mukainen yhdiste OH h
Bi 5 .(viii) r2 jossa A, X, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^" tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä R^ oleva amino- tai alkyyliaminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmällä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa 0 CH - COOR7 .(IX) ' . jossa R^ on 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
• · a
Amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi trityyli-, fluorenyylimetyyli-oksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- tai bentsyyli-ryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, . kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, dioksaanissa, • · bentseenissä tai tolueenissa ja mahdollisesti vettä • * « » * · ιβ 87777 poistavan aineen, kuten p-tolueenisulfonihapon tai molekyyliseulan läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila, parhaiten kuitenkin bentseenissä tai tolueenissa tislaamalla reaktioseos aseotrooppisesti.
Mahdollisesti jälkikäteen tapahtuva käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti hydro-lyyttisesti lievästi happamissa tai emäksisissä olosuhteissa vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten etikkahapon tai trifluori-etikkahapon läsnäollessa, tai ei-vedellisissä olosuhteissa tert.orgaanisella emäksellä, kuten trietyyliamiinilla tai diatsabisykloundeseenillä (DBU), parhaiten kuitenkin hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyylieste-rissä tai jääetikassa ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
f) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R5 on 1-3-hiiliatominen alkoksiryhmä, 1-6-hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokar-bonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyyliryhmällä, tai 2-7-hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyli-amino-, dialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-tai heksametyleeni-iminoryhmällä, valmistamiseksi:
Yleiskaavan X mukainen yhdiste 17 87777 or r4”
/N> 1 3 1 /7~V-0H
Rl \ J~ CH'CHrN'A^J/ - (x) R2 jossa A, X ja R^ - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^” tarkoittaa samaa kuin R^ edellä tai on aminoryhmän helposti poislohkaistavissa oleva suojaryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa z4 - RQ ,(XI) jossa
Rg on 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, 1-6-hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokar-bonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyyliryhmällä, tai 2-7-hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa . . on substituoitu hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyli- amino-, dialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-tai heksametyleeni-iminoryhmällä, ja 24 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi-: tai jodiatomi, metaanisulfonyylioksi, p-tolueenisul- . fonyylioksi- tai eteoksisulfonyylioksiryhmä, tai yhdessä ryhmän Rg β-vetyatomin kanssa on happiatomi, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Keskustyppiatomin (R4") helposti poislohkaistavina V* suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi asetyyli-, * * * * * · te 67777 bentsoyyli-, tert.butoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbo-nyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten dietyylieetetrissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaa-nissa, metanolissa, etanolissa tai dimetyyliformamidissa ja parhaiten happoa sitovan aineen, kuten natriumhydroksi-din tai kalium tert.butylaatin läsnäo_xessa, parhaiten kuitenkin kaliumkarbonaatin tai natriumhydridin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin orgaaninen emäs, kuten pyridiini voi myös toimia liuottimena, tai yleiskaavan I mukaisten 2-hydroksi-etoksi-yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä etyleenioksidia lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
Mahdollisesti sen jälkeen tapahtuva käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen suoritetaan parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, iso-propanaali/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai diok-saani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin parhaiten pois hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
g) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joisas on vetyatomi, valmistamiseksi: i9 87777
Pelkistetään yleiskaavan XII mukainen yhdiste
°V H
R, CH-CO-M-A-^"^' 5 , (XII) R2 jossa A, X, R^, R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3" on vetyatomi tai alkyyliryhmä.
Pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa pelkistimellä, kuten metallihydridillä, esimerkiksi litiumalumiinihyd-ridillä, diboraanilla tai diboraani/dimetyylisulfidillä, parhaiten kuitenkin natriumboorihydridillä jääetikan tai trifluorietikkahapon läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 25°C. Pelkistettäessä voi mahdollisesti ryhmissä R4 ja R^ olevat karbonyylifunktiot samanaikaisesti pelkistyä metyleeniryhmäksi. Samoin voi ryhmässä oleva syanoryhmä pelkistyä mukana aminometyleeniryhmäksi.
h) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokar-tbonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyyliryhmä tai se sisältää : tällaisen ryhmän, valmistamiseksi: •
Yleiskaavan XIII mukainen yhdiste
Ri 15 (xiii) - R2 • · • a äo 87777 jossa ^ - R4, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^"' on karboksiryhmä tai 1-6-hiiliatominen alkoksi-ryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksiryhmällä, tai sen reaktiokykyinen johdos, kuten esimerkiksi sen esteri, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa H - R9 ,(XIV) jossa
Rg on alkoksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliamino-ryhmä, jolloin kulloinkin alkyyli- tai alkoksiosa voi sisältää 1-3 hiiliatomia.
Esteröinti tai amidointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraa-nissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, aseto-nitriilissä tai dimetyyliformamidissa, erityisen edullisesti kuitenkin käytetyn yleiskaavan XIV mukaisen yhdisteen ylimäärässä, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, ammoniakissa, metyyli-amiinissa, etyyliamiinissa, dimetyyliamiinissa tai dietyyliamiinissa, mahdollisesti hapon aktivoivan aineen : tai vettä poistavan aineen läsnäollessa, esimerkiksi, •f kun mukana on kloorimuurahaishappoetyyliesteriä, tionyyli- kloridia, fosforitrikloridia, fosforipentoksidia, N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidi/- N-hydroksi-sukkinimidiä, N,N'-karbonyylidi-imidatsolia tai N,N'-tionyylidi-imidatsolia tai trifenyyli-fosfiini/hiilitetrakloridia, tai aminoryhmän aktivoivaa ainetta, esimerkiksi fosforitrikloridia, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti 2i 87777 voivat toimia liuottimena, lämpötiloissa välillä -25°C ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
i) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on fenyyli-, karboksi-, alkoksikarbonyyli- tai syanoryhmällä tai 2- tai 3-asemassa hydroksiryhmällä mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä tai alkenyyliryhmä, valmistamiseksi:
Yleiskaavan XV mukainen yhdiste
OR3 H
«1 ^^-<iH-CH2-N-A-<QrR5 . (XV) *2 jossa A, X ja - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja
Rjj"" tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä R^ oleva amino- tai alkyyliaminoryhmä voi tarvittaessa olla suojattu suojaryhmällä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XVI mukaisen yhdisteen kanssa Z5 - R4"' ,(XVI) jossa R4"' tarkoittaa samaa kuin R4 edellä lukuunottamatta vetyatomia ja Z5 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni-atomi tai sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaanisulfonyylioksi-, p-tolueeni-: sulfonyylioksi- tai etoksisulfonyylioksiryhmä, tai yhdessä alkyyliryhmän R4"' a- tai 3-vetyatomin kanssa on happiatomi, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan * »« 22 8 7 7 7 7 pois suojaryhmä.
Alkylointi suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dietyylieetterissä, asetonissa, raetyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti emäksen, kuten natriumkarbonaatin, kalium-tert. butylaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin kummatkin viimeiset aineet voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimina, käyttämällä sopivaa alkylointi-ainetta, kuten metyylijodidia, dimetyylisulfaattia, etyylibromidia, dietyylisulfaattia, bentsyylikloridia, n-propyylibromidia, isopropyylibromidia, allyylibromidia, etyleenioksidia, 2-hydroksi-etyylibromidia, 2-syano-etyylibromidia tai formaldehydi/muurahaishappoa tai natriumboorihydridin läsnäollessa, mikäli käytetään vastaavaa karbonyyliyhdistettä, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C.
Mahdollisesti jälkikäteen suoritettava käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/ vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kalium-hydroksidin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin parhaiten pois hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappo-etyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, : ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vety- paineessa.
23 87777 k) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat etyleeniryhmää, valmistamiseksi:
Pelkistetään mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettu yleiskaavan XVII mukainen yhdiste HO-CH 2 \ . N CH2 _ R5
Rx -^ co-ch2-n-a-^ ^ (XVII) R2 jossa A, X, R^, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen syklinen puoliasetaali.
Reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten mety-1eenikloridissa, kloroformissa tai trifluorietikkahapossa sopivalla hydridillä, kuten kompleksisella metallihydridi1-lä, esimerkiksi natriumboorihydridi11ä, katalyyttisesti . . aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä platinan läsnäollessa, tai trialkyylisilaanilla, esimerkiksi trietyy-lisilaanilla, mahdollisesti, kuten booritrifluoridin läsnäollessa, esimerkiksi booritrifluoridi-eteraatin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 6O0C, parhaiten kuitenkin liuottimena käytetyssä trifluorietikkahapossa ja huoneen 1ämpöti1 assa.
l) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat etyleeniryhmää, jossa O-atomin viereinen metyleeniryhmä on korvattu karbonyyliryhmäl1ä, valmistamiseksi:
Yleiskaavan XVIII mukainen yhdiste 24 87777
OH H
Ri ^_ch"ch2’b"a-^3^ 5 ,(xvm) r2 jossa A, X, R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogeeniasetyylihalogenidin tai halogeenietikkahappoesterin kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaa-nissa, bentseenissä tai tolueenissa tai käytetyn asyloin-tiaineen ylimäärässä, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten kaliumkarbonaatin, alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin läsnäollessa tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin kumpikin jälkimmäinen voi samanaikaisesti toimia myös liuottimena, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä. Jos reaktiossa käytetään halogeenietikka-happoesteriä kaliumkarbonaatin läsnäollessa, niin saadaan ensi sijassa vastaavaa laktonia.
m) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä etyleeniryhmää, valmistamiseksi:
Pelkistetään yleiskaavan XIX mukainen yhdiste 25 8 7 7 7 7 r2 n-/ jossa A, X, , R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa pelkistimellä, kuten metallihydridillä, esimerkiksi litiumalumiinihyd-ridillä tai natriumboorihydridillä jääetikan tai trifluo-rietikkahapon läsnäollessa, parhaiten kuitenkin fosfori-oksikloridi/natriumboorihydridillä, diboraanilla tai diboraani/dimetyylisulfidillä lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 25°C. Pelkistettäessä voi mahdollisesti ryhmässä Rg oleva karbonyylifunktio samanaikaisesti pelkistyä metyleeniryhmäksi.
. n) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ ja R^ tarkoittavat yhdessä etyleeniryhmää, jossa O-atomin viereinen metyleeniryhmä on korvattu karbonyyliryhmällä, '··· valmistamiseksi: : ’·· Syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettu yleiskaavan XX mukainen yhdiste
COOH
» 87777 jossa A, X, R^, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyinen johdos, kuten sen esteri tai halogenidi.
Syklisointi suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa Kloroformissa, bentseenissä, toluee-nissa, tetrahydrofuraanissa, asetonissa, metyylietyyli-ketonissa tai dioksaanissa, mahdollisesti vettä poistavan aineen, kuten tionyylikloridin, fosforitrikloridin, N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-tionyylidi-imidatsolin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
o) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vety- tai halogeeniatomi, trifluorimetyyli- tai alkyyli-ryhmä ja R^ on vetyatomi, valmistamiseksi:
Yleiskaavan XXI mukainen yhdiste 0 V—^^J—CH -^ch2 .(XXI) R2 * jossa X ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^' on vety- tai halogeeniatomi, trifluorimetyyli-tai alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XXII mukaisen amiinin kanssa 27 87777 ^ M - A—5 ,(XXII) jossa A, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, esimerkiksi polaarisessa liuottimessa, kuten etanolissa tai isopropa-nolissa tai aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 50 ja 100°C.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa on alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyyli-ryhmä tai se sisältää tällaisen ryhmän ja/tai R^ on alkanoyyli- tai bentsoyyliryhmällä substituoitu amino-ryhmä, niin tämä voidaan hydrolysoimalla muuntaa vastaa-vaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on karboksiryhmä tai se sisältää tällaisen ryhmän ja/tai .. . R^ on aminoryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyyli-ryhmällä substituoitu alkoksiryhmä, niin tämä voidaan pelkistämällä sopivalla metallihydridillä muuntaa yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa edellä mainittu substituoitu alkoksiryhmä sisältää metyleeniryhmän . karbonyyliryhmän asemesta, tai 4 ♦ ♦ 2» 87777 jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkyyliryhmä ja/tai on jokin jo mainittu alkoksi-ryhmM, niin tämä voidaan eetterilohkaisun avulla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj on vety ja/tai R^ on hydroksiryhmä tai hydroksiryhmällä substituoitu alkoksiryhmä.
Jälkikäteen tapahtuva hydrolyysi suoritetaan joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloori-etikkahapon läsnäollessa tai emäksen, kuten natriumhyd-roksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaa-nissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Jälkikäteen tapahtuva pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofu-raanissa sopivalla metallihydridillä, esimerkiksi litium-alumiinihydridillä, diboraanilla tai diboraani/dimetyyli-sulfidilla, parhaiten kuitenkin natriumboorihydridillä jääetikan tai trifluorietikkahapon läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 25°C.
Jälkikäteen tapahtuva eetterilohkaisu suoritetaan hapon, kuten kloorivedyn, bromivedyn, rikkihapon tai booritri-bromidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, vesi/isopropanolissa, metyleeni-kloridissa, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa, lämpötiloissa välillä -30°C ja reaktioseoksen kiehumis-lämpötila.
Jälkikäteen tapahtuvassa hydrolyysissä, pelkistämisessä tai eetterilohkaisussa voivat yleiskaavan I mukaiset 29 8 7 777 yhdisteet, joissa R^ ja tarkoittavat yhdessä etyleeni-ryhmää, jossa O-atomin viereinen metyleeniryhmä on korvattu karbonyyliryhmällä, lohjeta samanaikaisesti.
Edellä jo mainittiin, että uudet yhdisteet voivat olla enantiomeereinään, enantiomeeriseoksina tai rasemaatteina, tai mikäli niissä on vähintään kaksi asymmetristä hiili-atomia, myös diastereomeereinään tai diastereomeeriseoksi-na.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät vain yhden optisesti aktiivisen keskuksen, voidaan siten sinänsä tunnetuilla menetelmillä (kts. Allinger N. L. ja Elich W. L. teoksessa ’’Topics in Stereochemistry", voi 6, Wiley Interscience, 1971) erottaa optisiksi antipodeikseen, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta tai saattamalla reagoimaan raseemisen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan, optisesti aktiivisen aineen kanssa, erityisesti happojen kanssa, ja erottamalla tällä tavoin saatu suolaseos, esimerkiksi erilaisten liukoisuuksien avulla, diastereomeerisiksi suoloiksi, joista vapaat antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutusten avulla. Erityisen käyttökelpoisia, optisesti aktiivisia happoja ovat esimerkiksi viinihapon, di-o-tolueeniviinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon, glutamiini-- hapon, asparagiinihapon tai kiinahapon D- ja L-muodot.
Lisäksi voidaan saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on ainakin 2 asymmetristä hiiliatomia, erottaa diasteteomeereikseen fysikaalis-kemiallisten erojen avulla sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kromatograafisesti ja/tai fraktiokiteyttämällä. Näin saatu enantiomeeripari voidaan sen jälkeen erottaa edellä kuvatulla tavalla optisiksi antipodeikseen.
; Jos yleiskaavan I mukainen yhdiste esimerkiksi sisältää • i t 1 · 3° 87777 kaksi optisesti aktiivista hiiliatomia, niin saadaan vastaavat (R R', S S')- ja (R S', S R')-muodot.
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet, joita luonnollisesti voidaan käyttää myös optisesti puhtaissa muodoissaan, saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (kts. "Thiazole and its Derivatives" teoksessa Heterocyclic Compounds, Voi. 34, ja Advances in Hetercyclic Chemistry, voi 17, alk.s. 100 (1974)) tai ne tunnetaan kirjallisuudesta. Nämä esiintyvät osittain vain reaktioseoksessa eikä niitä sen vuoksi aina voi eristää.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Z^ on nukleofiilinen poistuva ryhmä, saadaan pelkistämällä vastaava asetyyliyhdiste, esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä, ja mahdollisesti sen jälkeen alkyloimalla.
Yleiskaavan IV mukainen yhdiste, jota ei tarvitse eristää, saadaan saattamalla yleiskaavan XXIII mukainen yhdiste
°R
/1S I
Rl -Λ— ch-ch2-nh2 , (XXIII) r2 reagoimaan yleiskaavan V mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa tai saattamalla yleiskaavan XXIV mukainen amiini 3i 87777 l h2n-a-^ 5 ,(xxiv) reagoimaan yleiskaavan XXV mukaisen glyoksaalin kanssa N.
R.,—ff -U— CO-CHO , (XXV) R2 joissa R1 - R^, Rg, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, R^" tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä R^ oleva amino- tai alkyyliaminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmällä, ja Z3 yhdessä ryhmän A viereisen hiiliatomin vetyatomin kanssa on happiatomi, natriumsyani-boorihydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, dioksaanissa, bentsee- * · nissä tai tolueenissa ja mahdollisesti vettä poistavan f.· : aineen, kuten p-tolueenisulfonihapon tai molekyyliseulan ·' : läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0°C ja käytetyn liuot- ·:*·* timen kiehumislämpötila, parhaiten kuitenkin bentseenissä **· tai tolueenissa tislaamalla reaktioseos aseotrooppisesti.
Lähtöyhdisteiden valmistamiseen tarvittava yleiskaavan XXVI mukainen yhdiste
Ry-^ jB— CO-CHjBr (XXVI) ·.··’ R2 ‘ ♦ 4 * · · * *» • · • * * · • · 32 67777 jossa R^, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saadaan bromaamalla vastaavat asetyyliyhdisteet jääetikassa tai bromivety/jääetikassa lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C tai myös, kun R2 on vetyatomi 5-asemassa ja X on rikkiatomi, sulkemalla vastaavan tioamidin rengas dibromidiasetyylillä liuottimessa, kuten dietyylieette-rissä tai asetonitriilissä. Edelleen saadaan esimerkiksi edellä mainitut asetyyliyhdisteet, kun R2 4-asemassa on metyyliryhmä ja X on rikkiatomi, saattamalla vastaava tioamidi reagoimaan 3-kloori-asetyyliasetonin kanssa vedessä, etanolissa, vesi/etanolissa tai sulatteessa (kts. Z. Chem. 99, 187 (1969)) tai, kun R2 on metyyli-ryhmä 5-asemassa ja X on happi- tai rikkiatomi, saattamalla vastaava asyyliamino-asetyyliasetoni reagoimaan vettä lohkaisevan aineen kanssa (kts. Chem. Ber. 84, 96 (1951) ja Chem. Ber. 92» 1998 (1960)) tai fosfori-pentasulfidin tai 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia- 2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin kanssa.
Yleiskaavan VII mukainen aminoketoni saadaan reaktio-seoksessa saattamalla vastaava bromiasetyylijohdos reagoimaan vastaavan amiinin tai urotropiinin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen VIII, X, XIII, XV ja XX mukaiset yhdisteet saadaan tarkoituksenmukaisesti alkyloimalla vastaava amiini.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavan XII mukaiset yhdisteet saadaan asyloimalla vastaava amiini.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan XXI mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava bromihydriini reagoimaan vesipitoisen kaliumhydroksidin kanssa tai saattamalla vastaava aldehydi reagoimaan dimetyyli- 33 87777 sulfoniummetylidin kanssa 0°C:ssa dimetyylisulfoksidi/ tetrahydrofuraanissa.
Vastaava glyoksaali saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava yleiskaavan XXVI mukainen bromiasetyyliyhdiste reagoimaan dimetyylisulfoksidin kanssa huoneen lämpötilassa.
Lisäksi voidaan yleiskaavan I mukaiset saadut yhdisteet muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tähän tarkoitukseen kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
Edellä jo mainittiin, että yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet, joissa ja tarkoittavat yhdessä etyleeni-ryhmää, jossa N-atomiin liittynyt metyleeniryhmä on korvattu karbonyyliryhmällä, ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia morfoliineja.
Muilla uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä (lukuunottamatta laktaameja), niiden enantiomeereillä, enantiomeeriseoksilla tai rasemaateilla, tai mikäli ne sisältävät vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, ·*. myös niiden diastereomeereillä tai diastereomeeriseok- . - silla tai niiden happoadditiosuoloilla, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Verihiutaleiden kasautumiseen kohdistuvan estovaikutuksen lisäksi niillä on erityisesti aineenvaihduntaan kohdistuva vaikutus, erityisesti veren-: sokeria alentava ja kehon rasvapitoisuutta alentava vaikutus sekä aterogeenisiä VLDL- ja LDL-p-lipoproteiineja * · · 34 87777 alentava vaikutus. Eräillä edellä mainituilla yhdisteillä on myös anaboliavaikutus. - Tällöin ovat erityisen hyviksi osoittautuneet ne diastereomeerit, mikäli tarkoittaa trifluorimetyyliryhmää, joiden tiatsolirenkaan 5-aseman protoni on CDCl^/CD^D-NMR-spektrin morfoliinisarjassa sekä CDCl^-NMR-spektrin etanoliamiinisarjassa alemmassa kentässä.
Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet jäljempänä esitetyllä tavalla: A = N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2- hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli Jetaani-amiini, B = N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaa-niamiini C = N-/2-(4-aminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaa-niamiini, D = N-/2-(4-metyyliaminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyliJetaaniamiini, E = N-/2-(4-karboksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini, F = N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini, G = 3-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-5- (2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidiini-karboksyylihappo-metyyliesteri (distereomeeripari 35 8 7777 A ja B), H = 3-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-5- (2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-γγΙί)-2-oksatsolidiini-karboksyylihappo-metyyliesteri (diastereomeeripari C ja D), I = 3-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 5-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidiini-karboksyylihappo-metyyliesteri (diastereomeerpari A ja B), J = 3-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 5-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidiini-karboksyylihappo-metyyliesteri (diastereomeeripari C ja D), K = N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-N-metyyli-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol- 4-yyli)etaaniamiini, L = N-/2-(4-aminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-raetyylietyyli/-. . 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini, M = N—/2 — (4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2- (2-metyyli-tiatsol-4-yyli) etaaniamiini, ’·... N = N-/2- ( 4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-raetyylietyyli/- 2-hydroksi-2- (tiatsol-4-yyli) etaaniamiini, 0 = N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini, « « 36 87 777 Q = N-/2-(4-hydroksietoksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli) -etaaniamiini ja R = 3-/2-(4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli)- l-raetyylietyyli/-5-(2-trifluorimetyyli-tiatsol- 4-yyli)-2-oksatsolidiini-karboksyylihappo-metyyliesteri 1. Antidiabeettinen vaikutus:
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antidiabeettinen vaikutus voidaan mitata koe-eläimillä verensokeria alentavana vaikutuksena. Tutkittavat aineet suspendoitiin tätä varten 1,5-prosenttiseen metyyliselluloosaan ja appli-koitiin itsekasvatetuille naarashiirille mahaletkun avulla. 30 minuutin kuluttua liuotettiin veteen 1 g glukoosia painokiloa kohti ja applikoitiin subkutaanisti. Jälleen 30 minuuttia myöhemmin otettiin verta retro-orbitaalisesta laskimopunoksesta. Glukoosi määritettiin seerumista heksokinaasi-menetelmällä analyysifotometrin avulla.
Tässä koejärjestelyssä havaitut prosentuaaliset verensokerin alenemat yhdessä mukana olleiden kontrolliryhmien kanssa on koottu seuraavaan taulukkoon. Tilastollinen arviointi tapahtui t-testillä (Student) käyttämällä merkitsevyysrajana p=0,05.
* 37 87777 vvirSJc4-ö Muutos-% kontrolliryhmään verrattuna *Nhdiste Annos /mg/kg/ 0,3 1 3 io 30 λ -40 -63 B · -64 -73 C -68 -76 D -65 -68 E -57 -70 P -61 -64 G -56 B -59 1 -69 -72 J -36 -60 K -42 -60 L -61 M -32 -58 N “23 O -60 P -52 Q -70 : R ~56 * 2. Antidiapoosivaikutus:
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antiadipoosi-vaikutus osoitettiin kahdella koejärjestelyllä: : '·* a) Ensimmäisessä koejärjestelyssä mitattiin lipolyysin nousu seerumin glyseriin kasvaessa. Kokeen kulku on : samanlainen kuin testattaessa edellä kuvatussa koejärjes- telyssä verensokeria alentavaa vaikutusta. Glyseriini 3» 87777 määritettiin entsymaattis-kolorimetrisessa yhdistelmä-testissä analyysifotometrin avulla. Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa prosentteina mukana olleesta kontrolliryhmästä.
fYhdiste Muutos-% kontrolliryhmään·verrattuna '
Annos /mg/kg/ 0,3 1 3 10 30 A 88 B 312 326 C 504 732 D 433 439 E 226 305 F 413 430 G 209 H 168 I 204 228 J 260* 391 K 283 416 L 220 M 307 453 H (8) O 336 P 217 Q 221 R 758 ( ) = ei merkitsevä (p > 0,05) b) Toisessa koejärjestelyssä, jossa tarkoituksena oli selvittää keksinnön mukaisten yhdisteiden antiadipoosi-vaikutus, mitattiin rasvakudoksen pieneneminen käyttä-; mällä esimerkkinä munasarjan rasvakudosta. Yhdisteitä 39 87777 annettiin tätä tarkoitusta varten hiirille kerran päivässä mahaletkun avulla 1,5-prosenttisessa metyyliselluloosa-suspensiossa. 5. päivänä munasarjan rasvakudos poistettiin ja preparoitiin ja punnittiin. Seuraavassa taulukossa on annettu tulokset prosentteina mukana olleesta kontrolliryhmästä
Yhdiste MUutos-% kontrolliryhmään verrattuna
Annos: 10 /mg/kg/ A -36 B -60 C -35 D -30 P -47 G -33 H -20 I * -28 J -11 K -12 L -53 M -48 3. Sivuvaikutukset sydämeen:
Sydämeen kohdistuvien ei-toivottujen sivuvaikutusten esiintyminen voitiin keksinnön mukaisilta yhdisteiltä sulkea pois terapeuttisesti käytetyllä, aineenvaihduntaan vaikuttavalla annosalueella. Tästä osoituksena ’ “ käytettiin hiirten sydämen lyöntitaajuuden mittaamista verensokeria alentavan vaikutuksen (s.o.) testauksen : .·. aikana. Tunnin kuluttua yhdisteiden oraalisen applikoin- "1/ nin jälkeen mitattiin sydämen lyöntitaajuus EKG-kytkctyn 40 67777 takograafin avulla. Seuraavassa taulukossa on annettu sydämen lyöntitaajuuden muutosprosentti kontrolliryhmään verrattuna.
--- | “ ‘
Muutos-% kontrolliryhmään verrattuna
Yhdiste Annos /mg/kg/ 0, 3 1 3 A (21) B (0) c Ui) D 17 E 17 p (9) I (3) J (0) K (-4)
M (-D
O <7> ( ) = ei merkitsevä (p > 0,05)
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edellä kuvatuissa tutki-muksissa ei lisäksi voitu applikoiduilla annoksilla havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia. Niiden siedettävyys on siten hyvä.
Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi voidaan uusia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ei ole vety-atomi, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, käyttää sekä diabetes mellitus-taudin että myös liikalihavuuden hoitoon, erityisesti myös liikalihavien dia-: beetikoiden hoitoon. Uusia yhdisteitä voidaan käyttää lisäksi verisuonien ateroskleroottisten muutosten, joita 4' 87777 ennen kaikkea esiintyy usein diabeetikoilla ja liikaliha-villa, hoitoon. Tarvittava annos voidaan tällöin määrittää kunkin yksittäisen potilaan aineenvaihtofysiologisen tarpeen mukaisesti, koska annoksilla ei ole vaikutusta sydämeen tai verenkiertoon suurella annosalueella. Aikuisilla on siten päiväannos välillä 1 ja 3000 mg, parhaiten kuitenkin 1 - 1000 mg, jaettuna 1-4 annokseen päivää kohti. Tätä varten voidaan edellä mainitut yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten jauheiksi, tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi tai suspensioiksi.
Edellä mainittuja yhdisteitä voidaan edelleen käyttää rasvahakuisten eläinten, kuten koirien hoitoon ja kehon rasvapitoisuutta alentavan (lipolyyttisen) vaikutuksena vuoksi ei-toivottujen rasvakerrostumien pienentämiseen teuraseläinten kasvatuksessa, so. parantamaan teuraseläinten, kuten sikojen, nautojen, lampaiden ja siipikarjan lihan laatua. Eläimille voi edellä mainittujen yhdisteiden applikointi tapahtua oraalisesti tai myös ei-oraalisesti, esimerkiksi rehun lisäaineena tai injisoimalla tai myös siirrostettujen mimipumppujen avulla. Päiväannostus : on tällöin välillä 0,01 ja 100 mg/kg, parhaiten kuitenkin välillä 0,1 - 10 mg/painokilo.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: ψ · *
Esimerkki A
2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli : " 9,2 g (0,071 moolia) trifluorimetyylitioasetamidia liuotet tuna 200 ml:aan asetonitriiliä lisätään tipottain 2,5 tunnin aikana kiehuvaan liuokseen, jossa on 17,4 g (0,071 moolia) dibromidiasetyyliä 200 ml:ssa asetonitriiliä.
*· Liuotin tislataan pois ja jäljelle jäänyt tuote uutetaan 42 87777 sykloheksaanilla. Uute haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljymäinen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväällä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/sykloheksaania. Saanto: 8,2 g (42,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 36-37°C
Esimerkki B
2,A-dimetyyli-S-asetyyli-tiatsoli
Seosta, joka sisältää 34 g (0,25 moolia) 3-klooriasetyyli-asetonia ja 19 g (0,25 moolia) tioasetamidia, lämmitetään hitaasti samalla sekoittaen. Noin 60°C:ssa alkaa eksoterminen reaktio. Kuumennushaude poistetaan, sekoitetaan vielä 1 tunti ja tuotteen annetaan jäähtyä. Saostunut hydrobromidi hierretään petrolieetteri/etanoli = 5/1 seoksen kanssa ja erotetaan imulla. Vapaaksi emäkseksi muuntamista varten suola liuotetaan veteen ja säädetään alkaliseksi natriumbikarbonaatilla. Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jiännös : puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointi aineena tolueenia.
Saanto: 19,7 g (51 % teoreettisesta) ^H-NMR-spektri (CDCl3): δ = 2,50 ppm (s, CH3)
Esimerkki C
2,4-dimetyyli-5-bromiasetyyli-tiatsoli
Liuos, joka sisältää 20,8 g (0,13 moolia) bromia 50 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tipottain hitaasti refluksoi-tuvaksi kuumennettuun liuokseen, joka sisältää 20,2 g (0,13 moolia) 2,4-dimetyyli-5-asetyyli-tiatsolia jääeti-kassa. Tunnin kuluttua haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen ja neutraloidaan natriumkarbonaattiliuoksella.
43 g7777 Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu öljy käytetään jatkoreaktiossa enempää sitä puhdistamatta. Saanto: 24 g (79 % teoreettisesta).
Esimerkki D
2-fenyyli-4-formyyli-tiatsoli-syanihydriini 16,4 g (0,0607 moolia) 2-fenyyli-4-formyyli-tiatsoli-hydrobromidia seoksessa, josas on 230 ml vettä ja 150 ml dioksaania, lämmitetään höyryhauteella 30°C:een, jolloin aineesta liukenee noin 80-90 %. Tämän jälkeen jäähdytetään jäähauteella 20°C:een ja lisätään voimakkaasti sekoittaen 22 g (0,162 moolia) kaliumdivetyfosfaattia annoksittain. Tämän jälkeen lisätään annoksittain 6,1 g (0,124 moolia) natriumsyanidia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Saostunut tuote uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös kuivataan tyhjössä.
Saanto: 13 g (100 % teoreettisesta),
Sulamsipiste: 140-141°C
Lask.: C 62,20 H 3,72 N 12,95 S 14,82 Saatu: 62,35 3,91 12,89 14,93
Esimerkki E
*-*' 2- (2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-yyli) glyoksaali 3 g (0,011 moolia) 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolia liuotetaan 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja pidetään 70 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen „·.·. liuos kaadetaan 100 g:aan jäitä, uutetaan useita kertoja eetterillä, orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/ « 87777 etikkahappo = 7/3 seosta.
Saanto: 1,3 g (56 % teoreettisesta).
Esimerkki F
2-trifluorimetvyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-oksatsoli a) 3-trifluoriasetamino-asetyyliasetoni 10 g:aan (0,0662 moolia) 3-amino-asetyyliasetoni-hydro-kloridia lisätään varovasti 56 g (0,266 moolia) tri-fluorietikkahappoanhydridiä. Reaktioseos vaahtoaa voimakkaasti, minkä jälkeen muodostuu kirkas liuos. Seosta keitetään 30 minuuttia refluksoiden, minkä jälkeen liuotin poistetaan, jäännös otetaan 500 ml:aan eetteriä ja ravistellaan kolme kertaa 100 ml:n kanssa kyllästettyä natrium-bikarbonaattiliuosta. Eetterifaasi kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan.
Saanto: 12 g (86 % teoreettisesta),.
Sulamispsite: 44-46°C
Lask.: C 39,81 H 3,81 N 6,63
Saatu: 39,80 3,67 6,87 b) 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-asetyyli-oksatsoli 5 g (0,0237 moolia) 3-trifluoriasetamino-asetyyliase-tonia ja 5 ml trifluorietikkahappoanhydridiä kuumennetaan 4 tuntia höyryhauteella. Tällöin liuos värjäytyy ja trifluorietikkahappoanhydridi höyrystyy lähes täydellisesti. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja ravistellaan kolme kertaa 50 ml:n kanssa kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Klorformifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Saanto: 3,2 g (70 % teoreettisesta), 1H-NMR-spektri (CDC13): δ = 2,52 ppm (s, CH3) 2,65 ppm (s, CH3).
45 87777 c) 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-oksatsoli 3.8 g (0,02 moolia) 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-asetyyli-oksatsolia liuotetaan 30 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 3 ml 33-prosenttista bromivetyliuosta jääeti-kassa. Seos kuumennetaan 80°C:een ja tunnin kuluessa lisätään liuos, jossa on 3,2 g (0,02 moolia) bromia 10 ml:ssa jääetikkaa. Seuraavan 30 minuutin kuluttua jääetikka poistetaan. Jäljelle jää tummaa öljyä, joka saatetaan edelleen reagoimaan raakatuotteena.
Saanto: 4,4 g (81 % teoreettisesta), 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 2,72 ppm (s, CH3) 4,52 ppm (s, CH^)
Esimerkki G
2.5-dimetyyli-4-bromiasetyyli-oksatsoli 2.8 g (0,02 moolia) 2,5-dimetyyli-4-asetyyli-oksatsolia liuotetaan 30 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 3 ml 35-prosenttista bromivetyliuosta jääetikassa. Seos kuumennetaan 100°C:een ja yhden tunnin kuluessa lisätään liuos, . . jossa on 3,2 g (0,02 moolia) bromia 10 ml:ssa jääetikkaa.
Seuraavan kahden tunnin kuluttua liuotin tislataan pois, jäännös hierretään 50 ml:n kanssa eetteriä ja erotetaan imulla.
Saanto: 4,4 g (74 % teoreettisesta),
Sulamsipiste: 175-176°C
Lask.: C 28,12 H 3,03 N 4,68 Br 53,45 Saatu: 28,29 2,93 4,78 53,37
Esimerkki H
2-metyyli-4-formyyli-tiatsoli-syanihvdriini ; Valmistetaan esimerkin D mukaisesti saattamalla 2- 46 hl 7 77 metyyli-4-formyyli-tiatsoli reagoimaan natriumsyanidin ja kaliumdivetyfosfaatin kanssa dimetyyliformamidi/vesi = 1/1 seoksessa. Etikkahappoesterillä uuttamisen ja uutteen natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/ etikkahappoesteri = 8/2 seosta.
Saanto: 41 % teoreettisesta,
Sulamsipiste: 116-117°C
1H-NMR-spektrit (DMSO/CD-jOD) : 6 = 7,580 ppm (s,lH)
Esimerkki I
4-formyyli-tiatsoli-syanihydriini
Valmistetaan esimerkin D mukaisesti saattamalla 4-formyyli-tiatsoli-hydrobromidi reagoimaan natriumsyanidin ja kaliumdivetyfosfaatin kanssa vedessä. Saostunut sakka erotetaan imulla ja pestään vedellä. Tyhjöeksikkaattorissa kuivaamisen jälkeen saadaan lähes värittömiä kiteitä, jotka saatetaan reagoimaan enempää puhdistamatta.
Saanto: 53 % teoreettisesta,
Sulamsipiste: 113-115°C
Esimerkki K
2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-tiätsoli a) 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-asetyyli-tiätsoli 5,8 g (0,0275 moolia) 3-trifluoriasetamino-asetyyli-asetonia ja 6,4 g (0,0158 moolia) 2,4-bis-(4-metoksi-fenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia 35 ml:ssa absoluuttista tolueenia kuumennetaan typen alla 10 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen. Muodostunut kirkas liuos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleeni- 47 87777 kloridia.
Saanto: 3,1 g (54 % teoreettisesta),
Lask.: C 40,19 H 2,88 N 6,69 S 15,32 Saatu: 40,45 2,69 6,87 15,33 b) 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli 3 g (0,0144 moolia) 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-asetyyli-tiatsolia liuotetaan 30 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 2,1 ml 33-prosenttista bromivetyliuosta jääeti-kassa. Seos lämmitetään 80°C:een ja lisätään 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 2,3 g (0,0144 moolia) bromia 15 ml:ssa jääetikkaa. 20 minuutin kuluttua jääetikka poistetaan. Jäännöksenä saadaan tummaa öljyä, joka saatetaan reagoimaan edelleen raakatuotteena.
Saanto: 3,8 g (92 % teoreettisesta), 1H-NMR-psektri (CDCl3/CD3OD): = 2,90 (S,CH3); 4,70 (S,CH2).
Esimerkki L
2-hdvroksi-2-(2-propyyli-tiatsol-4-wli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin P mukaisesti pelksitämällä 4-( crsyano-a-hdyroksi-metyyli)-2-propyyli-tiatsoli (sulamis-piste: 68-70°C) natriumboorihydridillä tetrahydrofuraani/ trifluorietikkahappo-seoksessa. Jatkokäsittelyä varten lisätään samalla jäähdyttäen vettä, sekoitetaan, kunnes muodostunut sakka liukenee, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja kuumennetaan 30 minuuttia 20°C:ssa ja 60 minuuttia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen ja vesiliäyksen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja heitetään pois.
Hapan vesifaasi uutetaan vielä kerran etyyliasetaatilla, joka heitetään pois. Tämän jälkeen säädetään vahvasti -·.· alkaliseksi 6N natriumhydroksidilla jäähdyttäen jäillä, f Uutetaan useita kertoja kloroformilla, klorformiliuos «β 87777 kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen haihdutusjäännös kiteytetään eetteristä.
Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 73-75°C.
Esimerkki M
2-hydroksi-2-(2-isopropyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin L mukaisesti pelkistämällä 4-( crsyano-a-hydroksi-metyyli)-2-isopropyyli-tiatsoli (sulamispiste: 56-58°C) natriumboorihydridillä tetrahydro-furaani/trifluorietikkahappo-seoksessa.
Saanto: 72 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 82-85°C.
Esimerkki N
2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyliletyyli-amiini 4,6 g (0,033 moolia) urotropiinia lisätään 10°C:sas sekoittaen ja jäähdyttäen liuokseen, jossa on 9 g (0,033 moolia) 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolia 30 ml:ssa metyleenikloridia. Muutaman sekunnin kuluttua saostuu paksu kidepuuro. Se jäähdytetään 0-3°C:een, sakka erotetaan imulla 20 minuutin kuluttua ja pestään eetterillä. 40°C:ssa kuivaamisen jälkeen saadaan värittömiä kiteitä.
Saanto: 11,1 g (81,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 134-137°C
Tämä urotropiinisuola liuotetaan 330 ml:aan etanolia ja kuumennetaan 2 tuntia kiehuttaen 600 ml:ssa vettä yhdessä 70 ml:n kanssa väkevää suolahappoa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin. Näin saatu kiinteä jäännös liuotetaan 49 8 7 7 7 7 300 ml:aan metanolia, jäähdytetään 0°C:een ja lisätään peräkkäin 2,4 g natriumvetykarbonaattia ja pieninä erinä 4,2 g natriumboorihydridiä. 2 tunnin kuluttua lisätään 30 ml 30-prosenttista natriumhydroksidia ja sekoitetaan vielä 20 minuuttia. Laimennetaan 200 ml:11a vettä ja ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa, minkä jälkeen orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metanolia.
Saanto: 2,9 g (51 % teoreettisesta), ^H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 7,675 ppm (s, 1H)
Esimerkki O
2- (2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-wli )morf Oliini
Liuokseen, jossa on 0,9 g (0,036 moolia) 2-(2-trifluorime-tyyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-onia 40 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 3°C:ssa 1,35 g (0,036 moolia) natriumboorihydridiä. Sen jälkeen lisätään tipottain 5-8°C:ssa erittäin hitaasti ja voimakkaasti sekoittaen 2,43 g (0,036 moolia) jääetikkaa liuotettuna 20 ml:aan tetra-hydrofuraania. 2 tunnin kuluttua jäähdytys poistetaan ’ ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen lisätään saatuun jäännökseen ‘ * 15 ml 20-prosenttista suolahappoa ja kuumennetaan 30 minuuttia 90°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin, saatu tuote otetaan veteen ja säädetään alkaliseksi natriumkarbonaattiliuoksella. Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluoin-; " tiaineena etikkahappoesteri/metanoli = 8:2 seosta.
Saanto: 0,56 g (65 % teoreettisesta), 1H-NMR-spektri (CDCl-j/CD-jOD) : δ = 4,750 ppm (dd, =CH-0) so 87777
Esimerkki P
2-hydroksi-2-(2-fenwli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Suspensioon, jossa on 11,4 g (0,3 moolia) natriumboori-hydridiä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen 34,2 g (0,3 moolia) trifluorietikkahappoa 60 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen lisätään erittäin 13 g (0,06 moolia) 2-fenyyli-4-formyyli-tiatsol-syanihydrii-niä ja sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan, jäännökseen lisätään varovasti 100 g jäitä, tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja kuumennetaan yksi tunti höyryhauteella. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, säädetään alkaliseksi ammoniakkiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan natriumsulfaa-tilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipyl-väässä käyttämällä eluointiaineena metanolia.
Saanto: 10,2 g (77,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 92-94°C
Lask.: C 59,97 H 5,49 N 12,71
Saatu: 60,15 5,61 12,83
Esimerkki Q
2-hydroksi-2~(tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin P mukaisesti saattamalla 4-formyyli-tiatsoli reagoimaan natriumboorihydridin ja trifluorietik-kahapon kanssa tetrhydrofuraanissa. Uuttamalla metyleeni-kloridilla saatu tuote puhdistetaan piihappogeelipyl-väässä käyttämällä eluointiaineena metanolia.
Saanto: 19 % teoreettisesta 1H-NMR-spetkri (CDCl3/CD3OD): A = 4,880 ppm (dd, =CHOH) S1 87777
Esimerkki R
2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin P mukaisesti saattamalla 2-metyyli- 4-formyyli-tiatsoli reagoimaan natriumboorihydridin ja trifluorietikkahapon kanssa tetrahydrofuraanissa.
Saanto: 63 % teoreettisesta,
1H-NMR-spektri (CDCl3/DD3OD): δ = 7,150 ppm (s, 1H) Esimerkki S
2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-oni 0,3 g (0,0064 moolia) natriumhydridi-dispersiota (50-55 % öljyssä) lisätään 30°C:ssa pieninä erinä ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 1 g (0,0047 moolia) 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etyyli-amiinia 15 ml:ssa tolueenia. Tunnin kuluttua lisätään tipottain liuos, jossa on 0,55 g (0,0045 moolia) kloori-etikkahappoetyyliesteriä 2 ml:ssa tolueenia. 2 tunnin kuluttua lisätään ensin 1 ml etanolia ja sen jälkeen 4 ml vettä. Tämän jälkeen säädetään suolahapolla happa-meksi, uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla ja uute kuivataan natriumsulfaatilla. Saatu tuote puhdiste-taan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena "'· etikkahappoesteri/metanoli = 1/1 seosta ja kuiviin haihdut tamisen jälkeen hierretään pienen määrän kanssa eetteriä. Saanto: 0,36 g (32 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 139-141°C
Esimerkki T
; " 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-oni
Valmistetaan esimerkin S mukaisesti saattamalla 2-hydroksi- 52 87777 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etyyliamiini reagoimaan kloorietikkahappoetyyliesterin kanssa ja puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena etikka-happoesteri/metanoli = 19:1 seosta.
Saanto: 29 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 125-126°C
Lask.: C 48,47 H 5,08 N 14,13 S 16,17
Saatu: 48,63 5,07 14,10 16,47
Esimerkki U
2-(2-metyyli-tiätsoi-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin O mukaisesti pelkistämällä 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-oni litiumalumiini-hydridillä ja puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena kloroformi/metanoli/ammoniakki = 93:7:0,7 seosta.
Saanto: 46 % teoreettisesta
Lask.: C 52,15 H 6,56 N 15,20 S 17,40
Saatu: 52,37 6,52 15,27 17,32
Esimerkki V
2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini a) 2-metwli-5-formyyli-tiatsol-syanihydriini 0,5 g (0,004 moolia) 2-metyyli-5-formyyli-tiatsolia liuotetaan 3 ml:aan vettä ja jäähdytetään 15°C:een. Lisätään peräkkäin 1 g kaliumdivetyfosfaattia ja 0,4 g natriumsyanidia. Lähes heti saostuu väritöntä tuotetta, jota sekoitetaan vielä 25 minuuttia 10°C:ssa ja sen jälkeen erotetaan imulla. Saatu puhdistamaton tuote saatetaan reagoimaan edelleen sitä enempää puhdistamatta.
53 87777
Saanto: 0,5 g (81 % teoreettisesta) b) 2-hydroksi-2-(2-roetyyli-tiatsol-5-yvli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin P mukaisesti saattamalla 2-metyyli- 5-formyyli-tiatsol-syanihydriini tetrahydrofuraanissa reagoimaan natriumboorihydridin ja trifluorietikkahapon kanssa. Emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metanolia ja raakatuote käytetään j atkoreaktioissa.
Saanto: 87 % teoreettisesta
Esimerkki W
2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)-4-bromiasetyyli-tiatsoli 133.5 g dibromidiasetyyliä 2,5 litrassa eetteriä keitetään 2.5 päivää refluksoiden yhdessä 57 g:n kansas N,N-di-metyylitioureaa soxhlet-laitteistossa. Reaktioseoksen jäähdyttämisen ja haihduttamisen jälkeen otetaan saatu jäännös veteen, neutraloidaan kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiliuoksella ja uutetaan useita kertoja metyleeni-kloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan, : haihdutetaan ja sen jälkeen puhdistetaan piihappogeeli- : pylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/etikka- happoesteri = 8:2 seosta.
Saanto: 50 g (27,7 % teoreettisesta), sulamispiste: 113-115°C
’*· Lask.: C 33,75 H 3,64 N 11,26 S 12,87 Br 32,08
Saatu: 33,90 3,63 11,25 12,69 32,25
Esimerkki X
5« (-7777 2-hydroksl-2-(2-metwli-oksatsol-4-yyli)etaaniamiini a) 2-metyyli-4-formyyli-oksatsoli-syanihydriini
Valmistetaan esimerkin V mukaisesti saattamalla reagoimaan 6 g (0,0543 moolia) 2-metyyli-4-formyyli-oksatsolia, 5,45 g (0,112 moolia) natriumsyanidia ja 14,4 g (0,1 g moolia) kaliumdivetyfosfaattia seoksessa, jossa on 180 ml vettä ja 60 ml dioksaania.
Saanto: 6,2 g (83 % teoreettisesta),
Aine on öljymäinen
Lask.; C 52,17 H 4,37 N 20,28
Saatu: 52,08 4,50 19,98 b) 2-hydroksi-2-(2-metyyli-oksatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin P mukaisesti saattamalla reagoimaan 6 g (0,0435 moolia) 2-metyyli-4-formyyli-oksatsoli-syanihydriiniä ja 8,25 g (0,217 moolia) natriumboorihydri-diä tetrahydrofuraanissa ja 24,6 g (0,214 moolia) trifluo-rietikkahappoa.
Saanto: 2,7 g (44 % teoreettisesta), • Aine on öljymäinen.
Lask.: C 50,69 H 7,09 N 19,70
Saatu: 50,32 7,22 19,68 ! 1H-NMR-spektri (80 MHZ) (CDC13): 6 = 7,55 ppm (s,lH)
Esimerkki Y
2-kloori-4-bromiasetyyli-tiatsoli 7,6 g (6,0344 moolia) 2-amino-4-bromiasetyyli-tiatsolia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 50 ml väkevää suolahappoa. Tämän jälkeen lisätään tipottain 0°C:ssa 55 87777 samalla sekoittaen liuos, jossa on 3,44 g (0,0499 moolia) natriumnitriittiä 15 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen muodostunut diatsoniumsuola-liuos lisätään voimakkaasti sekoittaen ja annoksittain kylmään liuokseen, jossa on 4,93 g (0,0499 moolia) kuparitI)kloridia 15 ml:ssa väkevää suolahappoa, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tuntia.
Tämän jälkeen laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Puhdistamista varten puhdistetaan raaka-tuote piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia.
Saanto: 4 g (48 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 72°C
Lask.: C 24,96 H 1,25 N 5,82
Saatu: 25,12 1,30 6,00
Esimerkki Z
2-piperidino-4-bromiasetwli-tiatsoli 7,2 g (0,05 moolia) piperidino-tioureaa kuumennetaan refluksoiden Soxhlet-laitteessa 10 tuntia yhdessä liuoksen kanssa, jossa on 12,2 g (0,05 moolia) dibromidiasetyyliä 1 litrassa eetteriä. Saostunut keltainen yhdiste erotetaan imulla, liuotetaan 500 ml:aan kloroformia ja klo-* roformiliuos uutetaan 400 ml: 11a kyllästettyä natrium- : ] : bikarbonaattiliuosta. Tämän jälkeen kloroformiliuos kuiva- ·:-· taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote puhdis- tetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenia.
Saanto: 7,5 g (52 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 78-80°C
Lask.: C 41,53 H 4,52 N 9,68 Br 27,63 Saatu: 41,80 4,47 9,40 27,57 • 1 · • · • · · • · · * »I · * · ·
Esimerkki ZA
56 87777 2-metoksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin L mukaisesti pelkistämällä 4-(a-syano-a-metoksi-metyyli-2-metyyli-tiatsoli /saatu 4-(dimetoksimetyyli)-2-metyyli-tiatsolista saattamalla reagoimaan trimetyylisilyylisyanidin kanssa eetterissä booritrifluoridi-eteraatin läsnäollessa/ natriumboori-hydridin avulla tetrahydrofuraanin ja trifluorietikka-hapon seoksessa.
Saanto: 80 % teoreettisesta (-ljy),
Massaspektri: Lask. (M + H+) = 173 Saatu (M + H+) = 173
Esimerkki ZB
2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etyleenioksidi a) 1-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-1-hydroksi- 2-bromimetaani 6 g (0,022 moolia) 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolia liuotetaan 150 ml:aan metanolia, jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 0,63 g natriumboorihydridiä. 15 minuutin kuluttua lisätään jäitä, tehdään happameksi suolahapolla, säädetään alkaliseksi ammoniakilla ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan öljy, joka käytetään raakatuotteena jatkoreak-tioissa.
Saanto: 5,4 g (89 % teoreettisesta) 1H-NMR-spektri (80 MHz) (CDC13): δ = 7,7 ppm (s, 1H) b) 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etyleenioksidi 57 87777 5 g (0,018 moolia) 1-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)- 1- hydroksi-2-bromimetaania suspendoidaan 4 ml:aan 50-prosenttista natriumhydroksidia ja sekoitetaan 5 minuuttia. Sen jälkeen laimennetaan jäävedellä ja ravistellaan metylee-nikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla, haihdutetaan tyhjössä 20°C:ssa ja saatu öljy puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia.
Saanto: 2,15 (67 % teoreettisesta), 1H-NMR-spektri (80 MHz) (CDCl-j): δ = 7,5 ppm (s, 1H)
Esimerkki ZC
(2-metwli-tiatsol-4-yyli )etyleenioksidi 10,2 g (0,048 moolia) trimetyylisulfoniumjodidia liuotetaan 42 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja tiputetaan samalla sekoittaen 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,14 g natriumhydridiä 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidi/tetra-hydrofuraania (1:1). 60 minuutin kuluttua lisätään tipot-tain 0°C:ssa liuos, josas on 6,1 g 2-metyyli-4-formyyli-tiatsolia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen jäähdytetään 0°C:een, lisätään tipottain 9,6 ml vettä ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi ravistellaan kaksi kertaa veden : .·. kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu öljy puhdiste- • taan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/etikkahappoesteriä (65:35).
Saanto: 1,6 g (24 % teoreettisesta), : “ 1H-NMR-spektri (80 MHz) (CDClj): δ = 7,1 ppm (s, 1H)
Esimerkki 1 N-/2-(4-karbometoksifenvyli)-l-metyylietvyli/-N-bentsvyli- 2- hYdroksi-2-(2-bentsovyliamino-tiatsol-4-wli)etaani- .1.·. amiini • · · 1 • 1 • · · * · · · • · · 58 8 7 7 7 7 3,5 g (0,011 moolia) 2-bentsoyyliamino-4-bromiasetyyli-tiatsolia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään tipottain samalla huoneen lämpötilassa sekoittaen liuokseen, jossa on 2,6 g (0,092 moolia) N-bentsyyli- 2-(4-karbometoksifenyyli)-1-metyyli-etyyliamiinia ja 1,1 g (0,011 moolia) trietyyliamiinia liuotettuna 40 ml:aan dimetyyliformamidia. 1,5 tunnin kuluttua lisätään jää/vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu aminoketoni otetaan 100 ml:aan metanolia ja lisätään huoneen lämpötilassa 0,6 g natriumboorihydridiä. Tunnin kuluttua haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja säädetään happameksi suolahapolla. 10 minuutin kuluttua säädetään alkaliseksi ammoniakilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/ etikkahappoesteriä = 8:2-seosta.
Saanto: 1,4 g (29 % teoreettisesta),
Lask.: C 68,03 H 5,90 N 7,93
Saatu: 68,13 6,11 7,88 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 6,875 ppm (s, 1H)
Eismerkki 2 f N-/2- ( 4-karboksifenyyli)-l-metyylietyyli/-N-bentsyyli- : 2-hydroksi-2-(2-amino-tiatsol-4-vyli)etaaniamiini : 13,6 ml (0,0136 moolia) 1 N natriumhydroksidia tipu tetaan huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 1,5 g (0,0034 moolia) N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-1-metyyli-etyyli/-N-bentsyyli-2-hydroksi-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etaaniamiinia dioksaanin ja metanolin 1:1 seoksessa, 10 minuutin kuluessa samalla sekoittaen. Tunnin kuluttua tiputetaan mukaan 20 ml vettä niin hitaasti, että liuos saadaan koko ajan pysymään. 16 tunnin kuluttua lisätään 13,6 ml (0,0136 moolia) 1 N suolahappoa ja uutetaan 59 6 7 7 7 7 metyleenikloridilla, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja saatu emäs puhdistetaan piihappogeeli-pylväässä etikkahappoesterin ja metanolin 9:1 seoksella. Saanto: 0,36 g (26 % teoreettisesta),
Lask.: C 64,21 H 6,12 N 10,21
Saatu: 64,12 6,12 9,99 1H-NMR-spektri (DMSo): 6 = 6,250 ppm (s, 1H)
Esimerkki 3 N-/2-(4-karboetoksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi-2-(2-bentsoyy-liaminotiatsol-4-yyli)etaaniamiini 9,6 g (0,03 moolia) 2-bentsoyyliamino-4-bromiasetyyli-tiatsolia liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja tiputetaan sekoittaen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 11,5 g (0,06 moolia) 2-(4-karboetoksifenyyli)etyy-liamiinia 150 ml:ssa metyleenikloridia. 1,5 tunnin kuluttua jäähdytetään 5°C:een, laimennetaan 200 ml:11a metanolia ja saadun aminoketonin pelkistämiseksi lisätään 0-5°c:ssa 3 g natriumboorihydridiä pieninä erinä. 3 tunnin kuluttua liuos haihdutetaan kuiviin, lisätään jää/vettä ja säädetään suolahapolla happameksi. 10 minuutin kuluttua säädetään alkaliseksi natriumbikarbonaattiliuoksella ja uute-taan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaa- i.:‘ - tiliä, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipyl- : väässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja meta- ·:··· nolin 9:1 seosta, johon on lisätty 2 % ammoniakilla :·. kyllästettyä etanolia. Saatu tuote kiteytetään petroli- eetterillä.
Saanto: 3,4 g (26 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 83-85°C
Lask.: C 62,85 H 5,73 N 9,56
Saatu: 62,75 5,78 9,41 t • « » · » • 1 · 1 · · • · • 1 * · · Λ βο 87777
Esimerkki 4 N-/2-( 4-karboksifenyyli )etwli/-2-hydroksi-2- ( 2-bentsowli-aminotiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saattamalla N-/2-(4- karboetoksifenyyli)etyyli/-2-hdyroksi-2-(2-bentsoyyli-amino-tiatsol-4-yyli)-etaaniamiini reagoimaan 1 N natrium-hydroksidin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla raakatuote piihappogeelipylväässä kloroformin ja metanolin 1:1 seoksella ja hiertämällä veden ja etanolin 9:1 seoksen kanssa. Saanto: 36 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 143-145°C (haj.)
Lask.: C 61,29 H 5,14 N 10,14
Saatu: 61,19 5,18 10,06
Esimerkki 5 N-/2-(4-karboetoksifenwli)etyyli/-2-hydroksi-2-(2-bentsoyy-liamino-4-metyyli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2-(4-karboetoksifenyyli)etyyliamiini ja stökiömetrinen määrä trietyyliamiinia reagoimaan 2-bentsoyyliamino-4-metyyli- 5-bromiasetyyli-tiatsolin kanssa, sen jälkeen pelkistämällä ja puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyt-^ täen eluointiaineena kloroformin ja metanolin 9:1 seosta . ja hiertämällä petrolieetterin kanssa.
Saanto: 33 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 9-98°C
Lask.: C 63,55 H 6,00 N 9,26
Saatu: 63,45 5,85 9,19
Esimerkki 6 N-/2-(4-karboetoksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi-2-(2-asetyy-liamino-4-metwli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini ei 87777
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2 — (4 — karboetoksifenyyli)etyyliamiini ja stökiömetrinen määrä trietyyliamiinia reagoimaan 2-asetyyliamino-4-metyyli- 5-bromiasetyyli-tiatsolin kanssa, sen jälkeen pelkistämällä ja puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 19:1 seosta ja hiertämällä eetterin kanssa.
Saanto: 33 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 97-99°C
Lask.: C 58,29 H 6,44 N 10,73
Saatu: 58,40 6,58 10,61
Esimerkki 7 N-/2-(4-karboksifenyyli)etyyli/-2-hvdroksi-2-(2-asetyyli-amino-4-metyyli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti sattamalla N-/2-(4“karboetoksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi-2-(2-asetyyli-amino-4-metyyli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1 N natriumhydroksidin kanssa. Neutraloidaan 1 N suolahapon kanssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen 10 ml:sta vettä.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 156-158°C : Lask.: C 56,18 H 5,83 N 11,56 j*:\ Saatu: 56,20 5,95 11,61
EsimeTkki 8 • · • » · N-/2- (4-karboetoksifenyyli)etwli/-2-hydroksi-2- ( 2-amino- 4-metyyli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini-dihydrokloridi 3 g (0,013 moolia) 2-amino-4-metyyli-5-bromiasetyyli“ tiatsolia lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa pieninä erinä liuokseen, jossa on 5,2 g (0,026 moolia) trietyyli- « · · · 62 8 7 7 7 7 amiinia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. 2 tunnin kuluttua haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös liuotetaan etanoliin ja muodostuneen aminoketonin pelkistämiseksi lisätään pieninä erinä 1,5 g natriumboorihydridiä 15°C:ssa samalla sekoittaen. 16 tunnin kuluttua liuos haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja tehdään happameksi suolahapolla. Tämän jälkeen säädetään alkaliseksi ammoniakilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin 8:2 seosta. Saatu emäs liuotetaan etanoliin, muunnetaan dihydroklori-diksi isopropanolipitoisen suolahapon ja asetonin avulla ja pestään eetterillä.
Saanto: 3,5 g (64 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 160°C
Lask.: C 48,34 H 5,97 N 9,95
Saatu: 48,23 6,20 9,97
Esimerkki 9 N-/2-(4-karboksifenwli)etyyli/-2-hvdroksi-2-(2-amino- 4-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-dihydrokloridi 1.5 g (0,0043 moolia) N-/2-(4-karboksifenyyli)etyyli- 2-hydroksi-2-(2-asetyyliamino-tiatsol-4-yyli)etaaniamiinia liuotetaan 30 mlsssan 1 N suolahappoa ja kuumennetaan 2.5 tuntia 90°C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 50 ml etanolia ja 3 ml vettä, ja saadut kiteet pestään eetterillä.
Saanto: 1,4 g (85 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 218-219°C
Lask.: C 44,21 H 5,04 N 11,05
Saatu: 44,40 5,17 10,94
Esimerkki 10 es 87777 N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2-(2-asetyyliamino-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-hydroklo-ridi
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2 —(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyliamiini ja trietyyliamiini tetrahydrofuraanissa reagoimaan 2-asetyyliamino-4-bromi-asetyyli-tiatsolin kanssa. Tämän jälkeen pelkistetään ja puhdistetaan emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 9:1 seosta. Hydrokloridi saostetaan isopropanolipitoisella suolahapolla eetteristä.
Saanto: 36 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 118-120°C Lask.: C 52,33 H 5,84 N 10,15
Saatu: 51,98 6,01 9,97 *H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 35:65-diastereomeeriseoksesta.
Esimwerkki 11 N-/2-(4-karboksifenyvli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- • 2-(2-amino-tlatsol-4—yyli)etaaniamiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti saattamalla reagoimaan N-/2-(4-karboksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2-(2-asetyyliamino-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini ja 1 N -1·' suolahappo.
Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 167°C
Lask.: C 45,69 H 5,37 N 10,66
Saatu: 45,49 5,51 10,54 • · t » « · • « · » «· e* 87777 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 40:60-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 12 N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini 1,3 g (0,0062 moolia) 2-(2-trifluorimetyyli-tiatwsol-4-yyli)glyoksaalia ja 1,2 g (0,0057 moolia) 2-(4-karbometoksifenyyli ) -1-metyylietyyliamiinia lisätään yhteen 50°C:ssa ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostuneen Schiffin emäksen pelkistämistä varten lisätään erittäin 0,75 g natriumboorihydridiä 20°C:ssa ja sekoitetaan 16 tuntia. Tämän jälkeen kaadetaan jäiden päälle, tehdään happameksi suolahapolla, säädetään alkaliseksi natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutetaan metyleeniklo-ridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluoin-tiaineena metyleenikloridin ja metanolin 40:1 seosta.
Sanato: 1,5 g (68 % teoreettisesta)
Lask.: C 52,57 H 4,93 N 7,21
Saatu: 52,71 5,08 7,30 1H-NMR-spektri (CDC13): 6 = 4,735 ppm (dd, =CH-OH); . : 4,895 ppm (dd, =CH-OH) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 60:40-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 13 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metwlietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-fenyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini 1,32 g (0,006 moolia) 2-hydroksi-2-(2-fenyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiinia ja 1,33 g (0,006 moolia) l-(4-karbo- ♦ • · es 87777 metoksimetoksifenyyli)propan-2-onia liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista metanolia, lisätään 0,34 ml (0,006 moolia) jääetikkaa ja 0,37 g (0,006 moolia) natriumsyaniboori-hydridiä ja sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sen jälkeen kaadetaan jäille, tehdään happameksi suolahapolla, säädetään alkaliseksi natriumbikarbonaattiliuok-sella ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan natriumsul-faatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipyl-väässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 9:1 seosta.
Saanto: 2,2 g (86 % teoreettisesta),
Lask.: C 64,76 H 6,14 N 6,56 S 7,51
Saatu: 64,50 6,42 6,39 7,30 1H-NMR-spektri (CDC13): Λ = 4,88 ppm (dd, =CH-OH); 4,93 ppm (dd, =CH-OH) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 14 N-/2-(4-aminokarbonyylimetoksifenwli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-metwli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini 1 g (0,0027 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)-etaaniamiinia liuotetaan 5 ml:aan metanolia ja sekoitetaan : : : 3 tuntia huoneen lämpötilassa 5 ml:n kanssa väkevää ammo- niakkia. Sen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyt-tämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 9:1 seosta.
Saanto: 0,76 g (81 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 148°C Lask.: C 58,43 H 6,63 N 12,02 : Saatu: 58,62 6,69 12,00 * ββ 87777 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymy son noin 25:75-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 15 N-/2-(4-metyyliaminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-metyyli- etyyll/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-etaanlamilnl
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2-trifluori-metyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli ja 2-(4-metyyliaminokarbo-nyylimetoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiini reagoimaan.
Tämän jälkeen pelkistetään ja emäs puhdistetaan piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleeniklo-ridin ja metanolin 9:1 seosta.
Saanto: 10 % teoreettisesta,
Lask.: C 51,79 H 5,31 N 10,17
Saatu: 51,79 5,55 10,91 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 7,575 ppm (s, 1H), 7,595 ppm (s, JH); ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 16 : N-/2-(4-karboksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbornetoks i fenyy1i)-1-metyy1ietyy1i/-2-hydroks i- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1 N natriumhydroksidin kanssa. Suolahapolla suoritetun neutraloinnin jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös käsitellään etikkahappoesterin ja etanolin 6:1 seoksella. Uute haihdutetaan kuiviin ja hierretään 5 ml:n kanssa : vettä. Veden dekantoimisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös «7 87777 otetaan metanoliin, haihdutetaan kuiviin, hierretään eetterin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 52 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 107-109°C
Lask.: C 51,33 H 4,58 N 7,48
Saatu: 51,41 4,74 7,42 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 60:40-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 17 N-/2- ( 4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metwlietyyli/- 2- (2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-wli )morfoliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini reagoimaan 1-(4-karbometoksimetoksifenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 8:2 seosta.
Saanto: 54 % teoreettisesta,
Lask.: C 54,04 H 5,22 N 6,30
Saatu: 54,28 5,24 6,46 1H-NMR-spektri (CDC13): δ = 7,610 ppm (s, 1H); : 7,575 ppm (s, 1H) * * · * · • · ·· 1 ....: H-NMRpsketrin ( 400 MHz) perusteella kysymys on noin :·. 50:5-diastereomeeriseoksesta.
* · · • * ► * · * ' Esimerkki 18 3- /2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 5-(2-trifluorimetwli-tiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidiini- *.. karbokswlihappo-metWliesteri • · * · «
* M
68 8 7 7 7 7 0,52 g (0,0012 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- 1- metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol- 4-yyli)etaaniamiinia ja 0,211 g (0,0024 moolia) metyyli-glyoksylaattia 25 mlrssa tolueenia kuumennetaan 10 minuuttia 100°C:ssa ja sen jälkeen keitetään 1 tunti vedenerottimen alla. Liuokseen lisätään jäähdyttämisen jälkeen 50 ml etikkahappoesteriä ja ravistellaan 30 ml:n kanssa vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan Labor-valmispylväässä, koko B (Merck) käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 20:1,5 seosta.
Jae A (diastereomeeriparit A ja B):
Saanto: 90 mg (15,4 % teoreettisesta), ^H-NMR-spektri (CDCl-j/CD-jOD): 6 = 5,10 ppm (s, 1H); 5,24 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Jae B (diasteromeeripari C ja D):
Saanto: 110 mg (18,8 % teoreettisesta), ^H-NMR-spektri (CDClj/CDjOD) : 6 = 4,97 ppm (s, 1H) ; 5,21 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin i 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 19 3-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-5-(2-tri-fluorimetyyli-tiatsol-4-wli)-2-oksatsolidiinikarboksyyli-happo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2- (2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoi- 69 87777 maan metyyliglyoksylaatin kanssa.
Jae A (diastereomeeripari A ja B):
Saanto: 25 % teoreettisesta, 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 5,07 ppm (s, 1H); 5,26 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 45:55-diastereomeeriseoksesta.
Jae B (diastereomeeripari C ja D):
Saanto: 23 % teoreettisesta); 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 5,08 ppm (s, 1H); 5,22 ppm (s, 1H) 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 3 5:65-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 20 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenwli)-l-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-( 2-trif luorimetwli-tiatsol-4-wli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2 —(4 — karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiini reagoimaan 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolin kanssa.
Tämän jälkeen pelkistetään ja emäs puhdistetaan piihappo-.···, geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleeniklo- 77 ridin ja metanolin 20:l-seosta.
.. Saanto: 51 % teoreettisesta, 7 7 Lask.: C 51,66 H 5,06 N 6,70 '·' Saatu: 51,40 5,14 6,64 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 60:40-diastereomeeriseoksesta.
• # « · 1 * • 1 » 1 · • · t • 1 • · « · · 70 87777
Esimerkki 21 N-/2-( 4-karbometoksifenyyli) -l-metyyiietyyli/-2-hydroksi- 2-(4-metyyli-oksatsol-5-wli)etaaniamiini-dihydrokloridi 2,6 g (0,009 moolia) 4-metyyli-5-bromiasetyyli-oksatsolia ja 1,16 g (0,009 moolia) Ν,Ν-di-isopropyyli-etyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Tämä liuos lisätään tipottain 20 minuutin sisällä seokseen, jossa on 3,47 g (0,018 moolia) 2-(4-karboksimetoKsifenyyli)-1-metyylietyyli-amiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 1 tunti 35°C:ssa. Reaktio-liuos jäähdytetään jäähauteella ja lisätään 150 ml metanolia. Muodostuneen aminoketonin pelkistämistä varten lisätään sen jälkeen 1 g natriumboorihydridiä erittäin 30 minuutin aikana, sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan. Tämän jälkeen jäännökseen lisätään jää-vettä, tehdään happameksi suolahapolla, säädetään alkali-seksi vesipitoisella väkevällä ammoniakilla ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 9:1— seosta. Sen jälkeen hydrokloridi saostetaan eetteripitoi-sella suolahapolla.
*: Saanto: 1,1 g (31 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 80°C (hajoaa)
Lask.: C 51,17 H 6,18 N 7,13 Cl 18,14 ·: Saatu: 52,00 6,10 6,90 17,90 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
7i 87777
Esimerkki 22 N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietwli/-2-hydroksi- 2-(tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2 — (4 — karbometoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiini reagoimaan 4-bromiasetyyli-tiatsolin kanssa. Sen jälkeen pelkistetään ja emäs puhdistetaan piihappogeelilevyllä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 8:2 seosta. Saanto: 9 % teoreettisesta,
Lask.: C 59,97 H 6,29 N 8,75
Saatu: 60,09 6,01 8,56 1H-NMR-spektri (CDC13): δ = 4,900-4,970 ppm (m, =CH-OH); ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 60:40-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 23 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyYli)-l-metyylietyyli/-N-metyyli-2-hdvroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini 72 6 7777 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 24 N-/2-(4-aminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yvli)etaani-amiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan väkevän ammoniakin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 9:1 seosta.
Saanto: 65 % teoreettisesta,
Lask.: C 50,61 H 5,00 N 10,42
Saatu: 50,43 5,19 10,37 1H-NMR-spektri (CDC13): <5 = 4,850 ppm (dd, =CH-OH); 4,775 ppm (dd, =CH-OH) ·. : ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 60:40-diastereomeeriseoksesta.
···' Esimerkki 25 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenwli)-l-metyylietyyli/- 2-hvdroksi-2-(2-metwli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi- 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etyyliamiini reagoimaan 1-(4-karbometoksimetoksifenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin f 9:1 seosta.
73 8 7 7 7 7
Saanto: 55 % teoreettisesta,
Lask.: C 59,32 H 6,64 N 7,69
Saatu: 59,20 6,45 7,91 1H-NMR-spektri (CDC13): 6 = 4,825 ppm (dd, =CH-OH); 4,775 ppm (dd, =CH-OH) ^H-NMR-spektrin perusteella (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 26 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hvdroksi-2-(tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(tiatsol-4-yyli)etyyliamiini reagoimaan 1-(4-karbometoksimetoksifenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 8:2 seosta.
Saanto: 48 % teoreettisesta,
Lask.: C 58,26 H 6,33 N 8,00 . , Saatu: 58,41 6,36 8,22 • «· • · = } 1H-NMR-spektri (CDC13): 6 = 4,945 ppm (dd, =CH-OH) ; 4,900 ppm (dd, =CH-OH) f ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin : V: 50 f50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 27 N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metvylietyyli/-2-hydroksi-. 2-(2,5-dimetyyli-oksatsol-4-yyli)etaaniamiini-dihydro- v" kloridi • · 74 87777
Valmistetaan esimerkin 21 mukaisesti saattamalla 2,5-dimetyyli-4-bromiasetyyli-oksatsoli reagoimaan 2-(4-karbometoksifenYyli)-l-metyylietyyliamiinin kansa.
Tämän jälkeen pelkistetään ja dihydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 47 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 78°C (hajoaa)
Lask.: C 53,33 H 6,46 N 6,90 Cl 17,51 Saatu: 53,10 6,50 6,80 17,32 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 28 N-/2- ( 4-karbometoksimetoksifenwli) -l-metyvlietwli/- 2-hvdroksi-2- (2,5-dimetwli-oksatsol-4-wli )etaaniamiini-dihvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 21 mukaisesti saattamalla 2,5-dimetyyli-4-bromiasetyyli-oksatsoli reagoimaan 2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyliamiinin ·.: kanssa. Tämän jälkeen pelksitetäan ja dihydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 47 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 82°C (ha'oaa)
Lask.: C 52,41 H 6,48 N 6,43 Cl 16,28 Saatu: 52,21 6,55 6,50 16,40 1 H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 29 N-/2-( 4-karbometoksimetoksifenyyli) -1-metwlietwli/-: 2-hydroksi-2-(2,4-dimetyyli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini 75 8 7 7 7 7
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2,4-dimetyyli-5-bromiasetyyli-tiatsoli reagoimaan 2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiinin kanssa. Sen jälkeen pelkistetään ja emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä etikkahapon ja metanolin 17:3 seosta.
Saanto: 45 % teoreettisesta.
Lask.: C 60,29 H 6,92 N 7,40
Saatu: 60,53 6,85 7,60 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): 6 = 4,890-4,970 ppm (m, =CH-OH); ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 53:47-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 30 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsoli-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2-; trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli ja N-(2- .··. hydroksietyyli) -2-( 4-karbometoksimetoksifenyyli) -1- metyylietyyliamiini reagoimaan. Ennen pelkistämistä .. natriumboorihydridillä kuumennetaan reaktion saattami- *. . seksi loppuun 3 tuntia kiehuttaen. Tämän jälkeen emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyyliesteriä.
Saanto_: 50 % teoreettisesta,
Lask.: C 51,94 H 5,45 N 6,06
Saatu: 52,00 5,33 6,09 1H-NMR-spektri (CDC13): δ = 0,930 ppm (d, -CH-); CH3 0,970 ppm (d, -CH-) V: CH,
Esimerkki 31 7β «7777 Ν-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyvlietyyli/2- 2-(2-trifluorimetyyli-5-metwli-oksatsol-4-yyli)etaani-amiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 21 mukaisesti saattamalla 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-oksatsoli reagoimaan 2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyyli-etyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä.
Yhdiste puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 20:1 seosta, minkä jälkeen hydrokloridi seostetaan eetteri-pitoisella suolahapolla.
Saanto: 0,43 g (10 % teoreettisesta),
Sulamispsite: 58°c
Lask.: C 50,38 H 5,34 N 6,18 cl 7,82 Saatu: 50,58 5,33 5,93 8,20
Esimerkki 32 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 11,6 g (0,043 moolia) 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolia reagoimaan 23 g:n kanssa (0,086 moolia) N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- 1-methylietyyliamiinia. Reaktion saattamiseksi loppuun kuumennetaan 6 tuntia kiehuttaen. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä, saatu jäännös liuotetaan 85 mitään trifluori-etikkahappoa ja lisätään 7 g (0,06 moolia) trietyyli-silaania huoneen lämpötilassa. 90 tunnin kuluttua liuos kaadetaan jäiden päälle, lisätään väkevää ammoniakkia ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen ; faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja 77 87777 jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 8:2 seosta.
aanto: 11 g (58 % teoreettisesta), *H-NMR-spektri: δ = 7,610 ppm (s, 1H); 7,578 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 43:57-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 33 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-5-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini i
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli reagoimaan 2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyyli-etyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä.
Yhdiste puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahapon ja metanolin 9/1-seosta.
Saanto: 8 % teoreettisesta, . . Lask.: C 52,77 H 5,36 N 6,47 / · Saatu: 52,60 5,44 6,55 1H-NMR-spektri (CDC13): δ = 4,765 ppm (dd, =CH-OH); 4,810 ppm (dd, =CH-OH) : ·-. 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 5i: 46-diastereomeeriseoksesta.
♦ * ♦ 78 1 1 7 7 7
Esimerkki 34 N-/3-(4-karboksamidofenwli)-l-metyylipropyvli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini reagoimaan l-(4-karboksamidofenyyli)butan-3-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappo-esterin ja metanolin 5/1-seosta.
Saanto: 26 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 119-121°C Lask.: C 52,70 H 5,20 N 10,85
Saatu: 52,61 5,35 10,84 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 35 N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyvli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-*: /2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini reagoimaan metanolin kanssa In natriumhydroksidissä. Neutraloidaan In suolahapolla, minkä jälkeen ravistellaan metyleeni-kloridin kanssa, uute haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännös hierretään petrolieetterin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 94 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 86°C
79 87777
Esimerkki 36 N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hvdroksi-2-(2-trifluorimetwli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini metanolissa reagoimaan In natriumhydroksidin kanssa. Neutraloidaan In suolahapolla, minkä jälkeen ravistellaan metyleeniklo-ridin kanssa, uute haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännös hierretään petrolieetterin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 50 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 80-82°C (hajoaa)
Lask.: C 50,49 H 4,74 N 6,93
Saatu: 50,60 4,61 7,04
Esimerkki 37 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hvdroksi-2-(2-kloori-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-hydrokloridi valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroski-2-(2-kloori-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan ’·1[ 1-( 4-karbometoksimetoksif enyyli )propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 43 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 58°C (hajoaa)
Las.: C 48,45 H 5,26 N 6,64 Cl 16,82 S 7,60 Saatu: 48,48 5,23 6,61 16,67 7,87 • · · • a · • · a m • · · • P Φ ··» 1 • · » · a • · * · ♦ a • m * »· • ·
Esimerkki 38 80 37777 N-/2- ( 4-(2-karbometoksi-l-metwlietenwli)fenwli)- l-metwlietyvli/-2-hvdroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yvliletaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-{2-trifluorimetyyli-tiätsoi-4-yyli)etaani-amiini reagoimaan 1-/4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)-enyyli/propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin, metanolin ja metanolipitoisen ammoniakin 9,5/0,4/0,1-seosta.
Saanto: 43 % teoreettisesta,
Lask.: C 56,00 H 5,41 N 6,54 S 7,48 Saatu: 56,00 5,57 6,37 7,76 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 3:4-diastereomeeriseoksesta.
Esiemrkki 39 N-/2-(4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli)- l-metwlietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-morfoliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini ragoimaan 1- /4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli/propan- 2- onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena klorformin ja etikkahappoesterin 19:l-seosta.
Saanto: 29 % teoreettisesta,
Lask.: C 58,14 H 5,54 N 6,16 S 7,05 Saatu: 58,38 5,49 5,96 7,40 ei 87777 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 40 N-/2-(4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli)l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)-etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1- /4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli/propan- 2- onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineina tolueenin ja metanolin 19:1 seosta.
Saanto: 32 % teoreettisesta,
Lask.: C 65,97 H 7,095 N 6,99 S 8,01 Saatu: 65,70 7,16 6,88 8,05 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 41 «· « ' ! I— « · · .··*. N-/2- (4- (2-karbometoksi-l-metwlietenyyli) fenyyli) - 1- metwlietyyli/-2-( 2-metwli-tiatsol-4-yyli)morfOllini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-·.’ ( 2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini reagoimaan 1- /4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli/propan- 2- onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin, metanolin ja ammoniakin 9:1:0,1-seosta.
Saanto: 59 % teoreettisesta,
Lask.: c 64,13 H 7,00 N 7,48 S 8,56 : Saatu: 63,90 6,86 7,20 8,28 * * · • ...
* · a a * · • · * a 82 8 7 7 7 7 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 42 N-/2-(4-hydroksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini reagoimaan 1-(4-hydroksifenyyli)-propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja metanolin 9:1 seosta. Saanto: 46 % teoreettisesta,
Lask.: C 64,12 H 6,96 N 8,80 S 10,07 Saatu: 63,90 7,03 8,73 9,83 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on noin 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 43 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-wli)etaaniamiini
Valmsitetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli reagoimaan 2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)etaaniamiinin kansa ja sen jälkeen pelkistämällä.
Saanto: 15 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 91-92°C
Lask.: C 50,49 H 4,74 N 6,93 S 7,93 Saatu: 50,74 4,94 6,84 8,10
Esimerkki 44 83 8 7 7 7 7 N-/3-(4-karboksamidofenyyli)-l-metwlipropyyli/-2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-{2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1-(4-karboksamidofenyyli)butan-3-onin kanssa-Saanto: 46 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 94-95°C
Lask.: C 61,24 H 6,95 N 12,60 S 9,61 Saatu: 61,50 7,15 12,34 9,65 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on 50:50-diastereomeeriseoksesta.
Esimerkki 45 N-/3-(4-karboksamidofenyyli)-l-metyylipropyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-vyli)morfojiini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla N-(2-hydroksietyyli )-3-( 4-karboksamidof enyyli) -1 -metyyli -: propyyliamiini reagoimaan 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli- ; tiatsolin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä trietyyli- silaanilla.
**. Sanato: 19,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 95-105°C
Lask.: C 55,19 H 5,36 N 10,16 S 7,76 Saatu: 55,20 5,45 9,98 7,91 ^NMR-spektri (CDC13): δ = 4,74 ppm (dd, 1H) δ = 4,815 ppm (dd, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on 48:52-diastereomeeriseoksesta.
··· * « · • · 84 87777
Esimerkki 46 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi- 2-(2-metwli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-hydrokloridi a) N-(4-hvdroksifenyyli~asetyyli)-2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-Yyli)etaaniamiini 3,16 g (20 millimoolia) 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiinia liuotetaan 80 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja sen jälkeen lisätään peräkkäin 3,84 g (20 millimoolia) 4-hydroksi-fenyylietikkahappoa, 6,3 g (24 millimoolia) trifenyylifosfiinia, 5,6 ml (40 millimoolia) trietyyliamiinia ja 2 ml (20 millimoolia) hiilitetrakloridia. Sekoitetaan yön yli, minkä jälkeen haihdutetaan, otetaan 2N suolahappoon ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Tämän jälkeen vesifaasi säädetään pH-arvoon 7 2N natriumhydroksidilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kiehautetaan useita kertoja kloroformin ja metanolin (1:1) seoksella. Uutteet haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipyl-väässä käyttämällä eluointlaineena etikkahappoetyyli-·: esterin ja metanolin 50:l-seosta.
• Saanto: 4,4 g öljy (75,9 % teoreettisesta),
Lask.: C 57,51 H 5,52 N 9,58 : Saatu: 57,63 5,59 9,41 b) N-(2-(4-hydroksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi-2-(2-metwli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-hydrokloridi 4,2 g (14,4 millimoolia) N-(4-hydroksifenyyli-asetyyli)- 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiinia liuotetaan 30 ml:ään absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään tipottain refluksoituvaan suspensioon, jossa on 1,37 g (36 millimoolia) litiumalumiinihydridiä 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Tunnin 85 8 7 7 7 7 kuluttua jäähdytetään, hajotetaan 2N natriumhydroksidilla ja haihdutetaan. Tämän jälkeen otetaan 20 ml:aan 2N suolahappoa ja säädetään alkaliseksi vesipitoisella ammoniakilla. Haihdutetaan uudelleen ja sen jälkeen uutetaan kuumana klorformin 10:1-seoksella. Uutteet haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoetyyliesterin ja metanolin 4:1 seosta. Tämän jälkeen seostetaan hydro-kloridi etikkahappoetyyliesteristä eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 760 mg (19 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 110-113°C
Lask.: C 53,41 H 6,08 N 8,90 Cl 11,26 Saatu: 53,12 6,04 8,80 11,31 o) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi- 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniaroiini-hvdrokloridi
Liuokseen, jossa on 280 mg (1 millimooli) N-/2-(4-hydroksifenyyli)etyyli/-2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-hydrokloridia 7 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 100 mg (2,1 millimoolia) .·. : natriumhydridi-dispersiota (50-prosenttinen parafiini- : .·. öljyssä). Sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään nopeasti tipottain liuos, jossa on 153 mg (1 millimooli) bromietikkahappo-etyyliesteriä 3 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen : “ sekoitetaan yön yli, lisätään 20 ml kyllästettyä natrium- ν’.; bikarbonaattiliuosta ja uutetaan metyleenikloridilla.
Uutteet kuivataan, haihdutetaan ja eetterin ja metanolin seokseen liuottamisen jälkeen seostetaan hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
• \ Saanto: 20 mg (21 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 163-165°C (hajoaa)
Lask.: C 52,78 H 5,99 N 7,24 : Saatu: 52,41 5,76 7,32 1 ·
Esimerkki 47 ββ 87777 Ν-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)etyyli/-2-(2-trifluori-metyylitiatsol-4-VYli)morfoliini a) N-/2-(4-metoksi-fenyyli)etyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-metoksifenyyli)etaaniamiini reagoimaan 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä trietyylisilaanilla.
Saanto: 24 % teoreettisesta, öljy Lask.: C 54,82 H 5,14 N 7,52 S 8,61 Saatu: 55,00 5,24 7,42 8,86 b) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)etyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini 0,6 g (1,6 millimoolia) N-/2-(4-metoksifenyyli)etyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliinia ja 6 ml 48-prosenttista vesipitoista bromivetyhappoa kuu-'t mennetaan 3 tuntia höyryhauteella. Tämän jälkeen haihdu tetaan, lisätään tolueenia ja haihdutetaan uudelleen : kuiviin. Vaahtomaista jäännöstä 15 ml:ssa asetonia · keitetään refluksoiden 1 tunti yhdessä 1,2 g:n (8,7 millimoolia) kaliukarbonaattia ja 0,3 ml:n (1,65 millimoolia) bromietikkahappo-metyyliesterin kanssa. Sen • 1 ' jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä tolueenin ja asetonin 4:1 seoksella.
Saanto: 0,5 g (72 % teoreettisesta),
Lask.: C 53,01 H 4,92 N 6,51 S 7,45 Saatu: 53,07 4,88 6,72 7,62
Esimerkki 48 87 87777 N-/2- (4-karboetoksimetoksifenyyli) -1-metyyli/etyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-Yyli)morfOliini a) N-/2-(4-hydroksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli ragoimaan N-/2-(4-hydroksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-etaaniamiinin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena klorformin ja etikkahappoesterin 3:l-seosta.
Saanto: 29 % teoreettisesta,
Lask.: C 54,83 H 5,14 N 7,52
Saatu: 53,83 5,07 6,93 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on 50:50-diastereomeeriseoksesta.
b) N-/2-(4-karboetoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2- (2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-yyli )morfoliini • 1 280 mg (0,75 millimoolia) N-/2-(4-hydroksifenyyli)- • l-metyylietyyli/-2- ( 2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)mor-foliinia, 101 mg (0,82 millimoolia) klkoorietikkahappo- • ·· lv. etyyliesteriä ja 113 mg (0,82 millimoolia) kaliumkarbo- • · · V· * naattia keitetään refluksoiden 6 tuntia 2 ml:ssa vedetöntä asetonia. Sen jälkeen erotetaan imulla, jäännös pestään kaksi kertaa asetonilla ja suodos haihdutetaan. Puhdista- maton'~6mäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttä- : "· mällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin 20:1- • · : : seosta.
* « : Saanto: 50 % teoreettisesta, »M * 1 • I ··· » • · • · * »m • ·« • · ββ 87777
Lask.: C 55,01 H 5,50 N 6,11 S 6,99 Saatu: 55,48 5,62 5,85 6,62
Esimerkki 49 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-isopropyvli-tiatsol-4-vyli)morfolin-6-oni-hydro-kloridi
Liuokseen, jossa on 0,50 g (1,27 millimoolia) N-/2-(4-metoksikarbonyylimetoksi-fenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-isopropyylitiatsol-4-yyli)etaaniamiinia 5 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään peräkkäin 0,194 g (1,27 millimoolia) bromietikkahappo-metyyli-esteriä, 0,175 g (1,27 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja pieni kide kaliumjodidia. Sekoitetaan 4 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen dimetyyliformamidi tislataan pois tyhjössä ja jäännös jaetaan kloroformin ja veden kesken. Kuivattu ja suodatettu kloroformiuute haihdutetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappo-geelillä (tolueeni/asetoni = 4/1).
Saanto: 0,20 g (36 % teoreettisesta), viskoosi öljy.
^H-NMR-spektrin (400 MHz, CDCl3/CD3OD) perusteella kysymys on 50:50-diastercomcerien seoksesta.
6 = 5,50 ppm (dd, =CH-0-CO-) δ = 5,62 ppm (dd, =CH-0-CO-) Käsittelemällä emäs kloorivety/eetterillä ja sen jälkeen kuivaamalla 20°C:ssa 0,1 Torr'in paineessa saadaan vaahtomaista hydrokloridia.
Sulaispistealue: 40-50°C
Lask.: (X 1,2 HC1) C 54,44 H 6,27 Cl 8,77 Saatu: 54,7.0 6,57 8,48
Esimerkki 50 89 87777 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/- 2-(2-isopropwli-tiatsol-4-yyli)morfOliini a) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-isopropYyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-oni
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,10 g (7,89 millimoolia) N-/2-(4-metoksikarbonyyiimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-isopropyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiinia ja 1,10 ml (7,89 millimoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa kloroformia, lisätään tipottain 25°C sisälämpötilassa 0,60 ml (7,89 millimoolia) klooriasetyylikloridia. Seisotetaan yön yli 20°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Tähän lisätään 0,88 g (15,78 millimoolia) natriumhydridin 55-prosenttista dispersiota öljyssä, jolloin havaitaan hetken kestävä vaahtoaminen. Sekoitetaan 3 tuntia 20°C:ssa, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veden ja eetterin kesken. Kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen eetteriliuos haihdutetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös puhdistetaan piihappo- • geelillä (tolueeni/asetoni = 4:1).
Saanto: 1,40 g (41 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 60-70°C
Lask.: C 61,10 H 6,53 N 6,48 S 7,41
Saatu: 61,20 6,57 6,77 7,58 * 1 » ,1 ^H-NMR-spektrin (400 MHz, CDC13) perusteella kysymyksessä on 50:50-diastereomeeriseos. δ = 4;72 ppm (dd, =CH-0-) δ = 4,85 ppm (dd, =CH-0-) , \ b) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- ·;;/ 2- (2-isopropyyli-tiatsol-4-yyli )morfoliini • m • · a »I • « »o 87777 0,425 ml (4,56 millimoolia) fosforioksikloridia lisätään 0,200 g:aan (0,462 millimoolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli ) -1-metyylietyyli/ -2- ( 2-isopropyyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-onia. Sekoitetaan 15 minuuttia 20°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 4 ml:aan 1,2-dimetoksietaania. Lisätään 0,052 g (1,39 millimoolia) natriumboorihydridiä ja sekoitetaan yön yli 20°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan kloroformin ja veden kesken. Kloroformi-liuoksen kuivaamisen ja suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa kloorivety-liuoksen kanssa. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäännös jaetaan kloroformin ja vesipitoisen soodaliuoksen kesken ja kloroformiuute puhdistetaan piihappogeelillä (tolueeni/ asetoni = 3:1).
Saanto: 0,028 g (14,5 % teoreettisesta),
Lask.: Moolipiikki m/e = 418
Saatu: Peruspiikki m/e = 239 ^H-NMR-spektrin (400 MHz, CDCl^/CD-jOD) perusteella kyseessä on diastereomeerien 50:50-seos. δ = 4,72 ppm (dd, =CH-0-) / δ = 4,74 ppm (dd, =CH-0-)
Esimerkki 51 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2- ( 2-isopropwll-tiatsol-4-wli) etaaniamiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-isopropyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-propan- 2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs pylväs-kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 10:1).
si 87777
Saanto: 89 % teoreettisesta,
Lask.: Moolipiikki m/e = 418 Saatu: Peruspiikki m/e = 239 1H-NMR-spektri (400 MHz, CDC13): 6 = 4,80 ppm (dd, =CH-OH) 6 = 4,84 ppm (dd, =CH-OH) ^H-NMR-spektrin perusteella kyseessä on diastereomeerien noin 50:50-seos.
Dihydrokloridiksi muuntamista varten emäs käsitellään kloorivety/dietyylieetterillä. Sen jälkeen, kun eetteri on haihdutettu tyhjössä, kuivataan 3 päivää 20°C:ssa ja 0,1 Torr'in paineessa.
Sulamispistealue: 55-70°C
Lask.: C 51,61 H 6,49 N 6,02 S 6,88
Saatu: 51,40 6,64 5,86 6,88
Esimerkki 52 N-/2-(4-karbometokslmetoksifenyyli)-l-metwlietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-propyyli-tiatsol-4-yyli)etaanlamiini-: dihydrokloridi *:·1: Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2- :·. hydroksi-2-(2-propyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1-(4-karbometoksimetoksi-fenyyli )propan-* · - 1 <1 2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs pylväs-kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 10:1).
Saanto. 52 % teoreettisesta, : 1·1 1H-NMR-spektri (400 MHz, CDC13/CD30D): ·'·..1 ό = 4,72 ppm (dd, =CH-OH) : δ = 4,78 ppm (dd, =CH-OH) m » * ♦ · 92 87777 ^H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
Dihydrokloridiksi muuntamista varten viskoosi emäs käsitellään kloorivety/metanolilla. Sen jälkeen, kun metanoli on haihdutettu pois tyhjössä, kuivataan aluksi 0,1 Torr'in paineessa ja 40-50°C:ssa ja tämän jälkeen yön yli 35°C:ssa ja 0,1 Torr'in paineessa fosforipentoksidin päällä. Sulamispistealue: 50-70°C Lask.: C 51,61 H 6,49 N 6,02 S 6,88 Saatu: 51,38 6,13 6,28 7,00
Esimerkki 53 N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hvdroksi-2-(2-propyvll-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-propyyli-tiatsolyyli-4-yyli)etaani-amiini reagoimaan metanolissa ja IN natriumhydroksidissa. Neutraloidaan IN suolahapolla, minkä jälkeen haihdu-tetaan tyhjössä ja tämän jälkeen jaetaan kloroformin ja veden kesken. Kloroformiuute kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus-jäännöksestä saadaan eetterin kanssa hierrettäessä jauhemaista kiinteätä ainetta, joka kuivataan 50°C:ssa ja 0,1.. Torr'in paineessa 6 tuntia.
Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispistealue: 79-85°C
Lask. (x 0,75 H20): C 58,23 H 7,07 N 7,15 S 8,18 Saatu: 58,10 6,75 6,91 8,56 1 ^H-NMR-spektrin (400 MHz, CDCl^/CD^OD) perusteella kysymys - on diasteromeerien 50:50-seoksesta.
93 tilli δ = 5,14 ppm (dd, =CH-OH) 6 = 5,17 ppm (dd, =CH-OH)
Esimerkki 54 N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2- (2-isopropyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-isopropyyli-tiatsol-4-yyli Jetaaniamiini metanolissa reagoimaan IN natriumhydroksidin kanssa. Lisätään IN suolahappoa, kunnes saavutetaan pH-arvo 6, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja tämän jälkeen jaetaan kloroformin ja veden kesken. Kuivattu ja suodatettu kloroformiuute haihdutetaan tyhjössä. Kun haihdutusjäännöstä hierretään eetterin kanssa, saadaan vaahtomaista kiinteätä ainetta, joka sisältää vielä noin 5 % kloroformia senkin jälkeen, kun sitä on kuivattu useita tunteja 30°C:ssa 0,1 Torr'in paineessa fosforipentoksidin päällä. Saanto: 22 % teoreettisesta,
Sulamisalue: 80-90°C
· Lask.: (+ 5 % CHC13): C 54,35 H 6,48 N 6,66 Cl 9,69 *; Saatu: 54,19 6,27 6,53 9,26 ^H-NMR-spektrin (400 MHz, dg-DMSO) perusteella kysymys • on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
6=,5,00 ppm (dd, =CH-OH) δ = 5,04 ppm (dd, CH-OH)
Esimerkki 55 y N-/2-( 4-metoksifenwli) -l-metwlietwli/-2-hydroksi- ·'·* 2- (2-trif luoritiatsol-4-wli letaaniamiini-hydrokloridi * ' · * • · λ m m • · · ♦ « 94 87777
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 4-metoksifenyyli-propan-2-onin kanssa, sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 92:8-seosta ja seostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 57 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 147-149°C (hajoaa)
Lask.: C 48,42 H 5,08 N 7,06 Cl 8,93 Saatu: 48,65 5,39 7,11 9,19 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien 1:1-seoksesta.
Esimerkki 56 3-/2-(4-metoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-5-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidiinikarboksyylihappo-metyyli-esteri
Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-metoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2- (2-trifluorimetyylitiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan metyyliglyoksylaatin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin, petrolieetterin ja etikkahappoesterin 5:4, 5:0,5-seosta.
Saanto: 25 % teoreettisesta,
Lask.: C 53,02 H 4,92 N 6,51 S 7,45 Saatu: 53,29 4,86 6,32 7,54
Esimerkki 57 N-/2- (4-hydroksiefenyyli) -l-met’/ylietyyli/-2-hydroksi- 3- (2-trifluoritiatsol-4-yyli)etaaniamiini 95 87777
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 4-hydroksifenyyli-propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin 9:l-seosta.
Saanto: 63 % teorettisesta,
Sulamispiste: alk. 77°C, kirkas sulate alk. 97°C Lask.: C 52,01 H 4,95 N 8,09 S 9,26 Saatu: 52,05 4,98 8,17 9,19 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diaste-reomeerien 1:1-seoksesta.
Esimerkki 58 N-/2-(4-hvdroksifenwli)-l-metyylietyyli/-2-hvdroksi- 2-(2-metyylitiatsol-4-YYli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoi-. . maan 4-hydroksifenyyli-propan-2-onin kanssa ja sen "* jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttä- :-· : mällä eluointiaineena kloroformin, metanolin ja ammonia- kin 9:1:1-seosta.
'***: Saanto: 52 % teoreettisesta,
Suleunispiste: 146-154°C
Lask.: C 61,62 H 6,89 N 9,58 S 10,97 Saatu: 61,96 6,90 9,65 11,24 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on dia-stereomeerien 70:30-seoksesta.
98 87777
Esimerkki 59 N-/2- (4-metoksifenwli) -l-metwlietyyli/-2- ( 2-trifluori-metyylitiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini reagoimaan 4-metoksifenyyli-propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etikkahappoeserin 9:1-seosta.
Saanto,. 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 146-154°C Lask.: C 55,95 H 5,48 N 7,25
Saatu: 56,09 5,62 6,83 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien 50:50-seoksesta.
Esimerkki 60 3- /2-(4-(2-karbometoksi-l-metyylietenYvli)fenyyli)- 1- metwlietwli/-5- ( 2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-yyli) - 2- oksatsolidinikarboksyylihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli)-1-metyyli-etyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol- Λ 4- yyli)etaaniamiini reagoimaan metyyliglyoksylaatin kanssa. Sen jälkeen emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin, petrolieetterin ja etikkahappoesterin 5:4, 5:0,5-seosta. Saanto: 66 % teoreettisesta.
Lask.: C 55,41 H 5,05 N 5,62 S 6,43 Saatu: 55,33 5,23 4,96 6,64 97 87777 1H-NMR-spektri (CDC13/CD30D): δ = 5,10 ppm (s, 2H) 5,23 ppm (s, 1H) 5,27 ppm (s, 1H) "^-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella on kysymys diastereo-meerien 1:1:1:1-seoksesta.
Esimerkki 61 3-/2-(4-hydroksifenyyli)-l-metyylietyyli/-5-(2-trifluori-metyylitiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidiinikarboksyylihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-hydroksifenyyli)-2-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2- (2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyliJetaaniamiini reagoimaan metyylglyoksylaatin kanssa. Sen jälkeen emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiai-neena kloroformin ja etikkahappoesterin 9:l-seosta ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 37 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 158°C:sta lähtien (hajoaa) :.··! Lask.: C 47,74 H 4,45 N 6,19 s 7,08 Cl 7,88 !.·':· Saatu: 47,49 4,72 6,38 7,22 7,98 **'; Esimerkki 62 3- /2-(4-( 2-karbometoksi-l-metwlietenyyli) fenyyli) - l-ntetyylietwli/-5-( 2-metyyli-tiatsol-4-wli)-2-oksatsoli-dlinikarboksyylihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-(2-karbometoksi-l-metyylietenyyli)fenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaa-niamiini reagoimaan metyyliglyoksylaatin kanssa. Sen jälkeen emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttä-‘Γ* mällä eluointiaineena petrolieetterin ja etikkahappo esterin 7:3-seosta.
98 87777
Saanto: 18 % teoretttisesta, öljy Lask.: C 62,14 H 6,35 N 6,30 S 7,21 Saatu: 61,90 6,60 6,34 7,03
Esimerkki 63 3-/2-(4-hydroksifenyyli)-l-metyylietyyli/-5-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidiinikarboksyylihappo-metyyli-esteri
Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti saattammalla N-/2-(4-hydroksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan metyyliglyoksylaatin kanssa. Sen jälkeen emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena eetterin ja petro]ieetterin 8:2-seosta.
Saanto: 25 % teoreetttisesta, öljy,
Lask.: C 59,65 H 6,12 N 7,73 S 8,85 Saatu: 60,00 5,98 7,23 8,97
Esimerkki 64 N-/2-(4-karbometoksimeteoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2- (2- trifluorimetyyli-tiatsol^-yylilmorfolin-e-oni 2,1 g (0,005 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyliJetaaniamiinia liuotetaan 70 ml:aan asetonia ja lisätään sekoittaen 5 ml bromietikkahappome-tyyliesteriä ja 5 g kaliumkarbonaattia. Ensin sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 4 tuntia refluksoiden. Epäorgaaniset tuotteet erotetaan suodattamalla, liuotin tislataan pois ja saatu jäännös puhdistetaan piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 8,5:1,5-seosta.
99 87777
Saanto: 0,8 g öljy (35% teoreettisesta),
Lask.: C 52,39 H 4,62 N 6,11
Saatu 52,50 4,51 5,85 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3/CD3OD): δ = 7,596 ppm (d, 1H) δ = 7,686 ppm (d, 1H)
Kysymys on diastereomeerien 50:50-seoksesta.
Esiemrkki 65 N-/2-(4-karboetoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-wli)morfOliini-hydro-kloridi 0,5 g (0,0012 moolia) N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)- l-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4- yyli)mor-foliinia liuotetaan 150 ml:aan kloroformia, lisätään sekoittaen 2 ml etanolia ja 0,25 g väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden 1 tunti veden-erottimen alla. Tämän jälkeen jäähdytetään, lisätään jäävettä, säädetään alkaliseksi ammoniakilla ja faasit *: eroteiaan. Tämän jälkeen ravistellaan uudelleen kloroformi : min kanssa, orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaa- • t » tiliä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös 'f*: liuoteaan eetteriin, lisätään eetteripitoista suolahappoa, haihdutetaan kuiviin ja hierretään asetonin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 0,37 g (63 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 122-123°C Lask.: C 50,95 H 5,30 N 5,66
Saatu: 50,85 5,49 5,68 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella on kysymys dia-;·. stereomeerien 50: 50-seoksesta.
i 100 87 777
Esimerkki 66 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2- (2-metwli-tiatsol-5-wli )etaaniamiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-5-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1- (4-karbometoksimetoksifenyyli)propan-2-onin kanssa.
Tämän jälkeen emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja etanolin 8:2-seosta ja dihydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 32 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 190-192°C Lask: C 49,43 H 5,99 N 6,40
Saatu: 49,43 5,90 6,49 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diaste-reomeerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 67 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli) -1-metyylietyyli/- 2- hydroksi-2-(2-trlfluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini (diastereomeeri B)
Valmsitetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi2-· (2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1-(4-karbometoksimetoksifenyyli)propan-2-onin ja natriumsyaniboorihydridin kanssa metanolissa (reaktioaika: 5 tuntia) ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin 20:l-seosta. Tällöin saadaan emäksen 50:50-diastereomeeriseos. Tämä kiteytetään uudelleen eetterin ja etikkahappoesterin 65:10-seoksesta. Näin saatuun 101 87777 emäliuokseen lisätään eetteripitoista suolahappoa ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saatu jäännös kiteytetään uudelleen eetterin, etikkahappoesterin ja metanolin 100:60:1-seoksesta. Kiteiden suodattamisen jälkeen saatu emäliuos haihdutetaan kuiviin, emäs vapautetaan ravistelemalla alkalisen metyleenikloridin kanssa ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 20:l-seosta. Tällöin saadaan diastereomeeriä B puhtaudeltaan noin 92-94-prosenttisena öljynä.
Saanto: 4 % teoreettisesta,
Lask:: C 54,66 H 5,06 N 6,70
Saatu: 54,43 5,13 6,88 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/CD30D): δ = 7,56 ppm (s, 1H)
Esimerkki 68 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hvdroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini (diastereomeerl A) • ♦ V·* Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2- * i : hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1-(4-karbometoksimetoksifenyyli)propan-2-·...: onin ja natriumsyaniboorihydridin kanssa metanolissa :·. (reaktioaika: 5 tuntia). Sen jälkeen puhdistetaan pii- happogeelipylväässä käyttämällä metyleenikloridin ja v * > metanolin 30:l-seosta. Tällöin saadaan emäksen noin 50:50-diastereomeeriseos. Tämä kiteytetään uudelleen eetterin ja etikkahappoesterin 65:10-seoksesta sekä vielä kaksi kertaa etikkahappoesteristä. Tällöin saadaan : puhtaudeltaan 98-99-prosenttista diastereomeeriä A.
Saanto; 14 % teoreettisesta,
: *·. Sulamispiste: 104-105°C
* m * • « * * » · 102 87777
Lask.: C 51,66 H 5,06 N 6,70
Saatu: 51,90 4,82 6,82 1H-NMR-spektri (400MHz) (CDCl3/CD3OD): 6 = 7,59 ppm (s, 1H)
Esimerkki 69 N-/2- ( 4-karboksimeteoksifenyyli) -l-metwlietwli/-2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini (diastereo-roeeri A)
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/2-(2-trifluorimetyylitiatsol-4-yyli Jmorfoliini (diastereo-meeri A) metanolissa reaghgmaan In natriumhydroksidin kanssa. Neutraloidaan In suolahapolla, minkä jälkeen ravistellaan metyleenikloridin kanssa, uute haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännös hierretään petroli-eetterin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 96 % teoreettisesta,
Sulamispiste: alk. 70°C (sintrautuu)
Lask.: C 53,01 H 4,92 N 6,51
Saatu: 53,15 4,97 6,53 ’·: 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/CD30D) : δ = 7,757 ppm (s, 1H)
Esimerkki 70
, A
N-/2- (4-karboksimetoksifenyyli) -l-metwlietwli/-2-( 2-trif luorim ätwli-tiatsol-4-wli )morfOliini (diaste-reomeeri B)
Valmsitetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini (dia-stereomeeri B) metanolissa reagoimaan In natriumhydrok- 103 87777 sidin kanssa. Neutraloidaan In suolahapolla, minkä jälkeen ravistellaan metyleenikloridin kanssa, uute haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännös hierretään petroli-eetterin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 88 % teoreetttisesta,
Sulamispiste: alk. 70°C (sintrautuu)
Lask.: C 53,01 H 4,92 N 6,51
Saatu: 53,19 5,19 6,48 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CPC13/CD30D): δ = 7,786 ppm (s, 1H) Tämän jälkeen sisältää yhdiste vielä noin 6-7 % diastereo-meeriä A.
Esimerkki 71 N-/2- ( 4- ( 2-hydroksietoksi)fenyyli)-l-metwlietwli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini (dia-stereomeeri A) 1 g (0,0022 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- l-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-morfolin-5-onia (diastereomeeri A) liuotetaan 6 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Huoneen lämpötilassa lisätään tipottain 15-20 minuutin aikana 15 ml (0,015 : moolia) diboraanin 1-molaarista liuosta tetrahydrofu- raanissa. Liuos lämpenee tällöin noin 35-40°C:een. 30 • · · ·:··; minuutin kuluttua haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt :·. jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 40 ml metanolia .v. ja 2 ml väkevää suolahappoa, ja annetaan seistä 30 minuut tia. Säädetään alkaliseksi ammoniakilla jäissä jäähdyttäen ja ravistellaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointi-: ’1· aineena tolueenin ja etikkahappoesterin 7,5 : 2,5-seosta.
: Saanto: 0,28 g (31 % teoreettisesta) ♦ « « * · ··· ·· • · • · tm 87777
Sulamispiste: 76-78°C Lask.: C 54,79 H 5,57 N 6,73
Saatu: 54,90 5,71 6,54 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/CD30D): δ = 7,614 ppm (s, 1H)
Esimerkki 72 N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hvdroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini (diastereomeeri A)
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoKsimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyylitiatsol-4-yyli)etaaniamiini (diastereomeeri A) metanolissa reagoimaan In natriumhydroksidin kansas. Neutraloidaan In suolahapolla, minkä jälkeen ravistellaan metyleenikloridin kanssa, uute haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännös hierretään pecroli-eetterin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto. 89 % teoreettisesta,
Sulamsipiste: 119-121°C Lask.: C 50,49 H 4,74 N 6,93
Saatu: 50,62 4,69 6,90 ·.: 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3/CD3OD): δ = 7,771 ppm (s, 1H) *
Esimerkki 73 N- / 2 - (4 -karboksimetoksif enyyli) - 1-metwlietwli / -N-(2-hvdroksietwli)-2-hvdroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli- )05 87777 tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan metanolissa In natriumhydroksidin kanssa. Neutraloidaan In suolahapon kanssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin, käsitellään 10 ml:11a etanolia ja orgaaninen jäännös erotetaan suodattamalla. Etanolifaasi laimennetaan 60 ml:11a metyleeni-kloridia ja suodatetaan uudelleen. Emäliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös hierretään eetterin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 90 % teoreettisesta, sulamispiste: 83-85°C Lask.: C 50,88 H 5,17 N 6,25
Satu: 50,70 5,44 6,11 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on dia-stereomeerien noin 60:40-seoksesta.
Esimerkki 74 N-/2-( 4-karbometoksimetoksifenwli)-l-metwlietwli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini (d:.a-stereomeeri A) a) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenwli)-1-metyylietyyli/-2 - (2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-wli)morfolin-5-oni \ (diastereomeeri A) 1,2 g (0,0029 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- 1-metyyli/- 2-hy<aroksi-2 - ( 2-trif luor ime tyyli-1 iät soi- Λ 4-yyli)etaaniamiinia (diastereomeeri A) liuotetaan 12 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 12°C:een ja lisätään 0,4 ml (0,0029 moolia) trietyyliamiinia. Sekoittaen lisätään tipottain 0,22 ml (0,0029 moolia) klooriasetyyli-kloridia. Lämpötila nousee tällöin 24°C:een. 30 minuutin kuluttua orgaaninen faasi ravistellaan veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saatu öljy otetaan 12 ml:aan dimetyyliform- <06 87777 amidia ja saatetaan reagoimaan 130 mg:n kanssa 50-prosent-tista natriumhydrididispersiota öljyssä 22-24°C:ssa samalla sekoittaen. Tunnin kuluttua reaktio saatetaan loppuun lisäämällä 90 mg 50-prosenttista natriimhydridi-dispersiota. Yhteensä 1,5 tunnin kuluttua neutraloidaan eetteripitoisella suolahapolla ja lisätään 100 ml metyleeni-kloridia. Orgaaninen faasi ravistellaan veden kanssa ja tämä uutetaan vielä kaksi'kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena toluee-nin ja etikkahappoesterin 6:4-seosta.
Saanto: 1,2 g (90 % teoreettisesta).
b) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini (dia-stereomeeri A) 1,2 g (0,0026 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- l-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli) morfolin-5-onia (diastereomeeri A) liuotetaan 22°C:ssa 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään tipottain kulloinkin 30 minuutin välein kolme kertaa 2,8 ml (0,028 moolia) diboraanin 1-molaarista • · · liuosta tetrahydrofuraanissa. 1,5 tunnin kuluttua haihdu- : tetaan kuiviin. Saatu jäännös otetaan 80 ml:aan meta- nolia ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia.
Se haihdutetaan uudelleen kuiviin, saatu jäännös otetaan <· metyleenikloridiin ja orgaaninen faasi uutetaan kylmällä, vesipitoisella ammoniakkiliuoksella. Metyleenikloridi-faasi uutetaan kaksi kertaa vedellä ja orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappo-·_ " esterin 8:2-seosta. Tällöin saadaan väritöntä öljyä.
• · ,0? 87777
Saanto: 0,8 g (69,3 % teoreettisesta),
Lask.: C 54,04 H 5,22 N 6,30
Saatu: 54,20 5,53 6,41 1H-NMR-spektri (400MHz) (CDCl3/CD3OD): 6 = 4,807 ppm (dd, 1H)
Esimerkki 75 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenvvli)-1-roetyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini (dia-stereomeeri B) a) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-oni (diastereomeeri B)
Valmistetaan esimerkin 74a mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluroimetyyli-tiatsol-4-yyli Jetaani-amimi (diastereomeeri B) reagomaan klooriasetyyliklo-ridin ja natriumhydridin kanssa ja puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 6:4-seosta.
Saanto: 71 % teoreettisesta.
b) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini (diastereomeeri B) : Valmistetaan esimerkin 74b mukaisesti saattamalla N- /2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfolin-5-oni (diastereomeeri B) ragoimaan diboraanin kanssa tetra-hydrofuraanissa sekä sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 8:2-seosta.
ιοβ 87777
Saanto: 53 % teoreettisesta,
Lask.: C 54,04 H 5,22 N 6,30
Saatu: 54,31 5,35 6,22 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3CD3OD): <$ = 4,829 ppm (dd, 1H)
Esimerkki 76 N-/2-(4-karbometoksiroetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-N-(karboetoksimetyyli)-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini 0,21 g (0,005 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- 1- meetyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiinia liuotetaan 10 ml:aan butan- 2- onia, lisätään 0,5 ml bromiitikkahappoetyyliesteriä ja 0,5 g kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan 16 tun tia huoneen lämpötilassa. Epäorgaaniset tuotteet erotetaan suodattamalla ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttäen eluointi-aineena tolueenin ja eti&ahappoesterin 85:15-seosta.
Saadaan väritöntä öljyä.
Saanto: 0,14 g (56 % teoreettisesta), .: Lask. : C 52,47 H 5,41 N 5,56
Saatu: 52,71 5,42 5,57 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on dia-stereomeerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 77 N-/2-(4-karbomeetoksimetoksifenyyll)-l-metyylietyyli/-N-(karbokslmetyyli)-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-wli )etaaniamiini 1,4 g (0,0031 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- ιοβ 87777 l-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)mor-folin-6-onia liuotetaan 10 ml:aan metanolia. Tähän liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 3 ml (0,003 moolia) In natriumhydroksidia. 5 minuutin kuluttua lisätään 15 ml jäävettä ja neutraloidaan 3 ml:11a In suolahappoa. Vesifaasi ravistellaan kolme kertaa metyleeni-kloridin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla, erotetaan suodattamalla ja haihdutetaan kuiviin.
Saatu jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 20:l-seosta. Tällöin saadaan haihdutettaessa värittömiä kiteitä.
Saanto: 0,29 g (21 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 128°C
Lask.: C 50,41 H 4,86 N 5,88
Saatu: 50,19 4,89 5,74 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on dia-stereomeerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 78 i N-/2-(4-2-(l-piperidino)etoksi)fenwli)-l-metvvlietyyli/-. . 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini : Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2- hydroksi-2-( 2-metyyli-tiatsol-4-yyli Jetaaniamiini reagoimaan l-(4-(2-(l-piperidino)etoksi)fenyyli)propan-2-onin knassa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttämällä eluoinitaineena metanolia.
Saanto: 13 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 128°C
Lask.: C 65,48 H 8,24 N 10,41 S 7,94 Saatu: 65,39 8,17 10,29 7,79 : ” 1H-NMR-spektri (CDC13): 1 < « « 4 | 110 87777 δ = 4,75 (dd, =CH-OH) δ = 4,70 (dd, =CH-OH) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esimerkki 79 N-/2-(4-(2-hydroksietoksi) fenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli Jetaaniamiini reagoimaan 1- /4-(2-hydroksietoksi)fenyyli/propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 9:1-seosta.
Saanto: 61 % teoreettisesta,
Lask.: C 60,69 H 7,19 N 8,33 S 9,53 Saatu: 60,59 7,13 8,25 9,47 1H-NMR-spektri (CDClj): : δ = 4,78 (dd, =CH-OH) δ = 4,83 (dd, =CH-OH) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diaste-reomeerien noin 1:1-seoksesta.
/· Esimerkki 80 N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2- (2-dimetyyliamino-tiatsol-4-wli)etaaniamiini 5 g 2-(N,N-dimetyyliamino)-4-bromiasetyyli-tiatsolia 250 ml:ssa asetonia kuumennetaan 3 tuntia reafluksoiden, • kun mukana on vielä 10 g kaliumvetykarbonaattia ja 9,5 g 2-(4-karbometoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiini-hydrokloridia.
87777
Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen epäorgaaniset tuotteet erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Saatu öljymäinen jäännös otetaan 150 ml:aan absoluuttista metanolia ja lisätään pieninä erinä 1,75 g natriumboorihydridiä 0-5°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti 0-5°C:ssa ja 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään jää/vettä, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla, säädetään alkaliseksi ammoniakilla samalla jäissä jäähdyttäen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappo-esterin ja metanolin 8:2-seosta.
Saanto: 0,5 g (6,8 % teoreettisesta),
Lask.: C 59,43 H 6,93 N 11,56 S 8,82
Saatu: 59,38 7,07 11,39 9,04 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): = 6,39 ppm (s, 1H) 6 = 6,37 ppm (s, 1H) 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-.·. : meerien noin 2:1-seoksesta.
;;/ Esimerkki 81 N-/2 -(karbometoksimetol.sifenyyli)-l-metwlietyyli/-: · 2-( 2-metyyli-tiatsol-4-wli)morfoliini * * ^
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-(2-metyyli-tiatsol-4-Yyli)morfoliini reagoimaan l-(4-karbometoksimetoksifenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 6:4-V seosta.
; Saanto: 22 % teoreettisesta, "2 87777
Lask.: C 61,52 H 6,71 N 7,17 S 8,21 Saatu: 61,68 6,89 6,98 8,32 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): 5 = 2,71 ppm (s, 1H) 6 = 2,72 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esimerkki 82 N-/2-(4-(2-hvdroksietoksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini reagoimaan 1-(4-( 2-hydt oksi e.tnks i ) fenyy1 i ( propau 2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogee1i pylväässä käyttäen eluointiaLneena etikkahappoesterin ja metanolin 9:l-seosta.
Saanto: 27,6 % teoreettisesta,
Lask.: C 52,30 H 5,42 N 7,18 S 8,21 Saatu: 52,19 5,57 7,13 8,40 1H-NMR-spektri (CDC13/CD30D): = 7,60 ppm (s, 1H) δ = 7,57 ppm (s, 1H) H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esimerkki 83 N-/2-(4-(2-metyyliaminoetoksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-82-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini 1,3 87777 1,2 ml boraanidimetyylisulfidi-kompleksia lisätään liuokseen, jossa on 0,38 g N-/2-(4-metyyliaminokarbonyylimetoksi-fenyyli) -l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2- ( 2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiinia 20 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia.
Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen varovasti tipottain 4 ml metanolia ja kuumennetaan 1 tunti refluksoiden.
Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään eetteripitoista suolahappoa. Syntynyt liuos haihdutetaan, saatu jäännös otetaan 15 mlraan vettä, säädetään alkali-seksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 8:2-seosta.
Santo: 0,06 g (13,6 % teoreettisesta),
Lask.: C 53,59 H 6,00 N 10,42
Saatu: 53,40 6,19 10,20 ^H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 7,60 ppm (s, 1H) δ = 7,57 ppm (s, 1H) * » - 1 '· ' H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo- : meerien noin 1:1-seoksesta.
·;γ: Esimerkki 84 N-/2- (4-metyyliaminokarbonyylimetoksifenyyli) -1-metyyli-etyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli reagoimaan • “ N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-metyyliaminokarbonyylimetoksi- fenyyli)-1-methyylietyyliamiinin ja kaliumvetykarbonaa-: tin kanssa asetonissa huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen pelkistämällä natriumboorihydridillä trifluorietikka- m 87777 hapossa. Saatu raakatuote puhdistetaan piihappogeelipyl-väässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappo-esterin 2:8-seosta.
Saanto: 47,4 % teoreettisesta,
Sulamsipiste: 96-98°C
Lask.: C 54,17 H 5,46 N 9,48 S 7,23 Saatu: 53,99 5,42 9,38 7,39 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): { = 7,61 ppm (s, 1H) δ = 7,59 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esimerkki 85 N-/2-(4-(2-hvdroksietoksi)fenyyli)-l-metyylietyvli/-2- ( 2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfOliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyliJmorfoliini reagoimaan 1-/4-(2-hydroksietoksi)fenyyli/proapn-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridia.
Saanto: 42 % teoreettisesta,
Lask.: C 63,13 H 6,97 N 7,75
Saatu: 63,02 6,95 7,68 1H-NMR-spektri (CDC13/CD30D): δ = 7,14 ppm (s, 1H) δ = 7,13 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 2:3-seoksesta.
its 87777
Esimerkki 86 N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-(2-metwli-tiatsol-4-yyli )morfOliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini reagoimaan 1-/4-karbometoksifenyyli/propan-2*onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiai-neena metyleenikloridin, etikkahappoesterin, metanolin ja ammoniakin 4:4:2:1-seosta.
Saanto: 28 % teoreettisesta,
Lask.: C 60,62 H 6,42 N 7,44 S 8,52 Saatu: 60,58 6,40 7,40 8,50 1H-NMR-spektri (CDC13/CD.jOD) : δ = 7,13 ppm (s, 1H) δ = 7,14 ppm (s, 1H) '‘H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esimerkki 87 : : N-/2-(4-(6-hydroksiheksoksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-wli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla N-( 2-hydroksietyyli )-2-(4-( 6-hydroksiheksoksi) fenyyli) - 1-metyylietyyliamiini reagoimaan 2-trifluorimetyyli- 4-bromiasetyyli-tiatsolin ja kaliumvetykarbonaatin kanssa asetonissa huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen pelkistämällä natriumboorihydridillä trifluorietikkahapossa.
Saatu raakatuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttäen eluointlaineena tolueenin ja etikkahappoes-: terin 6:4-seosta.
* * » • « • » • · • · ne 87777
Saanto: 10,8 % teoreettisesta,
Lask.: C 58,46 H 6,61 N 5,93 S 6,78 Saatu: 58,57 6,49 5,79 6,91 1H-NMR-spektri (CDClj/CDjOD): δ = 7,61 ppm (s, 1H) 6 = 7,57 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esiemrkki 88 N-/2-(4-metyyliaminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-metyyli-etyyli/-!-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini reagoimaan l-(4-metyyliaminokarbonyylimetoksifenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesteriä.
Saanto: 22,3 % teoreettisesta,
Lask.: C 61,67 H 6,99 N 10,79 S 8,23 Saatu: 61,70 6,97 10,67 8,42 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): δ = 2,72 ppm (s, 3H) δ = 2,71 ppm (s, 3H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien 1:1-seoksesta.
Esimerkki 89 N-/2-(4-aminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-metwlietyyli/- 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 24 mukaisesti saattamalla N- 117 87777 /2-(4-karbometoksimetoksifenyyli) -1-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini reagoimaan ammoniakin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappo-geelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappo-esterin ja tolueenin 8:2-seosta.
Saanto: 51,7 % teoreettisesta,
Lask.: C 53,14 H 5,16 N 9,78 S 7,47 Saatu: 53,26 5,34 9,63 7,59 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): ,δ = 7,71 ppm (s, 1H) δ =7,69 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seksesta.
Esimerkki 90 N-/2-(4-(2-metwliaminoetoksi)fenwli) -1-metwlietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmisettaan esimerkin 83 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-metyyliaminokarbonyylimetoksifenyyli)-1-metyyli-: etyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)morfoliini • ·’ reagoimaan boraanidimetyylisulfidi-kompleksin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeelipylväässä '·-·[ käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin (8:2)-seosta.
: 1·· Saanto: 26 % teoreettisesta, • V· Lask.: C 55,93 H 6,10 N 9,78
Saatu: 56,08 6,21 9,65 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD3OD): { = 7,63 ppm (s, 1H) :·. δ = 7,59 ppm (s, 1H) • · t iH-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-; meerien noin 1:1-seoksesta.
· • »« "β 87777
Esimerkki 91 Ν-/2- (4- (6-hydroksiheksoksi) fenwli) -l-metyylietwli/-2-(2-trifluorimetyvli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan l-(4-(6-hydroksiheksokstfenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla piihappogeeli-pylväässä käyttämällä eluointlaineena etikkahappoesteri/ metanolia (9,5:0,5).
Saanto: 17,4 % teoreettisesta,
Lask.: C 56,49 H 6,55 N 6,27 S 7,18 Saatu: 56,32 6,47 6,34 7,28 1H-NMR-spektri (CDC13/CD30D): 6 = 7,59 ppm (s, 1H) 6 = 7,55 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esimerkki 92 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-(2-trifluorimetyyli-5-metyyli-tiatsol-4-yyli)morfo- liini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla 4,2 g
A
(0,0146 moolia) 2-trifluorimetyyli-5-metyyli-4-bromi-asetyyli-tiatsolia reagoimaan 8 g:n kanssa (0,03 moolia) N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiinin kanssa metyleenikloridissa sekoittamalla 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumentamalla 2 tuntia refluksoiden. Pelkistäminen tapahtuu 28 ml:ssa trifluorietikkahappoa käyttämällä 2,4 g (0,02 moolia) trietyylisilaania. Raakatuote puhdistetaan piihappogee- 119 87777 lipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 7:3-seosta.
Saanto: 1,7 g (28 % teoreettiseseta),
Lask.: C 55,01 H 5,49 N 6,10 S 6,99 Saatu: 55.20 5,60 6,30 7,20 1H-NMR-spektri (CDC13/CD30D): δ - 4,775 ppm (t, 1H) 6 = .4,810 ppm (t, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diaste-reomeerien noin 3:2-seoksesta.
Esimerkki 93 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2- (2-asetamino-tiatsol-4-wli )morfoliini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla 2,23 g (0,0085 moolia) 2-asetyyliamino-4-bromiasetyyli-tiatsolia reagoimaan 2,26 g:n kansas (0,0085 moolia) N-(2-hydroksi-etyyli)-2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli-amiinia ja 0,86 g:n kanssa (0,0085 moolia) trietyyli-,·. ; amiinia 30 ml:ssa metyleenikloridia ja 30 ml:ssa meta- / nolia 20 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa. Pelkis täminen tapahtuu 9 ml:ssa trifluorietikkahappoa käyttä-’· mällä 1,48 g (0,0128 moolia) trietyylisilaania. Raaka- tuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä • « : 1·· eluointiaineena etikkahappoesteri/metanolia (9:1).
·.'.·1 Saanko: 1 g (27 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 65-70°C
Lask.: C 58,18 H 6,27 N 9,69 S 7,33 Saatu: 57,90 6,40 9,49 7,48 ^H-NMR-spektri (CDC13/CD30D) : δ = 6,875 ppm (d, UH) δ = 6,850 ppm (d, 1H) · · • · • # ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo- meerien noin 2:1-seoksesta.
120 87777
Esimerkki 94 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-metyyli-oksatsol-4-vyli)etaaniamiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 0,7 g (0,005 moolia) 2-hydroksi-2-(2-metyyli-oksasol-4-yyli)-etaaniamiinia ja 1,1 g (0,005 moolia) 1-(4-karbometoksimetoksifenyyli )propan-2-onia 40 ml:ssa absoluuttista metanolia reagoimaan 0,3 g:n kansas (0,005 moolia) etikka-happoa ja 0,32 g:n kanssa (0,005 moolia) natriumsyaniboori-hydridiä. Raakatuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesteri/metanolia (9:1) ja saostamalla dihydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto. 0,6 g (28 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 160°C sintrautuu, 168°C:sta alk. hajoaa Lask.: C 51,30 H 6,21 N 6,64 S 16,84 : Saatu: 51,50 6,10 6,76 16,57 / 1H-NMR-spektri (CDC13/CD30D): = 7,49 ppm (d, 1H) δ = 7,51 ppm (d, 1H) ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 95 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-(2-klooritiatsol-4-yyli)morfOliini 1 ·
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla 5 g 121 87777 (0,0208 moolia) 2-kloori-4-bromiasetyyli-tiatsolia reagoimaan 5,6 g:n kanssa (0,021 moolia) N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiinia seoksessa, jossa on 200 ml asetonia ja 6,3 g (0,063 moolia) kaliumvetykarbonaattia, 20 tunnin aikana huoneen lämpötilassa. Pelkistäminen suoritettiin 41 mlrssa trifluori-etikkahappoa käyttämällä 3,5 g (0,029 moolia) trietyyli-silaania 24 tunnin aikana. Raakatuote puhdistetaan pii-happogeelipylväässä käyttämällä eluointlaineena metyleeni-kloridin ja metanolin 20:l-seosta.
Saanto; 1,2 g (16 % teoreettisesta),
Lask.: C 55,53 H 5,64 N 6,81
Saatu: 55,41 5,70 6,57 1H-NMR-spektri (CDClj/CDjOD): 6 = 7,21 ppm (d, 1H) δ = 7,22 ppm (d, 1H) 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noi ι 2:3-seoksesta.
Esimerkki 96 N—/2 —(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-(2-·.'·· amino-tiatsol-4-yyli)mor f Oliini-dihvdrokloridi 1,6 g (0,0037 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2- ( 2-asetamino-tiatsol-4-yyli )morf oliinia 100 ml:ssa 18-prosenttista suolahappoa keitetään ref-. luksoiden 48 tuntia typen alla. Reaktioliuokseen lisätään 1,5 g aktiivihiiltä, sekoitetaan hyvin ja erotetaan suodattamalla. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan ja tuote kuivataan tyhjössä kaliumhydroksidilla.
Saanto: 1,66 g (100 % teoreettisesta), Γ·.. Lask.: C 47,99 H 9,32 N 8,32 S 7,11 Cl 15,76 :Y: Saatu: 48,20 9,45 8,99 7,18 15,78 • · · • · « · • · • · · 122 87777 *H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo- meerien 2:1-seoksesta.
Esimerkki 97 N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-(2-klooritiatsol-4-wli )morfoliini 0,55 g (0,0013 moolia) N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)- 1- metyylietyyli/-2-(2-kloori-tiätsoi-4-yyliImorfoliinia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 10 minuuttia seoksessa, jossa on 4 ml metanolia ja 4 ml In natriumhydroksidia.
Tämän jälkeen neutraloidaan 4 ml:11a In suolahappoa ja tuote saadaan talteen uuttamalla metyleenikloridilla. Saanto: 0,52 g (100 % teoreettisesta),
Sulamsipiste: 80-90°C (hajoaa)
Lask.: C 54,47 H 5,33 N 7,05 Cl 8,93 Saatu: 54,40 5,42 7,00 8,90 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien 2:3-seoksesta.
Esimerkki 98 \ N-/2-84-(2-hydroksietoksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/- 2- (2-klooritiatsol-4-yyli)morfOliini
Valmistetaan esimerkin 71 mukaisesti saattamalla N-/2-( ϊ-karbometoksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-(2-kloori-tiatsol-4-yyli)morfoliini reagoimaan 60 tunnin ajan boraani-tetrahydrofuraani-kompleksin kanssa (1-molaarinen liuos tetrahydrofuraanissa).
Saanto: 35 % teoreettisesta, 1H-NMR-spektri (CDClj/CDjOD): 6 = 7,209 ppm (d, 1H) 6 = 7,228 ppm (d, 1H) · ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo- meerien 2:3-seoksesta.
123 87777
Esimerkki 99 N-/2-(4-(2-hydroksietoksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/-2-(2-hydroksi-2-(2-kloori-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 71 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-klooritiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 24 tunnin ajan boraani-tetrahydrofuraani-kompleksin kanssa (1-molaarinen liuos tetrahydrofuraanissa).
Saanto: 20 % teoreettisesta, 1H-NMR-spektri (CDCl3/CD2OD): δ = 7,1905 ppm (d, 1H) δ = 7,22 ppm (d, 1H) 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 1:1-seoksesta.
Esimerkki 100 • · N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietYyli/-2-hvdroksi-2-(2-kloori-tiatsol-4-wli )etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 97 mukaisesti saattamalla N-/2-\ “·· (4-karbometoksimeteoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi- 2-(2-kloori-tiatsol-4-yy3i)etaaniamiini reagoimaan In natriumhydroksidin kanssa metanolissa.
Saanto: 0,19 g (100 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 58-63°C Lask.: C 51,82 H 5,16 N 7,55 . Saatu: 51,75 5,22 7,58 * • » • « · • · · *·· · • · · • · m m « Φ • 1 • 1 · · • · · • · 124 87777
Esimerkki 101 N-/2-(4-(2-h ydroksietoksi)fenyyli)-l-metyylietwli/- N-(2-hydroksietvvli)-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetvvli-tiatsol-4-yyl.i)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 71 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-karboksimetoksifenyyli)-l-metyylietyyli/-N-(2-hydroksi-etyyyli)-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini tetrahydrofuraanissa reagoimaan diboraa-nin kanssa tetrahydrofuraanissa ja puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikka-happoesterin ja metanolin 20:l-seosta.
Saanto: 54 % teoreettisesta, öljy Lask.: C 52,52 H 5,80 N 6,45
Saatu: 52,19 5,72 6,39 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3/CD3OD): <5 = 7,828 ppm (s, 1H) <5 = 7,839 ppm (s, 1H)
Kyseessä on diastereomeerien 60:40-seos,
Esimerkki 102 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenwli)-1-metyylietyyli/-2-(2-piperidino-tiatsol-4-yyli)morfoliini
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään 2,9 g (0,01 moolia) 2-piperidino-4-bromi-asetyyli-tiatsolia ja 3,2 g (0,012 moolia) N-(2-hydroksi-etyyli)-2-(4-karbometoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiinia 200 ml.ssa asetonia, kun mukana on 3 g (0,03 moolia) kaliumvetykarbonaattia. Sen jälkeen pelkistetään 24 trunnin aikana 60 ml:ssa trifluorietikkahappoa käyttämällä 2,9 g (0,076 moolia) natriumboorihydridiä. Aine puhdistetaan : piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikka- m 125 87777 happoesteriä, jolloin saadaan keltaista öljyä.
Saanto. 0,8 g (17 % teoreettisesta),
Lask.: C 62,71 H 7,23 N 9,14 S 6,97 Saatu: 62,50 7,33 9,40 6,92 ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo-meerien noin 33:66-seoksesta: δ = 6,33 ppm (d, 1H) δ = 6,44 ppm (d, 1H)
Esimerkki 103 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-piperidino-tiatsol-4-wliJetaaniaamiini-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti saattamalla 2-piperidino- 4-bromiasetyyli-tiatsoli reagoimaan 2-(4-karbometoksimetoksi-fenhyyli)-1-metyylietyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä. Yhdiste puhdistetaan piihappogeelipyl-vässä käyttämällä eluointiaineena etikkahapon ja metanolin 9:l-seosta ja emäs muunnetaan hydrokloridiksi eetteripi-toisen suolahapon avulla.
.·. : Saanto: 13 % teoreettisesta, :\·* Sulamispiste: 100°C:sta alk. hajoaa ‘f:/ Lask.: C 52,16 H 6,56 N 8,29 S 6,32 Cl 14,01
Saatu: 51,80 6,83 8,17 6,48 13,72 • · : ** ^H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo- meerien noin 50: 50-seoksesta.
Esimerkki 104 N-/2- (4-karboroetoksifenyYli) -l-metyylietwli/-2-hvdroksi-2- (2-trif luorimetwli-tiatsol-4-wli )etaaniamiini • * : 0,54 g (0,030 moolia) 2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol- ♦ · • · • · • · • «· 126 87777 4-yyli)etyleenioksidia liuotetaan 5 ml:aan etanolia ja lisätään 10 minuutin aikana tipottain kiehuvaan liuokseen, jossa on 0,58 g (0,0030 moolia) 2-(4-karbometoksifenyyli)- 1- metyylietyyliamiinia 13 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen keitetään 5 tuntia refluksoiden, liuotin tislataan pois ja emäs puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridi/metanolia (20:1).
Saanto: 0,45 g (38 % teoreettisesta)
Lask.: C 52,57 H 4,93 N 7,21
Saatu: 52,34 5,11 7,11 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3/CD3OD): Λ = 7,58 ppm (s , 1H) δ = 7,61 ppm (s, 1H)
Kysymys on diasteromeerien noin 50:50-seoksesta.
Esiemrkki 105 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/- 2- bydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini
Valmistetaan esimerkin 104 mukaisesti saattamalla 2-82-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etyleenioksidi reagoimaan 90°C:ssa 16 tunnin aikana 2-(4-karbometoksimetoksi-fenyyli)-1-metyylietyyliamiinin ja dimetyylisulfoksidin ' kanssa. Emäs puhdistetaan ravistelemalla eetterin kanssa ja puhdistamalla piihappogeelipylväässä käyttämällä mety-leenikloridin ja metanolin 20:l-seosta eluointiaineena. Saanto: 24 % teoreettisesta,
Lask.: C 51,66 H 5,06 N 6,70
Saatu: 51,50 4,99 6,71 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3/CD3OD): * δ = 7,57 ppm (d, 1H) δ = 7,61 ppm (d, 1H)
Kysymys on diastereomeerier. noin 50: 50-seoksesta.
t27 87777
Esimerkki 106 N-/2-(4-(2-hyroksietoksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/-N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksi-2-(2-kloori-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimekrin 30 mukaisesti saattamalla 2-kloori-4-bromiasetyylitiatsoli reagoimaan N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä metanolissa natrium-boorihydridillä huoneen lämpötilassa. Raakatuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin, etikkahappoesterin ja metanolin 10:9:1-seosta.
Saanto: 15 % teoreettisesta,
Lask.: C 53,92 H 6,29 N 6,99 S 8,00 Cl 8,84
Saatu: 53,68 6,30 6,57 7,61 8,72 1H-NMR-spektri (400MHz) (CDC13/CD30D): δ = 7,22 ppm (d, 1H) δ = 7,11 ppm (d, 1H) .·. : 1H-NMR-spektrin (400 MHz) perusteella kysymys on diastereo- meerien noin 1:1-seoksesta.
'···” Esimerkki 107 N-/2- (4-metoksiakrbonwlimetoksifenyvli) -1-metwlietyyli/-: (2-metoksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini-
dihydrokloridi x 1.5 H^Q
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-metoksi-·_ 2-( 2-metyyli-tiatsol-4-yyli Jetaaniamiini reagoimaan 1- (4-metoksikarbonyylimetoksifenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs pylväskromatograafisesti • · · • · · • · • · · * i 128 87777 piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin 10:l-seosta.
Saanto: 58 % teoreettisesta, 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDClj): = 4,40 ppm (dd, =CH-OMe) δ =4,44 ppir. (dd, =CH-OMe) ^H-NMR-spektrin perusteella on kysymys diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
öljymäinen emäs muunnetaan kloorivety/metanolin avulla vaahtomaiseksi dihydrokloridiksi.
Sulamispiste: 60-80°C
Lask.: (x 1,5 H20) C 47,69 H 6,53 N 5,86 S 6,70 Cl 14,82 Saatu: 47,77 6,68 6,01 7,07 14,98
Esimerkki 108
N-/2- ( 4-karboksimetoksifenyyli) -1-motyylietyyli /-2-metoksi_-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini x 0,5 H^O
Valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti saattamalla N-/2-(4-metoksikarbonyylimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-2-metoksi-2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan metanolissa IN natriumhydroksidin karssa. Neutraloidaan IN suolahapolla, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan kloroformin ja veden kesken. Kloro-formiuute haihdutetaan tyhjössä. Vaahtomaienn haihdutus-jäännös kuivataan 50°C:ssa 0,01 Torr'in paienessa.
Saanto: 47 % teoreettisesta,
Sulamsipiste: 80-90°C
Lask.: (x 0,50 H20) C 57,88 H 6,73 N 7,50 S 8,59 Saatu: 57,73 6,75 7,68 8,61 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/CD30D): : & = 1,03 ppm (dd, =CH-Me) 6 = 1,08 ppm (dd, =CH-Me) m
Kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
129 87777
Esimerkki 109 N-/2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-N-(2-h ydroksietyyli)-2-hvdroksi-2-(2-kloori-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 106 mukaisesti saattamalla 2-kloori-4-bromiasetyylitiatsoli reagoimaan N-(2-hydroksi-etyyli)-2-(4-karbometoksimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli-amiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä 0°C:ssa. Raakatuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etikkahappoesterin 3:17-seosta.
Saanto: 12 % teoreettisesta, öljy Lask: C 53,20 H 5,87 N 6,53 S 7,48 Cl 8,27 Saatu: 52,906 5,83 6,26 7,65 8,37 1H-NMR-spektri (400MHz) (CDCl-j/CDjOD) : i =7,22 ppm (d, 1H) 6 = 7,13 ppm (d, 1H) 4 ^H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50: 50-seoksesta.
.·**. Esimerkki 110 N-/2-(4-karbometoksifenyyli)-l-metyylietwli/-2-hvdroksi- • “ 2- ("2-trif luroimetyyli-tiatsol-4-yyli) etaaniamiini 1 g (0,0036 moolia) 1-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-l-hydroksi-2-bromimetaania liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 15 g 2-(4-karbometoksifenyyli)-1-metyylietyyliamiinia ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois, jäljelle jäänyt jäännös otetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan 2n natriumhydroksidin 87777 130 kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja raaka-tuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 20:l-seosta. Saanto: 0,9 g (65 % teoreettisesta),
Lask.: C 52,57 H 4,93 N 7,21
Saatu: 52,27 5,04 7,17 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/CD30D): 6 = 7,58 ppm (s, 1H) δ = 7,61 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 111 N-/2-(4-(2-etoksietoksi)fenyyli)-l-metyylietyyli/-2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-trifluorimeteyyli-tiatsol-4-yyliJetaaniamiini reagoimaan 1-(4-(2-wetoksietoksi)-fenyyli)propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla raakatuote piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 95:5-seosta.
Saanto: 34 % teoreettisesta, öljy Lask.: C 54,53 H 6,02 N 6,69 S 7,66 Saatu: 54,45 6,12 6,71 7,63 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/CD30D): 6 =7,60 ppm (s, 1H) δ = 7,57 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
131 g7777
Esimerkki 112 N-/2(4-(2-etoksieteoksi)fenwli)-l-metyylietyyli/-2-( 2-trif luorimetwli-tiatsol-4-wli )morfoliini
Valmistetaan esimerkin 87 mukaisesti saattamalla N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-(2-etoksietoksi)fneyyli)-1-metyylietyy-liamiini reagoimaan 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolin kanssa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa.
Sen jälkeen pelkistetään ja raakatuote puhdistetaan pii-happogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikkahappoesterin 8:2-seosta.
Saanto: 35 % teoreettisesta, äljy Lask.: C 56,74 H 6,12 N 6,30 S 7,21 Saatu: 56,65 6,21 6,15 7,30 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3/CD3OD): δ = 7,60 ppm (s, 1H) δ = 7,57 ppm (s, 1H) 1H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 113 N-/2-/4-(2-eteoksietoksi)fenyyli)-l-metyylietyyli/-N-(2-hydroksietyyli)-2-hvdroksi-2-(2-trifluorimetyyli-*:1·: tiatsol-4-yyli )etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 106 mukaisesti saattamalla 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli reagoimaan n-(2-hydroksietyyli)-2-(4-(2-etoksietoksi)fenyyli)-1-metyylietyyliamiinin kanssa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa. Sen jälkeen pelkistetään natriumboorihydridillä ; " jääetikassa ja puhdistetaan raakatuote piihappogeeli- pylväässä käyttämällä eluointiaineena tolueenin ja etikka-: happoesterin 6:4-seosta.
• · V · » 1 • »» '32 87777
Saanto: 37 % teoreettisesta, öljy Lask.: C 54,53 H 6,32 N 6,06 S 6,93 Saatu: 54,41 6,76 5,95 7,15 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/CD30D): δ = 7,60 ppm (s, 1H) δ = 7,49 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 3:2-seoksesta.
Esimerkki 114 N-/2-(4-(2-fenetoksietoksi)fenyyli)-1-metwlietyyli/-2-hvdroksi-2-(2-trif luorimetyyli-tiatsol-4-wli )etaani-amiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saartamalla reagoimaan 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaani-amiini ja 1-(4-(2-fenetoksi)fenyyli)propan-2-oni ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointlaineena etikkahappoesterin ja metanolin 8:2-seosta.
Saanto: 43 % teoreettisesta, öljy Lask.: C 60,71 H 5,91 N 5,66 3 6,48 Saatu: 60,55 6,03 5,71 6,80 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDCl3/CD3OD): δ = 7,62 ppm (s, 1H) δ = 7,55 ppm (s, 1H) ^H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
133 87777
Esimerkki 115 N-/2-(4-(2-fenetoksieetoksi)fenvyli)-l-metyylietyyli/-2- ( 2-trif lucri-tiatsol-4-wli )morfoliini
Valmistetaan esimerkin 87 mukaisesti saattamalla N-(2-hydroksietyyli )-2-(4-(2-fenetoksietoksi)fenyyli)-1-metyyli-etyyliamiini reagoimaan 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsolin kanssa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa.
Sen jälkeen pelkistetään ja raakatuote puhdsitetaan pii-happogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleeni-kloridin ja mewtanolin : seosta.
Saanto: % teoreettisesta, äljy
Lask.: C 62,29 H 6,00 N 5,38 S 6,16
Saatu: 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/ ): 6 = ppm ( ) δ = ppm ( ) ^H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 116 N-/2-(4-(2-fenetoksietroksi)fenyyli)-1-metyylietyyli/-N- ( 2-hydroksietyyli) -2-hydroksi-2-( 2-trif luoriemtyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini
Valmistetaan esimerkin 106 mukaisesti saattamalla 2-trifluorimetyyli-4-bromiasetyyli-tiatsoli reagoimaan N-(2-hydroksietyyli)-2-(4-(2-fenetoksictoksi)fenyyli)-1-metyylietyyliamiinin knassa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa, minkä jälkeen pelkistetään ja puhdistetaan raa-: ** katuote piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiai- neena metyleenikloridin ja metanolin : -seosta.
: Saanto: % teoreettisesta, öljy • ♦ « ' 13« 87777
Lask.: C 60,21 H 6,18 N 5,20 S 5,95
Saatu: 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13/ ): δ = ppm ( ) 6 = ppm ( ) *H-NMR-spektrin perusteella on kysymys diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.
Esimerkki 117 N-/2-(4-(3-hydroksipropoksi)fenyyli)-1-metwlietyyli/-2-hvdroksi-2-(2-trifluroimetyyli-tiatsol-4-yyli)e:aani-amiini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti saattamalla 2-hydroksi-2-(2-trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini reagoimaan 1-(4-(3-hydroksipropoksi)fenyyli(propan-2-onin kanssa ja sen jälkeen puhdistamalla emäs piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesterin ja metanolin 9:1-seosta.
Saanto: 33 % teoreettisesta, öljy Lask.: C 53,46 H 5,73 N 6,93 : Saatu: 53,34 5,88 6,78 1H-NMR-spektri (400 MHz) (CDC13CD30D): : δ = 7,57 ppm (s, 1H) : δ = 7,60 ppm (s, 1H) ^'H-NMR-spektrin perusteella kysymys on diastereomeerien noin 50:50-seoksesta.

Claims (7)

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisia substi-tuoituja tiatsoleja ja oksatsoleja, joilla on yleiskaava I /N\ °R3 r4 --R5 Ri—$ -Ö—ch-ch2-n-a—(/ 'K (I) r2 A on metyyli- tai etyyliryhmil1ä mahdollisesti mono- tai disubstituoitu n-alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, X on happi- tai rikkiatomi, on vety- tai haiogeeniatomi, trifluorimetyyli-, alkyyli-, fenyyli- tai piperidinoryhmä tai yhdellä tai kahdella alkyyli-ryhmällä tai yhdellä alkanoyyli- tai bentsoyy1iryhmällä mahdollisesti substituoitu aminoryhmä, R2 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmä1lä 2- tai 3-asemassa, tai R3 yhdessä ryhmän R4 kanssa on aikoksikarbonyylimetyleeniryhmä tai etyleeniryhmä, jolloin O-atomin viereinen metyleeniryhmä voi olla korvattu karbonyyliryhmällä, R4 on vetyatomi, fenyyli-, karboksi-, alkoksikarbonyyli- tai syanoryhmällä tai 2- tai 3-asemassa hydroksiryhmä1lä mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä tai alkenyyliryhmä ja R5 on hydroksi-, alkoksi-, karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyy1i-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyy-liaminokarbonyyliryhmä, 1-6 hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyy-1iaminokarbonyyliryhmällä, 2-7 hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu hydroksi-, alkoksi-, fenyy-lialkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, pyrrolidi-no-, piperidino- tai heksametyleeni-iminoryhmällä, tai alkyy- ΐ3β 87777 liryhmällä mahdollisesti substituoitu etenyy1iryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dial kyy 1iamino-karbonyy1iryhmäl1ä, jolloin kaikki edellä mainitut alkyyli-, alkoksi- tai aikanoyyliryhmät, mikäli toisin ei ole mainittu, voivat kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia ja edellä mainitut aikenyyliryhmät voivat sisältää 3-5 hiiliatomia, niiden optisia isomeerejä ja niiden diastereomeereja sekä niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste f3 Ri -^ ---CH-CH2-Z! (II) \χ>< r2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa z2 - A —(III) joissa Rj - R3, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, Ζγ on nukleofiilinen poistuva ryhmä ja Z2 on R^-NH-ryhmä tai Z2 on nukleofii1inen poistuva ryhmä ja Z^ on R4~NH-ryhmä, jolloin R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R5' tarkoittaa samaa kuin R5 edellä, jolloin kuitenkin Rs' ei voi tarkoittaa mitään jo mainittua alkoksikarbonyylimetoksi-ryhmää ja ryhmässä R5 oleva karboksi-, amino- tai alkyyli-V : aminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmäl1ä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä tai b) pelkistetään mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettu yleiskaavan IV mukainen Schiffin emäs 137 87777 rx —/ —y (iv) \χ>< r2 jossa , R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä, jonka kaava on OR 3 R4 R5" L.ch24-*-^ tai _ R5" CO-CH=N-A—^ ^ joi loin R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, R5" tarkoittaa samaa kuin R5 edellä, jolloin kuitenkin ryhmäs-·*·.: sä R5 oleva amino- tai alkyyliaminoryhmä voi olla suojattu : .·, suo jaryhmäl 1 ä , ja Rg yhdessä ryhmän A viereisen hiiliatomin vetyatomin kanssa on '··· toinen sidos, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä tai c) aminoidaan pelkistävästi yleiskaavan V mukainen karbonyyli-yhdiste ·;;;= z3 - * —5 (v) 138 8 7 777 jolloin A tarkoittaa samaa kuin edellä, R5" tarkoittaa samaa kuin R5 edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä R5 oleva amino- tai aikyyliaminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmäl1ä, ja Z3 yhdessä ryhmän A viereisen hiiliatomin vetyatomin kanssa on happiatomi, yleiskaavan VI mukaisella amiinilla N. 0., P4 Rx -(/ -CH-CH2-N-H (VI) r2 jossa Rj - R4 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivan pelkistimen läsnäollessa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä tai d) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on vetyatomi, valmistamiseksi pelkistetään mahdollisesti reaktioseokses-sa muodostettu yleiskaavan VII mukainen yhdiste , Nv R4 _ R5" Rl —|— C0-CH2"N-A—ft (VII) \χ>< w *2 jossa A, X, R]_, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg" tarkoittaa samaa kuin Rg edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä Rg oleva amino- tai alkyyliaminoryhmä voi olla suojattu suojaryh-mällä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä tai 139 87777 e) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat a 1koksikarbonyy1imetyleeniryhmää, valmistamiseksi, yleiskaavan Vili mukainen yhdiste . Nv. oh r4 _ R5" R! —j-- CH-CH2-N-A—^ (VIII) ' X r2 jossa A, X, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5" tarkoittaa samaa kuin R5 edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä R5 oleva amino- tai aikyyliaminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmäl1ä, saatetan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa
0. CH - COOR7 (IX) jossa R7 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä tai f) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R5 on 1 - 3 hiiliatominen alkoksiryhmä, 1-6 hiiliatominen ai koksi ryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, alkoksikarbonyy-li-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyli-aminokarbonyy1iryhmäl lä, tai 2-7 hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-tai heksamety1eeni-iminoryhmäl1ä, valmistamiseksi, yleiskaavan X mukainen yhdiste λν\ I*3 |4" /-V- °H Ri —V -j-- ch-ch2-n-a—P (x) r2 ' x 140 8 7 7 7 7 jossa A, X ja - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4" tarkoittaa samaa kuin R4 edellä tai on aminoryhmän helposti poisloh-kaistavissa oleva suojaryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa Z4 ' r8 (XI) jossa Rg on 1 - 3 hii1 latominen.ai kyy1iryhmä, 1-6 hiiliatominen ai koksi ryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksi-, aikoksikarbonyy1i-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli-tai dial kyy1iaminokarbonyyliryhmäl1ä, tai 2-7 hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, pyrrolidi-no-, piperidino- tai heksamety1eeni-iminoryhmäl1ä, ja Z4 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten haiogeeniatomi tai sulfonyylioksi ryhmä tai Z4 yhdessä ryhmän Rg fl-vetyatomin kanssa on happiatomi, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan käytetty suojaryhmä pois tai g) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on vetyatomi, valmistamiseksi, pelkistetään yleiskaavan XII mukainen yhdiste . N ^ OR3" R4 Rc / ^ I 1 _ /Γ~^ --U ---CH-CO-N-A-(f Λ\ (XII) W r2 jossa A, X, Rj, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3" on vetyatomi tai alkyyliryhmä tai h) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R5 on alkoksi-karbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyyliryhmä tai se sisältää tällaisten ryhmän, valmistamiseksi, 141 87777 yleiskaavan XITI mukainen yhdiste N OR^ R4 Pr’" r1 —ft -i— ch-ch2-n-a—ft 'y (xiri) \x>< w r2 jossa A, X ja - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rs"' on karboksiryhmä tai 1-6 hiiliatominen alkoksiryhmä, joka pääteasemassa on substituoitu karboksiryhmällä, tai sen reak-tiokykyinen johdos, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa H - Rg (XXV) jossa Rg on alkoksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmä, jolloin kulloinkin alkyyli- tai alkoksiosa voi sisältää 1-3 hiiliatomia tai i) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on fenyyli-, karboksi-, alkoksikarbonyyli- tai syanoryhmällä tai 2- tai 3-asemassa hydroksiryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu alkyyli-ryhmä tai alkenyyliryhmä, valmistamiseksi, yleiskaavan XV mukainen yhdiste . 0R3 H Rs"" \ V': *2 142 87777 jiijiri.-i A, X ja R] - R3 far koittavat samaa kuin edellä ja R5"" tarkoittaa samaa kuin R5 edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä R5 oleva amino- tai aikyyliaminoryhmä voi tarvittaessa olla suojattu suojaryhmäl1ä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XVI mukaisen yhdisteen kanssa Z5 - R4'" (XVI) jossa R4'" tarkoittaa samaa kuin R4 edellä lukuunottamatta vetyatomia ja Z5 on nukleofii1inen poistuva ryhmä tai Z5 yhdessä alkyyliryh-män R4'" a- tai β-vetyatomin kanssa on happiatomi, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä tai k) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat etyleeniryhmää, valmistamiseksi, pelkistetään mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettu yleiskaavan XVII mukainen yhdiste ho-ch2 // N\ R5 Rl—^ co-ch2-n-a—^ (XVII) X r2 jossa A, X, Rj, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen syklinen puoliasetaali tai l) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat etyleeniryhmää, jossa O-atomin viereinen mety1eeniryhmä on korvattu karbonyyliryhmällä, valmistamiseksi, yleiskaavan XVIII mukainen yhdiste 143 8 7777 OH H R5 ^ _j._ ch-ch2-n-a—^ (XVIII) R2 jossa A, X, Rj_, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan haiogeeniasetyy1ihalogenidin tai halo-geenietikkahappoesterin kanssa tai m) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä etyleeniryhmää, valmistamiseksi, pelkistetään yleiskaavan XIX mukainen yhdiste /"'λ Rl -d -4-L H ,-v/ (XIX) jossa A, X, R^, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä tai n) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R4 tar-koiItävät yhdessä ety]eeniryhmää, jossa O-atomin viereinen metyleeniryhmä on korvattu karbonyyliryhmäl1ä, valmistamiseksi syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettu yleiskaavan XX mukainen yhdiste COOH , Nv OH CH2 _ Rc I I fY rx —r -4- ch-ch2-n-a—r λ\ (xx) : R2 m* 87777 jossa jossa A, X, Rj_, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyinen johdos, kuten sen esteri tai halogenidi tai o) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vety- tai haiogeeniatomi, trif 1uorimetyyli- tai alkyyliryhmä ja R3 on vetyatomi, valmistamiseksi, yleiskaavan XXI mukainen yhdiste / 0 // \\ ^ X Rx -(f -f-- CH - CH2 (XXI) \χΧ r2 jossa X ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^' on vety- tai haiogeeniatomi, trifluorimetyyli- tai alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XXII mukaisen amiinin kanssa R4^ // V"'R5 n - λ-(f (XXII) jossa A, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on alkok-sikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokabonyy1iryhmä tai sisältää tällaisen ryhmän ja/tai R} on alkanoyyli- tai bentsoyyliryhmäl1ä substituoitu aminoryhmä, muunnetaan hydrolysoimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R5 on karboksiryhmä tai sisältää tämän ryhmän ja/tai Rj^ on aminoryhmä, ja/tai :näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyy1i-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokabonyyliryhmällä substituoitu ai koksi ryhmä, muunnetaan pelkistämällä sopivalla metal 1ihydri-- dillä yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa edellä 145 87777 mainittu substituoitu alkoksiryhmä sisältää metyleeniryhmän karbonyyliryhmän asemesta, ja/tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on alkyy-liryhmä ja/tai R5 on jokin edellä mainittu alkoksiryhmä, muunnetaan eetteri 1ohkaisun avulla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on vetyatomi ja/tai R5 on hydroksiryhmä tai hydroksiryhmäl1ä substituoitu alkoksiryhmä, ja/tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste erotetaan optisiksi isomeereikseen ja diastereomeereikseen, ja/tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan happoad-ditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happo-additiosuoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen N-[2-(4-karbometok-simetoksifenyyli)-1-metyylietyyli]-2-hydroksi-2-(2-tri fluori-metyy 1 i-tiatsol-4-yy 1 i )etaaniamiini , sen optinen isomeeri, sen diastereomeeri tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen N-[2-(4-karboksime-toksi fenyyli)-1-metyylietyyli]-2-hydroksi-2-(2-trif1uorimetyy-1i-tiatsol-4-yyli)morfoliini, sen optinen isomeeri, sen diastereomeeri tai sen happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen N-[2-(4-karbometok-simetoksifenyyli)-1-metyylietyyl i]-N-(2-hydroksi-etyyli ) - 2-hydroksi-2-(2-tri fluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini , sen optinen isomeeri, sen diastereomeeri tai sen happoadditiosuola. : : : 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen N-[2-(4-(2-hydrok- sietoksi)fenyyli)-1-metyylietyyl i]-2-hydroksi-2-(2-trifluori- 146 8 7 777 metyyii-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini, sen optinen isomeeri, sen diastereomeeri tai sen happoadditiosuola .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t „ „ „ A ' tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen 3~[2-(4-(2-karbo-metoksi-1-metyy1i etenyyli)fenyy1i)-1-metyy1ietyyli]_5_(2- trifluorimetyyli-tiatsol-4-yyli)-2-oksatsolidi, , ullni-karboksyyll- happo-metyyliesteri, sen optinen isomeeri, sen a-. . , . n diastereomeeri tai sen happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä «. * ^Unn^ttu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen N-fo t ι·\ι ,. , L,!i~l4-(karboksi- metoksifenyyll)-1-metyylietyyll]-2-hydroksi-2~(2 metyyli-tiatsol-4-yyli)etaaniamiini, sen optin fifluori diastereomeeri tai sen happoadditiosuola. isomeeri, sen
FI871052A 1986-03-13 1987-03-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler FI87777C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3608290 1986-03-13
DE19863608290 DE3608290A1 (de) 1986-03-13 1986-03-13 Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19863621775 DE3621775A1 (de) 1986-03-13 1986-06-28 Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3621775 1986-06-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871052A0 FI871052A0 (fi) 1987-03-11
FI871052A FI871052A (fi) 1987-09-14
FI87777B true FI87777B (fi) 1992-11-13
FI87777C FI87777C (fi) 1993-02-25

Family

ID=25841907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871052A FI87777C (fi) 1986-03-13 1987-03-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5457205A (fi)
EP (1) EP0239815B1 (fi)
JP (1) JPH0784446B2 (fi)
KR (1) KR870008876A (fi)
CA (1) CA1296002C (fi)
DE (2) DE3621775A1 (fi)
DK (1) DK168991B1 (fi)
ES (1) ES2040215T3 (fi)
FI (1) FI87777C (fi)
GR (1) GR3002839T3 (fi)
HK (1) HK106494A (fi)
HU (1) HU196974B (fi)
IE (1) IE59800B1 (fi)
IL (1) IL81874A (fi)
MX (1) MX9202818A (fi)
NO (1) NO172849C (fi)
PH (1) PH23996A (fi)
PL (1) PL154772B1 (fi)
PT (1) PT84462B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3805382A1 (de) * 1988-02-20 1989-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Verwendung von thiazolen zur leistungssteigerung bei tieren
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US5576442A (en) * 1991-07-22 1996-11-19 Pfizer Inc. Process and chiral intermediates for thiazole antidiabetics
AU7084294A (en) * 1993-07-14 1995-02-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-acetylthiazoline oxime derivative
US6472387B1 (en) 1996-10-07 2002-10-29 Eli Lilly And Company Methods of using compounds as neuro-protective agents
PT971709E (pt) 1996-10-07 2003-09-30 Lilly Co Eli Novos compostos uteis como agentes neuro-protectores
US6121288A (en) * 1996-11-08 2000-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
IL135433A0 (en) 1997-10-06 2001-05-20 Lilly Co Eli Novel compounds useful as neuro-protective agents
US5972099A (en) * 1997-12-17 1999-10-26 Bayer Corporation Process for preparing organic pigment compositions
US6121300A (en) * 1998-11-10 2000-09-19 Wagle; Dilip R. Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts
ES2234929T3 (es) * 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
CN101912380A (zh) * 2003-04-15 2010-12-15 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
JP4697973B2 (ja) 2003-04-22 2011-06-08 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP6063948B2 (ja) * 2011-10-27 2017-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ベータ３アゴニストおよび中間体を製造するプロセス
US10791890B2 (en) 2018-03-27 2020-10-06 Omachron Intellectual Property Inc. Surface cleaning apparatus

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3225042A (en) * 1962-07-31 1965-12-21 Lilly Co Eli Hydroxymorpholines
US3514465A (en) * 1966-12-30 1970-05-26 Degussa Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones
LU69079A1 (fi) * 1973-12-27 1975-08-20
DD144050A5 (de) * 1978-06-05 1980-09-24 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminoalkoholen
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
GB8418657D0 (en) * 1984-07-21 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62226971A (ja) 1987-10-05
IL81874A (en) 1991-01-31
NO172849C (no) 1993-09-15
ES2040215T3 (es) 1993-10-16
DE3771541D1 (de) 1991-08-29
PT84462A (de) 1987-04-01
NO871028L (no) 1987-09-14
GR3002839T3 (en) 1993-01-25
PL154772B1 (en) 1991-09-30
NO871028D0 (no) 1987-03-12
PT84462B (pt) 1989-10-04
MX9202818A (es) 1992-06-30
DE3621775A1 (de) 1988-01-07
FI87777C (fi) 1993-02-25
DK168991B1 (da) 1994-07-25
KR870008876A (ko) 1987-10-21
NO172849B (no) 1993-06-07
FI871052A (fi) 1987-09-14
HU196974B (en) 1989-02-28
CA1296002C (en) 1992-02-18
EP0239815B1 (de) 1991-07-24
IL81874A0 (en) 1987-10-20
PL264545A1 (en) 1988-07-21
IE870644L (en) 1987-09-13
HK106494A (en) 1994-10-14
DK127487D0 (da) 1987-03-12
PH23996A (en) 1990-02-09
US5604225A (en) 1997-02-18
FI871052A0 (fi) 1987-03-11
DK127487A (da) 1987-09-14
HUT44246A (en) 1988-02-29
EP0239815A1 (de) 1987-10-07
JPH0784446B2 (ja) 1995-09-13
US5457205A (en) 1995-10-10
IE59800B1 (en) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler
EP2014652B1 (en) Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor
JP6033835B2 (ja) カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン誘導体
WO2013025733A1 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
DK162222B (da) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-derivater og farmeceutiske praeparater indeholdende disse
US20100240889A1 (en) Urea Derivatives Methods For Their Manufacture And Uses Thereof
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
NZ209209A (en) Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
CN111763180B (zh) 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途
RU2287529C2 (ru) Новые гетероциклические производные и их медицинское использование
FI91870B (fi) Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
SE429339B (sv) 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper
PT1502590E (pt) Derivados de oximas heterocíclicas, processo para a sua preparação, e sua utilização no tratamento do diabetes de tipo ii
DK164364B (da) 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyreforbindelser, en fremgangsmaade til fremstilling heraf, et mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden samt et farmaceutisk praeparat
US4886814A (en) Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines
CZ127296A3 (en) Derivatives of (5-arylisoxazol-4-yl)substituted 2-aminocarboxylic acids, their use and pharmaceutical composition containing thereof
US5219852A (en) Substituted thiazoles and oxazoles and pharmaceutical compositions and methods thereof
US6908908B2 (en) Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones
AU595865B2 (en) Substituted thiazoles and oxazoles
DK163732B (da) N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler
KR950006714B1 (ko) 치환된 티아졸 및 옥사졸
CS235251B1 (en) Method of 3-amino-delta 2-pyrazoline derivatives production
JPH0450305B2 (fi)
NZ240581A (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinylidine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT