HU196974B - Process for producing new substituted thiazols and oxazols and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new substituted thiazols and oxazols and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196974B HU196974B HU871084A HU108487A HU196974B HU 196974 B HU196974 B HU 196974B HU 871084 A HU871084 A HU 871084A HU 108487 A HU108487 A HU 108487A HU 196974 B HU196974 B HU 196974B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
A találmány tárgya eljárás új szubsztituált Gazolok és oxazolok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az EP-A-0 005 848 számú európai szabadalmi leírás általános képlete körébe tartoznak többek között az (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatom, Alk 2—5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport és n jelentése 0 vagy 1. A fenti EP-A-0 005 848 számú európai szabadalmi leírás azonban ezek közül a vegyületek közül (melyek eltérnek a találmányunk szerintiektől) egyiket sem ismerteti közelebbről. A vegyületek a leírás szerint értékes farmakológiai tulajdonságúak, elsősorban stimuláló hatást gyakorolnak a kardiális β-receptorokra, például pozitív inotrop vagy pozitív kronotrop hatást mutatnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új szubsztituált Gazolok és oxazo-- Jók, ezekdiaszlcreomerjci — mivel az új vegyületek egy vagy több optikailag aktív szénatomot tartalmaznak —, valamint savaddíciós sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek.
így az (I) általános képletű laktámok, ezek diasztereomerjei értékes köztitermékek az (I) általános képletű morfolinok előállításához, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot jelent. Ezek a morfolinok és a többi (I) általános képletű vegyület (kivéve a laktámokat), ezek diasztereomeijei, valamint savaddíciós sói, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói egészen más farmakológiai tulajdonságokkal, így az anyagcserére gyakorolt hatással, elsősorban vércukorcsökkentő és a test zsírtartalmát csökkentő hatással rendelkeznek. Ezenkívül az említett vegyületek közül egyesek anabolikus hatást is mutatnak.
Az (I) általános képletben A adott esetben metil- vagy etilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált 2 vagy 3 szénatomos n-alkiléncsoport,
X oxigén- vagy kénatom,
R, hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, alkil-, fenil- vagy piperidinocsoport vagy adott esetben két alkilcsoporttal vagy egy alkanoilvagy benzoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport,
R, hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt alkoxi-karbonil-metiléncsoport vagy etiléncsoport, melynek az N- vagy O-atommal szomszédos metiléncsoportját adott esetben karbonilcsoport helyettesítheti, !<, hidrogénatom, adott esetben karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, vagy fenilcsoporttal vagy a 2- vagy
3-helyzetben hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport,
R5 hidroxi-, alkoxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoporttal szubsztituált, továbbá 2—7 szén2 atomos alkoxiesoport, amely a véghelyzetben hidroxi-, alkoxi-, fenil-alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametiléniminocsoporttal szubsztituált vagy 3-(alkoxikarbonil)-a-alkil-etenilcsoport, emellett valamennyi fent említett alkil-, alkoxi- vagy alkanoilcsoport — ha más megjegyzés nincs —
1—3 szénatomos.
A fent említett csoportok definíciójához például a következő jelentések tartoznak.
„A” jelentése etilén, 1 - metil - etilén-, 2 - metil
- etilén-, 1 - etil - etilén-, 2 - etil - etilén-, 1,2 - diniéül - etilén-, 1,1 - dimetil - etilén-, 1,1 - dietil etilén-, 1 - etil - 1 - metil - etilén-, 2,2 - dimetil etilén- , 2,2 - dietil - etilén-, 2 - etil - 2 - metil etilén-, n - propilén-, 1 - metil - n - propilén-, 2 metil - n - propilén-, 3 - metil - n - propilén-, 1 etil - n - propilén-, 2 - etil - n - propilén-, 3 - etil n - propilén-, 1,1 - dimetil - n - propilén-, 1,1 - dictil - n - propilén-, 2,3 - dimetil - n - propilén-, 3,3
- dimetil - n - propilén- vagy 3 - etil - 3 - metil - n
- propiléncsoport;
R, jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor - metil-, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, fenil-, amino-, dimetil - amino-, dietil amino-, di - (n - propil) - amino-, N - etil - metil amino-, N - etil - (n - propil) - amino-, piperidino-, formil - amino-, acetamino-, propionii - amino- vagy benzoil - aminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport;
Rj jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt etiléncsoport, amelyben egy nieöléncsoportot karbonilcsoport helyettesíthet, metoxi - karbonil - metilén-, etoxi - karbonil - metilén-, n - propoxi - karbonil - metilén- vagy izopropoxi karbonil - metiléncsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, benzil-, 1 - fenil - etil-, 2 - fenil etil-, 3 - fenil - n - propil-, karboxi - metil-, metoxikarboníl - metil -, etoxikarbonil - metil -, n - prol»xi - karbonil - metil-, 2 - hidroxi - etil-, 3 - hidi oxi - n - propil - csoport; és
Rj jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxi-, n - propoxi-, izopropoxi-, karboxi-, metoxi - karbonil-, etoxi karbonil-, n - propoxi - karbonil-, amino - karbonil-, metilamino - karbonil-, etilamino - karbonil-, izopropilamino - karbonil-, 2 - hidroxi - etoxi-, 3 hidroxi - n - propoxi-, 4 - hidroxi - n - butoxi-, 5 hidroxi - n - pentoxi-, 6 - hidroxi - n - hexoxi-, 7 hidroxi - n - heptoxi-, 2 - metoxi - etoxi-, 2 - etoxi-, -etoxi-, 2 - n - propoxi - etoxi-, 3 - etoxi - n propoxi-, 4 - metoxi - n - butoxi-, 6 - etoxi - n hexoxi-, 2 - fenetoxi - etoxi-, 2 - (metil - amino) etoxi-, 2 - (izopropil - amino) - etoxi-, 2 - (1 - pirrolidinil) - etoxi-, 2 - (1 - piperidinil) - etoxi-, 2 hexametilén - imino - etoxi-, 7 - metilamino - n heptoxi-, 3 - (1 - pi|x:ridinil) - n - propoxi-, karbox! - metoxi-, 2 - karboxi - etoxi-, 3 - karboxi - n propoxi-, 4 - karboxi - n - butoxi-, (metoxi - karbonil) - metoxi-, 2 - (metoxi - karbonil) - etoxi-, 6
- (metoxi - karbonil) - hexoxi-, etoxikarbonil - metoxi-, 2 - (etoxi - karbonil) - etoxi-, 3 - (etoxi karbonil) - n - propoxi-, (n - propoxi - karbonil) -23 metoxi-, 2 - (izopropoxi - karbonil) - etoxi-, 4 - (n
- propoxi - karbonil) - n - butoxi-, aminokarbonil metoxi-, 2 - (amino - karbonil) - etoxi-, 4 - (amino
- karbonil) - n - butoxi-, metilaminokarbonil - metoxi-, 2 - (metil - amino - karbonil) - etoxi-, 2 (metoxi - karbonil) - 1 - metil - etenil-, 2 - (etoxi karbonil) - 1 - metil - etenilcsoport.
Megemlítjük a következő, az (I) általános képlet körébe tartozó előnyös vegyületeket:
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 -dimetil - amino tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - ’ metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- amino - tiazol - \ 5 - il) - etán - amin,
N - |2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 5 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - 4 metil - tiazol - 5 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - 2 - metoxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - N - metil -2 - metoxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - N - metil - 2 - hidroxi -2-(2- metil
- tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - N - (2 - fenil - etil) - 2 - hidroxi - 2 (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- dimetilamino
- tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilamÍnokarbonilmctoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil tiazol - 5 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol
- 5 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil 4 - metil - tiazol - 5 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - oxazol
- 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - metoxi -2-(2- trifluormetil tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - N - metil - 2 - metoxi -2-(2trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - N - metil - 2 - hidroxi -2-(2metil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - metoxi -2-(2- metil - tiazol
- 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - N - (2 - fenil - etil) - 2 - hidroxi 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - 12 - (4 - metilamÍnokarbonilmctoxi - fenil) etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4
- il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) etán - amin,
N - (2 - [4 - (6 - hidroxi - hexoxi) - fenil] - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4
- il) - etán - amin,
N - {2 - [4 - (2 - piperidino - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - {2 - [4 - (2 - metilamino - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4
- il) - etán - amin,
N - (2 - (4 - metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol
- 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - aminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) - morfolin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin,
N - Í2 - [4 - (piperidino - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin,
3-(2-(4- metoxikarbonilmetoxi -fenil) - 1 metil - etil] -5-(2- metil - tiazol - 4 - il) - 2 oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
- [2 - (4 - aminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] -5-(2- metil - tiazol - 4 - il) - 2 oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4- metilammokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] -5-(2- metil - tiazol - 4 - il) - 2 oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4- metoxikarbonilmetoxi - fenil) - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4- aminokarbonilmetoxi - fenti) - 1 metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4- metilaminokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4- karboximetoxi - fenil) - 1 - metil etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 2 oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4-(6- hidroxi - hexoxi) - fenil] - 1 metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4-(2- hidroxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 2 oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4-(2- metilamino - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(2-(4-(2- piperidino - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
3-(3-(4- karboxamido - fenil) - 1 - metil propil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 2 oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
N - [2 - (4 - metilamino - karbonilmetoxi - fenil)
- 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- klór - tiazol
- 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - 2 - metoxi -2-(2- klór - tiazol - 4 il) - etán - amin,
Ν - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - N - mclil - 2 - hidroxi -2-(2- klór tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - {2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - N - metil - 2 - metoxi - 2 - (2 - klór tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] -5-(2- klór - tiazol - 4 - il) - 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter,
N - {2 - [4 - (2 - etoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil
- etil) - N - (2 - hiroxi - etil) - 2 - hidroxi -2-(2klór - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
- {2 - [4 - (2 - metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) - fenil] - 1 - metil - etil] -5-(2- klór - tiazol 4 - il) - 2 - oxazolidín - karbonsav - metil - észter,
N - (2 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil) - 2 - hidroxi -2-(2- metil - oxazol - 4
- il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - metil - etil] - 2 - (2 - metil - oxazol - 4 - il) - morfolin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenti) - 1 metil - etil] - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi 2 - (2 - metil - oxazol - 4 - il) - etán - amin,
3-(2-(4-(2- metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) - fenil] - 1 - metil - etil] -5-(2- metil - oxazol - 4 - il) - 2 - oxazolidín - karbonsav - metil észter,
N - (2 - (4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] - N - metil -2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - metoxi - 2
- (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - (2 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] - 2 - metoxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - (2 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] — 1 metii - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin - 6 - on,
N - [2 - (4 - karboximetoxi - fenil) - 1 - metil etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 6 - on,
N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] -2-(2- klór - tiazol - 4 - il) - morfolin - 6 - on,
N - [2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - morfolin - 6 - on,
N - [2 - (4 - aminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 inetil - etii] - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi 2 - (2 - trifluor - metil - tiazol - 4 - il) - etán amin,
N - (2 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil) - N - karbetoxi metil - 2 - hidroxi - 2 (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - [2 - [4 - (2 - metoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (trifluormetil - tiazol - 4
- il) - etán - amin,
N - (2 - [4 - (2 - metoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin,
N - [2 - (4 - karboximetoxi - fenil) - 1 - metil etil] - N - metil - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil
- tiazol - 4 - il) - etán - amin,
N - (2 - [4 - (2 - etoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil
- etil] - 2 - hidroxi -2-(2- klór - tiazol - 4 - il) etán - amin,
N - (2 - [4 - (2 - etoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil
- etil] -2-(2- klór - tiazol - 4 - il) - morfolin,
N - (2 - (4 - (2 - fenetoxi - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil) - 2 - hidroxi -2-(2- klór - tiazol - 4 il) - etán - amin,
N - (2 - [4 - (2 - fenetoxi - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] -2-(2- klór - tiazol - 4 - il) - morfolin,
N - (2 - (4 - (2 - fenetoxi - etoxi) - fenil] - 1 metil - etil] - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi - 2
- (2 - klór - tiazol - 4 - il) - etán - amin és
3-(2-(4-(2- etoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil
- etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 2 oxazolidín - karbonsav - metil - észter, ezek diasztereomerjei és savaddíciós sói.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A adott esetben metilcsoporttal szubsztituált etilén- vagy n-propiléncsoport,
X oxigén- vagy kénatom,
Rí hidrogén- vagy klóratom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, fenil-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, acetil-amino- vagy benzo il-a minocso port,
R2 hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport vagy
R3 és R4 együtt metoxi-karbonil-metiléncsoportot vagy etiléncsoportot képeznek, amely utóbbiban az oxigénatommal szomszédos metiléncsoport karbonilcsoporttal lehet helyettesítve,
IL, hidrogénatom, metil-, 2-hidroxi-etií-, karbetoχί-metil-, karboxi-metil- vagy benzilcsoport, és
Rs hidroxi-, metoxi-, karboxi-, metoxi - karbonil-, etoxi - karbonil-, amino - karbonil-, karboxi - metoxi-, metoxi - karbonil - metoxi-, etoxi - karbonil - metoxi-, aminokarbonil metoxi-, metilaminokarbonil - metoxi-, 2 hidroxi - etoxi-, 2 - etoxi - etoxi-, 2 - fenetoxi
- etoxi-, 2 - metilamino - etoxi-, 2 - piperidino
- etoxi-, 6 - hidroxi - n - licxoxi- vagy 2 - metoxikarbonil - 1 - metil - etenilcsoport.
Elsősorban előnyösek azonban az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, klóratom, metil- vagy trifluor-metilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt etilén- vagy metoxi - karbonil metiléncsoport,
R4 hidrogénatom, metil-, 2 - hidroxi - etil- vagy karbetoxi - metilcsoport, és
Rj karboxi - metoxi-, metoxikarbonil - metoxi-, etoxikarbonil - metoxi-, aminokarbonil - metoxi-, metilaminokarbonil - metoxi-, 2 - metilamino - etoxi, 2 - hidroxi - etoxi- vagy 2 - metoxikarbonil - 1 - metil - etenilcsoport.
Az űj vegyületek a találmány szerint a következő eljárásokkal állíthatók elő:
a) egy (11) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletekben R,, R2i R3j A és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek, Z( nukleofil kilépő csoport és Z> egy R4—NH— általános képletű csoport vagy 7^ nukleofil kilépőcsoport és Zt egy R4—NH— általános képletű csoport, amelyben R4 az (1) álta-4Ί
196 974 lános képlet szerinti jelentésű és R’5 jelentése azonos Rj (I) általános képlet szerinti jelentésével, emellett azonban R’s nem lehet egy ott említett alkoxi-karbonil-metoxicsoport.
Nuldeofil kilépő csoportok lehetnek például a halogénatomok vagy alkil- vagy aril - szulfonil oxicsoportok, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil - oxi-, p - toluolszulfonil - oxi- vagy etoxi - szulfonil - oxicsoport.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, így acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben, dioxánban vagy az alkalmazott (II) és/vagy (111) általános képletű vegyület feleslegében végezzük,; adott esetben savelvonószer jelenlétében, ami például egy alkoholét, így kálium - tere - butilát, egy alkáli - hidroxid, így nátrium- vagy kálium - hidroxid, egy alkáli - karbonát, így kálium - karbonát, egy alkáli - amid, így nátrium - amid, egy alkáli hidrid, így nátrium - hidrid, egy tercier szerves bázis, így trietil - amin, N,N - diizopropil - etil - amin vagy piridin, emellett az utóbbiak egyidejűleg mint oldószerek is szolgálhatnak; vagy egy reakciót gyorsító anyag, így kálium-jodid jelenlétében, mindenkor a nukleofil, kicserélhető csoport reakcióképessége szerint, célszerűen 0—150 °C, előnyösen 50—120 ’C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén. A reakciót azonban végezhetjük oldószer nélkül is. A reakciót igen előnyösen egy tercier szerves bázis jelenlétében vagy az alkalmazott (II) vagy (III) általános képletű amin feleslegében végezhetjük.
b) Egy (IV) általános képletű, adott esetben a reakciókeverékben képezett Schiff-bázist — a képletben R„ R2 és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Y egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben R3 és A az (1) általános képlet szerinti jelentésűek, R” azonos R5 (I) általános képlet szerinti jelentéseivel, és A’ az A csoportnak megfelelő, a nitrogénatomhoz két vegyértékkel kapcsolódó csoport — redukálunk.
A redukciót megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etil-acetátban vagy etanol/etil-acetát keverékben végezzük egy fémlűdriddel, így lítium alumínium - hídriddel, diboránnal, nátrium - ciano - bór - hídriddel vagy borán/dimetil - szulfid keverékkel, előnyösen azonban nátrium - bór - hidriddel vagy hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében, 1—5 bar hidrogénnyomáson vagy hidrazinnal, hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében, 0—50 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ha a redukciót egy komplex fémhidriddel, így lítium alumínium - hídriddel, diboránnal vagy borán/dímetil - szulfid keverékkel végezzük, akkor az R” csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metiléncsoporttá redukálható.
c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 a fenti jelentésűek, de R3 és R4 nem lehet etiléncsoport, amelyben a nitrogénatommal szomszédos mctiléncsoportot karbonilcsoport helyettesítheti, egy (V) általános képletű karbonilvegyületet — a képletben A’ az A-ból egy hidrogén elvételével kialakítható csoport, R” azonos R5 (I) általános képlet szerinti jelentésével, és Z3 oxigénatomot jelent — egy (VI) általános képletű aminnal — a képletben R,, R2 és X az (1) általános képlet szerinti jelenlésűek, R’3 és R4 jclcnlésc azonos R, és R4 (I) általános képlet szerinti jelentésével, de R3 és R4 együtt nem képezhet olyan etiléncsoportot, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti — megfelelő redukálószer jelenlétében reduktív aminálásnak vetünk alá.
A reduktív aminálást megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy acetonitrilben végezzük, megfelelő redukálószer, így egy megfelelő komplex fém-hidrid, előnyösen nátrium - ciano - bór - hidrid jelenlétében, 5—7 pH-értéken, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon.
d) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatom, egy (VII) általános képletű, adott esetben a reakciókeverékben képezett vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R, az (1) általános képlet szerinti jelentésűek és R” azonos R, (1) általános képlet szerinti jelentéseivel, — redukálunk.
A redukciót előnyösen megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, fém-hidrid, így nátrium
- bór - hidrid, lítium - alumínium - hibrid, diborán, borán/dimetil - szulfid vagy nátrium - ciano - bór hidrid, előnyösen nátrium - bór - hidrid jelenlétében, metanolban vagy etanolban, 0—40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
Egy komplex fém-hidriddel, így lítium - alumínium - hídriddel, diboránnal vagy borán/dimetil szulfid keverékkel végzett redukciónál az RJ’ csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metilcsoporttá redukálható.
e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot képeznek, egy adott esetben a reakciókeverékben képezett (XVII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, Rj és R, az (1) általános képlet szerinti jelentésűek — vagy ennek ciklusos l'élacetálját redukáljuk és ciklizáljuk.
A reakciót előnyösen oldószerben, így metiléndikloridban, kloroformban vagy trifluor-ecetsavban egy megfelelő hídriddel, így egy komplex fémhidriddel, például nátrium - bór - hídriddel, katalizált hidrogénnel, például hidrogénnel platina jelenlétében vagy egy tríalkil-szilánnal, például trietil-szilánnal végezzük, adott esetben sav, így bór-trifluorid, például bőr - trifluorid - éterát jelenlétében, 0—60 ’C hőmérsékleten, előnyösen trifluor-ecetsav oldószerben, szobahőmérsékleten.
f) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogén- vagy halogénatom, trifluor - metil- vagy alkilcsoport és R3 hidrogénatom, egy (XXI) általános képletű vegyületet — a képletben X és R2 jelentése az (1) általános képlet szerinti és R,’ hidrogén- vagy hatogénatom, trilluor 5 metil- vagy alkilcsoport — egy (XXII) általános képletű aminnal — a képletben A, R4 és R5 jelentése az (1) általános képlet szerinti — reagáltatunk.
A reakciót megfelelő oldószerben, például egy poláris oldószerben, így etanolban vagy izopropanolban vagy egy aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, 0—150 ’C, előnyösen 50—100 ’C hőmérsékleten.
Az a)—f) eljárásokat a következő műveletek követhetik:
(i) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt alkoxi karbonil - metilén - csoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R, és R2 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Rj’ azonos Rs (I) általános képlet szerinti jelentésével, egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 1—3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben, így metiléndikloridban, kloroformban, dioxánban, benzolban vagy toluolban végezzük, adott esetben egy vízclvonó szer, így para - toluol - szulfonsav vagy egy molekulaszita jelenlétében, 0 ’C és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen benzolban vagy toluolban, a reakciókeverék azeotrop desztillációjával.
(ii) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs 1—3 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil - amino - karbonilcsoporttal szubsztituált vagy 2—7 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben hidroxi-, alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametilén-iminocsoporttal szubsztituált, egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R3 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és R” azonos R4 általános képlet szerinti jelentéseivel — egy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rs 1—3 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, aminokarbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoporttal szubsztituált vagy 2—7 szénatomos alkilcsoport, amely a véghelyzetben hidroxi-, alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametiléniminocsoporttal szubsztituált és Z4 nukleofil kilépőcsoport, így egy halogénatom vagy egy alkilvagy aril-szulíonil-oxicsoport, például klór-, brómvagy jódatom, metánszuifonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport- vagy etilén oxiddal reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy dimetil-formamidban végezzük, előnyösen savelvonó szer, így nátrium-hidroxid vagy kálium-tere-butilát, előnyösen káliumkarbonát, nátrium-hidrid vagy piridin jelenlétében, emellett egy szerves bázis, így a piridin oldószerként is szolgálhat vagy az (I) általános képletű
2-hidroxi-etoxi-vegyü!etek előállítására a reakciót etilén-oxiddal végezzük, 0—100 ’C hőmérsékleten, előnyösen 20—80 ’C hőmérsékleten.
(iii) Olyan (1) általános képletű vegyületek el : állítására, amelyek képletében R5 alkoxi-karbo.il-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonilcsoport vgy ilyen csoportot tartalmaz, egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, Rj, R3 és R4, A és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Rj” karboxiesoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben karboxicsoporttal szubsztituált — vagy ennek reakcióképes származékát, például észterét egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben R9 alkoxi-, amino- vagy alkil-aminocsoport, emellett az alkil- vagy alkoxirész mindig 1—3 szénatomos — reagáltatunk.
Az észterezést vagy amidálást célszerűen oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, igen előnyösen azonban az alkalmazott (XIV) általános képletű vegyület feleslegében, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, ammóniában, metil-aminban, etil-aminban, dimetil-aminban vagy dietil-aminban végezzük, adott esetben a savat aktiválószer vagy vízelvonó szer, például klór-hangyasav-etil-észter, tionilklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N’ -diciklohexil-karbodiimid, N,N’ - díciklohexil - karbodiimid/(N - hidroxi szukcinimid keverék, N,N' - karbonil - diimidazol, N,N’ - tionil - diimidazol vagy trifenil - foszfin/ széntetraklorid keverék vagy az aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid jelenlétében és adott esetben egy szervetlen bázis, így nátriumkarbonát vagy egy tercier szerves bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, —25—250 ’C hőmérsékleten, előnyösen —10 ’C ás az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten.
(iv) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 alkilcsoport, adott esetben karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált metilcsoport vagy fenilcsoporttal vagy a 2- vagy 3-helyzetben hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, egy (XV) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, Rj, R2 és R3 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Rj’” azonos R5 (I) általános képlet szerinti jelentéseivel — egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rj” azonos Rj fent megoldott jelentéseivel és Z5 nukleofil kilépőcsoport, így egy halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxivagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport — vagy a megfelelő epoxiddal, vagy reduktív körülmények között egy megfelelő aldehiddel reagáltatunk.
Az alkilezást megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben, acetonban, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, adott esetben bázis, így nátrium-karbonát, kálium-terc-butilát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek közül a két utóbbi egyidejűleg ollószerként is szolgálhat, egy megfelelő alkilező-611 szerrel, fgy metil-jodiddal, dimetil-szulfáttal, etilbromiddal, dietil-szulfáttal, benzil-kloriddal, n-propil-bromiddal, izopropil-bromiddal, etilénoxiddal,
2-hidroxi-etil-bromiddal, vagy formaldehid/hangyasav keverékkel vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, ha egy megfelelő karbonilvegyületet alkalmazunk, 0—100 ’C hőmérsékleten.
(v) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R, együtt etiléncsoportot képez és ez utóbbiban a nitrogénvagy oxigénatommal szomszédos mctiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti, egy (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R1( R2 és R5 jelentése az (I) általános képlet szerinti — 5-oxo-morfoIinok előállítására egy halogén-acctil-halogcniddcl vagy 6-oxomorfolinok előállítására halogén-etil-acetáttal reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben, fgy metiléndikloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy toluolban vagy az alkalmazott acilezőszer feleslegében végezzük, adott esetben savelvonószer, így kálium-karbonát, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy egy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek közül a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, 0—100 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfok és — 6-oxo-morfolinok esetében — a reakciókeverék forrási hőmérséklete között. Ha a reakcióhoz egy halogén-etil-acetátot használunk kálium-karbonát jelenlétében, akkor egy megfelelő laktont kapunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R„ együtt etiléncsoportot képeznek, egy előbbiekben kapott (XIX) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R3 az (1) általános képlet szerinti jelentésűek — redukálunk.
A redukciót megfelelő oldószerben, fgy dietiléterben vagy tetrahidrofuránban végezzük redukálószerrel, fgy egy fémhidriddel, például Iítium-alumfnium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel jégecet vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, előnyösen foszfor - triklorid - oxid/nátrium - bór - hidrid keverékkel, diboránnal vagy diborán/dimetil-szulfid keverékkel, 0—50 ’C, előnyösen 10—25 ’C hőmérsékleten. A redukció során egy adott esetben az R5 csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metiléncsoporttá redukálható.
A 6-oxo-morfolinok pedig kívánt esetben R4 helyén kaboxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületekké hidrolizálhatók.
(vi) Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében Rs alkoxi-karbonilcsoport vagy ilyen csoportot tartalmazó és/vagy R, alkanoil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, akkor ezt a vegyületet hidrolízissel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében R5 karboxiesoport vagy ilyen csoportot tartalmaz és/vagy R, aminocsoport; vagy (vii) ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében Rs karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-aminokarbonilcsoporttal szubsztituált alkoxicsoport, akkor ezt a vegyületet egy megfelelő fém-hidriddel végzett redukcióval olyan (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben az előbb említett szubsztituált alkoxicsoport karbonilcsoport helyett metiléncsoportot tartalmaz.
Az utólagos hidrolízist sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav vagy bázis, fgy nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, fgy vízben, metanolban, etanolban, etanol/víz, víz/izopropanol vagy víz/dioxán keverékben —10—120 ’C hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az utólagos redukciót megfelelő oldószerben, fgy dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, megfelelő fémhidriddel, például Ifliinu-nlumfniuin-hidriddel, diboránnal vagy diborán/dimetil-szulfid keverékkel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel jégecet vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, 0—50 ’C, előnyösen 10—25 ’C hőmérsékleten végezzük.
Amint azt a bevezetésben említettük, az új vegyületek racemátjaik formájában vagy ha legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor diasztcrcomerjcik, illetve diasztercomer-kcverókeik formájában is lehetnek.
A legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek fizikai-kémiai eltéréseik alapján önmagukban ismert eljárásokkal, jréldául kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással diasztcreomeijeikre szétválaszthatok. Egy ily módon előállított enantiomerpár ezután optikai antipódjaira szétválasztható. Ha például egy (I) általános képletű vegyület két optikailag aktív szénatomot tartalmaz, akkor a megfelelő (RR’, SS’) és (RS’, SR’) formákat kapjuk.
A kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek — amelyek természetesen szintén használhatók optikailag tiszta formáikban — az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók [„Thiazole and its Derivatives”, Heterocyclic Compounds, Vol. 34.; Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 17. 100 oldaltól (1974)], illetve az irodalomból ismerlek. Ezek részben csak reakciókeverékben vannak jelen, és ezért részben nem izolálhatok.
Azokat a kündulási anyagokként használt (II) ál talános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z, nukieofil kilépócsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő acetilvegyületet például egy komplex fémhidriddel redukálunk és az így kapott vegyületet adott esetben alkilezzük.
Egy (IV) általános képletű vegyületet, amit nem kell izolálni, úgy állítunk elő, hogy egy (XXIII) általános képíetű vegyületet egy (V) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk vagy egy (XXIV) általános képletű amint egy (XXV) általános képletű glioxállal reagáltatunk — a fenti képletekben R,, R2, R3, Rs, A és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek, R” azonos R5 (I) általános képlet szerinti jelentéseivel és A’ az A csoportnak megfelelő, az oxigénatomhoz 2 vegyértékkel kapcsolódó csoportot jelent — nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, dioxánban, benzolban vagy toluolban és adott esetben vízelvonó szer, így p-toluolszulfonsav vagy
-Ί13 molekulaszita jelenlétében, 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen benzolban vagy toluolban, a reakciókéverék azeotrop desztillációjával.
A kiindulási vegyületek előállításához szükséges (XXVI) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R,, R2 és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek — úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő acetilvegyületet jégecetben vagy hidrogén-bromid/jégecet keverékben 20—100 °C hőmérsékleten brómozzuk, vagy, ha R2 az 5-helyzetben hidrogénatom és X kénatom, akkor a megfelelő tioamíd dibróm-diacetillel végzett gyűrűzárásával oldószerben, fgy dietil-éterben vagy acetonitrilben. Ha R2 a
4-helyzetben lévő metilcsoport és X kénatom, akkor az acetilvegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő tioamidot vízben, etanolban, víz/etanol keverékben vagy olvadékban! 3-klóracetil-acetonnal reagáltatunk [Z. Chem. 9, 187 (1969)]. Ha R2 az 5-helyzetbcn lévő metilcsoport es X oxigén- vagy kénatom, akkor egy megfelelő acilamino-acetil-acetont vízlehasító szerrel [Chem. Bér. 84, 96 (1951) és Chem. Bér. 93, 1998 (1960)], illetve foszfor-pentaszuífiddai vagy 2,4 bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,3 - ditia - 2,4 - difoszfetán - 2,4 - diszulfiddal reagáltatunk, majd balogénézünk a halogénacetil-vegyület előállítása céljából.
A (Vll) általános képletű amino-ketonokat a reakcíókeverékben úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő bróm-acetil-származékot egy megfelelő aminnal, illetve urotropinnal reagáltatunk és az így kapott vegyületet hidroltzáljuk.
Λ kiindulási anyagokként használt (XXI) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő bróm-hidrint vizes kálium-hídroxiddal reagáltatunk vagy egy megfelelő aldehidet 0 C-on, dimetil-szulfoxid/tetrahidrofurán keverékben dimetil-szulfónium-metiliddel reagáltatunk.
Egy megfelelő glíoxált például úgy állítunk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű megfelelő bróm-acetil-vegyületet szobahőmérsékleten dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk.
Az előállított (1) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk továbbá savaddíciós sóikká, főképpen gyógyszerészeti felhasználásra szervetlen vagy szerves savakkal képezett fiziológiásán elviselhető sóikká. Erre a célra alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkósav, maleinsav.
Amint azt már a bevezetésben említettük, azok az új (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot jelentenek és ez utóbbiban a nitrogénatomhoz kapcsolódó metiléncso portot karbonilcsoport helyettesíti, értékes köztitermékek az (1) általános képletű morfolinok előállításához.
A többi új (I) általános képletű vegyület (kivéve a laktáinoknt), ezek diasztercomcrjei, illetve díasztereomer-keverékei is, továbbá a vegyületek savaddíciós sói, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez a hatás a vérlemezkék aggregációjára gyakorolt gátló hatás mellett elsősorban az anyagcserére gyakorolt hatás, előnyösen vércukorcsökkentŐ és a test zsírtartalmát csökkentő hatás, valamint a VLDL és LDL aterogén β-lipoproteineket csökkentő hatás. Ezenkívül a fent felsorolt vegyületek közül egyesek anabollkus hatást is előidéznek. Ezek közül kiváltképpen előnyösnek mutatkozott az a diasztereomer — ha Rj trifluor-metilcsoport amelynek a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő protonja a morfolinsorban a CDC13/CD3OD MMR-spektrumban, valamint az etanol-aminsorban a CDC13 MMR-spektrumban a mélyebb térben fekszik.
Biológiai tulajdonságaikra az alábbi vegyületeket vizsgáltuk meg:
A = N-[2-(4- metoxikarbonil - fenil) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluonnetil - tiazoí - 4 - il) - etán - amin,
B = N - [2 - (4 - metoxikarbonil metoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil tiazol - 4 - il) - etán - amin,
C “ N - [2 - (4 - aminokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluonnetil tiazol - 4 - il) - etán - amin,
D = N - [2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
E = N - [2 - (4 - karboxi - fenil) - 1 - metil etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4
- il) - etán - amin,
F = N- {2-(4- metoxikarboniknetoxi - fenil) 1 - metil - etil] -2-(2- trifluonnetil - tiazol - 4 il) - morfolin,
G — 3 - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 netil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazolídín - karbonsav - metil - észter (A és B diasztereomerpár),
H — 3 - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter (C és D diasztereomerpár), — 3 - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - feni!) 1 - metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter (A és B diasztereomerpár),
J ~ 3 - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - 2 - oxazolidin - karbonsav - metil - észter (C és D diasztereomerpár),
K = N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - N - metil - 2 - hidroxi -2-(2ti ifluormetil - tiazol - 4 - il) - etán - amin,
L = N - [2 - (4 - aminokarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol
- 4 - il) - etán - amin,
M == N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol
- 4 - il) - etán - amin,
N — N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - feni!) 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (tiazol - 4 - il) etán - amin,
O — N- [2-(4- metoxikarbonil - fenil) - 1 metil - etil] -2-(2- trifluonnetil - tiazol - 4 - il) morfolin,
P — N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) -815
| Vegyület | Százalékos változás a kontrollcsoport értékéhez viszonyítva | ||||
| 0,3 | 1 | Dózis (mg/kg) 3 | 10 | 30 | |
| A | -40 | —63 | |||
| B | -64 | —73 | |||
| C | -68 | -76 | |||
| D | -65 | -68 | |||
| E | -57 | —70 | |||
| F | -61 | -64 | |||
| G | -56 | ||||
| H | -59 | ||||
| 1 | -68 | -72 | |||
| J | —36 | -60 | |||
| K | -42 | —60 | |||
| L | -61 | ||||
| M | -32 | -58 | |||
| N | -23 | ||||
| O | -60 | ||||
| P | -52 | ||||
| Q | -70 | ||||
| R | -56 |
- metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- klór - tiazol 4 - il) - etán - amin,
Q = N - [2 - (4 - hidroxietoxi - fenii) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etán - amin és
R = 3- [2-[4-(2 - metoxikarbonil - 1 - metil etenil) - fenii] - 1 - metil - etil) -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 2 - oxazolidin - karbonsav metil - észter.
1. Antidiabetikus hatás
A találmány szerint előállított vegyületek antidiabetikus hatását mint vércukorcsökkentő hatást méljük kísérleti állatoknál. A vizsgálandó anyagokat erre a célra 1,5%-os metil-cellulózban szuszpendáltuk és saját tenyésztésű nőstény egereknek garatszondával beadtuk. 30 perccel később vízben feloldottunk 1 g/kg testsúly glükózt és az állatoknak szubkután beadtuk. További 30 perc múlva a retroorbitális vénaplexusból vért vettünk. A szé'25 rumból a glükózt hcxokináz-eljárással, analitikai fotométer segítségével határoztuk meg.
A következő táblázatban összeállítottuk az ennél a kísérleti rendnél megfigyelt vércukorcsökkenése30 két egy egyidejűleg kezelt kontrollcsoport %-ában. A statisztikus kiértékelést Student t-tesztje szerint végeztük, p = 0,05 szignifikanciahatárral.
2. Zsírcsökkentő hatás
A találmány szerinti vegyületek zsírcsökkentő hatását két kísérleti rendben igazoltuk.
a) Az első kísérleti rendben a szérum-glicerin növekedése alapján mértük a lipolfzis (zsfrlebontás) fokozódását. A kísérlet lefolyása azonos a vércukorcsökkentő hatás vizsgálatára a fentiekben Ismertetett kísérleti renddel. A glicerint kombinált enzimatikus-kolorimetriás vizsgálattal, analitikai fotométer segítségével határoztuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban, egy egyidejűleg vizsgált kontrollcsoport százalékában adjuk meg.
| Vegyület | Százalékos változás a kontrollcsoport értékéhez viszonyítva | ||||
| 0,3 | 1 | Dózis (mg/kg) 3 | 10 | 30 | |
| A | 88 | ||||
| B | 312 | 326 | |||
| C | 504 | 732 | |||
| D | 433 | 439 | |||
| E | 226 | 305 | |||
| F | 413 | 430 | |||
| G | 209 | ||||
| H | 168 | ||||
| 1 | 204 | 228 | |||
| J | 260 | 391 |
-917
Százalékos változás a kor trollcsoport értékéhez viszonyítva Vegyület Dózis (mg/kg)
| 0,3 | 1 | 3 | 10 | 30 | |
| K | 283 | 416 | |||
| L | 220 | ||||
| M | 307 | 453 | |||
| N | (8) | ||||
| O | 336 | ||||
| P | 217 | ||||
| Q | 221 | ||||
| R | 758 |
( ) “ nem szignifikáns (p S 0,05). 15
b) A találmány szerint előállított vegyületek zsfresökkentő hatásának megállapítására szolgáló 20 második kísérleti rendben a zsírszövet csökkenését mértük a petefészek-zsírszövet példáján. Erre a célra a vegyületeket egereknek egyszer naponta 1,5%-os metil-cellulóz-szuszpenzióban garatszondával beadtuk. Az ötödik napon a petefészek- 25 zsírszövetet kipreparáltuk és mértük. Az eredményeket az egyidejűleg vizsgált kontrollcsoport százalékában adjuk meg.
| Vegyület | Százalékos változás a kontrollcsoport értékéhez viszonyítva Dózis: 10 (mg/kg) |
| A | -36 |
| B | -60 |
| C | -35 |
| D | —30 |
| n Γ | —47 |
| G | —33 |
| 11 | —20 |
| 1 | -28 |
| J | —11 |
| K | -12 |
| L | —53 |
| M | —48 |
3. Kardiális mellékhatások
A szívre gyakorolt nemkívánatos mellékhatások fellépése a találmány szerinti vegyületeknél az anyagcserére hatásos terápiás dózistartományban kizárható volt. Ennek bizonyítására egerek szívfrekvenciájának a mérése szolgált a vércukorcsökkentő hatás vizsgálata alatt (lásd fent). Egy órával a vegyületek beadása után a szfvfrekvenciát EKG-val vezérelt tachográffal meghatároztuk. A szívfrekvencia változását a kontrollcsoport százalékában az alábbi táblázat szemlélteti.
| Vegyület | Százalékos változás a kontrollcsoport értékéhez viszonyítva Dózis: 10 (mg/kg) | |
| 0,3 1 | 3 | |
| A | (21) | |
| B | ( θ) | |
| C | (11) | |
| D | 17 | |
| E | 17 | |
| F | (9) | |
| I | (3) | |
| J | (θ) | |
| K | (-4) | |
| M | (-1) | |
| O | (Ό |
( ) = nem szignifikáns (p 0,05).
A találmány szerint előállított vegyületek fent ismertetett vizsgálatainál, az alkalmazott dózisokban toxikus mellékhatások nem voltak megfigyelhetők, a vegyületek tehát jól elviselhetők.
Az (I) általános képletű új vegyületek, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján Diabetes mellitus és Adipositas (elhízás) kezelésére, elsősorban elhízott cukorbetegek kezelésére alkalmazhatók. A kezelés során a szükséges dózis teljesen az egyes betegek anyagcserefiziológiai szükséglete szerint meghatározható, mivel nagy dózistartományban mentes a szívre és a keringésre gyakorolt hatástól. Felnőtteknél a napi dózis 1—3000 ing, előnyösen 1—1000 mg, napi 1—4 dózisra elosztva. Erre a célra a találmány szerint előállított vegyüle;ek, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, a szokásos galenikus készítmények, így porok, ’abletták, drazsék, kapszulák, kúpok vagy szuszpenziók alakjában elkészíthetők.
A találmány szerint előállított vegyületek alkal10
-1019
196 974
Ezután a terméket metilén-dikloriddal többször extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk.
Az így kapott olajat tisztítás nélkül használjuk fel a további reakciókhoz.
Kitermelés: 24 g (79%).
mázhatok hízásra hajlamos állatok, így kutyák kezelésére, és a test zsírtartalmát csökkentő (lipolitikus) hatásuk következtében a nem kívánt zsírlerakódás csökkentésére hizlaló tenyésztésnél, tehát a hfzóállatok, így sertések, szarvasmarhák, juhok, szárnyasok hús minőségének javítására. A találmány szerinti vegyületek az állatoknál alkalmazhatók orálisan vagy nem-orálisan, például mint takarmányadalékok vagy injekció alakjában vagy implantált miniszivattyúkon keresztül. A napi dózis 0,01—100 mg/kg, előnyösen 0,1—10 mg/kg testsúly.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.
„A példa
2-Trifluormetil-4-brómacetil-tiazol
9,2 g (0,071 mól) trifluormetiltio-acetamidot 200 ml acetonitrilben oldva 2,5 óra alatt 17,4 g (0,071 mól) dibróm-diacetil 200 ml acetonitrillel készített, forrásban lévő oldatához csepegtetünk. Az oldószert ledésztilláljuk, és a visszamaradó terméket ciklohexánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a visszamaradó olajos terméket kovasavgél-oszlopon toluoi/ciklohexán eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 8,2 g (42,7%).
Olvadáspontja: 36—37 ’C.
„B” példa
2,4-Dinietil-5-acctil-ttazol g (0,25 mól) 3-klór-acetil-aceton és 19 g (0,25 mól) tio-acetamid keverékét keverés közben lassan felmelegítjük. Körülbelül 60 °C-on exoterm reakció lép fel. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük és eközben hagyjuk a terméket kihűlni. A kivált hidrogén-bromidot petroléter/etanol 5:1 arányú keverékével eldörzsöljük és leszívatjuk. A sót vizben feloldjuk, nátrium-hídrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és így szabad bázissá alakítjuk. A bázist metilén-dikloriddal többször extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluoi eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 19,7 g (51%).
Ή-MMR-spektrum (CDCl·,): δ = 2,50 ppm (s, -CH3).
„C példa
2,4-Dimetil-5-brómacetil-tiazol
2,8 g (0,13 mól) bróm 50 ml jégecettel készített oldatát lassan 20,2 g (0,13 mól) 2,4 - dimetil - 5 acetil - tiazol visszafolyatásig melegített jégecetes oldatához csepegtetjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és nátrium-karbonát-oldatta! semlegesítjük.
„D” példa
2-Fertil-4 -formil-tiaz ol-cián h idrin
16,4 g (0,0607 mól) 2 - fenil - 4 - formil - tiazol - hidrogén - bromidot 230 ml víz és 150 ml dioxán keverékében gőzfürdőn 30 ’C-ra felmelegítünk, ekkor az anyagnak körülbelül 80—90%-a oldódik. Az elegyet ezután jégfürdőben 20 C-ra lehűtjük és erélyes keverés közben, részletekben 22 g (0,162 mól) kálium-dihidrogén-foszfátot hozzáadunk, majd 6,1 g (0,124 mól) nátrium-cianiot adunk hozzá részletekben, és az elegyet szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük. A kivált terméket éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 13 g (100%).
Olvadáspontja: 140—141 °C.
Elemi összetétel:
| számított: | C 62,20, N 12,95, | H S | 3,72, 14,82%; |
| talált: | C 62,35, | 11 | 3,91, |
| N 12,89, | s | 14,93%. |
„E” példa
2-(2-Trifluormctil-tiazol-4-il)-g1ivxdl g (0,011 mól) 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt 30 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldatot 70 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot 100 g jégre öntjük, éterrel többször cxlraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 7:3 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 1,3 g (56%).
„F” példa
2-Trifhiormetil-5-metil-4-brómacetil-oxazol
a) 3-Trifluoracetamino-acetil-aceton g (0,0662 mól) 3 - amino - acetil - acélon hidrokloridot elővigyázatosan 56 g (0,266 mól) trifluoracetsavanhidriddel elegyítünk. A reakciókeverék erősen habzik, majd tiszta oldatot képez. A keveréket 30 percig visszafolyatással forraljuk, ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml éterrel felvesszük és 3X100 ml telített nátrium hidrogén - karbonát - oldattal kirázzuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 12 g (86%).
-1121
196 974
Olvadáspontja: 44—46 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 39,81, H 3,81, N 6,63%; talált: C 39,80, H 3,67, N 6,87%.
b) 2-Trifluormetil-5-metil-4-acetil-oxazol g (0,0237 mól) 3 - trifluoracetamino - acetil acetont 5 ml trifluorecetsavanhidriddel 4 órán át gőzfürdőn melegítünk. Az oldat eközben elszíneződik és a trifluor-ccctsavanhidrid csaknem teljesen elpárolog. Λ maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk és 3X50 ml telített nátrium - hidrogén karbonát - oldattal kirázzuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 3,2 g (70%).
Ή-MMR-spektnim (CDCIJ: δ = 2,52 ppm (s, —CH3), 2,65 ppm (s, —CHJ.
c) 2-Trifluormetil-5-metil-4-brómacetil-oxazol
3,8 g (0,02 mól) 2 - trifluormetil - 5 - metil - 4 acetil - oxazolt 30 ml jégecetben feloldunk és 3 ml 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldattal keverjük. A keveréket 80 ’C-ra felinelegíljiik és 1 óra alatt 10 ml jégecetben oldott 3,2 g (0,02 mól) brómot adagolunk hozzá. További 30 perc múlva a jégecetet ledesztilláljuk. A maradék sötétszfnű olaj, amelyet mint nyersterméket reagáltatunk tovább.
Kitermelés: 4,4 g (81%).
Ή-MMR-spektrum (CQCl3/CD3OD): δ = 2,72 ppm (s, —CHJ, 4,52 ppm (s, — CHJ.
„G példa
2, S-Dinu'til-d-brömacetil-oxazol
2,8 g (0,02 mo!) 2,5 - dimetil - 4 - acetil - oxazolt 30 ml jégecetben feloldunk, és az oldathoz 3 ml 35%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk. Λ keveréket 100 °C-ra felmelegítjük és 1 iíra alatt 10 ml jégecetben oldott 3,2 g (0,02 mól) brómot adunk hozzá. További 2 óra múlva az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.
Kitermelés: 4,4 g (74%).
Olvadáspontja: 175—176 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 28,12, H 3,03,
N 4,68, Br 53,45%;
talált: C 28,29, H 2,93,
N 4,78, Br 53,37%.
„H” példa
2-metiT4-formil-tiazoTcidnhidrin
A cím szerinti vegyületet a „D” példa szerint állítjuk elő, 2 - metil - 4 - formil - tiazolt nátrium cianiddal és kálium - dihidrogén - foszfáttal dimetil-formamid/víz 1:1 arányú keverékében reagáltatva. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és kovasav12 gél-oszlopon toluol/etil-acetát 8:2 arányú keverékével eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 41%.
Olvadáspontja: 116—117 ’C.
Ή-MMR-spektrum (CDSO/CD3OD): δ =
7,580 ppm (s, IH).
„ Γ példa
4-Formil-tiazol-cidnhidrín
A cím szerinti vegyületet a „D” példa szerint állítjuk elő, 4 - formil - tiazol - hidrogén - bromidot nátrium-cianiddal és kálium - dihidrogén - foszfáttal vízben reagáltatva. A kivált csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A terméket vákuum-exszikkálorban szárítjuk, így csanem színtelen kristályos anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül reagáltatunk.
Kitermelés: 53%.
Olvadáspontja: 113—115’C.
„K példa
2-Trifluormetil-5-rnetil-4-brómacetil-tiazol
a) 2-Trifluormetil-5-metil-4-acetil-tiazol
5,8 g (0,0275 mól) 3 - trifluoracetamino - acetil
- acetont 6,4 g (0,0158 niol) 2,4 - bisz (4 - metoxi
- fenil) - 1,3 - ditia - 2,4 - difoszfetán - 2,4 - diszulfiddal 35 ml vízmentes toluolban keverés közben, nitrogén atmoszférában 10 órán át 100 ’Con melegítünk. Az így kapott tiszta oldatot bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid cluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 3,1 g (54%).
Elemi összetétel:
számított: C 40,19, H 2,88,
N 6,69, S 15,32%;
talált: C 40,45, H 2,69,
N 6,87, S 15,33%.
b) 2 - Trifluormetil - 5 - metil - 4 - brómacetil tiazol g (0,0144 mól) 2 - trifluormetil - 5 - metil - 4 acetil - tiazolt 30 ml jégecetben feloldunk, és az oldathoz 2,1 ml 33%-os jégecetes hidrogén - bromid
- oldatot adunk. A keveréket 80 ’C-ra felmelegítjük és 30 perc alatt 15 ml jégecetben oldott 2,3 g (0,0144 mól) brómot adagolunk hozzá. További 20 perc múlva a jégecetet ledesztilláljuk. Sötétszínű olaj marad vissza, amit mint nyersterméket reagáltatunk tovább.
Kitermelés: 3,8 g (92%).
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ - 2,90 (s, -CHJ, 4,70 (s, -CHJ.
-1223 „L” példa
2-Hidroxi-2-(2-propil-tiazol-4-il)etdnamin
A cím szerinti vegyületet a „P” példa szerint állítjuk elő, 4 - (a - ciano - a - hidroxi - metil) - 2 propil - tiazol (op. 68—70 ’C) nátrium - bőr - hídriddel, tetrahidrofurán/trifluorecetsav keverékben végzett redukálásával. A reakcíóelegy feldolgozását úgy végezzük, hogy azt hűtés közben vízzel elegyítjük, a képződött csapadék oldódásáig keverjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és 30 percig 20 “C-on és 60 percig 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és eldobjuk. A savas, vizes fázist etilacetáttal még egyszer extraháljuk és az extraktumot eldobjuk. Az elegyet jeges hűtés közben 6n nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, kloroformmal többször extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a bepárlási maradékot vákuumban éterből kristályosítjuk.
Kitermelés: 75%.
Olvadáspontja: 73—75 °C.
„M” példa
2-Hidroxi-2-(2-izopropil-tiazol4-il)-etánamin
A cím szerinti terméket az „L” példa szerint állítjuk elő, 4 - (a - ciano - a - hidroxi - metil) - 2 izopropil - tiazol (op.: 56—58 ’C) nátrium - bőr hidriddel tetrahidrofurán/trifluor-ecetsav keverékben végzett redukálásával.
Kitermelés: 72%.
Olvadáspontja: 82—85 ’C „N példa
2-Hidroxi-2-(2-triflaormetil-tiazol-4-il)-etilamin g (0,033 mól) 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazol 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 10 ’C-on, keverés és hűtés közben 4,6 g (0,033 mól) urotropint adunk. Néhány másodperc múlva sűrű kristálykása válik ki, ezt 0—3 ’C-ra lehűtjük, 20 perc múlva a csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. A terméket 40 ’C-on szárítjuk, így színtelen kristályokat kapunk.
Kitermelés: 11,1 g (81,3%).
Olvadáspontja: 134—137 ’C.
Ezt az urotropinsót 330 ml etanolban feloldjuk és 600 ml vízben oldott 70 ml tömény sósavval 2 órán át forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 300 ml metanolban feloldjuk, az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és egymás után 2,4 g nátrium - hidrogén karbonátot és kis részletekben 4,2 g nátrium - bőr hidridet adunk hozzá. Az elegyhez két óra múlva 30 ml 30%-os nátrium-hidroxidot adunk és még 20 percig keverjük. Λ reakciókeveréket 200 ml vízzel hígítjuk, metilén-dikloriddal többször kirázzuk, a szervei fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon metanol-elucnsscl tisztítjuk.
Kitermelés: 2,9 g (51%).
‘H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ =
7,675 ppm (s, 111).
„O” példa
2-(2-Trifliiormetil-tiazol-4-i[)-morfolin
0,9 g (0,036 mól) 2 - (2 - trifluormetil - tiazol 4 - il) - morfolin - 5 - ont 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 3 ’C-on 1,35 g (0,036 mól) nátrium - bór - hidridet adunk, majd
5—8 ’C-on lassan, erélyes keverés mellett 20 ml tetrahidrofuránban oldott 2,43 g (0,036 mól) jégecetet csepegtetünk az elegyhez. Két óra múlva a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, az így kapott maradékhoz 15 ml 20%-os sósavat adunk és 30 percig 90 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a terméket vízzel felvesszük és nátrimn-karbonát-oklaltal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal többször extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 8:2 arányú keverékével eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 0,56 g (65%).
‘H-MMR-spektrum (CDCL3/cd3OD):
I δ = 4,750 ppm (dd, —CH—O—).
„P” példa
2-Hidroxi-2-(2-fenil-tiazol-4-i!)-etdnamin
11,4 g (0,3 mól) nátrium-bór-hidridet 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és jeges hűtés mellett 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 34,2 g (0,3 mól) trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakciókeverékhez ezután részletekben 13 g (0,06 mól) 2 - fenil - 4 - formiC tiazol - ciánhidrint adunk és 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékhoz elővigyázatosan 100 g jeget adunk, hígított sósavval megsavanyítjuk és 1 órán át gőzfürdőben melegítjük. Λ keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, ammóniaoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon metanollal eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 10,2 g (77,3%).
Olvadáspontja: 92—94 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 59,97, Η 5,49, N 12,71%;
talált: C60,15, Η 5,61, N 12,83%.
-1325 „Q” példa
2-Hidroxi-2-(tiazol-4-il)-etdnatnin
A cím szerinti vegyületet a „P” példa szerint állítjuk elő, 4 - formil - tiazol - ciánhidrint nátrium bór - hidriddel és trifluor-ecetsawal tetrahidrofuránban reagáltatva. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk és kovasavgél-oszlopon metanollal eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 19%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 4,880 ppm (dd, -CHOH).
„R példa
2-Hidroxi-2-(2-rnetil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a „P” példa szerint állítjuk elő, 2 - metil - 4 - formil - tiazol - ciánhidrint tetrahidrofuránban nátrium - bór - hidriddel és trifluor - ecetsawal reagáltatva.
Kitermelés: 63%.
‘H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 7,150 ppm (s, IH).
„S” példa
2-(2-Trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin-5-on g (0,0047 mól) 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etil - amin 15 ml toluollal készített oldatához 30 ’C-on, keverés közben, kis részletekben 0,3 g (0,0064 mól) 50—55%-os olajos nátrium-hídrid-diszperziót adunk. Egy óra múlva az elegyhez 2 ml toluolban oldott 0,55 g (0,0045 mól) klóreeetsav-etilésztert és 2 óra múlva először 1 ml etanolt, majd 4 ml vizet csepegtetünk. Ezután az elegyet sósawa! megsavanyítjuk, inetilén-dikloriddal többször extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 1:1 arányú keverékével eluálva tisztítjuk, az eluátumot szárazra pároljuk és kevés éterrel eldörzsöljük.
Kitermelés: 0,36 g (32%).
Olvadáspontja: 139—141 ’C.
„ T” példa
2-(2-Mclil-iiazol-4-il)-morfolin-5-on
A cím szerinti vegyületet az „S” példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etilamint klórecetsav - etilészterrel reagáltatva és a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acelál/inetanol 19:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 29%.
Olvadáspontja: 125—126 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 48,47, Π 5,08,
N 14,13, S 16,17%;
talált: C 48,63, H 5,07,
N 14,10, S 16,47%.
„U” példa
2-(2-Metil-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet az „O” példa szerint álhtjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolin 5 - ont lítium - alumínium - hidriddel redukálva, és a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/metanol/ ammónia 93:7:0,7 arányú keverékkel mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 46%.
Elemi összetétel:
számított: C 52,15, 11 6,56,
N 15,20, S 17,40%;
talált: C 52,37, H 6,52,
N 15,27, S 17,32%.
„ V” példa
2-Hidroxi-2-(2-mctil-tiazol-5-il)-ctdnamin
a) 2-Metil-5-formil-tiazol-cidnhidrin
0,5 g (0,004 mól) 2 - metil - 5 - formil - tiazolt 3 ml vízben feloldunk és az oldatot 15 ’C-ra lehűtjük, majd egymás után 1 g kálium - dihidrogén foszfátot és 0,4 g nátrium-cianidot adunk hozzá. Csaknem azonnal színtelen termék válik ki, amit még 25 percig 10 ’C-on keverünk, és aztán leszfvatjuk. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül reagáltatjuk.
Kitermelés: 0,5 g (81%).
b) 2 - Hidroxi -2-(2- nietil - tiazol - 5 - il) etdnamin
A cím szerinti vegyületet a „P” példa szerint állítjuk elő, 2 - metil - 5 - formil - tiazol - ciánhidrint tetrahidrofuránban nátrium - bór - hidriddel és trifluor - ecetsavval reagáltatva. A bázist kovasavgél-oszlopon metanol-eluenssel tisztítjuk és mint nyers terméket használjuk fel a további reakciókhoz.
Kitermelés: 87%.
„ W” példa
2-(N, N-Dimetil-amino)-4-brómacetil-tiazol
133,5 g dibróm-diacetilt 2,5 liter éterben 57 g Ν,Ν-dimctil-tiokarbamiddal Soxhlet-készülékben
2,5 napig visszafolyaíással forralunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, bepároljuk, az fgy kapott maradékot vízzel felvesszük, telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal semlegesítjük és meti14
-1427 lén-dikloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 50 g (27,7%).
Olvadáspontja: 113—115 ’C.
Elemi összetétel:
| számított: | C 33,75, N 11,26, Br 32,08%; | H S | 3,64, 12,87, |
| talált: | C 33,90, | H | 3,63, |
| N 11,25, | S | 12,69, | |
| Br 32,25%. |
„X” példa
2-Hidroxi-2-(2-metil-oxazol-4-il)-etánamin
a) 2-Metil-4-formil-oxazol-cidnhidrin
A cím szerinti vegyületet a „V” példa szerint állítjuk elő, 6 g (0,0543 mól) 2 - metil - 4 - formil oxazolt 5,45 g (0,112 mól) nátrium-cianiddal és
14,4 g (0,1 mól) kálium - dihidrogén - foszfáttal 180 ml víz és 60 ml dioxán keverékében reagáltatva.
Kitermelés: 6,2 g (83%). A termék olajos.
Elemi összetétel:
számított: C 52,17, H 4,37, N 20,28%; talált: C 52,08, H 4,50, N 19,98%.
b) 2 - Hidroxi -2-(2- metil - oxazol - 4 - il) etdnamin
A cím szerinti vegyületet a „P” példa szerint állítjuk elő, 6 g (0,0435 mól) 2 - metil - 4 - formil oxazol - ciánhidrint 8,25 g (0,217 mól) nátrium bór - hidriddel és 24,6 g (0,214 mól) trifluor-ecetsavval tetrahidrofuránban reagáltatva.
Kitermelés: 2,7 g (44%). A termék olajos.
Elemi összetétel:
számított: C 50,69, H 7,09, N 19,70%;
talált: C 50,32, H 7,22, N 19,68%.
Ή-MMR-spektrum (80 MHz) (CDCL,): δ =
7,55 ppm (s, IH).
kovasavgél-oszlopon metilén - diklorid - eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 4 g (48%).
Olvadáspontja: 72 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 24,96, H 1,25, N5,82%; talált: C 25,12, H 1,30, N 6,00%.
„Z” példa
2-Piperidino-4-brómacetil-tiazol
7,2 g (0,05 mól) piperidino-tiokarbamidot 1 liter éterben oldott 12,2 g (0,05 mól) dibróm-diacetilíel Soxhlct-készülékbcn 10 órán át visszafolyatással melegítünk. A kivált sárga anyagot leszfvatjuk, 500 ml kloroformban feloldjuk, és a kloroformos oldatot 400 ml telített nátrium - hidrogén - karbonát oldattal extraháljuk. Ezután a kloroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon toluollal eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 7,5 g (52%).
Olvadáspontja: 78—80 ’C.
Elemi összetétel:
| számított: | C 41,53, | H 4,52 |
| N 9,68, | Br 27,63%; | |
| talált: | C 41,80, | H 4,47, |
| N 9,40, | Br 27,57%. |
„ZA” példa
2-Metoxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet az „L” példa szerint állítjuk elő, 4 - (a - ciano - a - metoxi - metil) - 2 metil - tiazolt (előállítva 4 - (dimetoxi - metil) - 2 metil - tiazolból, éterben, bór - trifluorid - éterát jelenlétében trimetil - szilil - cianiddal reagáltatva) nátrium - bór - hidriddel tetrahidrofurán/trifluorecetsav keverékében redukálva.
Kitermelés: 80% (olaj).
Tömegspektrum: számított: (M + H+) = 173, talált (M + H')-173.
„ Y” példa
2-Klór-4-brómacetil-tiazol
7,6 g (6,0344 mól) 2 - amino - 4 - brómacetil tiazolt 20 ml víz és 50 ml tömény sósav keverékében feloldunk. Az oldathoz Ő ’C-on keverés közben 15 ml vízben oldott 3,44 g (0,0499 mól) nátrium-nitritet csepegtetünk. Ezután a képződött diazóniumsó-oldatot erélyes keverés közben 4,93 g (0,0449 mól) réz(I)-k!orid 15 ml tömény sósavval készített, hideg oldatához adjuk részletekben, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keveqük. Ezután az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumszulfáton szántjuk és bepároljuk. A nyersterméket „ZB” példa
2-( 2- Trifluormetil-tiazol-4-il)-etilén-dioxid
a) 7 - (2 - Trifluormetil - tiazol -4-/7)-7- hidroxi - 2 - bróm-etán g (0,022 mól) 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt 150 ml metanolban feloldunk, az oldatot 10 ’C-ra lehűtjük és 0,63 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. 15 perc múlva a rcakciókeverékhez jeget adunk, sósavval megsavanyítjuk, ammóniával meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Olajat kapunk, amit nyerstermékként reagáltatunk tovább.
-1529
196 974
Kitermelés: 5,4 g (89%).
Ή-MMR-spektrum (80 MHz) (CDC13): δ = 7,7 ppm (s, IH).
b) 2 - [2 - (Trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etilénoxid g (0,018 mól) 1 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 il) - 1 - hidroxi - 2 - bróm - etánt 4 ml 50%-os nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 percig keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk ás metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban 20 ’C-on bepároljuk, és az így kapott olajat kovasavgél-oszlopon metilén-dikloriddal eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 2,15 g (67%).
Ή-MMR-spektrum (80 MHz) (CDC13): δ = 7,5 ppm (s, IH).
„ZC példa (2-Metil-tiazol-4-il)-etilénoxid
10,2 g (0,048 mól) trimctil - szulfónium - jodidot 42 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldatot keverés közben 1,14 g nátrium-hidrid 50 ml dimetil-szulfoxid/tetrahidrofurán (1:1) keverékkel készített, 0 ‘C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. 60 perc múlva a reakciókeverékhez 0 ’C-on 25 ml tetrahidrofuránban oldott 6,1 g 2 - metil - 4 - formil - tiazolt csepegtetünk, és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciókeveréket 0 ’C-ra lehűtjük, 9,6 ml vizet csepegtetünk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel kétszer kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. Az fgy kapott olajat kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát (65:35) keverékkel eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 1,6 g (24%).
1 H-MMR-spektrum (80 MHz) (CDC13): δ - 7,1 ppm (s, IH).
1. példa
N-[2~(4 -metoxikarbonil-fenil)-l -metil-etil]N-benzil-2-hidroxi-2(2-benzoilamino-tiazol-4-il)-etdnamin
3,5 g (0,011 mól) 2 - benzoilamino - 4 - brómacetil - tiazolt 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten 2,6 g (0,092 mól) N - benzil -2-(4metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etilamin és 1,1 g (0,011 mól) trietil - amin 40 ml dimetil-fo miamiddal készített oldatához csepegtetjük. 1,5 óra múlva az elegyhez jég/vfz keveréket adunk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott amino-ketont 100 ml metanollal felvesszük és szobahőmérsékleten 0,6 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Egy óra múlva az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és sósavval megsavanyítjuk. Tíz perc múlva az elegyet ammóniával meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraliáljuk.
Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluoi/ etil-acetát (8:2) keverékkel eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 1,4 g (29%).
Elemi összetétel:
számított: C 68,03, H 5,90, N 7,93%, talált: C 68,13, H6,ll, N 7,88%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ =
6,875 ppm (s, IH).
2. példa
N-[2-(4-Karboxi-fenil)-l -metil-etil]N-benzil-2-hidroxi-2(2-amino-tiazol-4-il)-etdnamin
1.5 g (0,0034 mól) N - |2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etil] - N - benzil - 2 - hidroxi 2 - (2 - benzoilamino - tiazol - 4 - il) - etánanúnt dioxán/metanol 1:1 arányú keverékében feloldunk és 10 perc alatt, keverés közben 13,6 ml (0,0136 mól) 1 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. Egy óra múlva az elegyhez 20 ml vizet csepegtetünk, olyan lassan, hogy mindvégig oklat maradjon. 16 óra múlva az elegyhez 13,6 ml (0,0136 mól) 1 n sósavat adunk, metilén-dikloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és az így kapott bázist kovasavgél-oszlopon etil-aceíát/metanol (9:1) keverékkel eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 0,36 (26%).
Elemi összetétel:
számított: C 64,21, H6.12, N 10,21%; talált: C 64,12, H 6,12, N9,99%.
‘H-MMR-spektrum (DMSO): δ = 6,250 ppm (s, IH).
3. példa
N-[2-(4-Etoxikarbonil-feni[)-etil]2-hidroxi-2-(2-benzoilamino-tiazol-4-ii)etdnamin
9.6 g (0,03 mól) 2 - benzoilamino - 4 - brómacetil - tiazolt 100 ml metilén-dikloridban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten 11,5 g (0,06 mól) 2 - (4 - etoxikarbonil - fenil) - etil - amin 150 ml metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük. 1,5 óra múlva a reakciókeveréket 5 ’C-ra lehűtjük, 200 ml metanollal hígítjuk, és az így kapott amino-ketont 0—5 ’C-on, 3 g nátrium-bór-hidridet kis részletekben hozzáadva redukáljuk. Három óra múlva az oldatot szárazra pároljuk, jég/vfz keveréket adunk hozzá és sósavval megsavanyítjuk. Tíz perc múlva a reakciókeveréket nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal meglúgosítjuk ás metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon eluensként kloroform/metanol (9:1) keverékkel, 2% ammóniával telített etanolt hozzáadva tisztítjuk. Az így kapott terméket pctroléterrel kristályoíftjuk. Kitermelés: 3,4 g (26%).
-1631
Olvadáspontja: 83—85 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 62,75, H 5,78, N9,41%; talált: C 62,85, H 5,73, N 9,56%.
4. példa
N-[2-(4-Karboxi-fenil)-etil]2-hidroxi-2-(2-benzoilamino-tiazol~4-il)etdnatttin
A cfm szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - etoxikarbonil - fenil) - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- benzoilamino - tiazol - 4 - il) etánamint 1 π nátrium-hidroxiddal reagáltatva, majd a nyersterméket kovasavgél-oszlopon kloroform/metanol (1:1) keverékkel tisztítva és a terméket víz/etanol (9:1) keverékkel eldörzsölve.
Kitermelés: 36%.
Olvadáspont bomlás közben 143—145 °C.
Elemi összetétel:
számított: C 61,29, H 5,14, N 10,14%; talált.- C61.19, H5,18, N 10,06%.
5. példa
N-[2-(4-Etoxikarbonil-fenil)-etil]2-hidroxi-2-(2-benzoilamino-4-metil-tiazol5-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - (4 - etoxikarbonil - fenil) - etil - amint és sztöchiometrikus mennyiségű trietil-amint 2 benzoilamino - 4 - metil - 5 - brómacetil - tiazollal reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/metanol (9:1) eluenssel tisztítva és petroléterrel eldöizsölve.
Kitermelés: 33%.
Olvadáspontja: 96—98 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 63,55, H 6,00, N 9,26%; talált: C 63,45, H 5,85, N 9,19%.
6. példa
N-[2-(4-Etoxikarbonil-fenil)-etil]2-hidroxi-2-(2-acetilanüno-4-metil-tiazol-5-il)etdnamin
A cfm szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - (4 - etoxikarbonil - fenil) - etil - amint és sztöchiometrikus mennyiségű trietil-amint 2 acetilamino - 4 - metil - 5 - brómacetil - tiazollal reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (19:1) eluenssel tisztítva és éterrel eldörzsölve.
Kitermelés: 33%.
Olvadáspontja: 97—99 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 58,29, 116,44, N 10,73%; talált: C 58,40, H 6,58, N 10,61%.
7. példa
N-[2-(4-Karboxi-fenil)-etilj2-hidroxi-2-(2-acetilamino-4-rnetil-tiazol
5-il)-etdnamin
A cfm szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - etoxikarbonil - fenil) - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- acetilamino - 4 - metil - tiazol 5 - il) - etán - amint 1 n nátrium-hidroxiddal reagáltatva. A reakcióelegyet 1 n sósavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot 10 ml vízből átkristályosftjuk.
Kitermelés: 80%.
Olvadáspont: 156—158’C.
Elemi összetétel:
számított: C 56,18, H 5,83, N 11,56%; talált: C 56,20, H 5,95, N 11,61%.
8. példa
N-(2-(4-Etoxikarbonil-fcnil)-etil]2-hidroxi-2-(2-aniino-4-metil-tiazol-5-il)etdnamin-dihidroklorid
5,2 g (0,026 mól) 2 - (4 - etoxikarbonil - fenil) etil - amin és 1,3 g (0,013 mól) trietil-amin 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, kis részletekben 3 g (0,013 mól) 2 - amino - 4 - metil - 5 - brómacetil tiazolt adunk. Két óra múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot etanolban feloldjuk és a képződött amino-keton redukálása céljából 15 °C-on, keverés közben, kis részletekben
1,5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. 16 óra múlva az oldatot szárazra pároljuk, vizet adunk a maradékhoz és sósavval megsavanyítjuk. Ezután az elegyet ammóniával meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon kloroform/metanol (8:2) eluenssel tisztítjuk. A kapott bázist etanolban feloldjuk izopropanolos sósavat és acetont hozzáadva dihidrokloriddá alakítjuk és éterrel mossuk.
Kitermelés: 3,5 g (64%).
Olvadáspontja: 160 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 48,34, H 5,97, N 9,95%; talált: C 48,23, H6.20, N9,97%.
9. példa
N-[2-(4-Karboxi-fenil)-etil]2-hidroxi-2-(2-arnino-4-tiazt>l-4-il)etánamin-dihidroklorid
1,5 g (0,0043 mól) N - [2 - (4 - karboxi - fenil) etil - 2 - hidroxi -2-(2- acetilamino - tiazol - 4 il) - etánamint 30 ml 1 n sósavban feloldunk, az oldatot 2,5 órán át 90 ’C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanol és 3 ml víz keverékéből átkristályosftjuk, és az így kapott kristályos anyagot éterrel mossuk.
-1733
Kitermelés: 1,4 g (85%).
Olvadáspontja: 218—219 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 44,21, H 5,04, N 11,05%; talált: C 44,40, H 5,17, N 10,94%.
10. példa
N-[2-(4-metoxikarbonil-fenil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-acetilaminotiazol-4-il)-etdnamin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - (4 - metoxikarbonil - fenii) - 1 - metil etil - amint és trietil-amint tetrahidrofuránban 2 acetilamino - 4 - brómacetil - Gázoltál reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgéloszlopon etil-acetát/metanol (9:1) eluenssel tisztítva és a hidrokloridot éterből izopropanolos sósavval kicsapva.
Kitermelés: 36%.
Olvadáspontja: 118—120 °C.
Elemi összetétel:
számított: C 52,23, H 5,84, N 10,15%; talált: C 51,98, H 6,01, N 9,97%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék egy kb. 35:65 arányú diasztereomer-keverék.
11. példa
N-[2-(4-Karboxi-fenil)-I -metil-etil]2-/iidroxi-2-(2-amino-tiazol-4-il)etánamin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 9. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - karboxi - fenii) - 1 - metil etil] - 2 - hidroxi -2-(2- acetilamino - tiazol - 4 il) - etánamin és 1 n sósav reakciójával.
Kitermelés: 79%.
Olvadáspontja: 167 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 45,69, H 5,37, N 10,66%;
talált: 0 45,49, H5,51, N 10,54%.
Az ’H-MMR-spcktruin szerint (400 MHz) a termék körülbelül 40:60 arányú diasztercomcr-kcvcrék.
12. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil)-l-metiletil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol4-il)-etánamin
1,3 g (0,0062 mól) 2 - (2 - trifluormetil - tiazol 4 - il) - glioxált és 1,2 g (0,0057 mól) 2 - [4 (metoxi - karbonil) - fenii] - 1 - metil - etilamint 50 ’C-on elegyítünk és szobahőmérsékleten 4 órán át keverünk. A képződött Schiff-bázist 20 ’C-on részletekben hozzáadott 0,75 g nátrium-bórhidriddel redukáljuk, és az elegyet 16 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, nátrium - hidrogén - karbonát 18 oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol (40:1) eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 1,5 g (68%).
Elemi összetétel:
számított: C 52,57, 114,93, N 7,21%;
talált: C 52,71, H 5,08, N 7,30%.
‘H-MMR-spektrum (CDC13): δ = !
4,735 ppm (dd, -CH-OH),
4,895 ppm (dd, -CH-OH).
Az Ή-MMR-spektium szerint (400 MHz) a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék.
13. példa
N-(2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fcnil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2(2-fenil-tiazol-4-il)-etdn-amin
1,32 g (0,006 mól) 2 - hidroxi -2-(2- fenii tiazol - 4 - il) - etánamint és 1,33 g (0,006 mól) 1 (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - propán - 2 ont 40 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldathoz 0,34 ml (0,006 mól) jégecetet és 0,37 g (0,006 mól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk és 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, sósavval megsavanyftjuk, nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (9:1) eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 2,2 g (86%).
Elemi összetétel:
számított: C 64,76, H 6,14,
N 6,55, S 7,51%;
talált; C 64,50, H 6,42,
N 6,39, S 7,30%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13): δ =
I
4,88 ppm (dd, -CH-OH),
I
4,93 ppm (dd, -CH-OH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
14. példa
N-[2-(4-Aminokarbonilmetoxi-fenil)1 -metil-etil]-2-hidroxi2-(2-metil-tiazol-4-il)-etdnamin g (0,0027 mól) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánamint 5 ml metanolban feloldunk és 5 ml tömény ammóniaoldattal 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal extra-1835
196 974 háljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon etil-acetát/me-; tanol (9:1) eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 0,76 g (81%).
Olvadáspontja: 148 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 58,43, 116,63, N 12,02%;
talált: C 58,62, H 6,69, N 12,0 %.
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 25:75 arányú diasztereomer-keve- i rék.
15. példa
N-[2-(4-Metilaminokarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etilj-2-hidroxi-2(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt és 2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilamint reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol (9:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 10%.
Elemi összetétel:
számított: C 51,79, H5,31, N 10,17%;
talált: C 51,79, H 5,55, N 10,91%.
1 H-MMR-spektrum (CDCLj/CD3OD): δ =
7,575 ppm (s, IH), 7,595 ppm (s, IH).
Az 1 H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
16. példa
N-[2-(4-Karboxi-fenil)-l-metil-etil]2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)~ eldnamin
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 1 n nátrium-hidroxiddal kezelve. A reakcióelegyet sósavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát/etanol 6:1 arányú keverékével kezeljük. Az extraktumot szárazra pároljuk és 5 ml vízzel eldörzsöljük. A vizet dekantáljuk, a maradékot metanollal felvesszük, szárazra pároljuk, éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.
Kitermelés: 52%.
Olvadáspontja: 107—109 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 51,33, H 4,58, N7,48%;
talált: C 51,41, H 4,74, N 7,42%.
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék.
17. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin
Λ cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgéloszlopon toluol/etil-acetát (8:2) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 54%.
Elemi összetétel:
számított: C 54,04, H 5,22, N 6,30%;
talált: C 54,28, H 5,24, N 6,46%.
‘H-MMR-spektrum (CDC13): δ = 7,610 ppm (s,
IH), 7,575 ppm (s, IH).
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
75. példa
3-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-mctil-etil]-5-(2-trifluormeti!~tiazol-4-il)2-oxazoiidin-karbonsav-metil-észter
0,52 g (0,0012 mól) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint és 0,211 g (0,0024 mól) metil-glioxilátot 25 ml toluolban 10 percig 100 ’C-on melegítünk, majd a reakcióelegyet 1 órán át vfzlcválasztón forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 50 ml etil-acetátot adunk hozzá és 30 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopon (Labor-Fertigsáule, Grösse B, Merck cég) toluol/etilacetát (20:1,5) eluenssel tisztítjuk.
„A frakció (A és B diasztereomerpár).
Kitermelés: 90 mg (15,4%).
‘H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 5,10 ppm (s, IH), 5,24 ppm (s, IH).
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 diasztereomer-keverék.
„B ”frakció (C és D diasztereomerpár).
Kitermelés: 110 mg (18,8%).
‘H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 4,97 ppm (s, IH), 5,21 ppm (s, IH).
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHZ) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
19. példa
3-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil) l-metil-etil]-5-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)2-oxazolidin-karbonsa v-meill-észtcr
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonil-fenil) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamin és metil-glioxilát reakciójával.
-1937 „A frakció (A és B diasztereomerpár).
Kitermelés: 25%.
Ή-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): δ - 5,07 ppm (s, IH), 5,26 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 45:55 arányú diasztereomer-keverék.
„Bfrakció (C és D diasztereomerpár).
Kitermelés: 23%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 5,08 ppm (s, 111), 5,22 ppm (s, 111).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 35:65 arányú diasztereomer-keverék.
20. példa
N-(2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetiltiazol-4-il)-etdriamin
A cfm szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil - amint és 2 - trifluonnetil - 4 - brómacetil - tiazolt reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol (20:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 51%.
Elemi összetétel:
számított: C 51,66, H 5,06, N 6,70%;
talált: C 51,40, H 5,14, N 6,64%.
1 H-MMR-spektrum (CDC13): δ =
I
4,835 ppm (dd, -CH-OH),
I
4,895 ppm (dd, — CH—ΟΙ 1).
Az Ή-MMR-spcktrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék.
21. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil) l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(4-metil-oxazol5-il)-etánamin-dihidroklorid
2,6 g (0,009 mól) 4 - metil - 5 - brómacetil oxazolt és 1,16 g (0,009 mól) N,N - diizopropil etilamint 50 ml metilén-dikloridban feloldunk. Ezt az oldatot 20 perc alatt 3,47 g (0,018 mól) 2 - (4 metoxikarbonü - fenil) - 1 - metil - etilamin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük, és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át 35 °C-on keveijük. A reakcióoldatot jégfürdőben lehűtjük és 150 ml metanolt adunk hozzá. A képződött amino-ketont redukáljuk, úgy, hogy 30 perc alatt részletekben 1 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, a reacióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük és bepároljuk. Ezután a maradékhoz jeges vizet adunk, sósavval megsavanyítjuk, vizes, tömény ammóniaoldattal megldgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon etilacetát/metanol (9:1) eluenssel tisztítjuk, majd a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk.
Kitermelés: 1,1 g (31%).
Olvadáspontja bomlás közben: 80 °C.
Elemi összetétel:
számított: C 52,17, H 6,18,
N 7,13, Cl 18,14%;
talált: C 52,00, II 6,10,
N 6,90, Cl 17,90%.
1 H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
22. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil)-l-metil-elil]2-hidroxi2-(tiazol-4-il)-etdnamin
A cfm szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil etil - amint 4 - brómacetil - tiazollal reagáltatva, az így kapott terméket redukálva és a bázist kovasavgél-lemezen etil-acetát/metanol (8:2) eluenssel tisztítva.
Kitermelés; 9%.
Elemi összetétel:
számított: C 59,97, H 6,29, N8,75%;
talált: C 60,09, H6,01, N 8,56%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13): δ =
I
4,900—4,970 ppm (m, —CH—OH).
Az 'H-MMR-spektrum szerint (400 MHz) a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék.
23. példa
N-l2-(4-Metoxikarbonibnetoxi-fenil)l-metil-etilf-N-metiI-2-hidroxi2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetíl - 4 - brómacetil - tiazolt és N - metil -2-(4- metoxikarbonilmetoxi - fenil) 1 - metil - etilamint reagáltatva, majd a kapott terméket redukálva és a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (40:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 53%.
Elemi összetétel:
számított: C 52,77, 11 5,36, N 6,48%;
talált: C53,00, H 5,06, N 6,64%.
Ή-MMR-spektrum (CDCI3/CD3OD): δ 7,555 ppm (s, IH), 7,575 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
-2039
24. példa
N-[2-(4-Aminokarbonibnetoxi-fenil)1 -metil~etil]-2-hidroxi-2(2-trifluormetiTtiazol-4-il) 'etánamin
A cím szerinti vegyületet a 14. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil)
- 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil
- tiazol - 4 - il) - etánamint tömény ammóniaoldattal reagáltatva és a bázist kovasavgélen metiléndiklorid/metanol (9:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 65%.
Elemi összetétel:
számított: C 50,61, H 5,00, N 10,42%, talált: C 50,43, 115,19, N 10,37%.
1 H-MMR-spektrum (CDC13): δ 1
4,850 ppm (dd, —CH-OH),
I
4,775 ppm (dd, —CH—OH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék.
25. példa
N-[2-(4-metoxikarbonibnetoxi-fcnil)1 -metil-etil]-2-hidroxi-2(2-metil-tiazol-4-il)'etánamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il^ etil - aminból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (9:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 55%.
Elemi összetétel:
számított: C 59,32, H 6,64, N 7,69%;
talált: C 59,20, 116,45, N7,9I%.
'H-MMR-spektrum (CDC13): δ —
I
4,825 ppm (dd, -CH-OH),
I
4,775 ppm (dd, -CH-OH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
26. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(tiazol-4-il)etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (tiazol - 4 - il) - etil aminból 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgéioszlopon etil-acetát/metanol (8:2) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 48%.
Elemi összetétel:
számított: C 58,26, H 6,33, N 8,00%;
talált: C 58,41, H 6,36, N 8,22%.
H-MMR-spektrum (CDC13): δ =
I
4,945 ppm (dd, -CH—OH),
I
4,900 ppm (dd, -CH-OH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer keverék.
27. példa
N-[2-(4-metoxikarbonil-fenil)l-metil-etil]~2-hidroxi-2-(2,5-dimeül· oxazol-4-il)-etdnamin -dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő, 2,5 - dimetil - 4 - brómacctil - oxazolt 2 (4 - mctoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - ctilaminnal reagáltatva, majd a terméket redukálva és a dihidrokloridot éteres sósavval kicsapva.
Kitermelés: 47%.
Olvadáspontja bomlás körben: 78 °C.
Elemi összetétel:
számított: C 53,33, II 6,46,
N 6,90, Cl 17,51%;
talált: C 53,10, H 6,50,
N 6,80, Cl 17,32%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
28. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-mctil-ctH]-2-hidroxi-2-(2,5-dimctiloxazol-4-il)-etdnamin-dilű(lrokio>id
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő, 2,5 - dimetil - 4 - brómacetil - oxazolt 2 (4 - metoxikarbonilmetoxi - feni!) - 1 - metil - etilaminnal reagáltatva, majd a terméket redukálva és a dihidrokloridot éteres sósavval kicsapva.
Kitermelés: 47%.
Olvadáspontja bomlás közben: 82 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 52,41, H 6,48,
N 6,43, Cl 16,28%;
talált: C 52,21, H 6,55,
N 6,50, Cl 16,40%.
Az 1 H-MMR-spektrum szerint (400 MHz) a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
-2141
196 974
29. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2,4 - dimetil - 5 - brómacetil - tiazolt 2 (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil aminnal reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (17:3) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 45%.
számított: C 60,29, H 6,92, N7,40%;
talált: C 60,53, H6,85, N 7,60%.
’H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ =
I
4,890—4,970 ppm (m, —CH—OH).
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 53:47 arányú diasztcreomcr-kcvcrék.
30. példa
N-[2-(4-Metoxikarbomlmetoxi-fcml)~ l-metil-etilJ-N-(2-hÍdroxi-etil)-2-hidroxi-2(2-trifiuormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazol és N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilamin reakciójával, a reakcióelegyet a reakció tökéletessé tétele céljából 3 órán át forraljuk, majd a terméket nátrium - bőr - hidriddel redukáljuk. A bázist kovasavgél-oszlopon etil - acetát - eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 50%.
Elemi összetétel:
számított: C 51,94, H 5,45, N6,06%;
talált: C 52,00, H 5,33, N6,09%.
’H-MMR-spektrum (CDC13): δ = 0,930 ppm (d, —CH—),
CI-I3
0,970 ppm (d, —(jH—).
CH3
31. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-tnetil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetíl5-rnetil-oxazol-4-il)-etdnamin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 5 - metil - 4 - brómacetil
- oxazolt 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1
- metil - etilaminnal reagáltatva és ezt követően a terméket redukálva. A terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (20:1) eluenssel tisztítjuk és a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk.
Kitermelés: 0,43 g(10%).
Olvadáspontja: 58 *C.
Elemi összetétel:
számított: C 50,38, H 5,34,
N 6,18, Cl 7,82%;
talált: C 50,58, H 5,33,
N 5,93, Cl 8,20%.
32. példa
N-[2-(4-MetoxikarboniÍmetoxi-fenil)
-metil-etil]-2-(2-triflitormetiltiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 11,6 g (0,043 mól) 2 - trifluormetil - 4 brómacetil - tiazol és 23 g (0,086 mól) N - (2 hidroxi - etil) -2-(4- metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilamin reakciójával. A reakció tökéletessé tételére a reakciókeveréket 6 órán át forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot 85 ml trifluorecetsavban feloldjuk és szobahőmérsékleten 7 g (0,06 mól) trietil-szilánt adunk hozzá. 90 óra múlva az oldatot jégre öntjük, tömény ammóniaoldatot adunk hozzá és metilén-dikloriddal többször extrabáljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát (8:2) eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 11 g (58%).
’H-MMR-spektrum: δ = 7,610 ppm (s, IH), 7,578 ppm (s, IH).
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 43:57 arányú diasztereomer-keverék.
JJ. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)1 -metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-triflaormetil5-metil-tiazol-4-il-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 5 - metil - 4 - brómacetil - tiazolt 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etilaminnal reagáltatva és a terméket redukálva, majd kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (9:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 8%.
Elemi összetétel:
számított: C 52,77, H 5,36, N 6,47%;
talált: C 52,60, H 5,44, N 6,55%.
’H-MMR-spektrum (CDC13): 6 =
4,810 ppm (dd, —CH-OH).
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 54:46 arányú diasztercomer-keverék.
-2243
196 974
34. példa
37. példa hl-[3-(4-Karboxamido-fenil)-l-metil-propil]2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánaminból és 1 - (4 - karboxamido - fenil) - bután - 3 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (5:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 26%.
Olvadáspontja: 119—121 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 52,70, H 5,20, N 10,85%;
talált: 0 52,61, H 5,35, N 10,84%.
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék. 20
N-l2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-klór-tiazol-4-il)etánamin -hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- klór - tiazol - 4 - il) etánaminból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a hidrokloridot éteres sósavval kicsapva.
Kitermelés: 43%.
Olvadáspontja bomlás közben: 58 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 48,45, H 5,26,
N 6,64, Cl 16,82,
S 7,60%;
talált: C 48,48, H 5,23,
N 6,61, Cl 16,67,
S 7,87%.
35. példa
38. példa
N-l2-(4-Karboximetoxi-fenil)-l-metil-etilJ2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet aló. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - morfolint metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáltatva. A reakciókeveréket 1 n sósavval semlegesítjük, metilén-dikloriddal kirázzuk, az extraktumot szárazra pároljuk, a maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszivatjuk.
Kitermelés: 94%.
Olvadáspontja: 86 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 53,01, H 4,92, N 6,51%;
talált: C 53,14, H 4,85, N 6,54%.
N-(2-[4-(2-tnetoxikarbonil-l-iuctil-etcnil)-fcnilj1 -metil-etil) -2-hidroxi-2(2-trifhtormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánaminból és 1 - [4 - (2 - metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon, kloroform/ metanol/metanolos ammóniaoldat (9,5:0,4:0,1) eluenssel tisztítva.
| Kitermelés: 43%. | ||
| Elemi összetétel: | ||
| számítolt: C 56,00, | H | 5,41, |
| N 6,54, | S | 7,48% |
| talált: C 56,00, | H | 5,57, |
| N 6,37, | S | 7,76% |
Az 1 H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 3:4 arányú diasztereomer-keverék.
36. példa
N-[2-(4-Karboximetoxi-fenil)-l-rnetil-etil]2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)etdnamin
39. példa
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - etánamint metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáltatva. A reakciókeveréket 1 n sósavval semlegesítjük, metilén-dikloriddal kirázzuk és az extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszivatjuk.
Kitermelés: 50%.
Olvadáspontja, bomlás közben: 80—82 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 50,49, H 4,74, N6,93%;
talált: C 50,60, H 4,61, N 7,04%.
N-[2-[4-(2-Metoxikarbonil-l-metil-etenil)fenil]-l-metil-eti^ -2(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin ,
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - [4 - (2 - metoxikarbonil - 1 - metil etenil) - fenil] - propán - 2 - önből kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon (19:1) eluenssel tisztítva. Kitermelés: 29%.
Elemi összetétel: számított: C 58,14,
N 6,16, talált: C 58,38,
N 5,96, kloroform/etil-acetát
H
S
H
S
5,54,
7,05%;
5,49,
7,40%.
-2345
196 974 .46
Az 1 H-MMR-spektrum szerint (400 MHz) a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
Az 1 H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 diasztereomer-keverék.
40. példa
2-[4-(2-Metoxikarbonil-l -metil-etenil)fenil]-l-metil-eti^-2-hidroxi-2(2-metil-tiazol-4-il)-etánamin
A cím szerinti vegyületet 2 - hidroxi -2-(2metil - tiazol - 4 - il) - eíánaminból és 1 - [4 - (2 metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva a 13. példa szerint állítjuk elő, a bázist kovasavgél-oszlopon toluol/metanol (19:1) eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 32%.
Elemi összetétel:
számított: C 65,97, H 7,05,
N 6,99, S 8,01%;
talált: C 65,70, H 7,16,
N 6,88, S 8,05%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 diasztereomer-keverék.
43. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-etil]2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - etánaminnal reagáltatva és ezt követően a terméket redukálva.
Kitermelés: 15%.
Olvadáspontja: 91—92 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 50,49, H 4,74,
N 6,93, S 7,93%;
talált: C 50,74, H 4,94,
N 6,84, S 8,10%.
41. példa
N -(2-[4-(2-M etoxikarbonil-1 -metil-etenil) fenilJ-l-metil-eti^-2(2-metil-tiazol-4-il) -morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - [4 - (2 - metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/metanol/ammónia-oldat (9:1:0,1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 59%.
Elemi összetétel:
számított: C 64,13, II 7,00,
N 7,48, S 8,56%;
talált: C 63,90, H 6,86,
N 7,20, S 8,28%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 diasztereomer-keverék.
42. példa
N-[2-(4-Hidroxi-fenil)-l-metil-etil]2-(2-metil-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - (4 - hidroxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon toluol/metanol (9:1) eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 46%.
Elemi összetétel:
számított: C 64,12, H 6,96,
N 8,80, S 10,07%;
talált: C 63,90, H 7,03,
N 8,73, S 9,83%.
44. példa
N-l3-(4-Karboxamido-fcnil)-1 -metil-propil}2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)-etdnarrtin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) etánaminból és 1 - (4 - karboxamido - fenil) - bután - 3 - ónból kiindulva.
Kitermelés: 46%.
Olvadáspontja: 94—95 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 61,24, H 6,95,
N 12,60, S 9,61%;
talált: C 61,50, H 7,15,
N 12,34, 8 9,65%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék 50:50 arányú diasztereomer-keverék.
45. példa
N-[3-(4-Karboxamido-fenil)-l -metilpropil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - hidroxi - etil) -3-(4- karboxamido - fenil) - 1 - metil - propil - amint 2 - trifluormeti! - 4 - brómacetil - tiazollal reagáltatva és a terméket trietil-szilánnal redukálva.
Kitermelés: 19,7%.
Olvadáspontja: 95—105 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 55,19, H 5,36,
N 10,16, S 7,76%;
talált: C 55,20, H 5,45,
N 9,98, S 7,91%,
-2447
196 974 ‘H-MMR-spektrum (CDC13): δ =» 4,74 ppm (dd, 111), 4,815 ppm (dd, ill).
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomerek 48:52 arányú keveréke.
46. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)etiÍ]-2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)etánamin -hidroklorid
a) N - (4 - Hidroxi - fenil - acetil) - 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etdnamin
3,16 g (20 mmol) 2 - hidroxi -* 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánamint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz egymás után
3,84 g (20 mmol) 4 - hidroxi - fenil - ecetsavat, 6,3 g (24 mmol) trifenil-foszfint, 5,6 ml (40 mmol) trietil-amint és 2 ml (20 mmol) széntetrakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, 2 n sósavval felvesszük és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 2 n nátrium-hidroxiddal 7-re beállítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kloroform/metanol (1:1) keverékkel többször kifőzzük. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon etii-acetát/metanol 50:1 arányú keverékével eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 4,4 g olaj (75,9%).
Elemi összetétel:
számított: C 57,51, H 5,52, N 9,58%;
talált: C 57,63, H 5,59, N 9,41%.
b) N - [2 - (4 - Hidroxi - fenil) - etil] - 2 - hidroxi 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etdnamin - hidroklorid
4,2 g (14,4 mmol) N - (4 - hidroxi - fenil - acetil) - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) etánamint 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot 1,37 g (36 mmol) lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, visszafolyatással forralt szuszpenziójához csepegtetjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet lehűljük, 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml 2 n sósavval felvesszük és vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Az elegyet ismét bepároljuk és a maradékot kloroform/metanol 10:1 arányú keverékével forrón extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 4:1 arányú keverékével, mint eluenssel tisztítjuk. Ezután a terméket etil-acetátban éteres sósavval mint hidrokloridot kicsapjuk.
Kitermelés: 760 mg (19%).
Olvadáspontja: 110--113 C.
Elemi összetétel:
számított: C 53,41, II 6,08,
N 8,90, Cl 11,26%, talált: C 53,12, H 6,04,
N 8,80, Cl 11,31%.
c) N - [2 - (4 · Metoxikarbonilmctoxi - fenil) etil - 2 - hidroxi -3-(2- metil - tiazol - 4 - il) - etdnamin - hidroklorid
280 mg (1 mmol) N - [2 - (4 - hidroxi - fenil) etil] - 2 - hidroxi - (2 - metil - tiazol - 4 - il) ctánamin - hidrokloridot 7 ml vízmentes dimetilformamidban feloldunk és az oldathoz 100 mg (2,1 mmol) 50%-os paraffinolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 3 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 153 mg (1 mmol) brómecetsav-metil-észtert gyorsan hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá ás metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, éter/metanol keverékben feloldjuk és a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk.
Kitermelés: 20 mg (21%).
Olvadáspontja bomlás közben: 163—165 °C.
Elemi összetétel:
számított: C 52,78, H 5,99, N 7,24%;
talált: C 52,41, H 5,76, N 7,32%.
47. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-etil]2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin
a) N - [2 - (4 - Metoxi -fenil) - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol -4- il) - morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4- metoxi fenil) - etánamint 2 trifluormetil - 4 - brómacetil tiazollal reagáltatva és az így kapott terméket trietil-szilánnal redukálva.
Kitermelés: 24%, olaj.
Elemi összetétel:
számított: C 54,82, II 5,14,
N 7,52, S 8,61%, talált: C 55,00, H 5,24,
N 7,42, S 8,86%.
b) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin
0,6 g (1,6 mmol) N - [2 - (4 - metoxi - fenil) etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolint 6 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal 3 órán át gőzfürdőn melegítünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, toluolt adunk hozzá és ismét szárazra pároljuk. A habos maradékot 15 ml acetonban 1,2 g (8,7 mmol) kálium-karbonáttal és 0,3 ml (1,65 mmol) bróm - ecetsav - metil - észterrel egy órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakcióelegyet megszüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/aceton 4:1 arányú keverékével tisztítjuk.
Kitermelás: 0,5 g (72%).
Elemi összetétel:
| számított: | C 53,01, N 6,51, | H 4,92, S 7,45%; |
| talált: | C 53,07, | H 4,88, |
| N 6,72, | S 7,62%. |
-2549
196 974
48. példa
N-l2-(4-Etoxikarbonilmctoxi-fcnU)l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin
a) N - [2 - (4 - Hidroxi - fenil) - 1 - metil - etil] 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolból és N - [2 - (4 - hidroxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2
- hidroxi - etilaminból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/etilacetát 3:1 arányú keverékével, mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 29%.
Elemi összetétel:
számított: C 54,83, H5,14, N7,52%;
talált: C 53,83, H 5,07, N 6,93%.
Az ’I-I-MMR-spektrum (400 MIíz) szerint a termék a diasztercomcrek 50:50 arányú keveréke.
b) N - [2 - (4 - Eloxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin
280 mg (0,75 mmol) N - [2 - (4 - hidroxi - fenil)
- 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - morfolint 101 mg (0,82 mmol) klórecetsav etilészterrel és 113 mg (0,82 mmol) kálium-karbonáttal 2 ml vízmentes acetonban 6 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután a reakcióelegyet leszívatjuk, a maradékot acetonnal kétszer mossuk és a szűrletet bepároljuk. A nyers bázist kovasavgéloszlopon kloroform/metanol 20:1 arányú keverékével eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 50%.
Elemi összetétel:
számított C 55,01, H 5,50,
N 6,11, S 6,99%;
talált: C 55,48, H 5,62,
N 5,85, S 6,62%.
49. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fcnil)-1 metil-etil]-2-(2-izopropil-tiazol-4-il)-morfolin6-on-hidroklorid
0,50 g (1,27 mmol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 (2 - izopropil - tiazol - 4 - il) - etilamint 5 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz egymás után 0,194 g (1,27 mmol) brómecetsav-mclil-észlert, 0,175 g (1,27 mmol) kálcium-karbonátot és egy kis kristály kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 20 ’C-on keverjük, majd a dimetii-formamidot vákuumban ledesztilláljuk és a savmaradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen toluol/accton (4:1) eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 0,20 g (36%), viszkózus olaj.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MI Íz, CDC1,/
CDjOD) szerint a termék a diasztercomcrek 50:50 arányú keveréke.
I δ — 5,59 ppm (dd, — CH—O—CO—), δ — 5,62 ppm (dd, —CH—O—CO).
A bázist éteres sósavval kezeljük és 20 ’C-on (0,1 mbar) szárítjuk, fgy habszerű hidrokloridot kapunk.
Olvadásponttartomány: 40—50 ’C.
Elemi összetétel:
számított (xl,2 HC1)C 54,44, H 6,27, Cl 8,77%; talált: C 54,70, H 6,57, Cl 8,48%.
50. példa
N-[2-(4-Metoxikarbon ilm etoxi-fenil)l-metil-etil]-2-(2-izopropil-liazol-4-il)-morfolin
a) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - l - metil - etil] -2-(2- izopropil - tiazol - 4 - il) morfolin - 5 - on
3,10 g (7,89 mmol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - feni!) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 (2 - izopropil - tiazol - 4 - il) - etilamint és 1,10 ml (7,89 mmol) trietil-amint 20 ml kloroformban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 25 ’C belső hőmérsékleten 0,60 ml (7,89 mmol) klór-acetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át 20 ’C-on állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 inl vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk. Az oldathoz 0,888 g (15,78 mmol) 55%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, ekkor rövid ideig habzás figyelhető meg. A reakcióelegyet 3 órán át 20 °C-ban keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres oldatot szántjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot kovasavgélen (loluol/acelon 4: 1) tisztítjuk.
Kitermelés: 1,40 g (41%).
Olvadáspontja: 60—70 ’C.
Elemi összetétel:
| számított: | C 61,10, | H 6,53, |
| N 6,48, | S 7,41% | |
| talált: | C 61,20, | 1-1 6,57, |
| N 6,77, | S 7,58% |
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz, CDClj szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.
I δ - 4,72 ppm (dd, -CH-O-),
I δ — 4,85 ppm (dd, — ClI—O—).
b) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- izopropil - tiazol - 4 - il) morfolin
0,425 ml (4,56 mmol) foszfor-triklorid-oxidhoz 0,200 g (0,462 mmol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- izopropil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - ont adunk. A
-2651
196 974 reakcióelegyet 20 ’C-on 15 percig keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 4 ml 1,2dimetoxi-etánban feloldjuk. Az oldathoz 0,052 g (1,39 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk, az elegyet éjszakán át 20 ’C-on kevetjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. Λ kloroformos oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot egy órán át 100 ’C-on sósav-oldattal melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk és a kloroformos extraktumot kovasavgélen toluol/aceton (3:1) arányú keverékével tisztítjuk.
Kitermelés: 0,028 g (14,5%).
Tömegspektrum:
számított: mólcsúcs m/e —418, talált: báziscsúcs m/e = 239.
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz, CDClj/
CDjOD) szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.
I δ — 4,72 ppm (dd, —CH—O—), δ = 4,74 ppm (dd, — CH—O—).
51. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-lmetil-etil]-2-hidroxi-2-(2-izopropil-tiazol4-il)-etdnamin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- izopropil - tiazol - 4 il) - etánaminból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist oszlopkromatográfiásan kovasavgélen kloroform/metanol 10:1 arányú keverékével tisztítva.
Kitermelés: 89%.
Tömegspektrum:
számftott: mólcsúcs m/e = 418, talált: báziscsúcs m/e — 239.
'H-MMR-spektrum (400 MHz, CDClj):
I δ = 4,80 ppm (dd, -CH-OH),
I δ ~ 4,84 ppm (dd, -CH-OH).
Az ’H-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.
A bázist dietil-éteres sósavval kezelve dihidrokloriddá alakítjuk. Az étert vákuumban lepároljuk és a terméket 20 ’C-on (0,1 mbar) szárítjuk.
Olvadáspontja: 55—70 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 51,61, H 6,49,
N 6,02, S 6,88%;
talált: C 61,40, H 6,64,
N 5,86, S 6,88%.
52. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilttietoxi-fenil)l-metil-etilJ~2-hidroxi-2-(2-propil-tiazol4-il)-etánamin-dihidroklorid
Λ cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- propil - tiazol - 4 - il) - etánaminból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist oszlopkromatográfiásan kovasavgélen kloroform/metanol 10:1 arányú keverékével tisztítva.
Kitermelés: 52%.
’H-MMR-spektrum (400 MHz, CDClj/ CDjOD):
I δ = 4,72 ppm (dd, — CH—OH), δ = 4,78 ppm (dd, —Íí-1—OH).
Az ’H-MMR-spektrum szerint a tennék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.
A viszkózus bázist metanolos sósavval kezelve dihidrokloriddá alakítjuk. A metanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot először 0,1 mbar nyomáson és 40—50 ’C-on, majd éjszakán át 35 ’C-on és 0,1 mbar nyomáson foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Olvadásponttartomány: 50—70 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 51,61, H 6,49,
N 6,02, S 6,88%;
talált: C 51,38, H 6,13,
N 6,28, S 7,00%.
53. példa
N-[2-(4-Karboximetoxi-fenil)-í-mctil-eiíl]2-hidroxi-2-(2~propil-tiazol-4-il)-ctdnaniin
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fcnil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- propil - tiazolil - 4 - il) - etánamint metanolban 1 n nátriumhídioxiddal reagáltatva. A reakcióelegyet 1 n sósavval semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk ás a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. Λ kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éténél eldörzsölve porszerű szilárd anyagot kapunk, amit 50 ’C-on, 0,1 mbar nyomáson 6 órán át szárítjuk.
Kitermelés: 79%.
Olvadásponttartomány: 79—85 ’C.
Elemi összetétel: számított (x0,75 HjO): C 58,23, H 7,07,
N 7,15, S 8,18%;
talált: C 58,10, H 6,75,
N 6,91, S 8,56%.
-2753
196 974
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz, CDCl·,/ CDjOD) szerint a termék a diasztereonierek 50:50 arányú keveréke.
I δ = 5,14 ppm (dd, —CH—OH), δ — 5,17 ppm (dd, —CH—OI1).
54. példa
N-[2-(4-Karboximetoxi-fenil) -1 -metil-etil]2-hidroxi-2-(2-izopropil-tiazol-4-il)etdnamin -hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarboni! metoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- izopropil tiazol - 4 - il) - etánamint metanolban 1 n nátriumhidroxiddal reagáltatva. A reakcióelegyhez pH = 6 eléréséig sósavat adunk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és víz közölt megosztjuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterrel eldörzsőlve habszerű szilárd anyagot kapunk, ami 30 ’C-on, 0,1 mbar nyomáson foszforpentoxid felett szárítva még körülbelül 5% kloroformot tartalmaz.
Kitermelés: 22%.
Olvadásponttartomány: 80—90 ’C.
Elemi összetétel: számított (+5% kloroform): C 54,35, H 6,48,
N 6,66, Cl 9,69%;
talált: C 54,19, H 6,27,
N 6,53, Cl 9,26%.
Az lH-MMR-spektrum (400 MHz, d6-DMSO) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
I δ — 5,00 ppm (dd, —CH—OH),
I δ = 5,04 ppm (dd, -CH-OH).
55. példa
N-[2 -(4 -M etoxi-fenil)-1-metil-etil]2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)etdnamin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánaminból és 1 - (4 - metoxi - fenil) propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgéloszlopon etilacetát/metanol 92:8 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva és a termék hidrokloridját éteres sósavval kicsapva.
Kitermelés: 57‘%.
Olvadáspontja bomlás közben: 147—149 ’C.
Elemi összetétel számított: C 48,42, H 5,08,
N 7,06, Cl 8,93%;
talált: C 48,65, H 5,39,
N 7,11, Cl 9,19%.
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereonierek 1:1 arányú keveréke.
56. példa
3-[2-(4-Mctoxi-fcnil)-1 -mctil-etiI]-5(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-2-oxazolidinkarbonsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxi - fenil) - 1 - metil etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint nictil-glioxilátlal reagáltatva és ezt követően a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/ petroléter/etil-acetát 5:4,5:0,5 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 25%.
Elemi összetétel számított: C 53,02, 11 4,92,
N 6,51, S 7,45%;
talált: C 53,29, H 4,86,
N 6,32, S 7,54%.
57. példa
N-[2-(4-Hidroxi-fenil)-l-metil-etil]2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánaminból és 1 - (4 - hidroxi - fenil) propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgéloszlopon kloroform/metanol 9:1 arányú keverékével, mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 63%.
Olvadáspont: 77 ’C-tól, tiszta olvadék 97 ’C-tól.
Elemi összetétel:
számított: C 52,01, H 4,95,
N 8,09, S 9,26%;
talált: C 52,05, H 4,98,
N 8,17, S 9,19%.
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereonierek 1:1 arányú keveréke.
58. példa
N-[2-(4-Hidroxi -fenil)-l-metil-etil]2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)-etánamin
A cfm szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítj ak elő, 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) etánaminból és 1 - (4 - hidroxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon Horoform/metanoí/ammóniaoldat 9:1:1 arányú leverőkével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 52%.
Olvadáspontja: 146—154 ’C.
Elemi összetétel:
| számított: | C 61,62, N 9,58, | H S | 6,89, 10,97%; |
| talált: | C 61,96, | H | 6,90, |
| N 9,65, | S | 11,24%. |
-2855
196 974
Az lH-MMR-spcktnnn (400 MHz) szerint a termék a diasztereomerek 70:30 arányú keveréke.
59. példa
N-[2-(4-Metoxi-fenil)-J-melil-etil]2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - i!) - morfolinból és 1 - (4 - metoxi - fenil) - propán - 2 ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/etil-acetát 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 80%.
Olvadáspont: 146—154 “C.
Elemi összetétel:
számított: C 55,95, H 5,48, N7,25%;
talált: C 56,09, H 5,62, N 6,83%.
Az ’H-MMR-spcktrum (400 Ml Íz) szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.
60. példa
3-\2-[4-(2-Metoxikarbonil-í-metil-eteml)fenil]-l-metil-etit\-5-( 7-trifluormetiltiazol-4-Íl)-2-oxazolidin-karbonsav-rnetilészter
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, N - {2 - [4 - (2 - metoxikarbonil - 1 - meti!
- etanil) - fenilj - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint metilglioxiláttal reagáltatva és a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/petroléter/etil-acetát 5:4,5:0,5 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 66%.
Elemi összetétel:
számított: C 55,41, II 5,05,
N 5,62, S 6,43%;
talált: C 55,33, H 5,23,
N 4,96, S 6,64%.
’H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 5,10 ppm (s, 2H), 5,23 ppm (s, Ili), 5,27 ppm (s, 111).
Az lH-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomerek 1:1:1:1 arányú keveréke.
61. példa
3-[2-(4-Hidroxi-fenil)~l-metil-etil]5-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-2-oxazolidinkarbonsa v-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - hidroxi - fenil) - 2 - meti! etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4
- il) - etánamint metil-glioxilátíal reagáltatva és a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/etil-acetát 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva és a hidrokloridot éteres sósavval kicsapva.
Kitermelés: 37%.
Olvadáspontja bomlás közben: 158 °C-tól Elemi összetétel:
számított: C 47,74, H 4,45,
N 6,19, S 7,08,
Q 7,88%;
talált: C 47,49, H 4,72,
N 6,38, S 7,22,
Q 7,98%.
62. példa
3- {2-[4-(2-Metoxikarbonil-l-metil-etenil)fenil]-l-metil-cti!\-5-(2-metil-tiazol4- il)-2-oxazolidin-karbonsav-mctil-észter
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, N - {2 - [4 - (2 - metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) - fenil] - 1 - metil - etil) - 2 - hidroxi - 2 (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánamint mctíl-glioxiláltal reagáltatva ás a bázist kovasavgél-oszlopon petroléter/etil-acetát 7:3 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 18%.
Elemi összetétel:
számított: C 62,14, H 6,35,
N 6,30, S 7,21%;
talált: C 61,90, H 6,60,
N 6,34, S 7,03%.
63. példa
3-[2-(4-Hidroxi-len.il)- 1-tnetil-etil] 5-(2-metil-tiazol-4-il)-2-oxazolidinkarbonsa v-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - hidroxi - fenil) - 1 - metil etil] - 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) etánamint metil-glioxiláttal reagáltatva ás a bázist kovasavgél-oszlopon éter/petroléter 8:2 arányú keverékkel mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 25%, olaj.
Elemi összetétel:
számított: C 59,65, H 6,12,
N 7,73, S 8,85%;
talált: C 60,00, H 5,98,
N 7,23, S 8,97%.
64. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonibnetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin-6-on
2,1 g (0,005 mól) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 70 ml acetonban feloldunk ás az oldathoz keverés közben 5 ml brómecetsav-metilésztert és 5 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át viszszafolyatással melegítjük. A szervetlen termékeket
-2957
196 974 kiszűijük, az oldószert ledesztilláljuk és az fgy kapott maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/etilacetát 8,5:1,5 arányú keverékkel mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 0,8 g olaj (35%).
Elemi összetétel:
számított: C 52,39, H 4,62, N6,ll%;
talált: C 52,50, H4,51, N 5,85%.
‘H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC1,/
CD3OD): δ — 7,596 ppm (d, IH), 7,686 ppm (d, 111).
Az Ή-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.
65. példa
N-[2-(4-Etoxikarbon i lm etoxi -fenil) l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin-hidroklorid
0,5 g (0,0012 mól) N - [2 - (4 - karboximetoxi fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - moríolint 150 ml kloroformban feloldunk, az oldathoz keverés közben 2 ml etanolt és 0,25 g tömény kénsavat adunk és ezt követően az elegyet egy órán át vízleválasztóval visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, ammóniával meglúgosítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A reakcióelegyet újra kirázzuk kloroformmal, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot éterben feloldjuk, az oldathoz éteres sósavat adunk, szárazra pároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük és leszívatjuk.
Kitermelés: 0,37 g (63%).
Olvadáspontja: 122—123 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 50,95, H 5,30, N 5,66%;
talált: C 50,85, H 5,49, N 5,68%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.
66. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-lmetil-etilJ-2-hidroxi-2-(2-metH-tiazol-5-il)etánamin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 5 - il) etánaminból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/etanol 8:2 arányú keverékkel mint eluenssel tisztítva, majd a dihidrokloridot éteres sósavval kicsapva.
Kitermelés: 32%.
Olvadáspontja: 190—192 °C.
Elemi összetétel:
számított: C 49,43, H 5,99, N6,40%;
talált: 0 49,43, H 5,90, N 6,49%.
Az 'H-MMR-spektrum 000 Mik) szerint a termék a diasztereomerek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
67. példa
N-f2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-lmetil-etilJ-2-h idroxi -2-( 2-trifluormetiltiazol-4-ii)-etdnamin (B diasztereomer)
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánamínt 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi fenil) - propán - 2 - ont és nátrium - ciano - bór hidridet metanolban reagáltatva (reakcióidő 5 óra) és a terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékkel tisztítva. Ekkor a bázis 50:50 arányú diasztercomer-keverékét kapjuk. Ezt a terméket éter/etil-acetát 65:10 arányú keverékéből átkristályosítjuk. Az eközben kapott anyalúghoz éteres sósavat adunk és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot éter/etil-acetát/metanol 100:60:1 arányú keverékből átkristályosítjuk. A kristályokat tartalmazó anyalúgot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, metilén-dikloriddal lúgosán kirázzuk, a bázist felszabadítjuk és kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Ekkor a B diasztereomert körülbelül 92—94% tisztaságban mint olajat kapjuk.
Kitermelés: 4%.
Elemi összetétel:
számított: C 54,66, H 5,06, N 6,70%;
talált: C 54,43, H 5,13, N 6,88%.
'H-MMR-spektrum (400 MHz)(CDCl·,/
CD3OD): δ = 7,56 ppm (s, IH).
68. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-lmetil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetiltiazol-4-il)-etdnamin (A diasztereomer)
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánamint 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi fenil) - propán - 2 - ónnal és nátrium - ciano - bór - hidriddel metanolban reagáltatva (reakcióidő 5 óra) és a termékét kovasavgél-oszlopon metiléndiklorid/metanol 20:1 arányú keverékével tisztítva. Ekkor a bázisnak körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverékét kapjuk. Ezt a terméket éter/ etil-acetát 65:10 arányú keverékéből, majd kétszer etil-acetátból átkristályosftjuk. fgy kapjuk az A diasztereomert 98—99% tisztaságban.
Kitermelés: 14%.
Olvadáspontja: 104—105 °C.
Elemi összetétel:
számított: C 51,66, H 5,06, N 6,70%;
talált: C 51,90, H 4,82, N6,82%.
'H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/
CDjOD): δ - 7,59 ppm (s, 111).
-3059
69. példa
N-[2-(4-K.arboximctoxi-fcni{)-!-metil-ctil]2-(2-trifluormedTtiazol-4-il)-murfoHn (A diasztereomer)
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] 2 - 2 - trifluormetil ~ tiazol - 4 il) - morfolint (A diasztereomer) metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáitatva. A reakcióelegyet 1 n sósavval semlegesítjük, majd metilén-dikloriddal kirázzuk, az extraktumot szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot petroléterrel eldörzsöljük és leszfvatjuk.
Kitermelés: 96%.
Olvadáspontja 70 ’C-tól (zsugorodik).
Elemi összetétel:
számított: C 53,01, H4,92, N6,51%;
talált: C 53,15, H 4,97, N 6,53%.
’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/
CD3OD): δ - 7,757 ppm (s, IH).
70. példa
N-[2-(4~Karboximetoxi-fenil)-l-metil-etil]2-( 2~trifluormetil-tiazol-4-il)~rriorfoltn (B diasztereomer)
A cím szerinti vegyületet aló. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il] - morfolint (B diasztereomer) metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáitatva. A reakcióelegyet 1 n sósavval semlegesítjük, metilén-dikloriddal kirázzuk, az extraktumot szárazra pároljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.
Kitermelés: 88%.
Olvadáspont 70 ’C-tól (zsugorodik).
Elemi összetétel:
számított: C 53,01, H4,92, N6,51%;
talált: C 53,19, H 5,19, N6,48%.
’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/
CD3OD): δ - 7,786 ppm (s, IH).
Az ’H-MMR-spektrum szerint a vegyület még körülbelül 6-7% A diasztereomert tartalmaz.
71. példa
N-{ 2-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-l -metiletif[-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin (A diasztereomer) g (0,0022 mól) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - rnetil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol -4-:1)- morfolin - 5 - ont (A diasztereomer) 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 15 ml (0,015 mól) 1 molos tetrahidrofurános diborán-oldatot csepegtetünk 15—20 perc alatt. Eközben az oldat körülbelül 35—40 ’C-ra felmelegszik. Az oldatot 30 perc múlva szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml metanol és 2 ml tömény sósav keveréké- i ben feloldjuk és 30 percig állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges hűtés közben ammóniával meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal többször kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és a bázist kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 7,5:2,5 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 0,28 g (31%).
Olvadáspontja: 76—78 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 54,79, H 5,57, N6,73%;
talált: C 54,90, H5,71, N6,54%.
•H-MMR-spcktrum (400 MHz) (CDC13/
CD3OD): δ = 7,614 ppm (s, IH).
72. példa
N-[2-(4-Karboximetoxt -fen il)]-metil-ctilJ-2-hidroxi-2-(2-trifliior>netiltiazol-4-il)-etdnarnin (A diasztereomer)
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 il) - etánamint (A diasztereomer) metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáitatva. A reakciókeveréket 1 n sósavval semlegesítjük és metilén-dikloriddal kirázzuk, az extraktumot szárazra pároljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.
Kitermelés: 89%.
Olvadáspontja: 119—121 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 50,49, H 4,74, N 6,93%;
talált: C 50,62, H 4,69, N 6,90%.
’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/
CDjOD): δ - 7,771 ppm (s, 1Π).
73. példa
N-l2-(4-Karboximetoxi-fenil)-l-melil-ctil]N-(2-hiároxi-etil)-2-hidroxi-2(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4' - il) - etánanint metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagálta tva.
A reakcíókeveréket 1 n sósavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml etanollaí kezeljük és szervetlen maradékot kiszűrjük. Az etanolos fázist 60 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és Ιδη ét leszűrjük. Az anyalúgot szárazra pároljuk, a maradékot éténél eldörzsöljük és leszfvatjuk.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspontja: 83—85 ’C.
Elemi összetétel:
-3161
196 974 számított: C 50,88, H 5,17, N 6,25%;
talált: C 50,70, H 5,44, N6,ll%.
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék.
74. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin (A diasztereomer)
a) N - /2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1
- metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin - 5 -on (Á diasztereomer)
1,2 g (0,0029 mól) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil] - 2 - hidroxi -2-(2trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint (A diasztereomer) 12 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 12 °C-ra lehűtjük és 0,4 ml (0,0029 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben 0,22 ml (0,0029 mól) klóracetil-kloridot csepegtetünk. Eközben az elegy hőmérséklete 24 °C-ra emelkedik. 30 perc múlva a szerves fázist vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott olajat 12 ml dimetil-formamiddai felvesszük és keverés közben 22—24 °C-on 130 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá. Egy óra múlva a reakció tökéletessé tételére az elegyhez még 90 mg 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Összesen 1,5 óra múlva az elegyet éteres sósavval semlegesítjük és 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel kirázzuk és ezt kétszer metilén-dikloriddal még extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott olajat kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 1,2 g (90%).
b) N - /2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1
- metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin (A diasztereomer)
1,2 g (0,0026 mól) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxí - fenii) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - ont (A diasztereomer) 22 °C-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Ehhez az oldathoz 30 perces időközökben háromszor, mindig 2,8 ml (0,0028 mól) 1 molos tetrahidrofurános diborán-oldatol csepegtetünk. 1,5 óra múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 80 ml metanollal felvesszük és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ismét szárazra pároljuk, a kapott maradékot metilén-dikloriddal felvesszük és a szerves fázist hideg vizes ammónia-oldattal extraháljuk. A metilén-díkloridos fázist vfz32 zel kétszer extraháljuk és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az igy kapott maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/ etil-acetát 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Ekkor színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 0,8 g (69,3%).
Elemi összetétel:
számított: C 54,04, H 5,22, N 6,30%;
talált: C 54,20, H 5,53, N6,41%.
’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDCL,/
CD,OD): δ - 4,807 ppm (dd, IH).
75. példa
N-[2-(4-Metoxikarbon ilm etoxi -fen il)l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin (B diasztereomer)
a) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenii) -1
- metil - etil] -2-(2- trifluormetil-tiazol - 4 - il) morfolin - 5 - on (B diasztereomer)
A vegyületet a 74. a) példa szerint állítjuk elő, az N - ]2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint (B diasztereomer) klóracetil-kloriddal és nátrium-hidriddel reagáitatjuk és a bázist kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 71%.
b) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1
- metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin (B diasztereomer)
A vegyületet a 74. b) példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) morfolin - 5 - ont (B diasztereomer) tetrahidrofuránban diboránnal reagáltatva és a bázist kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 53%.
Elemi összetétel:
számított: C 54,04, H 5,22, N 6,30%;
talált: C 54,31, 11 5,35, N 6,22%.
’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDCl,/
CDjOD): 6 - 4,829 ppm (dd, IH).
76. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-lmctil-etil]-N-(etoxikarhonil-mctil)-2-liidroxi2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
2,1 g (0,005 mól) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 10 ml bután-2-onban feloldunk, az oldathoz 0,5 ml
-3263
196 974 brómecetsav-etilésztert és 0,5 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A szervetlen termékeket kiszűijük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 85:15 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Ekkor színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 0,14 g (56%).
Elemi összetétel: számított:
C 52,47, H 5,41, N5,56%; talált: C 52,71, H 5,42, N 5,57%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke képződik.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz) (CDCL,/ CDjOD):
δ — 4,83 ppm (dd, —CH—OH), δ = 4,73 ppm (dd, -CH—OH).
77. példa
N-[2~(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-N-(karboxi-metil)~2-hidroxi2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
1,4 g (0,0031) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil tiazol - 4 - il) - morfolin - 6 - ont 10 ml metanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 3 ml (0,003 mól) 1 n nátriumhidroxidot adunk. Öt perc múlva a reakcióelegyhez 15 ml jeges vizet adunk és 3 ml 1 n sósavval semlegesítjük. A vizes fázist metilén-dikloriddal háromszor kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük és szárazra pároljuk. Az fgy kapott maradékot kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Az oldatot bepárolva színtelen kristályokat kapunk.
Kitermelés: 0,29 (21%).
Olvadáspontja: 128 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 50,41, H 4,86, N 5,88%;
talált: C 50,19, H 4,89, N 5,74%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
78. ábra
N--{2[4-(2-PiperÍdino-etoxi)-fenilJ-lmetil-etil^-2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)etdnamin
A cfm szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) etánaminból és 1 - [4 - (2 - piperidino - etoxi) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a kapott terméket kovasavgél-oszlopon metanollal mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 13%.
Olvadáspontja: 128 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 65,48, H 8,24,
N 10,41, S 7,94%;
talált: C 65,39, H 8,17,
N 10,29, S 7,79%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13/CD3OD):
δ = 4,75 (dd, -(!?H—OH),
I δ = 4,70 (dd, —CH—OH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
79. példa
ÍV-j 2-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-1 metil-eti§ -2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- metil - tiazol -4-11)etánaminból és 1 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a kapott terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 61%.
Elemi összetétel:
számított: C 60,69, H 7,19,
N 8,33, S 9,53%;
talált: C 60,59, H 7,13,
N 8,25, S 9,47%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13/CD3OD):
I δ - 4,78 (dd, -CH-OH), δ = 4,83 (dd, -CH-OH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
80. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil)-lmetil-etil]-2-hiároxi-2-(2-dimctilaminotiazol-4-il)-etdnamin g 2 - (N,N - dimetil - amino) - 4 - brómacetil tiazolt 250 ml acetonban 10 g kálium-hidrogénkarbonáttal és 9,5 g 2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etilamin - hidrokloriddal 3 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a szervetlen terméket kiszűrjük és a szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk. Az így kapott olajos maradékot 150 ml vízmentes metanollal felvesszük és kis részletekben 1,75 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá 0—5 ’C-on. Ezután a reakcióelegyet egy órán át 0—5 ’C-on és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék33
-3365
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
hez jég/vizet adunk, tömény sósavval megsavanyítjuk, jeges hűtés közben ammóniával meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon etil-acetát/ metanol 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 0,5 g (6,8%).
Elemi összetétel:
számított: C 59,43, H 6,93,
N 11,56, S 8,82%;
talált: C 59,38, H 7,07,
N 11,39, S 9,04%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 6,39 ppm (s, IH), 6,37 ppm (s, IH).
Az ’í l-MMR-speklriiin (400 MI Íz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:1 arányú keveréke.
81. példa
N-[2-(Mctoxikarbonilmetoxi-feníl)1 -metil-etil]-2-(2-metil-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán 2 - ónból kiindulva, a terméket kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 22%.
Elemi összetétel:
számított: C 61,52, H 6,71,
N 7,17, S 8,21%;
talált: C 61,68, H 6,89,
N 6,98, S 8,32%.
Ή-MMR-spektrum (CDa3/CD3OD): δ = 2,71 ppm (s, IH), 2,72 ppm (s, IH).
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diusztercomcrcknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
82. példa
N-\2-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-l-metiletilj-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol4-il)-etdnamin
A cfm szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil-tiazol - 4 - il) - etánaminból és 1 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 27,6%.
Elemi összetétel:
számított: C 52,30, H 5,42,
N 7,18, S 8,21%;
talált: C 52,19, H 5,57,
N 7,13, S 8,40%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ - 7,60 ppm (s, IH), 7,57 ppm (s, IH).
83. példa
N-(2-[4-(2-MetilamÍno-etoxi)-fenil]J-metil-etil[-2-hidroxÍ-2-(2-trifli<ormetiltiazol-4-il)-etdnamin
0,38 g N - [2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 1,2 ml borán - dimetil - szulfid - komplexet adunk és az elegyet 3 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután elővigyázatosan 4 ml metanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez és egy órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, majd éteres sósavat adunk hozzá. Az így kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 15 ml vízzel felvesszük, tömény ammónia-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 15 ml vízzel felvesszük, tömény ammónia-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 0,06 g (13,6%).
Elemi összetétel:
számított: C 53,59, H 6,00, N 10,42%, talált: C 53,40, H 6,19, N 10,20%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ - 7,60 ppm (s, IH), 7,57 ppm (s, IH).
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1: arányú keveréke.
84. példa
N-[2-(4-Melilaminokarbonilmetoxi-fenil)I-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4- metilaminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilaminnal és kálium - hidrogén - karbonáttal acetonban szobahőmérsékleten reagáltatva ás ezt követően a terméket trifluor-ecetsavban nátrium - bór - hidriddel redukálva. Az így kapott nyersterméket kovasavgéloszlopon toluol/etil-acetát 2:8 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 47,7%.
Olvadáspontja: 96—98 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 54,17, H 5,46,
N 9,48, S 7,23%;
-3467 talált: C 53,99, H 5,42,
N 9,38, S 7,39%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ - 7,61 ppm (s, IH), 7,59 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
85. példa
N-{2-[4-(2 -Hidroxi-etoxi) -fenil]-1 -metiletil[ -2-(2-metil-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid-eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 42%.
Elemi összetétel:
számított: C 63,13, H 6,97, N 7,75%, talált: C 63,03, H 6,95, N 7,68%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 7,14 ppm (s, IH), 7,13 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:3 arányú keveréke.
86. példa
N-[2-(4-Karboximetoxi-fenil)-1 -metil-etil]2-(2-metil-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - [4 - karboximetoxi - fenil] - propán - 3 - ónból kiindulva, a reakciót követően a terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/etil-acetát/metánol/ammónia-oldat 4:4:2:1 arányú keverékével mint cluenssel tisztítva.
Kitermelés: 28%.
Elemi összetétel:
számított: C 60,62, H 6,42,
N 7,44, S 8,52%;
talált: C 60,58, H 6,40,
N 7,40, S 8,50%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ - 7,13 ppm (s, IH), 7,14 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
87. példa
N-{2-[4-(6-Hidroxi-hexoxi)-fenil]-l -metil-etil\ 2-(2-trifhiormetií~tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4-(6- hidroxi - hexoxi) - fenil] - 1 - metil - etilamint 2 trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazoHal és kálium - hidrogén - karbonáttal acetonban szobahőmérsékleten reagáltatva és a terméket trifluor-ecetsavban nátrium-bór-hidriddel redukálva. Az így kapott nyersterméket kovasavgél-oszlopon toluoi/etil-acetát 5 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 10,8%.
Elemi összetétel:
számított: C 58,46, H 6,61,
N 5,93, S 6,78%;
w talált: C 58,57, H 6,49,
N 5,79, S 6,91%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 7,61 ppm (s, IH), 7,57 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a ter15 mék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
88. példa
N-[2-(4-Metilatninokarbonilmetoxi-fenil) l-metil-eíilJ-2-(2-meíil-íiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - (4 - metilamino - karbonilmetoxi - fenil) propán - 2 - ónból kiindulva, a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetáttel eluálva.
Kitermelés: 22,3%.
Elemi összetétel:
| számított: | C 61,67, N 10,79, | H 6,99, S 8,23%; |
| talált: | C 61,70, | H 6,97, |
| N 10,67, | S 8,42%. |
Ή-MMR-spektrum (CDO,/CD3OD): δ = 2,72 ppm (s, 3H), 2,71 ppm (s, 3H).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
89. példa
N-[2-(4-Aminokarbonilmetoxi-fenil)-l-metil45 etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 24. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 50 il) - morfolint ammóniával reagáltatva és a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/toluoi 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva. Kitermelés: 51,7%.
Elemi összetétel:
| 55 | számított: | C 53,14, | H 5,16, |
| N 9,78, | S 7,47%; | ||
| talált: | C 53,26, | H 5,34, | |
| N 9,63, | S 7,59%. |
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 7,71 60 ppm (s, IH), 7,69 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spcktrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
-3569
90. példa
N-(2-(4-[2-Metilamino-etoxi)-fenil]l-metil-etil\-2-(2-trifluorme!il-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 83. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolint borán - dimetil - szulfid komplexszel reagáltatva és ezt követően a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 26%.
Elemi összetétel:
számított: C 55,93, H6,10, N 9,78%;
talált: C 56,08, H6.21, N 9,65%.
‘H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 7,63 ppm (s, IH), 7,59 ppm (s, IH).
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
91. példa
N-\2-[4-(6-Hidroxi-hexoxi)-feml]l-metil-eti!\ -2-(2-trifluor-metil-tiazol-4 -il)etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánaminból 1 - [4 - (6 - hidroxi - hexoxi) - fenil] - propán - 1 - ónból kiindulva a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 9,5:0,5 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 17,4%.
Elemi összetétel:
számított: C 56,49, H 6,55,
N 6,27, S 7,18%;
talált: C 56,32, H 6,47,
N 6,34, S 7,28%.
‘H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 7,59 ppm (s, IH), 7,55 ppm (s, IH).
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
92. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l-metiletilJ-2-(2-trifluormetil-5-metil-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 4,2 g (0,0146 mól) 2 - trifluormetil - 5 metil - 4 - brómacetil - tiazolt 8 g (0,03 mól) N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4- metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilaminnal metilén - dikloridban reagáltatva, a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverve és 2 órán át visszafolyatással forralva. A terméket 28 ml trifluc, ecetsavban 2,4 g (0,02 mól) trictil-szilánnal redukáljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon toluol/etil36 acetát 7:3 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 1,7 g (28%).
Elemi összetétel:
számított: C 55,01, H 5,49,
N 6,10, S 6,99%;
talált: C 55,20, H 5,60,
N 6,30, S 7,20%.
‘H-MMR-spektrum (CDCI3/CD3OD): δ =
4,775 ppm (t, IH), 4,810 ppm (t, IH).
Az 'll-MMR-spcktrum (400 Ml Íz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 3:2 arányú keveréke.
93. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-(2-acetamino-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 2,23 g (0,0085 mól) 2 - acetilamtno - 4 brómacetil - tiazolt 2,26 g (0,0085 mól) N - (2 hidroxi - etil) -2-(4- mctoxikarbonil - metoxi fenil) - 1 - metil - etilaminnal és 0,86 g (0,0085 mól) trietil-aminnal 30 ml metilén-diklorid és 30 ml metanol keverékében 20 órán át szobahőmérsékleten reagáltatva. A terméket 9 ml triíluor-ecetsavban 1,48 g (0,0128 mól) trietil-szilánnaí redukáljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon etilacetát/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 1 g (27%).
Olvadáspont: 65—70 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 58,18, 11 6,27,
N 6,69, S 7,33%;
talált: C 57,90, H 6,40,
N 9,49, S 7,48%.
‘H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 6,875 ppm (d, IH), 6,850 ppm (d, IH).
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:1 arányú keveréke.
94. példa
N-[2-(4 -Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l mctil-ctil]-2-hidroxi-2-(2-metil-oxazol-4-il)etdnam in -dillidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 0,7 g (0,005 mól) 2 - hidroxi -2-(2- metil - oxazol - 4 - il) - etánamin és 1,1 g (0,005 mól) 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ont 40 ml vízmentes metanolban 0,3 g· (0,005 mól) ecetsavval és 0,32 g (0,005 mól) nátrium - ciano - bőr - hidriddel reagáltatva. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk és a termék dihidro-kloridjút éteres sósavval kicsapjuk.
Kitermelés: 0,6 g (28).
Olvadáspontja: 160 ’C-on zsugorodik, 168 ’Ctól bomlik.
-3671
196 974
Elemi összetétel:
számított: C 51,30, H 6,21,
N 6,64, S 16,84%;
talált: C 51,50, H 6,10,
N 6,76, S 16,57%.
'H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): Ö =» 7,49 ppm (d, IH), 7,51 ppm (d, IH).
Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
95. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l metil-ctil]-2-(2-klór-tiazol-4-il) -morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 5 g (0,0208 mól) 2 - klór - 4 - brómacetil tiazolt 5,6 g (0,021 mól) N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil etilaminnal 200 ml acetonban reagáltatva és 6,3 g (0,063 mól) kálium-hidrogén-karbonáttal 20 órán át szobahőmérsékleten reagáltatva. Λ terméket 41 ml trifluor-ecetsavban 3,5 g (0,029 mól) trietil-szilánnal 24 órán át redukáljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 1,2 g (16%), számított: C 55,53, H 5,64, N6,81%;
talált: C 55,41, H 5,70, N 6,57%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ - 7,21 ppm (d, IH), 7,22 ppm (d, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:3 arányit keveréke.
96. példa
N-[2-(4-Karboximetoxi-fenil)~l-metiletil]-2-(2-amÍno-tiazol-4-il)-morfoHndihidroklorid
1,6 (0,0037 mól) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] -2-(2- acetamino - tiazol - 4 - il) - morfolint 100 ml 18%-os sósavban nitrogén-atmoszférában 48 órán át visszafolyatással forralunk. A reakcióoldathoz 1,5 g aktívszenet adunk, az elegyet jól megkeverjük és leszűrjük. A szűrletet bcpároljuk és a kapott terméket kálium-hidroxidon. szárítjuk.
Kitermelés·. 1,66 g (100%).
Elemi összetétel:
| számított: | C 47,99, | H | 9,32, |
| N 8,32, | S | 7,11%, | |
| Cl 15,75%; | |||
| talált: | C 48,20, | H | 9,45, |
| N 8,99, | S | 7,18%, | |
| Cl 15,78%. |
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:1 arányú keveréke.
97. példa
N-(2-(4-Karboximetoxí-fenil)-I-mctil-etilJ2-(2-klór-tiazol-4-il)-morfolin
0,55 g (0,0013 mól) N - (2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] -2-(2- klór tiazol - 4 - il) - morfolint szobahőmérsékleten 10 percig 4 ml metanol és 4 ml 1 n nátrium-hidroxid keverékében keverünk. Ezután a reakcióelegyet 4 ml 1 n sósavval semlegesítjük és a terméket metiién-dikioriddal extraháljuk.
Kitermelés: 0,52 g (100%).
Olvadáspontja bomlás közben: 80—90 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C 54,47, 11 5,33,
N 7,05, Cl 8,93%;
talált: C 54,40, H 5,42,
N 7,00, Cl 8,90%.
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:3 arányú keveréke.
98. példa
N-{2-[4-(2-Hidroxi-etoxi) -fenii]-1 -metiletil) -2-(2-klór-tiazol-4-il)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 71. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] -2-(2- klór - tiazol - 4 - il) morfolint borán-tetrahidroíurán-komplexszel (1 molos tetrahidrofurános oldat) 60 órán át reagáltatva.
Kitermelés: 35%.
Ή-MMR-spektrum (CDCl,/CD3OD): δ 7,209 ppm (<1, 1H), 7,228 ppm (ti, 1 ί I).
Az 1 H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék diasztereomereknek 2:3 arányú keveréke.
99. példa
N-[2-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]l-metil-eíi!\-2~(2-hidroxi-2-(2-klór-tiazol4-i!)-etánamin
A cím szerinti vegyületet a 71. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - karboximetoxi - fenii) - 1 metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- klór - tiazol - 4 il) - etánamint borán-tetrahidrofurán-komplexszel (1 molos tetrahidrofurános oldat) 24 órán át reagáltatva.
Kitermelés: 20%.
Ή-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ = 7,195 ppm (d, IH), 7,22 ppm (d, IH).
Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
-3773
100. példa
N-2-(4-Karboximetoxi-fenil)-l-metil-etil2-hidroxi-2-(2-klór-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 97. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil)
- 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi -2-(2- klór - tiazol
- 4 - il) - etánamint metanolban 1 n nátrium - hidroxiddal reagáltatva.
Kitermelés: 0,19 g (100).
Olvadáspontja: 58—63 ’C Elemi összetétel:
számított: C 51,82, H 5,16, N 7,55%, talált: C 51,75, H 5,22, N 7,58%.
101. példa
N-{2-l4-(2-Hidroxl-etoxi)-femlJ1 -mctil-etil) -N-( 2-hidroxi-etil)-2-hidroxi-2(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin
A cím szerinti vegyületet a 71. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - karboximetoxi - fenil) - 1 metil - etil] - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint tetrahidrofuránba tetrahidrofurános diboránnal reagáltatva és a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 54%, olaj.
Elemi összetétel:
számított: C 52,52, II 5,80, N 6,45%, talált: C 52,19, H 5,72, N 6,39%.
'H-MMR-spektrum (CDC13/CD3OD): δ =
7,828 ppm (s, IH), 7,839 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek 60:40 arányú keveréke.
102. példa
N-[2-(4~Metoxikarbonibnetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-(2-piridino-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 2,9 (0,01 mól) 2 - piperidino - 4 - brómacetil - tiazolt 3,2 g (0,012 mól) N - (2 - hidroxi etil) -2-(4- metoxikarbonil - feni!) - 1 - metil etilaminnal 200 ml acetonban 3 g (0,03 mól) kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatva, és a terméket 60 ml trifluor-ecetsavban 2,9 g (0,076 mól) nátrium-bór-hidriddel 24 órán át redukálva. A terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetáttal eluálva tisztítjuk, eközben sárga olajat kapunk.
Kitermelés: 0,8 g (17%).
Elemi összetétel:
számítolt: C 62,71, II 7,23,
N 9,14, S 6,97%;
talált: C 62,50, II 7,33,
N 9,40, S 6,92%.
H-MMR-spektrum (400 MHz): δ — 6,33 ppm (d, IH), 6,44 ppm (d, IH), a termék a diasztereomereknek körülbelül 33:66 arányú keveréke.
103. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)í-metil-elilJ-2-hidroxi-2-(2-piperidino-tiazol4-il)-etdnamin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - piperidino - 4 - brómacetil - tiazol 2 (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil aminnal reagáltatva és ezt követően a terméket redukálva. A vegyületet kovasavgél-oszlopon etilacctát/mctanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk és a bázist éleres sósavval hidrokloriddá alakítjuk.
Kitermelés: 13%.
Olvadáspontja 100 °C-tól bomlás közben.
Elemi összetétel:
| számított: | C 52,16, | H | 6,56, |
| N 8,29, | S | 6,32, | |
| Cl 14,01%; | |||
| talált: | C 51,80, | H | 6,83, |
| N 8,17, | S | 6,48, | |
| Cl 13,72%. |
Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
104. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil)-l-metiletil]- 2-hidroxi -2-(2-trifluormctil-tiazol4-il)-etdnamin
0,54 g (0,030 mól) 2 - (2 - trifluormetil - tiazol 4 - il) - etilén - oxidot 5 ml etanolban feloldunk és ezt az oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,58 g (0,0030 mól) 2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 metil - etilamin 13 ml etanollal készített, forrásban lévő oldatához. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatással forraljuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a bázist kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 0,45 g (38%).
Elemi összetétel:
számított: C 52,57, H 4,93, N 7,21%, talált: C 52,34, H5.11, N7,ll%.
H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/
CD3OD): δ — 7,58 ppm (s, IH), 7,61 ppm (s, un.
Az Ή-MMR-spektrutu szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
-3875
196 974
105. példa
N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetiltiazol-4-il)-etánamin
A cím szerinti vegyületet a 104. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etilénoxidot 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilaminnal és dimetil-szulfoxiddal 90 ’Con 16 órán át reagáltatva. A bázist éterrel kirázzuk és kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/mctanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 24%.
Elemi összetétel:
számított: C 51,66, H 5,06, N 6,70%;
talált: C 51,50, H4,99, N 6,71%.
'H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDCl·,/
CD3OD): δ = 7,67 ppm (d, IH), 7,61 ppm (d, 11-1).
Az Ή-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
106. példa
N-( 2-(4-(2 -Hidroxi-etoxi)-fem lJ-1-ηι ctiletilj -N-(2-hidroxi-etil)-2-hidroxi-2(2-klór-tíazol-4-il)-etánamin
A cím szerinti vegyületet a 30. példa szerint állítjuk elő, 2 - klór - 4 - brómacetil - tiazoit N - (2 hidroxi - etil) -2-(4- metoxikarbonilmetoxi - feni!) - 1 - metil - etilaminnal reagáltatva és ezt követően a terméket metanolban szobahőmérsékleten nátrium-bór-hidriddel reagáltatva. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon kloroform/etii-acetát/ metanol 10:9:1 arányú keverékében mint eluenssel tisztítjuk.
Kitermelés: 15%.
Elemi összetétel:
számított: C 53,92, H 6,29,
N 6,99, S 8,00,
Cl 8,84%;
talált: C 53,68, H 6,30,
N 6,57, S 7,61,
Cl 8 72% 'H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ CD3OD): δ = 7,22 ppm (d, IH), 7,11 ppm (d,
IH).
Az. 'H-MMR-spektrum (400 MH) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.
107. példa
N-(2-(4-Mctoxikarbonilmctoxi-fenil)-1 -ntctiletil]-2-metoxi-2-(2-mctil-tiazol-4-il)etdnamid-dihidroklorid X 1,5 H2O
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - metoxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) etánaininból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist oszlopkromatográfiásan kovasavgélen kloroform/metanol
10:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 58%.
'H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13):
I δ - 4,40 ppm (dd, -CJ l-OMe), δ = 4,44 ppm (dd, —CH—OMe).
Az Ή-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
Az olajos bázist metanolos sósavval habszerű dihidrokloriddá alakítjuk.
| 15 | Olvadáspontjai: 60—80 ’C. Elemi összetétel: számított: (XI,5 H2O) C 47,69, H 6,53, | |
| N 5,86, S | 6,70, | |
| 20 | Cl 14,82%; | |
| talált: C 47,77, H | 6,68, | |
| N 6,01, S Cl 14,98%. | 7,07, |
108. példa
N-(2-(4-Karboximetoxi-fenil)-l-metil-etilJ2-metoxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)etdrtamm X 0,5 H2O
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - metoxi -2-(2- metil - tiazol - 4 - il) - etánamint metanolban 1 n nátriumhidroxiddal reagáltatva. A reakciókeveréket 1 n sósavval semlegesítjük, majd vákuumban bepárcljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. Λ kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A habszerű bepárlási maradékot 50 ’C-on 0,01 mbar nyomáson szántjuk.
Kitermelés: 47%.
Olvadáspontja: 80—90 ‘C.
Elemi összetétel: számított,
| (X 0,50 HjO): | C | 57,88, |
| N | 7,50, | |
| talált: | C | 57,73, |
| N | 7,68, | |
| * H-N MR-s pektrum | (400 |
CD3OD).
H 6,73,
S 8,59%,
6,75,
S 8,61%.
MHz) (CDC13/ δ = 1,03 ppm (dd, -CH-Me), δ — 1,08 ppm (dd, —CH—Me).
A spektrum szerint a termék a diasztereomerek55 nek 50:50 arányú keveréke.
109. példa 60 N-[2-(4-Metoxikarbonilmctoxi-fcnil)-lmetil-etil]-N-(2-hidroxi-etil)-2-hidroxi2-(2-klór-tiazol-4-il)-etánamin
Λ cím szerinti vegyületet a 106. példa szerint ál65 ítjuk elő, 2 - klór - 4 - brómacetil - tiazoit N - (2 39
-39η
196 974 hidroxi - etil) -2-(4- metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilaminnal reagáltatva és a terméket 0 ’C-on redukálva. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon kloroform/etil-acelát 3:17 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. A termék olaj.
Az ‘H-MMR spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülelül 50:50 arányú keveréke.
710. példa
N-[2-(4-Metoxikarbon il-fenil)-l-metiletil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol4-il)-etánamin g (0,036 mól) 1 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 il) - 1 - hidroxi - 2 - bróm - etánt 20 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 15 g 2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etilamint adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláltjuk, a maradékot metiién-dikloriddal felvesszük és 2 n nátrium-hidroxiddal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a nyersterméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.
Az H-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
roz Ή-MMR-spektrum szerint a termék a diaszt reomereknek körülbelül 50:50 arányú keverék:.
113. példa
N-(2-[4-(2-Etoxi-etoxi)-fenil!-l -metiletil]-N-(2-hidroxi-etií)-2-hidroxi-2(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etánamin
A cím szerinti vegyületet a 106. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4-(2- etoxi - etoxi) fenil] - 1 - metil - etil - aminnal káiium-hidrogénkarbonát jelenlétében reagáltatva, majd a terméket jégecetben nátríum-bór-hklriddel redukálva, és a nyersterméket kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
Kitermelés: 37%, olaj.
Elérni összetétel:
számított: C 54,53, II 6,32,
N 6,06, S 6,93%;
talált: C 54,41, H 6,76,
N 5,95, S 7,15%.
’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ CD3OD): δ «= 7,60 ppm (s, IH), 7,49 ppm (s, IH).
Az Ή-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 3:2 arányú keveréke.
111. példa
N-{ 2-[4-(2-Etoxi-etoxi)~fenil]-l-metiletil)-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol4-il)-et(fnamin
A dm szerinti vegyületet a 106. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt 2-(4-(2- etoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etilaminnal káiium-hidrogén-karbonát jelenlétében rcagáltatva, majd a terméket redukálva és a nyersterméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol keverékével mint eluenssel tisztítva. A termék olaj.
Az Ή-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
7Z2. példa
N-{2-[4-(2-Etoxi-etoxi)-fenil]-l-metileti^-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfoHn
A cím szerinti vegyületet a 87. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4-(2- etoxi etoxi) - fenil] -1 - metil - etilamint 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazollal káiium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatva, majd a terméket redukálva, és a nyersterméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol keverékével mint eluensscl tisztítva. A termék olaj.
114. példa
N-(2-)4-(2-Fen etoxi-etoxi) -fen iljl-metil-etil\-2-hidroxi-2-(2-trifluormetiltiazol-4-il)-etánamin
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol 4 - il) - etánaminból és 1 - [4 - (2 - fenetoxi - etoxi -) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.
| Kitermelés: 43%, olaj. | ||
| Elemi összetétel: | ||
| számított: C 60,71, | H | 5,91, |
| N 5,66, | S | 6,48%; |
| talált: C 60,55, | H | 6,03, |
| N 5,71, | S | 6,80%. |
| - '11-MMR-spektrum | (400 | MHz) (CDC13/ |
CD3OD): δ — 7,62 ppm (s, 111), 7,55 ppm (s, IH).
Az 'H-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
115. példa
N-(2-[4-(2-Fenetoxi-etoxi)-fenil]-lmetil-eti^ -2-(2-trifluor-metil-tiazol-4-il)morfolin
A cím szerinti vegyületet a 87. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4-(2- fen40
-4079 etoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etilamint 2 - triflnormctil - 4 - brómacetil - tiazollal kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatva, majd a terméket redukálva, és a nyersterméket kovasavgéloszlopon metilén-diklorid/metanol keverékével mint eluenssel tisztítva. A termék olaj.
Λζ ’H-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.
116. példa
N-{2-[4-(2-Fenetoxi-etoxi)-fenil]l-rnetil-ctit\-N-(2-hidroxi-etil)-2-'nidroxi2-(2-trifluornictil-riazol-4-il)-ct(inaniin
A cím szerinti vegyületet a 106. példa szerint álhtjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt N - (2 - hidroxi - etil) -2-(4-(2- íenetoxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etilaminnal kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatva, majd a terméket redukálva és a nyersterméket kovasavgéloszlopon metilén-diklorid/metanol keverékével mint eluenssel tisztítva. A termék olaj.
Az ’H-MMR-spektrum szerint a termék a diasztereomereknek kb. 50:50 arányú keveréke.
Példák a gyógyszerkészítményekre.
I. példa
Drazsé 10 mg N-[2-(4-metoxikarbomlmetoxifenil)-l-meliI-etil]-2-hidroxi-2-(2-trif!uorrnctiltiazol-4-il)-etdnaminnal
Összetétel:
Egy drazsé tartalma:
1. hatóanyag 10,0 mg
2. tejcukor 69,0 mg
3. kukoricakeményítő 35,0 mg
4. polivinilpirrolidon 5,0 mg
5. magnézium-sztearát 1,0 mg
120,0 mg
Előállítási eljárás:
Λ hatóanyagot, a tejcukrot és a knkoricakcményítőt összekeverjük és a keveréket a polivinilpirrolidon vizes oldatával átnedvesítjük. A nedves masszát 1,6 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és 45 °C-on levegő keringetést! szárítószekrényben szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk és a magnézium-sztearáttal keverjük. A kész keverékből drazsémagokat préselünk.
A mag súlya: 120,0 mg.
A domborulat sugara: 6,0 mm.
Az ily módon előállított drazsémagokat ismert módon bevonjuk egy olyan réteggel, amely lényegileg cukorból és talkumból áll. Ez a réteg színezékkivonatokat is tartalmazhat. A kész drazsékat viasszal polírozzuk.
Egy drazsé súlya: 180,0 mg.
II. példa
Drazsé 50 mg N-[2-(4-metoxikarbonilmetoxifenÍl)-l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnaminnal
Összetétel:
Egy drazsé tartalma:
1. hatóanyag 50,0 mg
2. tejcukor 110,8 mg
3. kukoricakeményítő 50,0 mg
4. polivinilpirrolidon 8,0 mg
5. magnézium-sztearát 1,2 mg
220 mg
Előállítási eljárás: ugyanaz, mint az I. példában.
A mag súlya: 220,0 mg.
A mag átmérője: 9,0 mm.
A domborulat sugara: 8,0 mm.
Egy drazsé súlya: 300,0 mg.
III. példa
Tabletták 150 mg N-[2-(4-metoxikarbonilmetoxifenil)-l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluQrmctiltiazol-4-ii)-ctdnaminnal
Összetétel:
Egy tabletta tartalma:
| hatóanyag | 150,0 | mg |
| tejcukor | 86,0 | mg |
| kukoricakeniényítő | 50,8 | mg |
| mikrokristályos cellulóz | 25,0 | mg |
| polivinilpirrolidon | 7,0 | mg |
| magnézium-sztearát | E2 | mg |
| 320,0 | mg |
Előállítási eljárás:
Λ hatóanyagot, a tejcukrot, a kukoricakeményítőt, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpirrolidont összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát 1,6 mm lyukbőségű szitán átnyomjvk és a 45 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot ugyanazon a szitán mégegyszer átszitáljuk és összekeverjük a magnézium-sztearáttal. A kész masszából tablettákat préselünk.
A tabletta átmérője: 10,0 mm.
A tablettákat a felezhetőség céljából osztóvájattal látjuk el.
IV. példa
Kemény zselatinkapszuldk 100 mg N-[2-(4-metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l-metiletil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)etdnaminhoz
Összetétel: Kapszulaburok: 3. nagyságú zselatinkapszula.
-4181
196 974
Egy kapszula tartalma:
1. hatóanyag 100,0 mg
2. laktózXlH2O 38,0 mg
3. kukoricakeményítő, szántott 60,0 mg
4. magnézium-sztearát 2,0 mg
A kapszulatöltet súlya: 200,0 mg
5. desztillált víz szükség szerint.
Előállítási eljárás:
A laktóznak egy kis részét körülbelül 10%-ra desztillált vízben feloldjuk (granuláló folyadék). A hatóanyagot, a maradék laktózt, valamint a kukorieakeményftőt összekeverjük és a granuláló folyadékkal átnedvesftjük. A masszát szitán átnyomjuk, megszárítjuk, mégegyszer megszitáljuk és a magnézium-sztearáttal homogénen elkeverjük. A finomszemcsés granulátumot megfelelő gépen a kapszulákba töltjük.
V. példa
Kemény zselatinkapszuldk 200 mg N-[2-(4-metoxikarbomlmetoxi-fenil)-1 mctil-etil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetiltiaz ol-4 -il) -etdnaminhoz
Összetétel:
Kapszulaburok: 1 nagyságú kemény zselatinkapszula.
Egy kapszula tartalma:
1. Hatóanyag 200,0 mg
2. Laktóz x 1117O 47,0 mg
3. kukoricakeményító, szántott 70,0 mg
4. magnézium-sztearát 3,0 mg
A kapszula-töltet súlya: 320,0 mg
5. desztillált víz szükség szerint.
Előállítási eljárás:
A laktóz egy kis részét körülbelül 10%-ra desztillált vízben feloldjuk (granuláló folyadék). A hatóanyagot, a maradék laktózt, valamint a kukoricakeményítőt összekeverjük és a granuláló folyadékkal átnedvesítjük. A masszát szitán átnyomjuk, megszárítjuk, mégegyszer megszitáljuk és a magnézium sztearáttal homogénen elkeverjük. A finomszemcsés granulátumot megfelelő gépen a kapszulákba töltjük.
Claims (44)
1. Eljárás az (I) általános képletű ríj szubsztituált tiazolok és oxazolok, ezek diasztereomeijei, valamint savaddíciós sóik előállítására — a képletben A adott esetben metil- vagy etilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált 2 vagy 3 szénatomos n-alkiléncsoport,
X oxigén- vagy kénatom,
R, hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, alkil-, fenil- vagy piperidino-csoport, vagy adott esetben két alkílcsoporttal vagy egy alkanoil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport,
R2 hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy
R3 és R együtt alkoxi-karbonil-metiléncsoport vagy etiléncsoport, amelyben az N- vagy 0-atommal szomszédos metiléncsoportot adott esetben karbonilcsoport helyettesítheti,
R4 hidrogénatom, adott esetben karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált’ metilcsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy a 2- vagy 3-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport,
R5 hidroxil-, alkoxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, . amino-karbonil- vagy alkit-amino-karbonilcsoport, olyan 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált, továbbá olyan 2—7 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben hidroxil-, alkoxi-, fenil-alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametilén-iminocsoporttal szubsztituált vagy egy β (alkoxi - karbonil) - a - alkil - etenilesoport; emellett valamennyi fent említett alkil-, alkoxi- és alkanoilcsoport, ha másképpen nincs jelölve, 1—3 szénatomos — azzal jellemezve, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletekben R,, R2, R3, A és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek, Z, nukleofil kilépőcsoport és Z2 egy R4—NH— általános képletű csoport vagy Z2 nukleofil kilépőcsoport és Z, egy R4—NH— általános képletű csoport, emellett R a tárgyi kör szerinti jelentésű és Rj azonos R, tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de R, nem lehet egy ott említett alkoxi-karbonil-metoxicsoport,
b) egy adott esetben a reakciókeverékben képezett (IV) általános képletű Schiff-bázist — a képletben Rn R2 és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Y egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben Rj és A a tárgyi kör szerinti jelentésűek, Rj’ azonos Rs tárgyi kör szerinti jelentéseivel, és A’ az A csoportnak megfelelő, két vegyértékkel a nitrogénatomhoz kapcsolódó csoport — redukálunk;
c) olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R„ a tárgyi kör szerinti jelentésűek, de R3 és R4 nem lehet olyan etiléncsoport, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti, egy (V) általános képletű karbonilvegyületet, a képletben A’ a tárgyi kör szerinti A csoportból egy véghelyzetben hidrogénatom elvételével kialakítható csoport, Rj’ azonos R3 tárgyi kör szerinti jelentéseivel, és Z3 oxigénatomot jelent — egy (VI) általános képletű aminnal — a képletben R1; R2 és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek, Rj és Rj jelentése azonos R3 és R tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de R3 és R4 együtt nem képezhet olyan helyettesített etiléncsoportot, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti — megfelelő redukálószer jelenlétében reduktív aminálásnak vetünk alá, vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatom, egy adott esetben a rcakciókcvcrékben képezett (VII) általános képletű vegyületet — a képletben
-4283
196 974
A, X, R„ R2 és R4 a tárgyi kör szerinti jelentésnek és RJ’ azonos R5 tárgyi kör szerinti jelentéseivel — redukálunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot képeznek, egy adott esetben a reakciókeverékben képezett (XVÍI) általános képletű vegyületet — a képletben Λ, X, Ru Rj és R5 a tárgyi kör szerinti jelentésnek — vagy ennek ciklusos félacetálját redukáljuk és ciklizáljuk; vagy
f) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy alkilcsoport és R3 hidrogénatom, egy (XXI) általános képletű vegyületet — a képletben X és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésnek és RJ hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metilvagy alkilcsoport — egy' (XXII) általános képletű aminnal — a képletben Á, R4 és R5 jelentésé a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk;
majd kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R., együtt alkoxikai bonil-metilén-csoportot jelent, egy, az (í) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, Rt és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésnek és RJ’ azonos R3 tárgyi kör szerinti jelentéseivel — egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 1—3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, és/vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 1—3 szénatomos alkoxicsoport, olyan 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a végheíyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonil-csoporttai szubsztituált vagy '2—7 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben hidroxil-, alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametilén-iminocsoporttal szubsztituált, egy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (X) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R3 a tárgyi kör szerinti jelentésnek és RJ’ azonos R, tárgyi kör szerinti jelentéseivel — egy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rg 1—3 szénatomos alkilcsoport, olyan 1—4 szénatoinos alkilcsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonilvagy alkil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált vagy olyan 2—7 szénatomos alkilcsoport, amely a véghelyzetben hidroxi-, alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy bexametilén-iminocsoporttal szubsztituált és Z4 nukleofíl kilépőcsoport, előnyösen halogénatom vagy valamilyen alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoporí vagy etilénoxiddal reagáltatunk, vagy (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz, egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, R3, R4, Λ és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek és RJ’ karboxiesoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben karboxicsoporttal szubsztituált — vagy ennek egy belőle, vagy a fentiekben ismertetett módon készült reakcióképes származékát egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben Ry alkoxi-, aminovagy alkil-amino-csoport, emellett egy alkoxi- vagy alkilrész mindig 1—3 szénatomos — reagáltatjuk; és/vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, adott esetben alkoxí-karbonil-csoporltal szubsztituált metilcsoport vagy adott esetben fenilcsoporltal vagy a 2- vagy ^-helyzetben hidroxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XV) általános képletű vegyületet — a képetben A, X, Rt, R2 és R3 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és RJ’” azonos R5 tárgyi kör szerinti jelentéseivel — egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben RJ” azonos R,, fent említett jelentéseivel és Z5 nukleofíl kilépőcsoport —, vagy egy megfelelő epoxiddal, vagy reduktív körülmények között egy megfelelő aldehiddel reagáltatunk; vagy (v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt egy clyan helyettesített etiléncsoportot képez, amelyben a nitrogén- vagy oxigénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti, egy, a; (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R„ R2 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti — az 5-oxo-morfoiinok előállítására egy halogén-aceti‘-halogeniddel és a 6-oxo-morfolinok előállítására melegítés közben egy halogén-etil-acetáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot képeznek, egy kapott (XIX) általános képletű vegyületet — a képletben Á, X, R,, R2 és R, a tárgyi kör szerinti jcientésűek — redukálunk; vagy kívánt esetben egy kapott (1) általános képleté
6-oxo-morfolin vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R, karboxilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, és/vagy 'vi) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, an elynek képletében R, alkoxi-karbonil-csoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz és/vagy R, alkaooil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, hidrolízissel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rs karboxiesoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz és/vagy R, aminocsoport- és/vagy (vii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoporttal szubsztituált alkoxicsoport, megfelelő fénihidriddel redukálva olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben a fent említett szubsztituált alkoxicsoport a karbonilcsoport helyett metiléncsoportot tartalmaz; és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet diasztereomerjeire szétválasztunk;
és/vagy
-4385 egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, elsősorban fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű új szubsztituált tiazolok és oxazolok, ezek diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében
A adott esetben metilcsoporttal szubsztituált etilén- vagy n-propi!éncsoport,
X oxigén- vagy kénatom,
R( hidrogén- vagy klóratom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, fenil-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, acetil-amino- vagy benzoil-aminocsoport,
R2 hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport vagy
R3 és R4 együtt metoxi-karbonil-metiléncsoport vagy olyan etiléncsoport, amelyben az oxigénatommal szomszédos metilécsoportot adott esetben karbonilcsoport helyettesítheti,
R, hidrogénatom, metil-, 2-hidroxi-etil-, karboximetil-, etoxi-karbonil-metil- vagy benzilcsoport és
R5 hidroxi-, metoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, amino-karbonil-, karboxi-metoxi-, metoxikarbonil-metoxi-, etoxikarbonilmetoxi-, aminokarbonil-metoxi-, metilaminokarbonil-metoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 2-etoxietoxi-, 2-fenetoxi-etoxi, 2-metiIanrino-etoxi-, 2-piperidino-etoxi-, 6-hidroxi-n-hexoxÍ- vagy 2-(metoxi-karbonil)-l-metil-etenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03.
12.)
3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás az (la) általános képletű új szubsztituált tiazolok, ezek diasztereomeijei, valamint savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében
R, klóratom, metil- vagy trifluor-metilcsoport,
Rj hidrogénatom vagy
K, és II., együtt etilén- vagy mctoxi-karbonil-metiléncsoport,
Rj hidrogénatom, metil-, 2-hidroxi-etil- vagy etoxi-karbonil-metilcsoport, és
Rs karboxi-metoxi-, metoxikarbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, aminokarbonil-metoxi-, metilaminokarbonil-metoxi-, 2-metilaminoetoxi-, 2-hÍdroxi-etoxi- vagy 2-metoxikarbonil-l-metil-etenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N - ]2 - (4 metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 hidrn’! -2-(2- trifluormetil - tiazol -4-6: . A!
amin, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N - (2 - (4 karboximetoxl - fenil) - 1 - metil - etil] -2-(2trifluormetíl - tiazol - 4 - il) - morfolin, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N - [2 - (4 metoxikarbonilmetoxi - fenti) - 1 - metil - etil] - N
- (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi - 2 - (2 - triíluormetíl - tiazol - 4 - il) - etilamin, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N - {2 - [4 (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - 1 - metil - etil) - 2 hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etilamin, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3 - (2 - [4 - (2
- metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) - fenilj - 1 inetil - etil) -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazohdin - karbonsav - metil - észter, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
9. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerben reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonó szer és/vagy a reakciót gyorsító szer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—150 °C, előnyösen 50— 120 °C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót fénrhidriddel, hidrogénnel hidrogénező katalizátor jelenlétében vagy hidrazinnal hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
14. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót komplex fémhidrid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
15. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
16. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót fémhidrid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
17. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót 0—40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
18. Az 1. igénypont szerinti (i) eljárási lépés, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízelvonó szer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
19. Az 1. igénypont szerinti (i) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
20. Az 1. igénypont szerinti (ii) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonó szer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
-4487
196 974
21. Az 1. igénypont szerinti (ii) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű 2 hidroxi - etoxi - vegyület előállításához az alkilezést etilénoxiddal végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03.
12.)
22. Az 1. igénypont szerinti (ii) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—100 ’C, előnyösen 20—80 ’C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
23. Az 1. igénypont szerinti (iii) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót a savat aktiváló szer vagy egy vfzelvonó szer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
24. Az 1. igénypont szerinti (iii) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
25. Az 1. igénypont szerinti (iii) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót —25 és —250 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen —10 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987.03. 12.)
26. Az 1. igénypont szerinti (iv) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
27. Az 1. igénypont szerinti (iv) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—100 ’C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
28. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót egy hidrid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
29. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—60 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
30. Az 1. igénypont szerinti (v) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
31. Az 1. igénypont szerinti (v) eljárási lépás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—100 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
32. Az 1. igénypont szerinti (v) eljárási lépés azzal jellemezve, hogy a reakciót fémhidrid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
33. Az 1. igénypont szerinti (v) eljárási lépás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—50 ’C, előnyösen 10—25 ’C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
34. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris vagy aprotikus oldószerben, 0—150 ’C, előnyösen 50—100 ’C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
35. Eljárás az (I) általános képletű új szubsztituált tiazolok és oxazolok, ezek diasztereomerjei, valamint savaddíciós sóik előállítására — a képletben A adott esetben metil- vagy etilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált 2 vagy 3 szénatomos n-alkiléncsoport,
X oxigén- vagy kénatom,
Rj hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-,. alkil- vagy fenilcsoport vagy adott esetben két alkilcsoporttal vagy egy alkanoil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport,
R2 hidrogénatom vagy alkilcsoport,
Rj hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy
Rj és k, együtt alkoxi-karbonil-metiléncsoport vagy olyan etiléncsoport, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot adott esetben karbonilcsoport helyettesítheti;
R, hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy a 2- vagy 3-helyzetben hidroxilcsojx^rttal szubsztituált akilcsoport,
Rs hidroxil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, aminokarbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoport, olyan 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált, továbbá olyan 2—6 szénatomos alkoxicsoport, amely véghelyzetben hidroxil-, alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametilén-imino-csoporttal szubsztituált vagy β - (alkoxi - karboníl) - α alkil - etenilcsoport, emellett valamennyi fent említett alkil-, alkoxi- ás alkanoilcsoport, ha másképpen nincs jelölve, 1—3 szénatomos — azzal jellemezve, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R,, Rj, R3, A és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek, Z, nukleofil kilépőcsoport és Zj egy R—NH— általános képletű csoport vagy Z3 nukleofil kilépőcsoport és egy Rj—NH— általános képletű csoport, emellett R, a tárgyi kör szerinti jelentésű és Rj azonos R5 tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de RJ nem lehet egy ott említett alkoxi-karbonil-metoxicsoport,
b) egy adott esetben a reakciókeverékben képezett (IV) általános képletű Schiff-bázist — a képletben R,, Rj és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Y egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben R3 és A a tárgyi kör szerinti jelentésűek, Í.J’ azonos R5 tárgyi kör szerinti jelentéseivel, és A’ az A csoportnak megfelelő, két vegyértékkel a nitogénatomhoz kapcsolódó csoport — redukálunk;
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállíására, amelyek képletében R3 és R4 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, de R3 és R4 nem lehet olyan rtiléncsoport, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti, egy (V) általános képletű karbonilvegyületet, a képletben A’ a tárgyi kör szerinti A csoportból egy véghelyzetű hidrogénatom elvételével kialakítható csoport, RJ’ azonos R5 tárgyi kör szerinti jelentéseivel, és 7^ oxigénatomot jelent — egy (VI) általános képletű aminnal — a képletben R,, R2 és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek, Rj és RJ jelentése azonos R3 és R, tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de R3 és R4 együtt nem képezhet olyan helyettesített etiléncsoportot, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti — megfelelő redukálószer jelenlétében reduktív aminálásnak vetünk alá, vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatom, egy adott esetben a reakciókeverékben képezett (VII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R„ Rj és R4 a tárgyi kör szerinti jelentásűek és RJ’ azonos R3 tárgyi kör szerinti jelentéseivel — redukálunk, vagy
-45Β9
196 974
9;
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot képeznek, egy adott esetben a reakciókeverékben képezett (XVII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R3 a tárgyi kör szerinti jelentésűek — vagy ennek ciklusos félacelálját redukáljuk és ciklizáljuk;
majd kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt alkoxikarbonil-metilén-csoportot jelent, egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R, és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Rj’ azonos Rs tárgyi kör szerinti jelentéseivel — egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 1—3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, és/vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 olyan 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkilamino-karbonil-csoporttal. szubsztituált vagy 2—6 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben hidroxil- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált, egy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (X) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, Rj, R2 és R3 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és R” azonos R4 tárgyi kör szerinti jelentéseivel — egy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben R8 olyan 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonit- vagy alkil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált vagy olyan 2—6 szénatomos alkil-csoport, amely a véghelyzetben hidroxi-, vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált és Z4 nukleofil kilépőcsoport, előnyösen halogénatom vagy valamilyen alkil- vagy arilszulfonil-oxicsoport — vagy etilénoxiddal reagáltatunk, vagy (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz, egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Xlll) általános képletű vegyületet — a képletben R„ R2, R3, R4, A és X a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Rj’ karboxiesoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely a véghelyzetben karboxicsoporttal szubsztituált — vagy ennek fenti módon készült reakcióképes származékát egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben R9 alkoxi-, amino- vagy alkil-amino-csoport, emellett egy alkoxi- vagy alkilrész mindig 1—3 szénatomos — reagáltatunk; és/vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 adott esetben fenilcsoporttal vagy a 2- vagy 3-helyzetben hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, egy, az (1) általános képlet körébe tartozó (XV) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R3 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Rj’” azonos R5 tárgyi kör szerinti jelentéseivel — egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben RJ” azonos R, fent < nlített jelentéseivel és Z5 nukleofil kilépőcsoport — reagáltatunk; vagy (v) olyan (I) általános <ápletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt egy olyan helyettesített etiléncsoportot képez, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti, egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy halogén-acetil-halogeniddel reagáltatunk, majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot képeznek, egy kapott (XIX) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, Rj, R2 és R5 a tárgyi kör szerinti jelentésűek — redukálunk;
és/vagy (vi) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 alkoxi-karbonil-csoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz és/vagy Rj alkanoil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, hidrolízissel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3 karboxiesoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz és/vagy R, aminocsoport; és/vagy (vii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rs karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoporttal szubsztituált alkoxicsoport, megfelelő fémhidriddel redukálva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben a fent említett szubsztituált alkoxicsoport a karbonilcsoport helyett metiléncsoportot tartalmaz; és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet diasztereomerjeire szétválasztunk;
és/vagy egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, elsősorban fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 13.)
36. A 35. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű új szubsztituált tiazolok és oxazolok, ezek diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében
A adott esetben metilcsoporttal szubsztituált etilén- vagy n-propiléncsoport,
X oxigén- vagy kénatom,
R, hidrogén- vagy klóratom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, fenil-, amino-, dimetil-amino-, acetil-amino vagy benzoil-aminocsoport,
R2 hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport vagy
R3 és R4 együtt metoxi-karbonil-metiléncsoportot vagy olyan etiléncsoport, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot adott esetben karbonilcsoport helyettesítheti,
R, hidrogénatom, metil-, 2-hidroxi-etil- vagy benzilcsoport és
Rj hidroxi-, metoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonll-, amino-karbonil-, karboxi-me46
-4691
196 974 toxi-, metoxikarbonil-metoxi-, etoxikarbonilmetoxi-, aminokarbonil-metoxi-, metilaminokarbonil-metoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 2-etoxietoxi-, 2-fenetoxi-etoxi-, 2-metilamino-etoxi-, 2-piperídino-etoxí-, 6-hidroxi-n-hexoxi- vagy g 2-metoxikarbonil-l-metil-etenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 28.)
37. A 35. igénypont szerinti bármely eljárás az (la) általános képletű új szubsztituált tiazolok, ezek diasztereomeijei, valamint savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében
R, klóratom, metil- vagy trifluor-metilcsoport,
R, hidrogénatom vagy
R, és R4 együtt etilén- vagy metoxi-karbonil-meti- 5 íéncsoporí,
IL, hidrogénatom, metil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport és
Rj karboxi-metoxh, metoxikarbonil-metoxi-, etoxikarbonil-meíoxi-, aminokarbonil-metoxi-, meti- 20 laminokarbonil-metoxi-, 2-metilamino-etoxi-, 2-hidroxi-etoxi- vagy 2-metoxikarbonil-l-metiletenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 28.) 25
38. A 35. igénypont szerinti eljárás N - [2 - (4 metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] - 2 hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etilamin, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiin- 30 dulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége:
1986. 03. 13.)
39. A 35. igénypont szerinti eljárás N - [2 - (4 karboximetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] -2-(2trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin, diasztereo- 35 merjci, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 28.)
40. A 35. igénypont szerinti eljárás N - [2 - (4 metoxikarbonilmetoxi - fenii) - 1 - metil - etil] - N 40
- (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etilamin, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 28.)
41. A 35. igénypont szerinti eljárás N - (2 - [4 (2 - hidroxi - etoxi) - fenii] - 1 - metil - etil) - 2 hidroxi -2-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) etilamin, diasztereomeijei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 28.)
42. A 35. igénypont szerinti eljárás 3 - {2 - [4 (2 - metoxikarbonil - 1 - metil - etenil) - fenii] - 1 inetil - etil] -5-(2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) 2 - oxazohdin - karbonsav - metil - észter, diasztereomerjei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 28.)
43. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületeket, diasztereomerjeiket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat — a képletben A, X, Rj, Rj, Rj, IL, és Rj az 1. igénypontban meghatározottak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—34. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 12.)
44. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületeket, diasztereomeijeiket, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat — a képletben A, X, R,, Rj, Rj, R„ és R5 a 35. igénypontban meghatározottak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 35. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 13.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863608290 DE3608290A1 (de) | 1986-03-13 | 1986-03-13 | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19863621775 DE3621775A1 (de) | 1986-03-13 | 1986-06-28 | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44246A HUT44246A (en) | 1988-02-29 |
| HU196974B true HU196974B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=25841907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871084A HU196974B (en) | 1986-03-13 | 1987-03-12 | Process for producing new substituted thiazols and oxazols and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5457205A (hu) |
| EP (1) | EP0239815B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0784446B2 (hu) |
| KR (1) | KR870008876A (hu) |
| CA (1) | CA1296002C (hu) |
| DE (2) | DE3621775A1 (hu) |
| DK (1) | DK168991B1 (hu) |
| ES (1) | ES2040215T3 (hu) |
| FI (1) | FI87777C (hu) |
| GR (1) | GR3002839T3 (hu) |
| HK (1) | HK106494A (hu) |
| HU (1) | HU196974B (hu) |
| IE (1) | IE59800B1 (hu) |
| IL (1) | IL81874A (hu) |
| MX (1) | MX9202818A (hu) |
| NO (1) | NO172849C (hu) |
| PH (1) | PH23996A (hu) |
| PL (1) | PL154772B1 (hu) |
| PT (1) | PT84462B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3805382A1 (de) * | 1988-02-20 | 1989-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Verwendung von thiazolen zur leistungssteigerung bei tieren |
| JP3003148B2 (ja) * | 1989-01-05 | 2000-01-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
| US5576442A (en) * | 1991-07-22 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | Process and chiral intermediates for thiazole antidiabetics |
| AU7084294A (en) * | 1993-07-14 | 1995-02-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-acetylthiazoline oxime derivative |
| US6472387B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-10-29 | Eli Lilly And Company | Methods of using compounds as neuro-protective agents |
| PT971709E (pt) | 1996-10-07 | 2003-09-30 | Lilly Co Eli | Novos compostos uteis como agentes neuro-protectores |
| US6121288A (en) * | 1996-11-08 | 2000-09-19 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Visceral fat lowering agent |
| IL135433A0 (en) | 1997-10-06 | 2001-05-20 | Lilly Co Eli | Novel compounds useful as neuro-protective agents |
| US5972099A (en) * | 1997-12-17 | 1999-10-26 | Bayer Corporation | Process for preparing organic pigment compositions |
| US6121300A (en) * | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
| ES2234929T3 (es) * | 2000-11-28 | 2005-07-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina. |
| CN101912380A (zh) * | 2003-04-15 | 2010-12-15 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
| JP4697973B2 (ja) | 2003-04-22 | 2011-06-08 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 代謝障害の処置のための化合物 |
| GB0324654D0 (en) * | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| TW200526588A (en) * | 2003-11-17 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| JP6063948B2 (ja) * | 2011-10-27 | 2017-01-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | ベータ３アゴニストおよび中間体を製造するプロセス |
| US10791890B2 (en) | 2018-03-27 | 2020-10-06 | Omachron Intellectual Property Inc. | Surface cleaning apparatus |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3225042A (en) * | 1962-07-31 | 1965-12-21 | Lilly Co Eli | Hydroxymorpholines |
| US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
| LU69079A1 (hu) * | 1973-12-27 | 1975-08-20 | ||
| DD144050A5 (de) * | 1978-06-05 | 1980-09-24 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminoalkoholen |
| IE50355B1 (en) * | 1979-10-20 | 1986-04-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Morpholine derivatives |
| GB8418657D0 (en) * | 1984-07-21 | 1984-08-22 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4826990A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
-
1986
- 1986-06-28 DE DE19863621775 patent/DE3621775A1/de not_active Ceased
-
1987
- 1987-03-03 ES ES198787102995T patent/ES2040215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 EP EP87102995A patent/EP0239815B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 DE DE8787102995T patent/DE3771541D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-10 PL PL1987264545A patent/PL154772B1/pl unknown
- 1987-03-11 FI FI871052A patent/FI87777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-11 CA CA000531681A patent/CA1296002C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-12 DK DK127487A patent/DK168991B1/da active
- 1987-03-12 IE IE64487A patent/IE59800B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 IL IL81874A patent/IL81874A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 HU HU871084A patent/HU196974B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 PT PT84462A patent/PT84462B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-12 NO NO871028A patent/NO172849C/no unknown
- 1987-03-12 JP JP62055477A patent/JPH0784446B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 PH PH35027A patent/PH23996A/en unknown
- 1987-03-13 KR KR870002258A patent/KR870008876A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-10-03 GR GR91401473T patent/GR3002839T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-12 MX MX9202818A patent/MX9202818A/es unknown
-
1993
- 1993-03-12 US US08/030,744 patent/US5457205A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-06 HK HK106494A patent/HK106494A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-24 US US08/449,174 patent/US5604225A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62226971A (ja) | 1987-10-05 |
| IL81874A (en) | 1991-01-31 |
| NO172849C (no) | 1993-09-15 |
| ES2040215T3 (es) | 1993-10-16 |
| DE3771541D1 (de) | 1991-08-29 |
| PT84462A (de) | 1987-04-01 |
| NO871028L (no) | 1987-09-14 |
| GR3002839T3 (en) | 1993-01-25 |
| PL154772B1 (en) | 1991-09-30 |
| NO871028D0 (no) | 1987-03-12 |
| PT84462B (pt) | 1989-10-04 |
| MX9202818A (es) | 1992-06-30 |
| DE3621775A1 (de) | 1988-01-07 |
| FI87777C (fi) | 1993-02-25 |
| DK168991B1 (da) | 1994-07-25 |
| KR870008876A (ko) | 1987-10-21 |
| NO172849B (no) | 1993-06-07 |
| FI871052A (fi) | 1987-09-14 |
| CA1296002C (en) | 1992-02-18 |
| EP0239815B1 (de) | 1991-07-24 |
| IL81874A0 (en) | 1987-10-20 |
| PL264545A1 (en) | 1988-07-21 |
| IE870644L (en) | 1987-09-13 |
| HK106494A (en) | 1994-10-14 |
| DK127487D0 (da) | 1987-03-12 |
| FI87777B (fi) | 1992-11-13 |
| PH23996A (en) | 1990-02-09 |
| US5604225A (en) | 1997-02-18 |
| FI871052A0 (fi) | 1987-03-11 |
| DK127487A (da) | 1987-09-14 |
| HUT44246A (en) | 1988-02-29 |
| EP0239815A1 (de) | 1987-10-07 |
| JPH0784446B2 (ja) | 1995-09-13 |
| US5457205A (en) | 1995-10-10 |
| IE59800B1 (en) | 1994-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196974B (en) | Process for producing new substituted thiazols and oxazols and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5296605A (en) | 2,4-thiazolidinedione compounds | |
| JP4276074B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤 | |
| EP0858452B1 (en) | Thiazole derivative as protein kinase c inhibitors | |
| SK136196A3 (en) | Substituted sulfonamides as selective 'beta '3 agonists and pharmaceutical composition containing them | |
| LU86051A1 (fr) | 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazines analgesiques | |
| US4490369A (en) | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| NO341476B1 (no) | Aktiveringsmiddel for proksisomproliferatoraktivert reseptor | |
| EP2744807A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists | |
| US5698567A (en) | Heterocyclic spiro compounds | |
| JPWO2002046176A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤 | |
| KR20010070442A (ko) | 에테르 및 아미드 화합물 및 항당뇨병제로서의 그의 제제 | |
| EP0787727A1 (en) | Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5204482A (en) | Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same | |
| HU191523B (en) | Process for preparing new phenethanol-amine derivatives | |
| US4123529A (en) | Phenylpiperazine derivatives | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| US4886814A (en) | Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines | |
| RO108869B1 (ro) | DERIVATI DE 6-ARIL-5,6-DIHIDROIMIDAZO-/2,1-b/-TIAZOL, PROCEDEU PENTRU PREPARAREA LOR SI INTERMEDIARI PENTRU REALIZAREA ACESTORA | |
| US5219852A (en) | Substituted thiazoles and oxazoles and pharmaceutical compositions and methods thereof | |
| AU595865B2 (en) | Substituted thiazoles and oxazoles | |
| WO2002006250A1 (en) | Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| TW200306842A (en) | Biologically active 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ones | |
| KR950006714B1 (ko) | 치환된 티아졸 및 옥사졸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |