KR950006714B1 - 치환된 티아졸 및 옥사졸 - Google Patents

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닥터 칼토매 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프퉁
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 티아졸 및 옥사졸
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 치환된 티아졸 및 옥사졸, 이의 광학적 이성체, 이의 부부입체이성체 및 이의 산 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 임의로 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 일치환 또는 이치환된 탄소수 2 또는 3의 n-알킬렌 그룹이고 ; X는 산소 또는 황 원자이며 ; R1은 수소 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 알킬, 페닐 또는 피페리디노 그룹이거나, 임의로 1개 또는 2개의 알킬 그룹 또는 1개의 알카노일 또는 벤조일 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이고 ; R2는 수소원자 또는 알킬그룹이며 ; R3은 수소원자이거나, 2-또는 -3위치에서 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 알킬 그룹이거나, R4와 함께, N 또는 0원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 알콕시카보닐메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이고 ; R4는 수소원자이거나, 임의로 페닐, 카복실, 알콕시카보닐 또는 시아노 그룹에 의해 치환되거나, 임의로 2-또는 3-위치에서 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이거나, 알케닐 그룹이며 ; R5는 하이드록실, 알콕실, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹이거나, 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이거나, 말단 하이드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌아미노 그룹에 의해 치환된 탄소수 2 내지 7의 알콕시 그룹이거나, 임의로 알킬 그룹에 의해 치환되고 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹에 의해 치환된 에테닐렌 그룹이고 ; 달리 언급하지 않는 한, 상기한 알킬, 알콕시 또는 알카노일 그룹은 모두 각각이 탄소원자를 1개 내지 3개 함유할 수 있고, 상기 알케닐 그룹은 탄소원자를 3개 내지 5개 함유할 수 있다.
유럽 특허원 제5848호에는 다음 일반식의 화합물이 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, X는 산소 또는 황 원자이고 ; Alk는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이며 ; n은 0 또는 1이다. 그러나 이들 화합물중 어느 것도 상기 유럽 특허원 제5848호에 명백히 기술되어 있지 않다. 이들 화합물은 유용한 약리학적 특성, 특히 심장의 β-수용체에 대한 자극 작용이 있는 것으로, 예를들어, 양성 변력작용 또는 양성 변시성 작용이 있는 것으로 공지되어 있다.
이제, 놀랍게도 신규한 상기 일반식(Ⅰ)의 치환된 티아졸 및 옥사졸, 이의 광학적 이성체 및 부분 입체이성체(신규한 화합물이 하나 이상의 광학적 활성 탄소원자를 함유하므로) 및 이의 산부가염은 유용한 특성이 있다는 것으로 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)의 락탐, 이의 광학적 이성체 및 부분입체 이성체는 R3및 R4가 함께 에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 모르폴린의 제조에 유용한 중간체이다. 상기 모르폴린 및 상기 일반식(Ⅰ)의 기타 화합물(락탐 제외), 이의 광학적 이성체, 이의 부분 입체이성체 및 이의 산부가염, 특히 이의 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 매우 톡특한 약리학적 특성, 즉 대사에 대한 작용 특히, 혈당 저하 및 체내지방 저하 작용 및 아테롬형성성 β-리포트로테인 VLDL 및 LDL의 농도 저하 작용을 가진다. 또한, 상기 화합물 중 몇가지는 동화작용이 있다.
상기 정의한 라디칼에 대한 적절한 예는 다음과 같다.
A예로 에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 2-메틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1,2-디메틸-에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1,1-디에틸-에틸렌, 1-에틸-1-메틸-에틸렌, 2,2-디메틸-에틸렌, 2,2-디에틸-에틸렌, 2-에틸-2-메틸-에틸렌, n-프로필렌, 1-메틸-n-프로필렌, 2-메틸-n-프로필렌, 3-메틸-n-프로필렌, 1-에틸-n-프로필렌, 2-에틸-n-프로필렌, 3-에틸-n-프로필렌, 1,1-디메틸-n-프로필렌, 1,1-디에틸-n-프로필렌, 2,3-디메틸-n-프로필렌, 3,3-디메틸-n-프로필렌 또는 3-에틸-3-메틸-n-프로필렌 그룹이 있다.
R1의 예로 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, N-에틸-메틸아미노, N-에틸-n-프로필아미노, 피페리디노, 포르밀아미노, 아세트아미노, 프로피오닐아미노 또는 벤조일아미노 그룹이 있다.
R2의 예로 수소원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹이 있다.
R3의 예로 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필 또는 3-하이드록시-프로필 그룹이거나, R3과 R4가 함께 성형하는 하나의 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환될 수 있는 에틸렌 그룹의 예는 메톡시카보닐메틸렌, 에톡시카보닐메틸렌, n-프로폭시카보닐메틸렌 또는 이소프로폭시카보닐메틸렌 그룹이다.
R4의 예로 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐-n-프로필, 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸, 3-카복시-n-프로필, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, n-프로폭시카보닐메틸, 1-에톡시카보닐에틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-에톡시카보닐에틸, 3-이소프로폭시카보닐-n-프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노-n-프로필, 2-하이드록시-에틸, 3-하이드록시-n-프로필, 알릴, 부덴-2-일, 부텐-3-일 또는 펜텐-2-일 그룹이 있다.
R5의 예로 하이드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 이소프로필아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, 디-n-프로필아미노카보닐, N-에틸-메틸아미노카보닐, N-에틸-이소프로필아미노카보닐, 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-n-프로폭시, 4-하이드록시-n-부톡시, 5-하이드록시-n-펜톡시, 6-하이드록시-n-헥속시, 7-하이드록시-n-헵톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-에톡시-에톡시, 2-n-프로폭시-에톡시, 3-에톡시-n-프로폭시, 4-메톡시-n-부톡시, 6-에톡시-n-헥속시, 2-펜에톡시-에톡시, 2-아미노-에톡시, 2-메틸아미노-에톡시, 2-디메틸아미노-에톡시, 2-이소프로필아미노-에톡시, 2-디-n-프로필아미노-에톡시, 2-(1-피롤리디노)에톡시, 2-(1-피페리디노)에톡시, 2-(1-헥사메틸렌이미노)에톡시, 3-아미노-n-프로폭시, 6-아미노-n-헥속시, 7-메틸아미노-n-헵톡시, 3-디에틸아미노-n-프로폭시, 3-(1-피페리디노)-n-프로폭시, 4-디메틸아미노-n-부톡시, 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 3-카복시-n-프로폭시, 4-카복시-n-부톡시, 메톡시카보닐메톡시, 2-메톡시카보닐에톡시, 6-메톡시카보닐헥속시, 에톡시카보닐메톡시, 2-에톡시카보닐에톡시, 3-에톡시카보닐-n-프로폭시, n-프로폭시카보닐메톡시, 2-이소프로폭시카보닐에톡시, 4-n-프로폭시카보닐-n-부톡시, 아미노카보닐메톡시, 2-아미노카보닐-에톡시, 4-아미노카보닐-n-부톡시, 메틸아미노카보닐메톡시, 2-메틸아미노카보닐에톡시, 디메틸아미노카보닐메톡시, 2-디메틸아미노카보닐에톡시, 4-디메틸아미노카보닐-n-부톡시, 디에틸아미노카보닐메톡시, 2-디에틸아미노코보닐-에톡시, 2-디-n-프로필아미노-카보닐에톡시, 2-카복시에테닐, 2-카복시-1-메틸-에테닐, 2-카복시-2-메틸-에테닐, 2-카복시-1-에틸-에테닐, 2-카복시-1-n-프로필-에테닐, 2-메톡시카보닐에테닐, 2-메톡시카보닐-1-메틸-에테닐, 2-에톡시카보닐에테닐, 2-에톡시카보닐-1-메틸에테닐 또는 2-이소프로폭시카보닐에테닐 그룹이 있다.
실시예에 언급된 화합물 이외에, 상기 일반식(Ⅰ)에 포함되는 하기 화합물들로 예로 언급할 수 있다 :
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-디메틸아미노-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸아미노-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸-2-하이드록시-2-(2-아미노-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐-1-메틸에틸]2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-4-메틸-티아졸-5-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]2-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸-]N-메틸-2-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]N-알릴-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-페닐에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]N-시아노메틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-디메틸아미노-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸아미노-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-5-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-4-메틸-티아졸-5-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-알릴-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-페닐에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-시아노메틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)에틸]2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)에틸]2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(6-하이드록시헥속시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-(1-피페리디노)에톡시)페닐-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-메틸아미노에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린 ;
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 ;
N-[-2-(4-(2-(1-피페리디노)에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 ;
메틸 3-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-(6-하이드록시헥속시)페닐)-1-메톡에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-(2-메틸이미노에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[2-(4-(2-(1-피페리디노)에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
메틸 3-[3-(4-카복스아미도페닐)-1-메틸프로필]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-메톡시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-메톡시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 ;
메틸 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-메틸에틸]-5-(2-클로로-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
N-[2-(4-(2-에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 ;
메틸 3-[2-(4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-클로로-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)모르폴린 ;
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 ;
메틸 3-[2-(4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐)-1-메틸-에틸]-5-(2-메틸-옥사졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 ;
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐-1-메틸에틸]-N-메틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-카복메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-메톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플로오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-6-온 ;
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-6-온 ;
N-[2-(4-카복시메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸)-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린-6-온 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-6-온 ;
N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-N-카브에톡시메틸-2-하이드록시-2-(트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 ;
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린 ;
N-[2-(4-(2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-)에탄아민 ;
N-[2-(4-(2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린 ;
N-[2-(4-2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 및 메틸 3-[2-(4-(2-에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트, 이의 광학적 이성체, 이의 부분 입체이성체 및 이의 산부가염.
그러나, 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A가 임의로 메틸그룹에 의해 치환되는 에틸렌 또는 n-프로필렌 그룹이고, X가 산소 또는 황 원자이며 ; R1이 수소 또는 염소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피페리디노, 아세틸아미노 또는 벤조일아미노 그룹이고, R2가 수소원자 또는 메틸 그룹이며, R3이 수소원자 또는 메틸그룹이거나, R4와 함께, 산소원자에 인접하는 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환될 수 있는 메톡시 카보닐메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹을 형성하고, R4가 수소원자, 메틸, 2-하이드록시에틸, 카복시메틸, 카브에톡시메틸 또는 벤질 그룹이며, R5는 하이드록시, 메톡시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, 메틸아미노카보닐메톡시, 2-하이드록시-에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-펜에톡시에톡시, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 2-(1-피페리디노)에톡시, 6-하이드록시-n-헥속시 또는 2-카보메톡시-메틸-에테닐 그룹인 화합물이다.
그러나 특히 바람직한 화합물은 다음 일반식(Ⅰa)의 화합물이다.
[일반식 Ⅰa]
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 염소원자, 메틸, 또는 트리플루오로메틸 그룹이고 ; R3은 수소원자이거나, R4과 함께 에틸렌 또는 메톡시카보닐 메틸렌 그룹을 형성하며 ; R4는 수소원자, 메틸 2-하이드록시에틸 또는 카브에톡시 메틸 그룹이고 ; R5는 카복시메톡시, 카보메톡시메톡시, 에톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, 메틸아미노카보닐메톡시, 2-메틸아미노에톡시, 2-하이드록시에톡시 또는 2-카보메톡시-1-메틸-에테닐 그룹니다.
본 발명에 따른 신규한 화합물은 하기 방법으로 수득한다.
a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 제거한다 :
Figure kpo00004
상기식에서, R1내지 R3, A 및 X는 앞에서 정의된 바와 같고 ; Z1은 친핵성 이탈 그룹이며, Z2는 일반식 R4-NH의 그룹이거나, Z2는 친핵성 이탈 그룹이고, Z1은 일반식 R4-NH의 그룹이며, 이때 R4는 앞에서 정의된 바와 같고 ; R'5는 앞에서 R5에 대해 정의한 바와 같으며, 언급한 알콕시카보닐메톡시 그룹중 어느 것도 나타낼 수 없고, 보호 그룹에 의해 보호되는 라디칼 R5에 함유된 카복실, 아미노 또는 알킬아미노 그룹일 수 있다. 적한한 친핵성 이탈 그룹에 예에는 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹으로, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메탄설포닐옥시 p-톨루엔설포닐옥시 또는 에톡시설포닐옥시 그룹이 있다.
카복실 그룹에 대한 적절한 보호 그룹의 예에서는 벤질, 3급-부틸, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 벤질옥시메틸, 2-클로로에틸 또는 메톡시에틸 그룹이거나, 벤조일메틸 그룹과 같은 펜아실 그룹이 있다.
아미노 또는 알킬아미노 그룹에 대한 보호 그룹의 예에는 아세틸, 벤조일, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐 또는 벤질 그룹이 있다.
용매 또는 용매 혼합물(예 : 아세톤, 디에틸 에테르, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 벤젠, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라히이드로푸란, 또는 디옥산)중에서, 또는 과량의 일반식(Ⅱ) 및/또는 (Ⅲ)의 화합물을 사용하여, 필요한 경우 알콜레이트(예 : 칼륨 3급-부틸레이트), 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산칼륨), 알킬리 금속 아미드(예 : 나트륨아미드), 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨)또는 동시에 용매로서 작용할 수 있는 3급 유기염기(예 : 트리에틸아미, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)와 같은 산 결합체의 존재하에, 친핵성 교환반응을 수행할 수 있는 라디칼의 반응성에 따라 반응 촉진제(예 : 요오드화 칼륨)의 존재하에, 편리하게는 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 120℃의 온도에서(예 : 사용된 용매의 비점에서)반응을 수행하는 것이 편리하다. 그러나, 또한 용매없이 반응을 수행할 수도 있다. 그러나, 반응은 3급 유기 염기의 존재하에 또는 과량의 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 아민을 사용하여 특히 유리하게 수행된다.
필요한 경우, 사용된 보호 그룹의 후속 제거 반응은 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서, 산(예 : 염산 또는 황산)의 존재하에, 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 가수분해로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 벤질 또는 벤질옥시카보닐 라디칼의 제거 반응은, 예를 들어, 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산)중에서, 필요한 경우, 산(예 : 염산)을 첨가하면서 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 7바아의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압하에, 팔라듐/목탄과 같은 촉매의 존재하에 수소로 가수소분해시켜 바람직하게 수행된다.
b) 반응 혼합물 중에서 임의의 형성되는 일반식(Ⅳ)의 쉬프 염기(Schiff's base)를 환원시키고, 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 제거한다 :
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의한 바와 같고 ; Y는 일반식
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
의 그룹이고 ; R3및 A는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R'5는 상기 R5에 대해 정의한 바와 같으나, 보호 그룹에 의해 보호되는 라디칼 R5에 함유된 아미노 또는 알킬, 아미노 그룹일 수 있고 ; R6은 라디칼 A의 인접 탄소원자상의 수소원자와 함께 또 다른 결합을 나타낸다.
아미노 또는 알킬아미노 그룹에 대한 적합한 보호 그룹의 예에는 아세틸, 벤조일, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐 또는 벤질 그룹이 있다.
환원 반응은 적합한 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 에탄올/에틸 아세테이트)중에서, 금속 수소화물(예 : 수소화 알루미늄리튬, 다보란, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 보란/디메틸설파이드, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드)을 사용하여, 또는 1 내지 5바아의 수소압하에 수소화 촉매(예 : 백금, 팔라듐/목판 또는 라디 니켈)의 존재하에 수소을 사용하여 또는 수소화 촉매(예 : 백금, 팔라듐/목탄 또는 라디니켈)의 존재하에 히드라진을 사용하여 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 착물 금속 수소화물(예 : 수소화알루미늄리튬, 디보란 또는 보란/디메틸설파이드)로 환원시킬 경우, 라디칼 R''5에 존재하는 카보닐 그룹은 메틸렌 그룹으로 환원시킬 수도 있다.
필요한 경우, 사용된 보호 그룹의 후속 제거 반응은 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서, 산(예: 염산 또는 황산)의 존재하에, 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 가수분해로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 벤질 또는 벤질옥시카보닐 라디칼의 제거 반응은, 예를 들어, 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙촌산)중에서, 필요한 경우, 산(예 : 염산)을 첨가하고, 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 7바아의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압하에, 촉매(예 : 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소로 가부소분해시켜 바람직하게는 수행된다.
c) 일반식(Ⅴ)의 카보닐 화합물을 적합한 환원제에 존재하에 일반식(Ⅵ)의 아민과 환원성 아미노화 반응시키고, 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 제거하여 R3및 R4가 앞에서 정의한 바와 같은 (단, R3및 R4가 함께 질소 원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환된 에틸렌 그룹이 아니다)일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00008
상기식에서, A는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R''5는 상기에서 R5에 대해 언급된 의미를 가지며, 보호그룹에 의해 보호되는 라디칼 R5에 함유된 아미노 또는 알킬 아미노 그룹일 수 있으며 ; Z3은 라디칼 A의 인접 탄소원자상의 수소원자와 함께 산소 원자를 나타내고 ; R1, R2및 X는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R'3및 R'4는 상기 R3및 R4에 대해 정의한 바와 같으나, R'3및 R'4는 함께 질소 원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환된 에틸렌 그룹을 나타내지는 않는다. 아미노 또는 알킬아미노 그룹에 대한 적합한 보호그룹은 아세틸, 벤조일, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시 카보닐 또는 벤질 그룹이다.
환성성 아미노화 반응은 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 착물 금속 수소화물과 같은 적합한 환원제의 존재하에 또는 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에, 5 내지 7의 pH에서, 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
필요한 경우, 사용된 보호 그룹의 후속 제거 반응은 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서, 산(예 : 염산 또는 황산)의 존재하에, 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 가수분해로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 벤질 또는 벤질옥시카보닐 라디칼의 제거반응은, 예를 들어, 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산)중에서, 필요한 경우, 산(예 : 염산)을 첨가하면서 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 7바아의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압하에, 촉매(예 : 팔람듐/목탄)의 존재하에 수소로 가부분해시켜 수행하는 것이 바람직하다.
d) 반응 혼합물 중에서 임의의 형성되는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시키고, 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 제거하여 R3이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00009
상기식에는, A, X, R1, R2및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고 : R''5는 앞에서 R5에 대하여 언급한 바와 같지만, 보호 그룹에 의해 보호되는 라디칼 R5에 함유된 아미노 또는 알킬아미노 그룹일 수 있다. 아미노 또는 알킬아미노 그룹에 대한 적합한 보호 그룹의 예에는 아세틸, 벤조일, 3급-부톡시카보닐, 벤질 옥사카보닐, 에톡시카보닐 또는 벤질 그룹이 있다.
환원 반응은 적합한 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서, 금속 수소화물(예 : 나트륨 보로하이드라이드, 수소화알루미늄리튬, 디보란, 보란/디메틸설파이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
착물 금속 수소화물(예 : 수소화알루미늄리튬, 디보란 또는 보란/디메틸 설파이드)로 환원시킬 경우, 라디칼 R''5에 존재하는 카보닐 그룹은 메틸렌 그룹으로 환원시킬
수도 있다.
필요한 경우, 사용된 보호그룹의 후속 제거 반응은 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서, 산(예 : 염산 또는 황산)의 존재하에서 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 가수분해로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 벤질 또는 벤질옥시카보닐 라디칼의 제거반응은, 예를들어, 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산)중에서, 필요한 경우, 산(예 : 염산)을 첨가하면서 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 7바아의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5바이의 수소압하에, 촉매(예 : 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소로 가수소분해시켜 수행하는 것이 바람직하다.
e) 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 제거하여 R3및 R4가 함께 알콕시카보닐메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00010
상기식에서, A, X, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R''5는 R5에 대해 상기 언급한 의미를 가지며, 보호 그룹에 의해 보호되는 R5에 포함된 아미노 또는 알킬아미노 그룹일 수 있으며 ; R7은 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이다.
아미노 또는 알킬아미노 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 트리틸, 플루오레닐-메틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질 그룹이다.
반응은 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 벤질 또는 톨루엔)중에서, 필요한 경우, p-툴로엔 설폰산 또는 분자체와 같은 수-추출제의 존재하에, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서, 바람직하게는 반응 혼합물의 공비 증류하에 벤젠 또는 툴루엔 중에서 수행하는 것이 편리하다.
필요한 경우, 사용된 보호 그룹의 후속 제거 반응는 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서, 산(예 : 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재하에 약산성 또는 염기성 조건하에 가수분해 시키거나, 비수성 조건하에 트리에틸아민 또는 디아자비사이클로 운데센(CBU)과 같은 3급-유기 염기로 가수분해시키거나, 바람직하게는 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산)중에서, 1 내지 7바이의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압에서, 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 촉매(예 : 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소로 가수소분해시켜 수행하는 것이 바람직하다.
f) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 제거하여, R5가 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹이거나, 말단 카복실, 알콕시, 카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹에 의해 치환되는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이거나, 말단 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌아미노 그룹에 의해 치환되는 탄소수 2 내지 7의 알콕시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00011
상기식에서, A, X, R1내지 R3는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R''4는 상기 R4에 대해 정의한 바와 같거나 용이하게 제거될 수 있는 아미노 그룹에 대한 보호 그룹이며 ; R7은 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이거나, 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노 카보닐, 또는 디알킬아미노카보닐 그룹에 의해 치환되는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이거나, 말단 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌아미노 그룹에 의해 치환되는 탄소수 2 내지 7의 알콕시 그룹이고 ; Z4는 할로겐 원자 또는 설포닐옥시그룹과 같은 친핵성 이탈 그룹으로, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메탄설포닐옥시 그룹, p-톨루엔설포닐옥시 또는 에톡시 설포닐옥시 그룹이거나, Z4는 라디칼 R7의 β-수소원자와 함께 산소원자를 나타낸다. 용이하게 제거될 수 있는, 중심 질소 원자에 대한 적합한 보호 그룹(R''4)의 예에는 아세틸, 벤조일, 3급-부톡시 코비닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐 또는 벤질그룹이 있다.
반응은 용매(예 : 디에틸에테르, 테트라히이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드)중에서, 바람직하게는 산 결합체(예 : 수산화나트륨 또는 칼륨 3급-부틸 레이트)의 존재하에, 바람직하게는 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 용매로서 작용할 수 있는 피리딘 같은 유리 염기의 존재하에, 또는 일반식(Ⅰ)의 2-하이드록시에톡시 화합물을 제조하기 위해서는 에틸렌 옥사이드를 사용하여 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
필요한 경우, 사용된 보호 그룹의 후속 제거 반응는 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서, 산(예 : 염산 또는 황산)의 존재하에, 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 가수분해로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 벤질 또는 벤질옥시카보닐 라디칼의 제거 반응은, 예를 들어, 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산)중에서, 필요한 경우, 산(예 : 염산)을 첨가하면서 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 7바아의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압하에서, 촉매(예 : 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소로 가수소분해시켜 수행하는 것이 바람직하다.
g) 일반식(XII)의 화합물을 환원시켜 R3이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00012
상기식에서, A, X, R1, R2및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R''3는 수소원자 또는 알킬 그룹이다.
환원반응은 적합한 용매(예 : 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서, 금속 수소화물(예 : 수소화알루미늄리튬, 디보란 또는 디보란/디메틸설파이드)인 환원제를 사용하여 수행하지만, 바람직하게는 빙초산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 수행한다. 환원 반응중에서 라디칼 R4및 R5에 임의로 존재하는 카보닐 그룹은 동시에 메틸렌 그룹으로 환원시킬 수도 있다. 또한, 라디칼 R4에 존재하는 시아노 그룹도 아미노메틸렌 그룹으로 환원시킬 수 있다.
h) 일반식(XIII)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체(예 : 에스테르)를 일반식(XⅣ)의 화합물과 반응시켜, R5가 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬 아미노카보닐 그룹을 나타내거나 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00013
상기식에서, R1내지 R4, A 및 X는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R''5는 카복실 그룹이거나, 말단 카복실 그룹에 의해 치환되는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이며 ; R9는 각각의 알킬 또는 알콕시 잔기가 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이다.
에스테르화 반응 또는 아미드화 반응은 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드)중에서, 특히 유리하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민 또는 디에틸아민 중에서 과량의 일반식(XⅣ)의 화합물을 사용하여, 필요한 경우, 산 활성화제 또는 수-추출제의 존재하에, 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 오산화인, N, N'-디사이클로헥실카보디이미드, N, N'-디사이클로헥실카보디아미드/N-하이드록시석신아미드, N, N'-카보닐디이미다졸 또는 N, N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에 또는 삼염화인과 같은 아미노 그룹 활성화제의 존재하에, 필요한 경우, 무기염기(예 : 탄산나트륨), 또는 동시에 용매로서 작용할 수 있는 트리에틸아민 또는 피리딘가 같은 3급 유기 염기의 존재하에 -25℃ 내지 250℃의 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행하는 것이 편리하다.
i) 일반식(XⅤ)의 화합물을 일반식(XⅥ)의 화합물과 반응시키고 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 제거하여, R4가 임의로 페닐, 카복실, 알콕시카보닐 또는 시아노 그룹에 의해 또는 2-또는 3-위치에서 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 알킬 그룹이거나, 알케닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00014
상기식에서, A, X 및 R1내지 R3은 앞에서 정의한 바와 같고 ; R''5는 상기 R5에 대해 정의한 바와 같으나, 필요한 경우, 보호 그룹에 의해 보호되는 라디칼 R5에 함유한 아미노 또는 알킬아미노 그룹일 수 있으며 ; R'''4는 수소원자를 제외하고는 R4에 대해 상기 정의한 바와 같고 ; R5는 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메탄 설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 에톡시설포닐옥시 그룹인 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹과 같은 친핵성 이탈 그룹이거나, Z5는 알킬 라디칼 R'''4의 α 또는 β수소 원자와 함께 산소 원자를 나타낸다.
알킬화 반응은 적합한 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드)중에서, 필요한 경우 탄산나트륨 또는 칼륨 3급-부티레이트와 같은 염기 또는 동시에 용매로서 작용할 수도 있는 염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에, 적합한 알킬화제(예 : 메틸 요오다이드, 디메틸 설페이트, 에틸 브로마이드, 디에틸 설페이트, 벤질 클로라이드, n-프로필 브로마이드, 이소프로필 브로마이드, 알킬브로마이드, 에틸렌 옥사이드, 2-하이드록시-에틸 브로마이드, 2-시아노-에틸 브로마이드 또는 포름알데히드/포름산)로 수행하거나 적합한 카보닐 화합물이 사용될 경우, 나트륨 시아노 브로하이드라이드의 존재하에, 0 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
필요한 경우, 사용된 보된 보호 그룹의 후속제거 반응은 수소용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서, 산(예 : 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는, 혼합물의 비점에서 가수분해로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 벤질 또는 벤질옥시카보닐 라디칼의 제거반응은, 예를 들어, 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세데이트 또는 빙초산)중에서, 필요한 경우, 산(예 : 염산)을 첨가하고 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 7바아의 수소압이나 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압하에, 촉매(예 : 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소로 가수소분해시켜 수행하는 것이 바람직하다.
k) 반응 혼합물 중에서 임의로 형성되는 일반식(XⅦ)의 화합물 또는 이의 사이클릭 헤미아세탈을 환원시켜 R3및 R4가 함께 에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00015
상기식에서, A, X, R1, R2및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
반응은 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 트리플루오로아세트산)중에서, 착물 금속 수소화물과 같은 적합한 수소화물(예 : 나트륨 보로하이드라이드), 촉매적으로 활성화된 수소(예 : 백금 존재하의 수소), 또는 트리알킬실란(예 : 트리에틸실란)으로, 필요한 경우 삼불화붕소와 같은 산의 존재하에(예 : 삼불화붕소 에테레이트의 존재하에) 0 내지 60℃의 온도에서, 바람직하게는 용매로서 트리플루오로아세트산 중에서 및 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
1) 일반식(XⅧ)의 화합물을 할로아세틸 할라이드 또는 할로아세트산 에스테르와 반응시켜, R3및 R4가 함께 N 또는 O원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환된 에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00016
상기식에서 Z, X, R1, R2및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
반응은 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔)중에서 또는 과량의 아실화제를 사용하여, 필요한 경우, 산 결합체[예 : 탄산칼륨 또는 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨)의 존재하에 동시에 용매로서 작용할 수도 있는 3급 유기염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에, 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행하는 것이 편리하다. 탄산칼륨의 존재하에 할로아세트산 에스테르가 반응에 사용될 경우, 상응하는 락톤이 우선적으로 수득된다.
m) 일반식(XⅨ)의 화합물을 환원시켜, R3및 R4가 함께 에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00017
상기식에서 A, X, R1, R2및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
환원반응은 적합한 용매(예 : 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서, 빙초산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 금속 수소화물(예 : 수소화리튬알루미늄 또는 나트륨 보로하이드라이드)과 같은 환원제로, 바람직하게는 옥시염화인/나트륨 보로하이드라이드, 디보란 또는 디보란/디메틸 설파이드로 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 수행한다. 환원 반응도중에 라디칼 R5에 의미로 존재하는 카보닐 그룹은 동시에 메틸렌 그룹으로 환원시킬 수도 있다.
n) 반응 혼합물 중에서 임의로 형성되는 일반식(XX)의 화합물 또는 이의 에스테르 또는 할라이드와 같은 반응성 유도체를 폐환시켜, R3및 R4가 함께 O원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 치환된 에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00018
상기식에서, A, X, R1, R2및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
폐환반응은 적합한 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 디옥산)중에서, 필요한 경우, 수-추출제(예 : 티오닐 클로라이드, 삼연화인, N, N'-디사이클로헥실카보디아미드, N, N, N'-카보닐디이미다졸 또는 N'-티오닐디이미다졸)의 존재하여 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.
o) 일반식(XXI)의 화합물을 일반식(XXⅡ)의 아민과 반응시켜, R1이 수소 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 알킬 그룹이고 R3이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00019
상기식에서 A, X, R2, R4및 R5는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R'1는 수소 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 알킬 그룹이다.
반응은 적합한 용매[예 : 극성 용매(예 : 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 비극성 용매(예 : 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드)]중에서 0℃ 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라서, R5가 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹을 나타내거나, 함유하고/하거나 R1이 알킬노일 또는 벤조일 그룹에 의해 치환되는 아미노 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 수득될 경우, 이를 가수분해시켜, R5가 카복실 그룹을 나타내거나 함유하고/하거나 R1이 아미노 그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, R5가 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹에 의해 환원되는 알콕시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 경우, 이를 적합한 금속 수소화물로 치환시켜, 치환된 알콕시 라디칼이 카보닐 그룹 대신에 메틸렌 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나, R3이 알킬 그룹이고/이거나 R5가 상기 알콕시 그룹중의 하나인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 경우, 이를 에테르 분해시켜 R3이 수소원자이고/이거나 R5가 하이드록시 그룹 이거나 하이드록시 그룹에 의해 치환되는 알콕시 그룹인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
후속 가수분해 반응은 산(예 : 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산)의 존재하에, 또는 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예 : 물, 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산) 중에서 -10℃ 내지 120℃의 온도에서, 예를 들어, 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.
후속 환원 반응은 적합한 용매(예 : 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란) 중에서, 적합한 금속 수소화물(예 : 수소화알루미늄리튬), 디보란 또는 디보란/디메틸 설파이드로, 바람직하게는 빙초산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 나트륨 보로하이드라이드로 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 수행한다.
후속 에테르 분해 반응은 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 삼브롬화붕소)의 존재하에, 적합한 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 물/이소프로판올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소) 중에서 -30℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.
후속 가수분해, 환원 또는 에테르 분해도중에 R3및 R4는 함께 O원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 치환되는 에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 동시에 분해될 수 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 이의 에난티오머, 에난티오머 혼합물 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있거나, 상기 화합물이 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 경우, 이의 부분 입체 이성체 또는 부분 입체 이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 수득된 광학적 활성 중심을 1개만 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, 광학적 활성 용매로 재결정시키거나 라세미 화합물과 염을 형성하는 광학적 활성물질, 특히 산과 반응시키고, 이러한 방법으로 수득된 염의 혼합물을, 예를 들어, 상이한 용해도를 기본으로 하여 부분 입체이성체 염으로 분리하고 적합한 시약을 작용시켜 대장체를 유리시킴으로써, 그 자체에 공지된 방법으로 이의 광학적 대장체로 분리 시킬 수 있다[참조 : Allinger N.L. and Eliel E.L. in “'Topics in Stereochemistry”, Vo1.6, Wiley Intersclence, 1971]. 특히 유용한 광학적 활성산의 예에는 타르타르산, 디-O-톨루일 타르타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 귄산의 D- 및 L-형태가 있다.
또한, 수득된 적어도 2개의 비대칭 탄소 원자를 2개 이상 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이의 물리 화학적 차이를 기준으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 그 자체에 공지된 방법으로 이의 부분 입체 이성체로 분리시킬 수 있다. 이러한 방법으로 수득된 에난티오머쌍은 상기한 바와 같이 이의 광학적 이성체로 분리시킬 수 있다. 예를들어 일반식(Ⅰ)의 화합물이 광학적 활성 탄소원자를 2개 함유할 경우, 상응하는 (RR',SS') 및 (RS',SR') 형태가 수득된다.
물론, 출발물질로서 사용되는 화합물은 이의 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수도 있는 문헌에 공지된 방법에 따라 수득하거나[참조 : “Thiazole and its Derivatives” in Haterocyclic Compounds, Vol.34, and Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol.17, page 100(1974)], 그 자체가 문헌에 공지되어 있다. 이들중 몇가지는 반응 혼합물로만 존재하므로 분리시킬 수 없다.
출발물질로 사용되는 Z1이 친핵성 이탈 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 아세틸 화합물을, 예를 들어, 착물 금속 수소화물로 환원시키고, 필요한 경우, 수속 알킬화시켜 수득한다.
분리시킬 필요가 없는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 적합한 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔)중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에, 수-추출제(예 : p-톨루엔설폰산 또는 분자체)의 존재하에 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서, 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔 중에서 반응 혼합물을 공비증류시킴으로서, 일반식(XXⅢ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 카보닐 화합물과 반응시키거나, 일반식(XXⅣ)의 아민을 일반식(XXⅤ)의 글리옥살과 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00020
상기식에서, R1내지 R3,R5, A, X 및 Z3은 앞에서 정의한 바와 같고 ; R''5는 앞에서 R5에 대해 정의한 바와 같으나 보호 그룹에 의해 보호된 라디칼 R5에 함유된 아미노 또는 알킬아미노 그룹이다.
이러한 출발물질의 제조에 필요한 일반식(XXⅥ)의 화합물은 상응하는 아세틸 화합물을 빙초산 또는 브롬화 수소/빙초산 중에서 20 내지 100℃의 온도에서 브롬화 시키거나, 5-위치의 R2가 수소원자이고 X가 황원자일 경우, 상응하는 티오아미드를 용매(예 : 디에틸 에테르 또는 아세토 니트릴) 중에서 디브로모디아세틸로 폐환시켜 수득한다 ;
Figure kpo00021
상기식에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
또한, 예를 들어, 상기 아세틸 화합물은 4-위치의 R2가 메틸 그룹이고 X가 황 원자일 경우, 상응하는 티오아미드를 물, 에탄올 또는 물/에탄올 중에서 또 용융물로서 3-클로로아세토아세톤과 반응시키거나[참조 : Z.Chem.9, 187(1969)], 5-위치의 R2가 메틸 그룹이고 X가 산소 또는 황 원자일 경우, 상응하는 아실아미노아세토아세톤을 탈수제와 반응시키거나[참조 : Chem.Ber.84, 96(1951) and Chem.Ber.93, 1998(1960)], 오황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드와 반응시켜 수득한다.
일반식(Ⅶ)의 아미노-케톤은 상응하는 브르모아세틸 유도체를 적합한 아민 또는 우로트로핀과 반응시킨후, 가수분해시켜 반응 혼합물 중에서 수득한다.
출발물질로 사용되는 일반식(Ⅷ), (Ⅹ), (XⅢ), (XⅤ) 및 (XX)의 화합물은 적합한 아민을 알킬화시켜 편리하게 수득한다.
또한, 출발물질로 사용되는 일반식(XⅡ)의 화합물은 적합한 아민을 아실화시켜 수득한다.
또한, 출발물질로 사용되는 일반식(XXI)의 화합물은, 예를 들어, 0℃에서 디메틸 설폭사이드/테트라하이드로푸란 중에서 적합한 브로모하드린을 수산화칼륨 수용액과 반응시키거나, 적합한 알데히드를 디메틸설포늄 메틸라이드와 반응시켜 수득한다.
상응하는 글리옥살은, 예를 들어, 일반식(XXⅥ)의 적합한 브로모아세틸 화합물을 실온에서 디메틸 설폭사이드와 반응시켜 수득한다.
또한, 수득된 일반식 (I)의 화합물은 이의 산부가염, 특히 약제학적 용도를 위한 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이 목적에 적합한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 있다.
이미 앞에서 언급한 바와 같이, R3및 R4가 함께 N원자에 부착된 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 치환되는 에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 일반식(I)의 모르폴린의 제조에 유용한 중간체이다.
나머지 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물(락탐 제외), 이의 에난티오머, 에난티오머 혼합물 또는 라세미체, 또는 이들이 비대칭 탄소원자를 2개 이상 함유할 경우, 이의 부분 입체 이성체 또는 부분 입체 이성체 혼합물 및 이의 산부가염, 특히 약제학적 용도의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 특히 대사에 대한 작용에 있어서 혈소판 응집의 억제 효과를 포함하여, 우선적으로 혈당 저하 및 체내 지방 저하 작용과 같은 유용한 약리학적 특성이 있다. 또한, 상기 화합물중 몇가지는 아테롬 형성성 β-리포프로테인 VLDL 및 LDL의 농도저하 작용뿐만 아니라 동화작용도 있다. 이와 관련하여, R1이 트리플루오로메틸 그룹인 경우, 특히 바람직한 것으로 입증된 부분 입체 이성체는 티아졸 환의 5-위치의 양성자중 모르폴린 계열의 CDCl3/CD3OD-NMR스펙트럼 및 에탄올아민 계열의 CDCl3-NMR스펙트럼에서 하부 영역에 위치하는 것이다.
하기 화합물에 대해서는 이의 생물학적 특성이 이미 연구되었다 :
A=N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
B=N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
C=N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
D=N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
E=N-[2-(4-카복시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
F=N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 ;
G=메틸 3-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘카복실레이트(부분입체이성체 쌍 A 및 B) ;
H=메틸 3-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘카복실레이트(부분입체이성체 쌍 C 및 D) ;
I=메틸 3-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘카복실레이트(부분입체이성체 쌍 A 및 B) ;
J=메틸 3-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘카복실레이트(부분입체이성체 쌍 C 및 D) ;
K=N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
L=N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
M=N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
N=N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(티아졸-4-일)에탄아민 ;
O=N-[2-(4-카보시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ;
P=N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 ;
Q=N-[2-(4-하이드록시에톡시메톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 및,
R=메틸 3-[2-(4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘카복실레이트.
1. 당뇨병 치료작용
본 발명에 따른 화합물의 당뇨병 치료 작용은 실험 동물의 혈당 저하 작용으로 측정할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 시험 물질을 1.5% 메틸 셀룰로즈에 현탁시키고 사육한 암컷 마우스에 위관을 통하여 투여한다. 30분후에 체중 1kg당 포도당 1g을 물에 용해시키고 피하 투여한다. 다시 30분후에 안와 뒤의 비너스(VENUS) 신경층으로부터 혈액을 채취한다. 혈청속의 포도당을 분석용 광도계를 사용하여 헥소키나제 방법으로 측정한다.
하기 표는 상기 실험에서 측정된 혈당 저하치를 비교용 대조군의 %로서 나타낸다. 통계학적 분석에서는 유의성 있는 한계로서 p=0.05인 스튜던트(student's) t-시험을 이용한다.
Figure kpo00022
2. 지방증 치료작용
본 발명에 따른 화합물의 지방증 치료 작용은 2가지 실험 방법을 이용하여 나타낸다 :
a) 제1실험 방법에서 지방 분해의 증가는 혈청 글리세롤의 상승으로 측정한다. 실험 방법은 혈당 저하작용 시험에 대한 상기한 실험 방법과 동일하다. 글리세롤은 분석용 광도계를 사용하여 혼합식 효소/비색분석으로 측정한다. 결과는 하기 표에 비교용 대조군의 %로서 기재되어 있다.
Figure kpo00023
( )=유의적이지 않음(p＞0.05)
b) 본 발명에 따른 화합물의 지방증 치료 작용을 검사하기 위한 제2실험 방법에서는, 비장조직의 감소를 난소의 지방 조직을 모니터하여 측정한다. 이러한 목적을 위해서 상기 화합물을 1일에 1회 1.5% 메틸셀룰로즈의 현탁액으로 마우스에게 위관을 통해 투여한다. 5일째에 난소의 지방조직을 절취하여 중량을 잰다. 하기 표는 비교용 대조군의 %로서 결과를 나타낸다.
Figure kpo00024
3. 심장 부작용
대사 활성이 있는 치료목적의 용량 범위에서 본 발명에 따른 화합물에 의해 심장에 대한 바람직하지 않은 부작용의 발생을 배재할 수 있다. 이는 혈당 저하 작용의 시험(상기 참조)도중에 마우스의 심박도수를 측정하여 알 수 있다. 화합물을 경구투여한 지 1시간후에 심박도수를 ECG-발사된 속도묘사기로 측정한다. 하기 표는 심박도수의 변화를 대조군의 %로 나타낸다.
Figure kpo00025
( )=유의적이지 않음(p＞0.05)
또한, 상기 시험의 투여용량에서는 본 발명에 따른 물질에 대해 어떠한 독성 부작용도 관찰되지 않았다. 즉 내성이 좋다.
따라서, 이와 약리학적 특성에 근거하여, 신규한 일반식(I)의 화합물 및 이의 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 당뇨병 및 비만증의 치료에, 특히 비만성 당뇨병의 치료에 적합하다. 또한, 신규한 화합물은 당뇨병 및/또는 비만증을 앓고 있는 경우에 특히 빈번하게 나타나는 혈관의 아테롬성 경화증적 변화의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐서 심장 혈관계 작용이 없으므로, 각 환자의 대사적/생리적 요건에 대해 소요 용량을 완전하게 적합화시킬 수 있다. 따라서 성인의 1일 용량은, 1 내지 4회의 분할 투여로 1내지 3000mg, 바람직하게는 1 내지 1000mg이다. 이러한 목적을 위해서, 상기 화합물은, 필요한 경우, 기타 활성 물질과 혼합하여, 산제, 정제, 제피정, 캡슐, 좌제 또는 현탁제와 같은 통성의 약제학적 제형에 혼입시킬 수 있다.
또한, 상기 화합물은 개와 같은 동물의 비만 치료에 사용될 수 있고, 이들의 체내지방 저하 작용(지방 분해)의 결과로서, 돼지, 축우, 양 및 가금과 같은 식육용 가축(fatstock)의 고기의 품질을 개선시키기 위하여 식육용 가축 사육시 바람직하지 않은 지방 축적을 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 동물에 대한 상기 화합물은, 예를들어, 사료 보충물로서, 주사 또는 식재된 미니펌프로 경구 또느 비경구 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위한 1일 용량은 0.1 내지 100mg/체중 1kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/체중 1kg이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 A]
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸티아졸
아세토니트릴 200ml에 용해시킨 트리플루오로 메틸티오아세트아미드 9.2g(0.071몰)을 아세토니트릴 200ml중의 디브로모아세틸 17.4g(0.071몰)의 비등 용액에 2.5시간에 걸쳐 적가한다. 용매를 증류제거하고 잔류 생성물을 사이클로헥산으로 추출한다. 추출물을 농축시키고 오일성 잔류물을 용출제로서 톨루엔/사이클로헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 8.2g(이론치의 42.7%)
융점 : 36 내지 37℃
[실시예 B]
2, 4-디메틸-5-아세틸-티아졸
3-클로로아세토아세톤 34g(0.25몰)과 티오아세트아미드 19g(0.25몰)과의 혼합물을 교반하면서 서서히 가열한다. 약 60℃에서 발열반응이 개시된다. 가열조를 제거한 후 생성물을 1시간 동안 교반하고, 이동안은 냉각시킨다. 침전된 하이드로 브로마이드를 석유에테르/에탄올(5/1)로 연마시키고 흡인 여과한다. 유리 염기로 전환시키기 위해서, 염을 물에 용해시키고 중탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 19.7g(이론치의 51%)
1H-NMR스팩트럼(CDCR3) : δ=2.50ppm(S, CH3)
[실시예 C]
2, 4-디메틸-5-브로모아세틸-티아졸
빙초산 50ml중의 브롬 20.8g(0.13몰)의 용액을 빙초산중의 2, 4-디메틸-5-아세틸-티아졸 20.2g(0.13몰)의 용액에 서서히 적가하고 환류가열한다. 1시간후에 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 물에 용해시키고 용액을 탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고 유기상을 건조 및 농축시킨다. 이러한 방법으로 수득된 오일을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
수득량 : 24g(이론치의 79%)
[실시예 D]
2-페닐-4-포르밀-티아졸-시아노히드린
물 230ml 및 디옥산 150ml중의 2-페닐-4-포르밀-티아졸-하이드로브로마이드 16.4g(0.0607몰)을 증기조상에서 30℃로 가열하고, 이때 상기 물질의 약 80 내지 90%가 용해된다. 이로서 혼합물을 빙욕중에서 20℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 인산이수소칼륨 22g(0.162몰)을 분할하여 가한다. 이어서 시안화나트륨 6.1g(0.124몰)을 분할하여 도입하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 침전된 생성물을 에테르로 추출하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 진공건조시킨다.
수득량 : 13g(이론치의 100%)
융점 : 140 내지 141℃
원소분석
계산치 : C ; 62.20, H ; 3.72, N ; 12.95, S ; 14.82
실측치 : C ; 62.35, H ; 3.91, N ; 12.89, S ; 14.93
[실시예 E]
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)글리옥살
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸 3g(0.011몰)을 디메틸 설폭사이드 30ml에 용해시키고 용액을 실온에서 70시간 동안 유지시킨다. 이어서 이를 얼음 100g에 부어넣고, 혼합물을 에테르로 수회 추출하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트(7/3)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.3g(이론치의 56%)
[실시예 F]
2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-브로모아세틸-옥사졸
a) 3-트리플루오로아세트아미노-아세토아세톤
3-아미노-아세토아세톤 하이드로클로라이드 10g(0.0662몰)을 트리플루오로아세트산 무수물 56g(0.266몰)과 조심스럽게 혼합한다. 반응 혼합물을 격렬하게 거품이 일게하여 맑은 용액을 형성시킨다. 혼합물을 환류하에 30분 동안 비등시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에테르 500ml에 용해시키고 용액을 각각 포화중탄산나트륨 용액 100ml와 함께 3회 진탕시킨다. 에테르상을 황상나트륨으로 건조시키고 농축시킨다.
수득량 : 12g(이론치의 86%)
융점 : 44 내지 46℃
원소분석
계산치 : C ; 39.81, H ; 3.81, N ; 6.63
실측치 : C ; 39.80, H ; 3.67, N ; 6.87
b) 2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-아세틸-옥사졸
3-트리플루오로아세트아미노아세토아세톤 5g(0.0237몰)을 트리플루오로아세트산 무수물 5ml와 함께 증기조상에서 4시간 동안 가열한다. 이때 용액의 색상이 변하고 트리플루오로아세트산 무수물은 거의 전량 증발한다. 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해시키고 용액을 각각 포화 중탄산나트륨 용액 50ml와 함께 3회 진탕시킨다. 클로로포름상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다.
수득량 : 3.2g(이론치의 70%)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=2.52ppm(s, CH3) ; 2.65ppm(s, CH3)
c) 2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-브로모아세틸-옥사졸
2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-아세틸-옥사졸 3.8g(0.02몰)을 빙초산 30ml에 용해시키고 빙초산 중의 33% 브롬화수소 용액 3ml를 첨가한다. 혼합물을 80℃로 가열하고 1시간에 걸쳐 빙초산 10ml중의 브롬 3.2g(0.02몰)의 용액을 첨가한다. 30분후에 빙초산을 제거한다. 잔류물은 어두운 색의 오일이고, 이는 조생성물로 다음 반응에 사용된다.
수득량 : 4.4g(이론치의 81%)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=2.72ppm(s, CH3), 4.52ppm(s, CH2)
[실시예 G]
2, 5-디메틸-4-브로모아세틸-옥사졸
2, 5-디메틸-4-아세틸-옥사졸 2.8g(0.02몰)을 빙초산 30ml에 용해시키고, 빙초산 중의 35% 브롬화수소 3ml를 첨가한다. 혼합물을 100℃로 가열하고 1시간에 걸쳐 빙초산 10ml중의 브롬 3.2g(0.02몰)의 용액을 첨가한다. 2시간 후에 용매를 제거하고 잔류물을 에테르 50ml로 연마시키고 흡인여과시킨다.
수득량 : 4.4g(이론치의 74%)
융점 : 175 내지 176℃
원소분석
계산치 : C ; 28.12, H ; 3.03, N ; 4.68, Br ; 53.45
실측치 : C ; 28.29, H ; 2.93, N ; 4.78, Br ; 53.37
[실시예 H]
2-메틸-4-포르밀-티아졸-시아노히드린
2-메틸-4-포르밀-티아졸을 디메틸포름아미드/물(1/1)중의 시안화나트륨 및 인산이수소칼륨과 반응시켜 실시예 D와 유사하게 제조한다. 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율 : 이론치의 41%
융점 : 116 내지 117℃
1H-NMR스펙트럼(DMSO/CD3OD) : δ=7.580ppm(s, 1H)
[실시예 I]
4-포르밀-티아졸-시아노히드린
4-포르밀-티아졸-하이드로브로마이드를 물중의 시안화나트륨 및 인산이수소칼륨과 반응시켜 실시예 D와 유사하게 제조한다. 분리되는 침전물을 흡인여과하고 물로 세척한다. 진공건조기로 건조시킨후에 거의 무색인 결정을 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
수율 : 이론치의 53%
융점 : 113 내지 115℃
[실시예 K]
2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-브로모아세틸-티아졸
a) 2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-아세틸-티아졸
3-트리플루오로아세트아미노아세토아세톤 5.8g(0.0275몰)을 무수 톨루엔 35ml중의 2, 4-비스-(4-메톡시페닐)-1, 3-디티아-2,4-디포스페탄-2, 4-디설파이드 6.4g(0.0158몰)과 100℃에서 질소하에 교반하면서 10시간 동안 가열한다. 수득된 맑은 용액을 농축시키고, 잔류물은 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 정제시킨다.
수득량 : 3.1g(이론치의 54%)
원소분석
계산치 : C ; 40.19, H ; 2.88, N ; 6.69, S ; 15.32
실측치 : C ; 40.45, H ; 2.69, N ; 6.87, S ; 15.33
b) 2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-브로모아세틸-티아졸
2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-아세틸-티아졸 3g(0.0144몰)을 빙초산 30ml에 용해시키고, 빙초산중의 33% 브롬화수소 용액 2.1ml를 첨가한다. 혼합물을 80℃로 가열하고 30분에 결쳐 빙초산 15ml중의 브롬 2.3g(0.0144몰)의 용액을 첨가한다. 20분후에 빙초산을 제거한다. 잔류물은 어두운 색의 오일이고, 이는 조생성물로서 더 반응된다.
수득량 : 3.8g(이론치의 92%)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=2.90(s, CH3) ; 4.70(s, CH2)
[실시예 L]
2-하이드록시-2-(2-프로필-티아졸-4-일)에탄아민
4-(α-시아노-α-하이드록시-메틸)-2-프로필-티아졸(융점 : 68 내지 70℃)을 테트라하이드로푸란과 트리플루오로아세트산의 혼합물중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 실시예 P와 유사하게 제조한다. 끝처리하기 위해서, 냉각시키면서 물을 첨가하고 형성된 침전물이 용해될 때까지 혼합물을 교반시킨후, 진한 염산으로 용액을 산성화시키고 20℃에서 30분 동안 및 100℃에서 60분동안 가열하였다. 냉각시키고 물을 첨가한 후에 유기상을 분리시켜 따라낸다. 산성 수성상은 에틸 아세테이트로 한번 더 추출한 후에 따라낸다. 이어서 얼음으로 냉각시키면서 용액을 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 강알칼리성으로 만든다. 클로로포름으로 수회 추출하고 건조시키고, 클로로포름 용액을 여과시키고 진공중에 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 결정화시킨다.
수율 : 이론치의 75%
융점 : 73 내지 75℃
[실시예 M]
2-하이드록시-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)에탄아민
4-(α: 시아노-α-하이드록시메틸)-2-이소프로필-티아졸(융점 : 56 내지 58℃)을 테트라하이드로푸란과 트리플루오로아세트산의 혼합물 중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 실시예 L과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 72%
융점 : 82 내지 85%
[실시예 N]
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
우로트로핀 4.6g(0.033몰)을 메틸렌 클로라이드 30ml중의 2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸 9g(0.033몰)의 용액에 10℃에서 교반 및 냉각시키면서 첨가한다. 결정의 조밀한 페이스트를 수초후에 분리해 낸다. 혼합물을 0 내지 3℃로 냉각시키고 20분후에 침전물을 흡인 여과시키고 에테르로 세척한다. 40℃에서 건조시킨 후 무색 결정을 수득한다.
수득량 : 11.1g(이론치의 81.3%)
융점 : 134 내지 137℃
이러한 우로트로핀 염을 에탄올 330ml에 용해시키고 물 600ml중의 진한 염산 70ml의 용액과 함께 2시간 동안 비등 가열한다. 이어서 혼합물을 증발건조 시킨다. 이렇게 수득된 고체 잔류물을 메탄올 300ml에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 탄산수소나트륨 2.4g을 가한 다음에, 나트륨 보로하이드라이드 4.2g을 소량씩 분할하여 첨가한다. 2시간후에 30% 수산화나트륨 용액 30ml를 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 물 200ml로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 수회 진탕시키면서 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조 및 농축시키고, 잔류물은 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 2.9g(이론치의 51%)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.675ppm(s, 1H)
[실시예 O]
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
테트라하이드로푸란 40ml중의 2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온 0.9g(0.036몰)의 용액을 3℃에서 나트륨 보로하이드라이드 1.35g(0.036몰)과 혼합한다. 이어서 5 내지 8℃에서 테트라하이드로푸란 20ml에 용해된 빙초산 2.43g(0.036몰)을 격렬하게 교반하면서 매우 서서히 적가한다. 2시간후에 냉각장치를 제거하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 증발건조시킨후, 수득되는 잔류물을 20% 염산 15ml와 혼합하고, 혼합물을 90℃에서 30분동안 가열한다. 이어서 이를 증발건조시키고 수득되는 생성물을 물에 용해시키고 용액을 탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.56g(이론치의 65%)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=4.750ppm(dd, =CH-O)
[실시예 P]
2-하이드록시-2-(2-페닐-티아졸-4-일)에탄아민
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 트리플루오로아세트산 34.2g(0.3몰)을 얼음으로 냉각시키면서 무수 테트라하이드로푸란 200ml중의 나트륨 보로하이드라이드 11.4g(0.3몰)의 현탁액에 적가한다. 이어서 2-페닐-4포르밀-티아졸-시아노히드린 13g(0.06몰)을 분할하여 도입하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 용매를 제거하고 얼음 100g을 잔류물에 조심해서 첨가하고 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하고 증기조상에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 암모니아 용액으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 10.2g(이론치의 77.3%)
융점 : 92 내지 94℃
원소분석
계산치 : C ; 59.97, H ; 5.49, N ; 12.71
실측치 : C ; 60.15, H ; 5.61, N ; 12.83
[실시예 Q]
2-하이드록시-2-(티아졸-4-일)에탄아민
4-포르밀-티아졸을 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 보로하이드라이드 및 트리플루오로아세트산과 반응시켜 실시예 P와 유사하게 제조한다. 메틸렌 클로라이드로 추출하여 수득된 생성물을 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율: 이론치의 19%
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=4.880ppm(dd, =CHOH)
[실시예 R]
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-메틸-4-포르밀-티아졸을 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 보로하이드라이드 및 트리플루오로아세트산과 반응시켜 실시예 P와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 63%
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.150ppm(s, 1H)
[실시예 S]
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온
수소화나트륨의 분산액(오일중 50 내지 55%) 0.3g(0.0064몰)을 30℃에서 톨루엔 15ml중의 2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 1g(0.0047몰)의 교반용액에 소량씩 분할하여 첨가한다. 1시간 후에 톨루엔 2ml중의 에틸 클로로아세테이트 0.55g(0.0045몰)의 용액을 적가한다. 2시간 후에 우선에탄올 1ml를 적가한 후에 물 4ml를 적가한다. 이어서 혼합물을 염산으로 산성화하고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨다. 수득된 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(1/1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 증발건조시킨 후에 소량의 에테르로 침지시킨다.
수득량 : 0.36(이론치의 32%)
융점 : 139 내지 141℃
[실시예 T]
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 에틸 클로로아세테이트와 반응시키고 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(19 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 실시예 S와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 29%
융점 : 125 내지 126℃
원소분석
계산치 : C ; 48.47, H ; 5.08, N ; 14.13, S ; 16.17
실측치 : C ; 48.63, H ; 5.07, N ; 14.10, S ; 16.47
[실시예 U]
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온을 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시키고 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올/암모니아(93 : 7 : 0.7)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 실시예 O와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 46%
원소분석
계산치 : C ; 52.15, H ; 6.56, N ; 15.20, S ; 17.40
실측치 : C ; 52.37, H ; 6.52, N ; 15.27, S ; 17.32
[실시예 V]
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-5-일)에탄아민
a) 2-메틸-5-포르밀-티아졸-시아노히드린
2-메틸-5-포르밀-티아졸 0.5g(0.004몰)을 물 3ml에 용해시키고 용액을 15℃로 냉각시킨다. 인산이수소칼륨 1g 및 시안화나트륨 0.4g을 연속적으로 첨가한다. 무색 생성물이 거의 즉시 침전되고, 이를 10℃에서 25분 동안 교반시킨 후 흡인여과시킨다. 수득된 조 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
수득량 : 0.5g(이론치의 81%)
b) 2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-5-일)에탄아민
테트라하이드로푸란중의 2-메틸-5-포르밀-티아졸-시아노히드린을 나트륨 보로하이드라이드 및 트리플루오로아세트산과 반응시켜 실시예 P와 유사하게 제조한다. 염기를 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 이는 조 생성물로서 다음 반응에 사용된다.
수득량 : 이론치의 87%
[실시예 W]
2-(N,N-디메틸아미노)-4-브로모아세틸-티아졸
에테르 2.5ℓ중의 디브로모아세틸 133.5g을 N, N-디메틸티오우레아 57g과 함께 속슬렛(Soxhlet) 장치내에서 환류하에 2.5일 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 물에 용해시키고 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과 및 농축시킨 후, 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(8 : 2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 정제시킨다.
수득량 : 50g(이론치의 27.7%)
융점 : 113 내지 115℃
원소분석
계산치 : C ; 33.75, H ; 3.64, N ; 11.26, S ; 12.87, Br ; 32.08
실측치 : C ; 33.90, H ; 3.63, N ; 11.25, S ; 12.69, Br ; 32.25
[실시예 X]
2-하이드록시-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민
a) 2-메틸-4-포르밀-옥사졸-시아노히드린
2-메틸-4-포르밀-옥사졸-시아노히드린
2-메틸-4-포르밀-옥사졸 6g(0.0543몰)을 물 180ml 및 디옥산 60ml중의 시안화나트륨 5.45g(0.112몰) 및 인산이수소칼륨 14.4g(0.1몰)과 반응시켜 실시예 V와 유사하게 제조한다.
수득량 : 6.2g(이론치의 83%)
상기 물질은 오일상이다.
원소분석
계산치 : C ; 52.17, H ; 4.37, N ; 20.28
실측치 : C ; 52.08, H ; 4.50, N ; 19.98
b) 2-하이드록시-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민
2-메틸-4-포르밀-옥사졸-시아노히드린 6g(0.0435몰)을 테트라하이드로푸란중의 나트륨 브로하이드라이드 8.25g(0.217몰) 및 트리플루오로아세트산 24.6g(0.214몰)과 반응시켜 실시예 P와 유사하게 제조한다.
수득량 : 2.7g(이론치의 44%)
상기 물질은 오일상이다.
원소분석
계산치 : C ; 50.69, H ; 7.09, N ; 19.70
실측치 : C ; 50.32, H ; 7.22, N ; 19.68
1H-NMR스펙트럼(80MHz)(CDCl3) : δ=7.55ppm(s, 1H)
[실시예 Y]
2-클로로-4-브로모아세틸-티아졸
2-아미노-4-브로모아세틸-티아졸 7.6g(6.0344몰)을 물 20ml 및 진한 염산 50ml에 용해시킨다. 0℃에서 교반하면서 물 15ml중의 아질산나트륨 3.44g(0.0499몰)의 용액을 적가한다. 이어서 수득된 디아조늄 염용액을 진한 염산 15ml중의 염화구리(I) 4.93g(0.0449몰)의 격렬하게 교반시킨 차가운 용액에 분할하여 도입하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이어서 이를 100ml로 희석시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 정제하기 위해서, 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 4g(이론치의 48%)
융점 : 72℃
원소분석
계산치 : C ; 24.96, H ; 1.25, N ; 5.82
실측치 : C ; 25.12, H ; 1.30, N ; 6.00
[실시예 Z]
2-피페리디노-4-브로모아세틸-티아졸
피페리디노-티오우레아 7.2g(0.05몰)을 에테르 1ℓ중의 디브로모디아세틸 12.2g(0.05몰)의 용액과 속슬렛 장치내에서 10시간 동안 환류가열한다. 침전된 황색 화합물을 흡인 여과시키고 클로로포름 500ml에 용해시키고, 클로로포름 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 400ml로 추출한다. 이어서 클로로포름 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 7.5g(이론치의 52%)
융점 : 78 내지 80℃
원소분석
계산치 : C ; 41.53, H ; 4.52, N ; 9.68, Br ; 27.63
실측치 : C ; 41.80, H ; 4.47, N ; 9.40, Br ; 27.57
[실시예 ZA]
2-메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
4-(α-시아노-α-메톡시메틸)-2-메틸-티아졸(4-디메톡시메틸-2-메틸-티아졸을 삼불화붕소 에테레이트의 존재하에 에테르의 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시켜 제조)을 테트라 하이드로푸란 및 트리플루오로아세트산의 혼합물중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜 실시예 L과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 80%(오일)
질량 스펙트럼 : 계산치(M+H+)=173
실측치(M+H+)=173
[실시예 ZB]
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에틸렌 옥사이드
a) 1-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-1-하이드록시-2-브로모에탄
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸 6g(0.022몰)을 메탄올 150ml에 용해시키고, 용액을 10℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드 0.63g을 첨가한다. 15분후에 얼음을 첨가하고, 혼합물을 염산으로 산성화하고 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만든 후에 진탕시키면서 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시킨다. 오일을 수득하고, 이를 조 생성물로서 더 반응시킨다.
수득량 : 5.4g(이론치의 89%)
1H-NMR스펙트럼(80MHz)(CDCl3: δ=7.7ppm(s, 1H)
b) 2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에틸렌 옥사이드
1-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-1-하이드록시-2-브로모메탄 5g(0.018몰)을 50% 수산화나트륨 용액 4ml에 현탁시키고 5분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 빙수로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 진탕시키면서 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 20℃에서 진공중에 농축시켜 수득되는 오일을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 2.15g(이론치의 67%)
1H-NMR스펙트럼(80MHz)(CDCl3) : δ=7.5ppm(s, 1H)
[실시예 ZC]
2-(2-메틸-티아졸-4-일)에틸렌 옥사이드
트리메틸설포늄 요오다이드 10.2g(0.048몰)을 디메틸 설폭사이드 42ml에 용해시키고, 디메틸 설폭사이드/테트라하이드로푸란(1 : 1) 50ml중의 수소화나트륨 1.14g의 0℃에서 유지시킨 교반 용액을 적가한다. 60분 후에 테트라하이드로 푸란 25ml중의 2-메틸-4-포르밀티아졸 6.1g의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 이를 0℃로 냉각시키고 물 9.6ml를 적가하여 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르상을 진탕시키면서 물로 2회 추출하고 건조 및 농축시킨다. 수득된 오일을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(65 : 35)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.6g(이론치의 24%)
1H-NMR스펙트럼(80MHz)(CDCl3) : δ=7.1ppm(s, 1H)
[실시예 1]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-벤질-2-하이드록시-2-(2-벤조일아미노-티아졸-4-일)에탄아민
2-벤조일아미노-4-브로모아세틸-티아졸 3.5g(0.011몰)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 실온에서 디메틸포름아미드 40ml에 용해된 N-벤질-2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 2.6g(0.092몰) 및 트리에틸아민 1.1g(0.011몰)의 교반 용액에 적가한다. 1.5시간 후에 빙수를 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 수득된 아미노-케톤을 메탄올 100ml에 용해시키고 실온에서 나트륨 보로하이드라이드 0.6g을 첨가한다. 1시간 후에 혼합물을 증발건조시키고 물을 첨가하고 염산을 사용하여 산성화한다. 10분후에 암모니아를 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 용출제로 톨루엔/에틸 아세테이트(8 : 2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.4g(이론치의 29%)
원소분석
계산치 : C ; 68.03, H ; 5.90, N ; 7.93
실측치 : C ; 68.13, H ; 6.11, N ; 7.88
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=6.875ppm(s, 1H)
[실시예 2]
N-[2-(4-카복시페닐)-1-메틸에틸]-N-벤질-2-하이드록시-2-(2-아미노-티아졸-4-일)에탄아민
1N 수산화나트륨 용액 13.6ml(0.0136몰)를 실온에서 디옥산/메탄올(1 : 1) 중의 N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-벤질-2-하이드록시-2-(2-아미노-티아졸-4-일)에탄아민 1.5g(0.0034몰)의 용액에 교반하면서 10분에 결쳐 적가한다. 1시간 후에 물 20ml를 용액이 계속 유지되도록 충분하게 천천히 적가한다. 16시간 후에 1N 염산 13.5ml(0.0136몰)을 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건고시켜, 수득된 염기를 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.36g(이론치의 26%)
원소분석
계산치 : C ; 64.21, H ; 6.12, N ; 10.21
실측치 : C ; 64.12, H ; 6.12, N ; 9.99
1H-NMR스펙트럼(DMSO) : δ=6.250ppm(s, 1H)
[실시예 3]
N-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-벤조일아미노-티아졸-4-일)에탄아민
2-벤조일아미노-4-브로모아세틸-티아졸 9.6g(0.03몰)을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고 실온에서 교반시키면서 메틸렌 클로라이드 150ml 중의 2-(4-카보에톡시페닐)에틸아민 11.5g(0.06몰)의 용액에 적가한다. 1.5시간 후에 혼합물을 5℃로 냉각시키고 메탄올 200ml로 희석시키고 수득된 아미노-케톤을 환원시키기 위해서 나트륨 보로하이드라이드 3g을 0℃ 내지 5℃에서 소량씩 분할하여 첨가한다. 3시간 후에 용액을 증발 건고시키고 빙수를 가하고 염산을 사용하여 산성화한다. 10분 후에 중탄산나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 2% 암모니아-포화 에탄을 첨가하면서 용출제로서 클로로포름/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다. 수득된 생성물을 석유 에테르로 결정화한다.
수득량 : 3.4g(이론치의 26%)
융점 : 83 내지 85℃
원소분석
계산치 : C ; 62.85, H ; 5.73, N ; 9.56
실측치 : C ; 62.75, H ; 5.78, N ; 9.41
[실시예 4]
N-[2-(4-카복시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-벤조일아미노-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-벤조일아미노-티아졸-4-일)에탄아민을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시키고 조 생성물을 클로로포름/메탄올(1 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 물/에탄올(9 : 1)로 연마시켜 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 36%
융점 : 143 내지 145℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 61.29, H ; 5.14, N ; 10.14
실측치 : C ; 61.19, H ; 5.18, N ; 10.06
[실시예 5]
N-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-벤조일아미노-4-메틸-티아졸-5-일)에탄아민
2-(4-카보에톡시페닐)에틸아민 및 화학양론적 양의 트리 에틸아민을 2-벤조일아미노-4-메틸-5-브로모아세틸-티아졸과 반응시키고, 환원시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 석유 에테르로 연마시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 33%
융점 : 96 내지 98℃
원소분석
계산치 : C ; 63.55, H ; 6.00, N ; 9.26
실측치 : C ; 63.45, H ; 5.85, N ; 9.19
[실시예 6]
N-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)에탄아민
2-(4-카보에톡시페닐)에틸아민 및 화학양론적 양의 트리에틸아민을 2-아세틸아미노-4-메틸-5-브로모아세틸-티아졸과 반응시키고, 환원시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(19 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 에테르로 연마시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 33%
융점 : 97 내지 99℃
원소분석
계산치 : C ; 58.29, H ; 6.44, N ; 10.73
실측치 : C ; 58.40, H ; 6.58, N ; 10.61
[실시예 7]
N-[2-(4-카복시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)에탄아민
N-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)에탄아민을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 2와 유사하게 제조한다. 1N 염산으로 중화시킨 후에 혼합물을 증발 건고시키고 잔류물을 물 10ml로 재결정시킨다.
수율 : 이론치의 80%
융점 : 156 내지 158℃
원소분석
계산치 : C ; 56.18, H ; 5.83, N ; 11.56
실측치 : C ; 56.20, H ; 5.95, N ; 11.61
[실시예 8]
N-[2-(4-카보에톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
2-아미노-4-메틸-5-브로모아세틸-티아졸 3g(0.013몰)을 테트라하디르로푸란 300ml 중의 트리에틸아민 5.2g(0.026몰)의 교반 용액에 실온에서 소량씩 분할하여 첨가한다. 2시간 후에 혼합물을 증발 건고시킨다. 수득되는 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 형성된 아미노-케톤을 환원시키기 위해서 나트륨 보로하이드 라이드 1.5g을 15℃에서 교반하면서 소량씩 분할하여 첨가한다. 16시간 후에 용액을 증발 건고시키고 물을 첨가하고 염산을 사용하여 혼합물을 산성화한다. 이어서 이를 암모니아로 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 용출제로서 클로로포름/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득된 염기를 에탄올에 용해시키고 이소프로판올성 염산 및 아세톤으로 디하이드로클로라이드로 전환시키고, 생성물을 에테르로 세척한다.
수득량 : 3.5g(이론치의 64%)
융점 : 160℃
원소분석
계산치 : C ; 48.34, H ; 5.97, N ; 9.95
실측치 : C ; 48.23, H ; 6.20, N ; 9.97
[실시예 9]
N-[2-(4-카복시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-아미노-티아졸-4-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
N-[2-(4-카복시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-아세틸 아미노-티아졸-4-일)에탄아민 1.5g(0.0043몰)을 1N 염산 30ml에 용해시키고 용액을 90℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 증발 건조시킨다. 잔류물을 에탄올 50ml와 물 3ml의 혼합물로 재결정시키고, 수득된 결정을 에테르로 세척한다.
수득량 : 1.4g(이론치의 85%)
융점 : 218 내지 219℃
원소분석
계산치 : C ; 44.21, H ; 5.04, N ; 11.05
실측치 : C ; 44.40, H ; 5.17, N ; 10.94
[실시예 10]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란중의 2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸-에탄아민 및 트릴메틸아민을 2-아세틸아미노-4-브로모아세틸-티아졸과 반응시키고, 환원시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 하이드로클로라이드를 이소프로판올성 염산으로 침전시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 36%
융점 : 118 내지 120℃
원소분석
계산치 : C ; 52.23, H ; 5.84, N ; 10.15
실측치 : C ; 51.98, H ; 6.01, N ; 9.97
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 35 : 65 혼합물이다.
[실시예 11]
N-[2-(4-카복시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-아미노-티아졸-4-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
N-[2-(4-카복시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)에탄아민을 1N 염산과 반응시켜 실시예 9와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 79%
융점 : 167℃
원소분석
계산치 : C ; 45.69, H ; 5.37, N ; 10.66
실측치 : C ; 45.49, H ; 5.51, N ; 10.54
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 40 : 60 혼합물이다.
[실시예 12]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에틸아민
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)글리옥살 1.3g(0.0062몰)과 2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸-에탄아민 1.2g(0.0057몰)을 50℃에서 혼합하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 수득된 쉬프 염기를 환원시키기 위해서, 나트륨 보로하이드라이드 0.75g을 20℃에서 분할하여 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이어서 이를 얼음에 부어 넣고 혼합물을 염산으로 산성화하고 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다.
추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(40 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.5g(이론치의 68%)
원소분석
계산치 : C ; 52.57, H ; 4.93, N ; 7.21
실측치 : C : 52.71, H ; 5.08, N : 7.30
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.735ppm(dd, =CH-OH), 4,895ppm(dd,=CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 60 : 40혼합물이다.
[실시예 13]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-페닐-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-페닐-티아졸-4-일)에탄아민 1.32g(0.006몰)과 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)-프로판-2-온 1.33g(0.006몰)을 무수 메탄올 40ml에 용해시키고, 빙초산 0.34ml(0.006몰) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.37g(0.006몰)을 첨가하여 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 이를 얼음에 부어 넣고 혼합물을 염산으로 산성화하고 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 2.2g(이론치의 86%)
원소분석
계산치 : C ; 64.76, H ; 6.14, N ; 6.56, S ; 7.51
실측치 : C : 64, 50, H ; 6.42, N : 6.39, S ; 7.30
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.88ppm(dd, =CH-OH), 4,93ppm(dd,=CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 14]
N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 1g(0.0027몰)을 메탄올 5ml에 용해시키고 진한 암모니아 5ml와 함께 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.76(이론치의 81%)
융점 : 148℃
원소분석
계산치 : C ; 58.43, H ; 6.63, N ; 12.02
실측치 : C ; 58.62, H ; 6.69, N ; 12.00
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 25 : 75 혼합물이다.
[실시예 15]
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸티아졸을 2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시키고, 환원시킨 후 수득된 염기에 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 10%
원소분석
계산치 : C ; 51.79, H ; 5.31, N ; 10.17
실측치 ; C ; 51.79, H ; 5.55, N ; 10.91
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.575ppm(s, 1H), 7.595ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 16]
N-[2-(4-카보시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 2와 유사하게 제조한다. 염산으로 중화시킨 후, 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트/에탄올(6 : 1)의 혼합물로 처리한다. 추출물을 증발 건고시키고, 잔류물을 물 5ml로 연마시킨다. 물을 기울여 따라내고 잔류물을 메탄올에 용해시키고 용액을 증발 건고시키고, 잔류물을 에테르로 연마한 후 흡인 여과시킨다.
수율 : 이론치의 52%
융점 : 107 내지 109℃
원소분석
계산치 : C ; 51.33, H ; 4.58, N ; 7.48
실측치 ; C ; 51.41, H ; 4.74, N ; 7.42
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 60 : 40혼합물이다.
[실시예 17]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시키고, 수득된 염기를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(8 : 2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 54%
원소분석
계산치 : C ; 54.04. H ; 5.22, N ; 6.30
실측치 : C ; 54.28, H ; 5.24, N ; 6.46
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=7.610ppm(s, 1H), 7.575ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 18]
메틸 3-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 0.52g(0.0012몰), 메틸 글리옥실레이트 0.211g(0.0024몰) 및 톨루엔 25ml를 120℃에서 10분 동안 가열한 후 트랩하에 1시간 동안 비등시킨다. 용액을 냉각시키고 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고 혼합물을 물 30ml와 함께 진탕시킨다. 유기상을 분리시키고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(20 : 1.5)를 사용하여 실험실 규모의 B 예비 충진된 컬럼(제조원 : Merck) 상에서 정제시킨다.
분획 A(부분 입체이성체 쌍 A 및 B ) :
수득량 : 90mg(이론치의 15.4%)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=5.10ppm(s, 1H), 5.24ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
분획 B(부분 입체이성체쌍 C 및 D ) :
수득량 : 110mg(이론치의 18.8%)
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=4.97ppm(s, 1H), 5.21ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 19]
메틸 3-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일) 에탄아민을 메틸 글리옥실레이트와 반응시켜 실시예 18과 유사하게 제조한다.
분획 A (부분 입체이성체쌍 A 및 B) :
수율 : 이론치의 25%
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=5.07ppm(s, 1H), 5.26ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면 생성물은 부분 입체이성체의 약 45 : 55 혼합물이다.
분획 B(부분 입체이성체쌍 C 및 D) :
수율 : 이론치의 23%
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=5.08ppm(s, 1H), 5.22ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 35 : 65 혼합물이다.
[실시예 20]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸-에탄아민을 2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸과 반응시키고 환원시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 51%
원소분석
계산치 : C ; 51.66, H ; 5.06, N ; 6.70
실측치 : C ; 51.40, H ; 5.14, N ; 6.64
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.835ppm(dd,=CH-OH), 4.895ppm(dd,=CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 60 : 40 혼합물이다.
[실시예 21]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(4-메틸-옥사졸-5-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
4-메틸-5-브로모아세틸-옥사졸 2.6g (0.009몰)과 N,N-디이소프로필-에틸아민 1.16g(0.009몰)을 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시킨다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드 100ml 중의 2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 3.47g (0.018몰)에 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후35℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙욕속에서 냉각시키고 메탄올 150ml를 첨가한다. 이어서, 수득된 아미노-케톤을 환원시키기 위해서, 나트륨 보로하이드라이드 1g을 30분에 걸쳐 분할하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 증발시킨다. 이어서 빙수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 염산으로 산성화하고 진한 수성 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 추추물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다. 이어서 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 첨전 시킨다.
수득량 : 1.1g(이론치의 31%)
융점 : 80℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 52.17, H ; 6.18, N ; 7.13, Cl : 18.14
실측치 : C ; 52.00, H ; 6.10, N ; 6.90, Cl : 17.90
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 22]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(티아졸-4-일)에탄아민
2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸아민을 4-브로모아세틸-티아졸과 반응시키고 환원시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 박판상에서 정제시킴으로써 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 9%
원소분석
계산치 : C ; 59.97, H ; 6.29, N ; 8.75
실측치 : C ; 60.09, H ; 6.01, N ; 8.56
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.900-4.970ppm(m, =CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 60 : 40 혼합물이다.
[실시예 23]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 N-메틸-2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시키고 환원시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(40 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 53%
원소분석
계산치 : C ; 52.77, H ; 5.36, N ; 6.48
실측치 : C ; 53.00, H ; 5.06, N ; 6.64
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.555ppm(s, 1H), 7.575ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 24]
N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 진한 암모니아와 반응시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 14와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 65%
원소분석
계산치 : C ; 50.61, H ; 5.00, N ; 10.42
실측치 : C ; 50.43, H ; 5.19, N ; 10.37
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.850ppm(dd,=(dd=CH-OH), 4.775ppm(dd,=CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 60 : 40 혼합물이다.
[실시예 25]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 55%
원소분석
계산치 : C ; 59.32, H ; 6.64, N ; 7.69
실측치 : C ; 59.20, H ; 6.45, N ; 7.91
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.825ppm(dd,=(dd,=CH-OH), 4.775ppm(dd,=CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 26]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 48%
원소분석
계산치 : C ; 58.26, H ; 6.33, N ; 8.00
실측치 : C ; 58.41, H ; 6.36, N ; 8.22
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.945ppm(dd,=(dd,=CH-OH), 4,900ppm(dd,=CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 27]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2, 5-디메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
2, 5-디메틸-4-브로모아세틸-옥사졸을 2-(4-카보메톡시페닐)-메틸에틸아민과 반응시키고 환원시킨 후, 수득된 디하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시켜 실시예 21과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 47%
융점 : 78℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 53.33, H ; 6.46, N ; 6.90, Cl ; 17.51
실측치 : C ; 53.10, H ; 6.50, N ; 6.80, Cl : 17.32
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 28]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
2, 5-디메틸-4-브로모아세틸-옥사졸을 2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시키고 환원시킨 후, 수득된 q하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시켜 실시예 21과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 47%
융점 : 82℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 52.41, H ; 6.48, N ; 6.43, Cl ; 16.28
실측치 : C ; 52.21, H ; 6.55, N ; 6.50, Cl ; 16.40
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 29]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2, 4-디메틸-티아졸-5-일)에탄아민
2, 4-디메틸-5-브로모아세틸-티아졸을 2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시키고 환원시킨 후, 수득된 염기를 에틸 아세테이트/메탄올(17 : 3)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 45%
원소분석
계산치 : C ; 60.29, H ; 6.93, N ; 7.40
실측치 : C ; 60.53, H ; 6.85, N ; 7.60
Figure kpo00026
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 53 : 47 혼합물이다.
[실시예 30]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-2-(하이드록시 에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다. 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키기 전에, 혼합물을 3시간 동안 비등가열시켜 반응을 완결시킨다. 이어서 염기를 이동상으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율 : 이론치의 50%
원소분석
계산치 : C ; 51.94, H ; 5.45, N ; 6.06
실측치 : C ; 52.00, H ; 5.33, N ; 6.09
Figure kpo00027
[실시예 31]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-5-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-브로모아세틸-옥사졸을 2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시킨 후 실시예 21과 유사하게 제조한다. 화합물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨 후, 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시킨다.
수득량 : 0.43g(이론치의 10%)
융점 : 58℃
원소분석
계산치 : C ; 50.38, H ; 5.34, N ; 6.18, Cl ; 7.82
실측치 : C ; 50.58, H ; 5.33, N ; 5.93, Cl ; 8.20
[실시예 32]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일) 모르폴린
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸 11.6g (0.043몰)을 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시 메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 23g(0.086몰)과 반응시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다. 반응을 완결시키기 위해서, 혼합물을 6시간 동안 비등가열한다. 이어서 진공중에 농축시키고, 수득되는 잔류물을 트리플루오로아세트산 85ml에 용해시키고, 실온에서 트리에틸실란 7g(0.06몰)을 첨가한다. 90시간 후에 용액을 얼음에 부어 넣고 진한 암모니아를 첨가한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 11g(이론치의 58%)
1H-NMR스펙트럼 : δ=7.610ppm(s, 1H) ; 7.578ppm(s, 1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 43 : 57 혼합물이다.
[실시예 33]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-5-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시킨 후 환원시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다. 화합물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율 : 이론치의 8%
원소분석
계산치 : C ; 52.77, H ; 5.36, N ; 6.47
실측치 : C ; 52.60, H ; 5.44, N ; 6.55
Figure kpo00028
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 54 : 46 혼합물이다.
[실시예 34]
N-[3-(4-카복스아미도페닐)-1-메틸프로필]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-카복스아미도페닐)부타-3-온과 반응시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(5 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 26%
융점 : 119 내지 121℃
원소분석
계산치 : C ; 52.70, H ; 5.20, N ; 10.85
실측치 : C ; 52.61, H ; 5.35, N ; 10.84
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 35]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
메탄올중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1N수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 1N 염산으로 중화시킨 후 혼합물을 메틸렌 크로라이드로 진탕시켜서 추출하고, 추출물을 증발건고시키고 잔류물을 석유 에테르로 연마하고 흡인여과시킨다.
수율 : 이론치의 94%
융점 : 86℃
원소분석
계산치 : C ; 53.01, H ; 4.92, N ; 6.51
실측치 : C ; 53.14, H ; 4.85, N ; 6.54
[실시예 36]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
메탄올중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1N수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 1N염산으로 중화시킨 후에 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 진탕시켜서 추출하고, 추출물을 증발건고 시키면서 잔류물을 석유 에테르로 연마하고 흡인여과시킨다.
수율 : 이론치의 50%
융점 : 80 내지 82℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 50.49, H ; 4.74, N ; 6.93
실측치 : C ; 50.60, H ; 4.61, N ; 7.04
[실시예 37]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)-프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시켜 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 43%
융점 : 58℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 48.45, H ; 5.26, N ; 6.64, Cl ; 16.82, S ; 7.60
실측치 : C ; 48.48, H ; 5.23, N ; 6.61 Cl ; 16.67, S ; 7.87
[실시예 38]
N-[2-(4-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-[4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐]프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올/메탄올성 암모니아(9.5/0.4/0.1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 43%
원소분석
계산치 : C ; 56.00, H ; 5.41, N ; 6.54, S ; 7.48
실측치 : C ; 56.00, H ; 5.57, N ; 6.37, S ;7.76
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 3 : 4 혼합물이다.
[실시예 39]
N-[2-(4-카보메톡시-1-메틸에테르)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-[4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐]프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/에틸아세테이트(19 : 1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 29%
원소분석
계산치 : C ; 58.14, H ; 5.54, N ; 6.16, S ; 7.05
실측치 : C ; 58.38, H ; 5.49, N ; 5.96, S ;7.40
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 40]
N-[2-(4-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-[4-(2-카보메톡시-1-메틸아테닐)페닐]프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 톨루엔/메탄올(19 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 32%
원소분석
계산치 : C ; 65.97, H ; 7.05, N ; 6.99, S ; 8.01
실측치 : C ; 65.70, H ; 7.16, N ; 6.88, S ; 8.05
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 41]
N-[2-(4-2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-[4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐]프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올/암모니아(9 : 1 : 0.1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 59%
원소분석
계산치 : C ; 64.13, H ; 7.00, N ; 7.48, S ; 8.56
실측치 : C ; 63.90, H ; 6.86, N ; 7.20, S ; 8.28
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 42]
N-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-(4-하이드록시페닐)-프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 톨루엔/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 46%
원소분석
계산치 : C ; 64.12, H ; 6.96, N ; 8.80, S ; 10.07
실측치 : C ; 63.90, H ; 7.03, N ; 8.73, S ; 9.83
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 43]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 2-(4-카보메톡시메톡시페닐)에탄아민과 반응시킨 후 환원시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 15%
융점 : 91 내지 92℃
원소분석
계산치 : C ; 50.49, H ; 4.74, N ; 6.93, S ; 7.93
실측치 : C ; 50.74, H ; 4.94, N ; 6.84, S ; 8.10
[실시예 44]
N-[3-(4-카복스아미도페닐)-1-메틸프로필]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-카복스아미도페닐)부탄-3-온과 반응시켜 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 46%
융점 : 94 내지 95℃
원소분석
계산치 : C ; 61.24, H ; 6.95, N ; 12.60, S ; 9.61
실측치 : C ; 61.50, H ; 7.15, N ; 12.34, S ; 9.65
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 45]
N-[3-(4-카복스아미도페닐)-1-메틸프로필]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-(2-하이드록시에틸)-3-(4-카복스아미도페닐)-1-메틸프로필아민을 2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸과 반응시킨 후 트리에틸실란으로 환원시켜 실시예 32와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 19.7%
융점 : 95 내지 105℃
원소분석
계산치 : C ; 55.19, H ; 5.36, N ; 10.16, S ; 7.76
실측치 : C ; 55.20, H ; 5.45, N ; 9.98, S ; 7.91
1H-NMR스펙트럼(CDCl3) : δ=4.74ppm(dd,1H) ; 4,815ppm(dd,=1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 48 : 52 혼합물이다.
[실시예 46]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
a) N-(4-하이드록시페닐-아세틸)-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 3.16g(20밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 80ml에 용해시키고, 4-하이드록시-페닐아세트산 3.84g(20밀리몰), 트리페닐포스핀 6.3g(24밀리몰), 트리에틸아민 5.6ml(40밀리몰) 및 사염화탄소 2ml(20밀리몰)를 연속적으로 첨가한다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 2N 염산에 용해시키고 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 수성상은 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하고 증발건고시킨다. 잔류물은 클로로포름/메탄올(1 : 1)은 혼합물로 수회 비등시켜 추출한다. 추출물을 농축시키고 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(50 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 오일 4.4g(이론치의 75.9%)
원소분석
계산치 : C ; 57.51, H ; 5.52, N ; 9.58
실측치 : C ; 57.63, H ; 5.59, N ; 9.41
b) N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
N-(4-하이드록시페닐-아세틸)-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 4.2g(14.4밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 30ml에 상기 용액시키고, 무수 테트라하이드로푸란 30ml중의 수소화알루미늄리튬 1.37g(36밀리몰)을 환류하에 비등시킨 현탁액에 상기 용액을 적가한다. 1시간 후에 혼합물을 냉각시키고 2N 수산화나트륨 용액으로 분해시키고 농축시킨다. 이어서 잔류물을 2N염산 20ml에 용해시키고, 용액을 수성 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 다시 농축시킨 후에 잔류물을 뜨거운 클로로포름/메탄올(10 : 1)로 추출한다. 추추물을 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(4 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다. 이어서 하이드로클로라이드를 에틸 아세테이트중에서 에테르성 염산을 사용하여 침전시킨다.
수득량 : 760mg(이론치의 19%)
융점 : 110 내지 113℃
원소분석
계산치 : C ; 53.41, H ; 6.08, N ; 8.90, Cl ; 11.26
실측치 : C ; 53.12, H ; 6.04, N ; 8.80, Cl ; 11.31
c) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)에틸]-2-하이드록시-U-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
수소화나트륨 분산액(파라핀 오일중 50%) 100mg (2.1밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드 7ml에 용해시킨 N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 280mg(1밀리몰)에 첨가한다.
실온에서 15분 동안 교반한 후에 무수 디메틸포름아미드 3ml 중의 에틸 브로모아세테이트 153mg(1밀리몰)의 용액을 급속히 적가한다. 이어서 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 20ml를 첨가하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 건조시키고 농축시키고 에테르/메탄올에 용해시킨 후, 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시킨다.
수득량 : 20mg(이론치의 21%)
융점 : 163 내지 165℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 52.78, H ; 5.99, N ; 7.24
실측치 : C ; 52.41, H ; 5.76, N ; 7.32
[실시예 47]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
a) N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-메톡시페닐)에탄아민을 2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸과 반응시킨 후 트리에틸실란으로 환원시켜 실시예 32와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 24%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 54.82, H ; 5.14, N ; 7.52, S ; 8.61
실측치 : C ; 55.00, H ; 5.24, N ; 7.42, S ; 8.86
b) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 0.6g(1.6밀리몰)을 증기조상에서 48% 수성 브롬화수소산 6ml와 함께 3시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 농축시키고 톨루엔을 첨가하여 혼합물을 다시 증발건고시킨다. 발포체상 잔류물을 아세톤 15ml중에서 탄산칼륨 1.2g(8.7밀리몰) 및 메틸 브로모아세테이트 0.3ml(1.65밀리몰)와 함께 1시간 동안 환류 비등시킨다. 이어서 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시키고 잔류물을 톨루엔/아세톤(4 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.5g(이론치의 72%)
원소분석
계산치 : C ; 53.01, H ; 4.92, N ; 6.51, S ; 7.45
실측치 : C ; 53.07, H ; 4.88, N ; 6.72, S ; 7.62
[실시예 48]
N-[2-(4-카보에톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
a) N-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 N-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시에탄아민과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/에틸아세테이트(3 : 1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 22와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 29%
원소분석
계산치 : C ; 54.83, H ; 5.14, N ; 7.52
실측치 : C ; 53.83, H ; 5.07, N ; 6.93
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
b) N-[2-(4-카보에톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 280mg(0.75밀리몰)을 환류하에 무수 아세톤 2ml중의 에틸 클로로아세테이트 101mg(0.82밀리몰) 및 탄산칼륨 113mg(0.82밀리몰)과 함께 6시간 동안 비등시킨다. 이어서 혼합물을 흡인여과시키고 잔류물을 아세톤으로 2회 세척하고 여액은 농축시킨다. 조 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 정제시킨다.
수율 : 이론치의 50%
원소분석
계산치 : C ; 55.01, H ; 5.50, N ; 6.11, S ; 6.99
실측치 : C ; 55.48, H ; 5.62, N ; 5.85, S ; 6.62
[실시예 49]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)모르폴린-6-온 하이드로클로라이드
메틸 브로모아세테이트 0.194g(1.27밀리몰), 탄산칼륨 0.175g(1.27밀리몰) 및 요오드화 칼륨의 소결정을 무수 디메틸포름아미드 5ml중의 N-[2-(4-메톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)에탄아민 0.50g(1.27밀리몰)의 용액에 연속적으로 첨가한다. 20℃에서 4시간 동안 교반한 후, 디메탈포름아미드를 진공중에 증류 제거하고 잔류물을 클로로포름과 물에 분배시킨다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 추출물을 진공중에 농축시키고 잔류물은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤=4/1)로 정제시킨다.
수득량 : 0.20g(이론치의 36%) (점성 오일)
1H-NMR스펙트럼(400MHz, CDCl3/CD3OD)에 따르면, 생성물은 부분입체 이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
δ=5.59ppm(dd,=CH-O-CO-) ;
δ=5.62ppm(dd,=CH-O-CO-)
하이드로클로라이드는 염기를 염화수소/에테르로 처리한 후에 20℃ 및 0.1토르에서 건조시켜 발포체 형태로 수득한다.
융점 : 40 내지 50℃
원소분석
계산치 (x1. 2HCl) : C ; 54.44, H ; 6.27, N ; 8.77
실측치 : C ; 54.70, H ; 6.57, Cl ; 8.48
[실시예 50]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)모르폴린
a) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)모르폴린-5-온
클로로아세틸 클로라이드 0.60ml(7.89밀리몰)를 클로로포름 20ml중의 N-[2-(4-메톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)에탄아민 3.10g(7.89밀리몰) 및 트리에틸아민 1.10ml(7.89밀리몰)의 교반용액에 25℃의 내부온도에서 적가한다. 혼합물을 20℃에서 밤새 방치한 후에 진공중에 농축시키고, 잔류물은 무수 디메틸 포름아미드 30ml에 용해시킨다. 여기에 오일중 55% 수소화나트륨 분산액 0.888g(15.78밀리몰)을 첨가한다. 첨가도중 잠깐 발포현상이 관찰된다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반시키고 진공중에 농축시키고 잔류물을 물 및 에테르에 분배시킨다. 에테르 용액을 진공중에 건조, 여과 및 농축시키고 오일상 잔류물은 실리카겔(톨루엔/아세톤=4 : 1)상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.40g(이론치의 41%)
융점 범위 : 60 내지 70℃
원소분석
계산치 : C ; 61.10, H ; 6.53, N ; 6.48, S ; 7.41
실측치 : C ; 61.20, H ; 6.57, N ; 6.77, S ; 7.58
1H-NMR스펙트럼(400MHz, CDCl3)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
δ=4.72ppm(dd,=CH-O-) ;
δ=4.85ppm(dd,=CH-O-)
b) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)모르폴린
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)모르폴린-5-온, 0.200g(0.462밀리몰)을 옥시염화인 0.425ml(4.56밀리몰)에 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반시킨 후에 진공중에 농축시키고, 잔류물을 1, 2-디메톡시에탄 4ml에 용해시킨다. 나트륨 보로하이드라이드 0.052g(1.39밀리몰)을 첨가하고 밤새 20℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 클로로포름 및 물에 분배시킨다. 클로로포름 용액을 건조, 여과 및 농축시킨 후에 염화수소용액과 함께 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 진공중에 농축시킨 후에 잔류물을 클로로포름 및 탄산나트륨 수용액에 분배시키고, 클로로포름 추출물을 실리카 겔(톨루엔/아세톤=3 : 1)상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.028g(이론치의 14.5%)
원소분석
계산치 : 분자피크 m/e=418
실측치 : 분자피크 m/e=239
1H-NMR스펙트럼(400MHz, CDCl3/CD3OD)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 50 : 50 혼합물이다.
δ=4.72pp, (dd, =CH-O-) ;
δ=4.74ppm(dd, =CH-O-)
[실시예 51]
N-[2-카보메톡시에톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일) 에탄아민 디하이드로클로라이드
2-하이드록시-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-카보메톡시에톡시페닐)-프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10 : 1)로 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 89%
원소분석
계산치 : 분자 피크 m/e=418
실측치 : 염기 피크 m/e=239
1H-NMR스펙트럼(400MHz, CDCl3) :
δ=4.80ppm(dd, =CH-OH) ;
δ=4.84ppm(dd, -CH-OH)
1H-NMR스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
연기를 디하이드로클로라이드 전환시키기 위해서, 염화수소/디에틸에테르로 처리한다. 에테르를 진공중에 증발제거시킨 후에 생성물을 20℃ 및 0.1토르에서 3일 동안 건조시킨다.
융점 : 55 내지 70℃
원소분석
계산치 : C ; 51, 61, H : 6.49, N : 6.02, S : 6.88
실측치 : C ; 51, 40, H : 6.64, N : 5.86, S ; 6.88
[실시예 52]
N-[2-(4-카보에톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-프로필티아졸-4-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
2-하이드록시-2-(2-프로필-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10 : 1)로 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조된다.
수율 : 이론치의 52%
1H-NMR스펙트럼(400MHz, CDCl3/CD3OD) :
δ=4.72ppm(dd, =CH-OH) ;
δ=4.78ppm(dd, =CH-OH) ;
1H-NMR스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
점성 염기를 디하이드로클로라이드로 전환시키기 위해서, 염화수소/메탄올로 처리한다. 메탄올을 진공중에 증발시킨 후, 생성물을 0.1토르 및 40 내지 50℃에서 건조시킨 다음 35℃ 및 0.1토르에서 오산화인으로 밤새 건조시킨다.
융점 : 50 내지 70℃
원소분석
계산치 : C ; 51, 61, H : 6.49, N ; 6.02, S ; 6.88
실측치 : C ; 51, 38, H : 6.13, N : 6.28, 7.00
[실시예 53]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-프로필-티아졸-4-일)에틴아민 메탄올중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-프로필-티아졸-4-일)에탄아민을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시킨 후에 진공중에 농축시키고, 잔류물을 크로로포름 및 물에 분배시킨다. 클로로포름 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 연마하여 분말상 고체를 수득하고, 이를 50℃ 및 0.1토르에서 6시간 동안 건조시킨다.
수율 : 이론치의 79%
융점 : 79 내지 85℃
원소분석
계산치(x 0.75 H2O) : C ; 58.23, H ; 7.07, N ; 7.15, S ; 8.18
실측치 : C ; 58.10, H ; 6.75, N ; 5.91, S ; 8.56
1H-NMR스펙트럼(400MHz, CDCl3/CD3OD)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성
체의 50 : 50 혼합물이다.
δ=5.14ppm(dd, =CH-OH) ;
δ =5.17ppm(dd, =CH-OH)
[실시예 54]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 메탄올중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)에탄아민을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. pH 6에 도달할 때까지 1N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 진공중에 농축시키고 잔류물을 클로로포름 및 물에 분배시킨다. 건조 및 여과시킨 클로로포름 추출물을 진공중에 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 연마하고 30℃ 및 0.1토르에서 오산화인으로 수시간 동안 건조시킨 후에도 여전히 클로로포름을 약 5% 함유하는 발포체상 고체를 수득한다.
수율 : 이론치의 22%
융점 : 80 내지 90℃
원소분석
계산치(+5% CHCl3) C ; 54.35, H ; 6.48, N ; 6.66, S ; 9.69
실측치 : C ; 54.19, H ; 6.27, N ; 6.53, S ; 9.26
1H-NMR스펙트럼(400MHz, d6-DMSO)에 따르면,
생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
δ=5.00ppm(dd, =CH-OH) ;
δ=5.04ppm(dd, =CH-OH)
[실시예 55]
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
2-하이드록시-2-(2-트로플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 4-메톡시페닐-프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(92 : 8)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고, 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시켜 실제예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 57%
융점 : 147 내지 149℃ (분해)
원소분석
계산치 : C ; 48.42, H ; 5.08, N ; 7.06, Cl ; 8.93
실측치 : C ; 48.65, H ; 5.39, N ; 7.11, Cl ; 9.19
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 56]
3-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸)-티아졸-4-일)에탄아민을 메틸 글리옥실레이트와 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/석유에테르/에틸아세테이트(5 : 4.5 : 0.5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 18과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 25%
원소분석
계산치 : C ; 53.02, H ; 4.92, N ; 6.51, Cl ; 7.45
실측치 : C ; 53.29, H ; 4.86, N ; 6.32, Cl ; 7.54
[실시예 57]
N-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 4-하이드록시페닐-프로판-2-온과 반응시킨후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 63%
융점 : 77℃부터 97℃부터는 투명한 용융물
원소분석
계산치 : C ; 52.01, H ; 4.95, N ; 8.09, S ; 9.26
실측치 : C ; 52.05, H ; 4.98, N ; 8.17, S ; 9.19
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 58]
N-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일) 에탄아민을 4-하이드록시페닐-프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올/암모니아(9 : 1 : 1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 52%
융점 : 146 내지 154℃
원소분석
계산치 : C ; 61.62, H ; 6.89, N ; 9.58, S ; 10.97
실측치 : C ; 61.90, H ; 6.90, N ; 9.65, S ; 11.24
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 70 : 30 혼합물이다.
[실시예 59]
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸티아졸-4-일)모르폴린 2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 4-메톡시페닐-프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/에틸 아세테이트(9 : 1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 80%
융점 : 146 내지 154℃
원소분석
계산치 : C ; 55.95, H ; 5.48, N ; 7.25
실측치 : C ; 56.09, H ; 5.62, N ; 6.83
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 60]
메틸 3-[2-(4-2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트
N-[2-(4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)-페닐)-2-메틸에틸-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 메틸 글리옥실레이트와 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/석유 에테르/에틸 아세테이트(5 : 4.5 : 0.5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 18과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 66%
원소분석
계산치 : C ; 55.41, H ; 5.05, N ; 5.62, S ; 6.43
실측치 : C ; 55, 33, H ; 5.23, N ; 4.96, S ; 6.64
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=5.10ppm(s,2H), δ=5.23ppm(s,1H),
δ=5.27ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 1 : 1 : 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 61]
메틸 3-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트
N-[2-(4-하이드록시)-2-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오르메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 메틸 글리옥실레이트와 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/에틸 아세테이트(9 : 1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시켜 실시예 18과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 37%
융점 : 150℃부터 (분해)
원소분석
계산치 : C ; 47.74, H ; 4.45, N ; 6.19, S ; 7.08, Cl ; 7.88
실측치 : C ; 47.49, H ; 4.72, N ; 6.38, S ; 7.22, Cl ; 7.98
[실시예 62]
메틸 3-[2-(4-2-카보메톡시-1-메틸에테닐)페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트
N-[2-(4-2-카보메톡시-1-메틸에티닐)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 메틸글리옥실레이트와 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 석유에테르/에틸 아세테이트(7 : 3)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 18과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 18%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 62.14, H ; 6.35, N ; 6.30, S ; 7.21
실측치 : C ; 61.90, H ; 6.60, N ; 6.34, S ; 7.03
[실시예 63]
메틸 3-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트
N-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 메틸 글리옥실레이트와 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 에테르/석유 에테르(8 : 2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써, 실시예 18과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 25%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 59.65, H ; 6.12, N ; 7.73, S ; 8.85
실측치 : C ; 60.00, H ; 5.98, N ; 7.23, S ; 8.97
[실시예 64]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오르메틸-티아졸-4-일)모르폴린-6-온
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 2.1g(0.0005몰)을 아세톤 70ml에 용해시키고, 교반시키면서 메틸 브로모아세테이트 5ml의 탄산칼륨 5g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 4시간 동안 환류가열한다. 무기 생성물을 여과시켜 제거하고 용매를 증류제거한 후, 수득되는 잔류물을 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트(8.1 : 1.5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 오일 0.8g(이론치의 35%)
원소분석
계산치 : C ; 52.39, H ; 4.62, N ; 6.11
실측치 : C ; 52.50, H ; 4.51, N ; 5.85
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.596ppm(d,1H), δ=7.686ppm(d,1H)
이에 따라, 생성물은 부분 입체이성체의 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 65]
N-[2-(4-카보에톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 하이드로클로라이드
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(3-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린 0.5g(0.0012몰)을 클로로포름 150ml에 용해시키고 교반하면서 에탄올 2ml와 진한 황산 0.25g을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 수트랩으로 환류가열한다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 빙수를 첨가하고 암모니아를 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 만든 후 상을 분리시킨다. 수성 상을 다시 진탕시키면서 클로로포름으로 추출하고 유기 상은 황산나트륨으로 건조시키고 여과시킨 후 증발건조시킨다. 수득되는 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염산을 첨가한 후 혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 아세톤으로 연마하여 흡인여과시킨다.
수득량 : 0.37g(이론치의 63%)
융점 : 122 내지 123℃
원소분석
계산치 : C ; 50.95, H ; 5.30, N ; 5.66
실측치 : C ; 50.85, H ; 5.49, N ; 5.68
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 66]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-5-일)에탄아민디하이드로클로라이드
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-5-일)에탄아민을 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/에탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고 디하이드로클로라이드를 에테르성 염산을 사용하여 침전시켜 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 32%
융점 : 190 내지 192℃
원소분석
계산치 : C ; 49.43, H ; 5.99, N ; 6.40
실측치 : C ; 49.43, H ; 5.90, N ; 6.49
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 67]
N-[2-4-(카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민(부분 입체이성체 B)
메탄올 중의 2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민과 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 반응시키고(반응시간 : 5시간), 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.이로부터 염기의 50 : 50 부분 입체이성체 혼합물이 수득된다. 이를 에테르/에틸 아세테이트(65 : 10)의 혼합물로 재결정시킨다. 이로부터 수득되는 모액을 에테르성 염산과 혼합하고 혼합물을 증발건조시킨다. 잔류물을 에테르/에틸 아세테이트/메탄올(100 : 60 : 1) 혼합물로 재결정시킨다. 결정을 여과시켜 제거한 모액을 증발건조시키고, 수득된 염기를 알칼리 및 메틸렌 클로라이드와 함께 진탕시키면서 유리시키고 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다. 이로부터 순도가 약 92 내지 94%인 오일로서 부분 입체이성체 B가 수득된다.
수율 : 이론치의 4%
원소분석
계산치 : C ; 54.66, H ; 5.06, N ; 6.70
실측치 : C ; 55.43, H ; 5.13, N ; 6.88
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.56ppm(s,1H)
[실시예 68]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민(부분 입체이성체 A)
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 메탄올 중의 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시키고(반응시간 : 5시간), 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.이로부터 염기의 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이 수득된다. 이를 에테르/에틸 아세테이트(65 : 10)의 혼합물로 재결정시키고 에틸아세테이트로 2회 더 재결정한다. 이로부터 순도가 98 내지 99%인 부분 입체이성체 A가 수득된다
수율 : 이론치의 14%
융점 : 140 내지 105℃
원소분석
계산치 : C ; 51.66, H ; 5.06, N ; 6.70
실측치 : C ; 51.90, H ; 4.82, N ; 6.82
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.59ppm(s,1H)
[실시예 69]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 A)
메탄올 중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 A)을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시킨 후에 메틸렌 클로라이드로 진탕하여 추출하고 추출물을 후 잔류물을 석유 에테르로 연마하고 흡인여과 시킨다.
수율 : 이론치의 96%
융점 : 70℃부터 (소결)
원소분석
계산치 : C ; 53.01, H ; 4.92, N ; 6.51
실측치 : C ; 53.15, H ; 4.97, N ; 6.53
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.757ppm(s,1H)
[실시예 70]
N-[2-(4-카보시메톡페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 B)
메탄올 중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 B)을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시킨 후에 메틸렌 클로라이드와 함께 진탕시킴으로써 추출하고 추출물을 증발건조시킨 후, 잔류물을 석유 에테르로 연마하고 흡인여과시킨다.
수율 : 이론치의 88%
융점 : 70℃부터 (소결)
원소분석
계산치 : C ; 53.01, H ; 4.92, N ; 6.51
실측치 : C ; 53.19, H ; 5.19, N ; 6.48
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.786ppm(s,1H)
이에 따르면 화합물은 여전히 부분 입체이성체 A를 약 6 내지 7% 함유한다.
[실시예 71]
N-[2-(4-2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 A)
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온(부분 입체이성체 A) 1g(0.0022몰)을 무수 테트라하이드로푸란 6ml에 용해시킨다. 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 1M 디보란 용액 15ml(0.015몰)를 15 내지 20분에 걸쳐 적가한다. 이때 용액은 약 35 내지 40℃로 가열된다. 30분 후에 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 메탄올 40ml와 진한 염산 2ml에 용해시켜 혼합물을 30분 동안 방치한다. 얼음으로 냉각시키면서 암모니아를 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드와 함께 진탕시킴으로써 수회 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 염기는 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(7.5 : 2.5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.28g(이론치의 31%)
융점 : 76 내지 78℃
원소분석
계산치 : C ; 54.79, H ; 5.57, N ; 6.73
실측치 : C ; 54.90, H ; 5.71, N ; 6.54
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.614ppm(s,1H)
[실시예 72]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민(부분 입체이성체 A)
메탄올 중의 N-[2-(4-카보모메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민(부분 입체이성체 A)을 1N의 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시킨 후에 메틸렌 클로라이드와 진탕시킴으로써 추출하고, 추출물을 증발건조시키고 잔류물을 석유에테르로 연마하고 흡인여과시킨다.
수율 : 이론치의 89%
융점 : 119 내지 121℃
원소분석
계산치 : C ; 50.49, H ; 4.74, N ; 6.93
실측치 : C ; 50.62, H ; 4.69, N ; 6.90
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.771ppm(s,1H)
[실시예 73]
N-[2-(4-카보시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
메탄올 중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시킨 후에 증발건조시키고, 에탄올 10ml로 처리하고 무기잔류물을 여과시켜 제조한다. 에탄올 상을 메틸렌 클로라이드 60ml로 희석시킨 후 다시 여과시킨다. 모액을 증발건조시키고 잔류물을 에테르로 연마하여 흡인여과시킨다..
수율 : 이론치의 90%
융점 : 83 내지 85℃
원소분석
계산치 : C ; 50.88, H ; 5.17, N ; 6.25
실측치 : C ; 50.70, H ; 5.44, N ; 6.11
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 60 : 40 혼합물이다.
[실시예 74]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일-)모르폴린(부분 입체이성체 A)
a) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온(부분 입체이성체 A)
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-일)에탄아민(부분 입체이성체 A) 1.2g(0.0029몰)을 메틸렌 클로라이드 12ml에 용해시키고 용액을 12℃로 냉각시킨 후에 트리에틸아민 0.4ml(0.0029몰)를 첨가한다. 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드 0.22ml(0.0029몰)를 적가한다. 이때 온도는 24℃로 상승된다. 30분 후에 유기 상을 물과 함께 진탕시켜 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발건조시킨다. 이로부터 수득되는 오일을 디메틸포름아미드 12ml에 용해시키고 교반하면서 22 내지 24℃에서 오일중 50% 수산화나트륨 분산액 130mg과 반응시킨다. 1시간 후에 50% 수소화나트륨 분산액 90mg을 더 첨가하여 반응을 완결시킨다. 총 1.5시간 후에 혼합물을 에테르성 염산으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드 100ml를 첨가한다. 유기 상의 물과 함께 진탕시킴으로써 추출하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 더 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 후에 증발건조시킨다. 수득되는 오일을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(6 : 4 )를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.2g(이론치의 90%)
b) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 A)
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-6-온(부분 입체이성체 A) 1.2g(0.0026몰)을 22℃에서 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 중의 1N 디보란 용액 각각 2.8ml(0.0028몰) 을 3회로 나눠 30분 간격으로 용액에 적가한다. 혼합물을 1.5시간 후에 증발건조시킨다. 수득되는 잔류물을 메탄올 80ml에 용해시키고 용액을 실온에서 16시간 동안 방치한다. 이를 다시 증발건조시키고 수득되는 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기 상을 차가운 암모니아 수용액으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 물로 2회 추출하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 수득되는 잔류물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(8 : 2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다. 이로부터 무색 오일이 수득된다.
수득량 : 0.8g(이론치의 69.3%)
원소분석
계산치 : C ; 54.04, H ; 5.22, N ; 6.30
실측치 : C ; 54.20, H ; 5.53, N ; 6.41
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=4.807ppm(dd,1H)
[실시예 75]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 B)
a) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온(부분 입체이성체 B)
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민(부분입체이성체 B), 클로로아세틸 클로라이드 및 수산화나트륨을 반응시키고 수득된 염기를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(6 : 4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 74a와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 71%
b) N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린(부분 입체이성체 B)
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-5-온(부분dlqcp이성체 B)를 테트라하이드로푸란중의 디보란과 반응시키고 수득된 염기를 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트(8 : 2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 74b와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 53%
원소분석
계산치 : C ; 54.04, H ; 5.22, N ; 6.20
실측치 : C ; 54.31, H ; 5.35, N ; 6.22
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=4.829ppm(dd,1H)
[실시예 76]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(카보에톡시메틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 0.21g(0.005몰)을 부탄-2-온 10ml에 용해시키고, 에틸브로모아세테이트 0.5ml와 탄산칼륨 0.5g을 첨가하여 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 무기 생성물을 여과시켜 제거하고 용매를 증류제거한다. 잔류 오일을 용출제로서 톨루엔/에일 아세테이트(85 : 15)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다. 무색 오일이 수득된다.
수득량 : 0.14g(이론치의 56%)
원소분석
계산치 : C ; 52.47, H ; 5.41, N ; 5.56
실측치 : C ; 52.71, H ; 5.42, N ; 5.57
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 77]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(카복시메틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카보시메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린-6-온 1.4g(0.0031몰) 메탄올 10ml에 용해시킨다. 1N 수산화나트륨 용액 3ml(0.003몰)를 상기 교반 용액에 실온에서 첨가한다. 5분후에 빙수 15ml를 첨가하고 혼합물을 1N 염산 3ml로 중화시킨다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드와 함께 진탕시킴으로써 3회 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 증발건조시킨다. 수득되는 잔류물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다. 이를 농축시켜서 무색 결정을 수득한다.
수득량 : 0.29g(이론치의 21%)
융점 : 128℃
원소분석
계산치 : C ; 50.41, H ; 4.86, N ; 5.88
실측치 : C ; 50.19, H ; 4.89, N ; 5.74
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 78]
N-[2-(4-2-(1-피페리디노)에톡시)페닐-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-(2-1-피페리디노)에톡시)페닐)프로판-2-온과 반응시키고 용출제로서 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 13%
융점 : 128℃
원소분석
계산치 : C ; 65.48, H ; 8.24, N ; 10.41, S ; 7.94
실측치 : C ; 65.39, H ; 8.17, N ; 10.29, S ; 7.79
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3) : δ=4.75(dd,CH-OH), δ=4.70(dd,CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 79]
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)]프로판-2-온과 반응시키고 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 61%
원소분석
계산치 : C ; 60.69, H ; 7.19, N ; 8.33, S ; 9.53
실측치 : C ; 60.59, H ; 7.13, N ; 8.25, S ; 9.47
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3) : δ=4.78(dd,CH-OH), δ=4.83(dd,CH-OH)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 80]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-디메틸아미노-티아졸-4-일)에탄아민
아세톤 250ml중의 2-(N,N-디메틸아미노)-4-브로모아세틸-티아졸 5g을 탄산수소칼륨 10g 및 2-(4-카보메톡시페닐)1-메틸에틸아민-하이드로클로라이드 9.5g과 함께 3시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 무기 생성물을 여과시켜 제거하고 여액은 회전 증발기로 농축시킨다. 수득된 오일 잔류물을 무수 메탄올 150ml에 용해시키고 0℃ 내지 5℃에서 나트륨 보로하이드라이드 1.75g을 소량씩 분할하여 첨가한다. 이어서 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이어서 빙수를 반응 혼합물에 첨가하고 진한 염산으로 산성화하고 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고 얼음으로 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고 용출제로서 에틸아세테이트/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.5g(이론치의 6.8%)
원소분석
계산치 : C ; 59.43, H ; 6.93, N ; 11.56, S ; 8.82
실측치 : C ; 59.38, H ; 7.70, N ; 11.39, S ; 9.04
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=6.39ppm(s,1H), δ=6.37ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 2 : 1 혼합물이다.
[실시예 81]
N-[2-(카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시키고 용출제로서 톨루엔/에틸아세테이트(6 : 4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 22%
원소분석
계산치 : C ; 61.52, H ; 6.71, N ; 7.17, S ; 8.21
실측치 : C ; 61.68, H ; 6.89, N ; 6.98, S ; 8.32
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=2.71ppm(s,1H), δ=2.72ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 2 : 1 혼합물이다.
[실시예 82]
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-하이드록시에톡시)페닐)프로판-2-온과 반응시키고 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 27.6%
원소분석
계산치 : C ; 52.30, H ; 5.42, N ; 7.18, S ; 8.21
실측치 : C ; 52.19, H ; 5.57, N ; 7.13, S ; 8.40
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.60ppm(s,1H), δ=7.57ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 83]
N-[2-(4-(2-메틸아미노에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
보란/디메틸 설파이드 착물 1.2ml를 무수테트라하이드로푸란 20ml중의 N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민 0.38g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 메탄올 4ml를 반응 혼합물에 조심해서 적가하고 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 에테르성 염산을 첨가한다. 수득된 용액을 증발시키고 잔류물을 물 15ml에 용해시키고 용액을 진한 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고 증발시키고 용출제로서 메틸렌 클로라이드로/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.06g(이론치의 13.6%)
원소분석
계산치 : C ; 53.59, H ; 6.00, N ; 10.42
실측치 : C ; 53.40, H ; 6.19, N ; 10.20
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.60ppm(s,1H), δ=7.57ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 84]
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 아세톤중의 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-메틸아미노카보닐메톡시-페닐)-1-메틸에틸아민 및 탄산수소칼륨과 실온에서 반응시킨 후 트리플루오로아세트산 중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 실시예 32와 유사하게 제조한다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(2 : 8)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
융점 : 96 내지 98℃
수율 : 이론치의 47.4%
원소분석
계산치 : C ; 54.17, H ; 5.46, N ; 9.48, S ; 7.231
실측치 : C ; 53.99, H ; 5.42, N ; 9.38, S ; 7.39
1H-NMR스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.61ppm(s,1H), δ=7.59ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 85]
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]프로판-2-온과 반응시킨 후 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 42%
원소분석
계산치 : C ; 63.13, H ; 6.97, N ; 7.75
실측치 : C ; 63.03, H ; 6.95, N ; 7.68
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.14ppm(s,1H), δ=7.13ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 2 : 3 혼합물이다.
[실시예 86]
N-[2-(4-카보시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-[4-카보메톡시페닐]프로판-2-온과 반응시킨 후 용출제로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/메탄올/암모니아(4 : 4 : 2 : 1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 28%
원소분석
계산치 : C ; 60.62, H ; 6.42, N ; 7.44, S ; 8.52
실측치 : C ; 60.58, H ; 6.40, N ; 7.40, S ; 8.50
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.13ppm(s,1H), δ=7.14ppm(s,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 87]
N-[2-(4-(6-하이드록시헥속시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-(-6-하이드록시헥속시)페닐)-1-메틸에틸아민을 아세톤 중의 2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸 및 탄산수소칼륨과 실온에서 반응시킨 후 트리플루오로아세트산 중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 실시예 32와 유사하게 제조한다. 수득된 조 생성물은 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(6 : 4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율 : 이론치의 10.8%
원소분석
계산치 : C ; 58.48, H ; 6.61, N ; 5.93, S ; 6.78
실측치 : C ; 58.57, H ; 6.49, N ; 5.79, S ; 6.91
1H-NMR 스펙트럼(CDCl2/CD3OD) : δ=7.61ppm(s,1H), δ=7.57ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 88]
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린
2-(2-메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 1-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 22.3%
원소분석
계산치 : C ; 61.67, H ; 6.99, N ; 10.79, S ; 8.23
실측치 : C ; 61.70, H ; 6.97, N ; 10.67, S ; 8.42
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=2.72ppm(s,3H), δ=2.71ppm(s,3H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 89]
N-[2-(4-아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-[2-(2-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 암모니아와 반응시킨후 용출제로서 에틸 아세테이트/톨루엔(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 24와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 51.7%
원소분석
계산치 : C ; 53.14, H ; 5.16, N ; 9.78, S ; 7.47
실측치 : C ; 53.26, H ; 5.34, N ; 9.63, S ; 7.59
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.71ppm(s,1H), δ=7.69ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 90]
N-[2-(4-(2-메틸아미노에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-[2-(4-메틸아미노카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린을 보란/디케틸설파이드 착물과 반응시킨 후 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 83과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 26%
원소분석
계산치 : C ; 55.93, H ; 6.10, N ; 9.78
실측치 : C : 56.08, H ; 6.21, N ; 9.65
1H-NMR 스펙트럼(CDCl2/CD3OD) : δ=7.63ppm(s,1H), δ=7.59ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 91]
N-[2-(4-하이드록시헥속시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민올 1-(4-(6-하이드록시헥속시페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9.5 : 0.5)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 17.4%
원소분석
계산치 : C ; 54.49, H ; 6.55, N ; 6.27, S ; 7.18
실측치 ; C ; 56.32, H ; 6.47, N ; 6.34, S ; 7.28
1H-NMR 스펙트럼(CDCl2/CD3OD) : δ=7.59ppm(s,1H), δ=7.55ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 92]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-5-메틸-티아졸-4-일)모르폴린
메틸렌 클로라이드중에서 2-트리플루오로메틸-5-메틸-4-브로모아세틸-티아졸 4.2g(0.0146몰(을 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 8g(0.03몰)과 실온에서 교반하면서 20시간 동안 반응시키고 2시간 동안 환류가열하여 실시예 32와 유사하게 제조한다. 환원 반응은 트리플루오로아세트산 28ml중에서 트리에틸실란 2.4g(0.02몰)을 사용하여 수행한다. 조 생성물은 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(7 : 3)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.7g(이론치의 28%)
원소분석
계산치 : C ; 55.01, H ; 5.49, N ; 6.10, S ; 6.99
실측치 : C ; 55.20, H ; 5.60, N ; 6.30, S ; 7.20
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=4.775ppm(t,1H), δ=4.810ppm(t,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 3 : 1 혼합물이다.
[실시예 93]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-아세트아미노-티아졸-4-일)모르폴린
2-아세틸아미노-4-브로모아세틸-티아졸 2.23g(0.0085몰)을 메틸렌 클로라이드 30ml 및 에탄올 30ml중의 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 2.26g(0.0085몰) 및 트리에틸아민 0.86g(0.0085몰)과 실온에서 20시간 동안 반응시켜 실시예 32와 유사하게 제조한다. 환원반응은 트리플루오로아세트산 9ml중에서 트리에틸실란 1.48g(0.0128몰)을 사용하여 수행한다. 조 생성물은 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1g(이론치의 27%)
원소분석
계산치 : C ; 58.18, H ; 6.27, N ; 9.69, S ; 7.33
실측치 : C ; 57.90, H ; 6.40, N ; 9.49, S ; 7.48
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=6.875ppm(d,1H), δ=6.850ppm(d,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 2 : 1 혼합물이다.
[실시예 94]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
무수 메탄올 40ml중의 2-하이드록시-2-(2-메틸-옥사졸-4-일)에탄아민 0.7g(0.005몰) 및 1-(4-카보메톡시메톡시페닐)프로판-2-온 1.1g(0.005몰)을 아세트산 0.3g(0.005몰) 및 나트륨 시아노보로하이드리이드 0.32g(0.005몰)과 반응시켜 실시예 13과 유사하게 제조한다. 조 생성물은 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고, 디하이드로클로라이드는 에테르성 염산으로 침전시켜 제조한다.
수득량 : 0.6g(이론치의 28%)
융점 : 160℃(소결,168℃이상(분해)
원소분석
계산치 : C ; 51.30, H ; 6.21, N ; 6.64, S ; 16.84
실측치 : C ; 51.50, H ; 6.10, N ; 6.76, S ; 16.57
1H-NMR스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.49ppm(d,1H), δ=7.51ppm(d,1H)
1H-NMR스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 95]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린
2-클로로-4-브로모아세틸-티아졸 5g(0.0208몰)을 아세톤 200ml 중의 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 5.6g(0.021몰) 및 탄산수소칼륨 6.3g(0.063몰)과 실온에서 20시간에 걸쳐 반응시켜 실시예 32와 유사하게 제조한다. 환원반응은 트리플루오로아세트산 41ml중에서 트리에틸실란 3.5g(0.029몰)을 사용하여 24시간 동안 수행한다. 조 생성물은 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 1.2g(이론치의 16%)
원소분석
계산치 : C ; 55.53, H ; 5.64, N ; 6.81
실측치 : C ; 55.41, H ; 5.70, N ; 6.57
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.21ppm(d,1H), δ=7.22ppm(d,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 2 : 3 혼합물이다.
[실시예 96]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-아미노-티아졸-4-일)모르폴린 디클로라이드
18% 염산 100ml중의 N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-아세트아미노-티아졸-4-일)모르폴린 1.6g(0.0037몰)을 질소하에 48시간 동안 환류가열한다. 활성탄소 1.5g을 반응용액에 첨가하여 충분히 교반한 후 여과시킨다. 이어서 용액을 농축시키고 생성물은 수산화칼륨으로 진공중에 건조시킨다.
수득량 : 1.66g(이론치의 100%)
원소분석
계산치 : C ; 47.99, H ; 9.32, N ; 8.32, S ; 7.11, Cl ; 15.76
실측치 : C ; 48.20, H ; 9.45, N ; 8.99, S ; 7.18, Cl ; 15.78
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 2 : 1 혼합물이다.
[실시예 97]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린 0.55g(0.0013몰)을 메탄올 4ml 및 1N 수산화나트륨 용액 4ml 속에서 10분동안 실온에서 교반시킨다 이어서 혼합물을 1N 염산 4ml로 중화시키고 생성물은 메틸렌 클로라이드로 추출하여 수득한다.
수득량 : 0.52g(이론치의 100%)
융점 : 80 내지 90℃(분해)
원소분석
계산치 : C ; 54.47, H ; 5.33, N ; 7.05, S ; 8.93
실측치 : C ; 54.40, H ; 5.42, N ; 7.00, S ; 8.90
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 2 : 3 혼합물이다.
[실시예 98]
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-클로로-티아졸-4-일)모르폴린을 보란/테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란중 1몰 용액)과 60시간 동안 반응시켜 실시예 71과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 35%
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.209ppm(d,1H), δ=7.228ppm(d,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 2 : 3 혼합물이다.
[실시예 99]
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민을 보란/테트라하이드로푸란착물(테트라하이드로푸란중 1몰 용액)과 24시간 동안 반응시켜 실시예 71과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 20%
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.195ppm(d,1H), δ=7.22ppm(d,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 100]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민을 메탄올중의 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 97과 유사하게 제조한다.
수득량 : 0.19g(이론치의 100%)
융점 : 58 내지 63℃
원소분석
계산치 : C ; 51.82, H ; 5.16, N ; 7.55
실측치 : C ; 51.75, H ; 5.22, N ; 7.58
[실시예 101]
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)-페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
테트라하이드로푸란중의 N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 테트라하이드로푸란중의 디보란과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 17과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 54%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 52.52, H ; 5.80, N ; 6.45
실측치 : C ; 52.19, H ; 5.72, N ; 6.39
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.828ppm(s,1H), δ=7.839ppm(s,1H)
생성물은 부분입체이성체의 약 60 : 40 혼합물이다.
[실시예 102]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-피페리디노-티아졸-4-일)모르폴린
2-피페리디노-4-브로모아세틸-티아졸 2.9g(0.1몰)을 아세톤 200ml중의 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 3.2g(0.012몰)과 탄산수소칼륨 3g(0.03몰)의 존재하에 반응시킨 후 트리플루오로아세트산 60ml중의 나트륨 보로하이드라이드 2.9g(0.076몰)으로 24시간 동안 환원시켜 실시예 32와 유사하게 제조한다. 수득된 물질은 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 황색 오일을 수득한다.
수득량 : 0.8g(이론치의 17%)
원소분석
계산치 : C ; 62.71, H ; 7.23, N ; 9.14, S ; 6.97
실측치 : C ; 62.50, H ; 7.33, N ; 9.40, S ; 6.92
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 33 : 66 혼합물이다.
δ=6.33ppm(d,1H) ; δ=6.44ppm(d,1H)
[실시예 103]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-피페리디노-티아졸-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드
2-피페리디노-4-브로모아세틸-티아졸 2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시킨 후 환원시켜 실시예 3과 유사하게 제조한다. 화합물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시키고, 수득된 염기는 에테르성 염산을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
수율 : 이론치의 13%
융점 : 100℃이상(분해)
원소분석
계산치 : C ; 52.16, H ; 6.56, N ; 8.29, S ; 6.32, Cl ; 14.01
실측치 : C ; 51.80, H ; 6.83, N ; 8.17, S ; 6.48, Cl ; 13.72
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 104]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에틸렌 옥사이드 0.54g(0.030몰)을 에탄올 5/에 용해시키고, 용액을 에탄올 13ml중의 2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 0.58g(0.0030몰)의 비등 용액에 10분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 혼합물을 5시간동안 환류하에 비등시키고 용매를 증류시켜 제거하고, 염기를 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제된다.
수득량 : 0.45g(이론치의 38%)
원소분석
계산치 : C ; 52.57, H ; 4.93, N ; 7.21
실측치 : C ; 52.34, H ; 5.11, N ; 7.11
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.58ppm(s,1H), δ=7.61ppm(s,1H)
생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 105]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에틸렌옥사이드를 2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 및 디메틸설폭사이드와 90℃에서 16시간 동안 반응시켜 실시예 104와 유사하게 제조한다. 상기 수득된 물질을 에테르와 함께 진탕시킴으로써 추출하고 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 염기를 수득한다.
수율 : 이론치의 24%
원소분석
계산치 : C ; 51.66, H ; 5.06, N ; 6.70
실측치 ; C ; 51.50, H ; 4.99, N ; 6.71
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.57ppm(d,1H), δ=7.61ppm(d,1H)
생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 106]
N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-2-(2-클로로티아졸-4-일)에탄아민
2-클로로-4-브로모아세틸-티아졸을 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시킨 후 메탄올 중에서 실온하에 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 실시예 30과 유사하게 제조한다. 조 생성물은 용출제로서 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올(10 : 9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율 : 이론치의 15%
원소분석
계산치 : C ; 53.92, H ; 6.29, N ; 6.99, S ; 8.00, Cl : 8.84
실측치 : C ; 53.68, H ; 6.30, N ; 6.57, S ; 7.61, Cl ; 8.72
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3/CD3OD) : δ=7.22ppm(d,1H), δ=7.11ppm(d,1H)
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 1 : 1 혼합물이다.
[실시예 107]
N-[2-(4-메톡시카보닐메톡시페닐-1-메틸에틸]-2-메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민디하이드로클로라이드×1.5H2O
2-메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에틴아민을 1-(4-메톡시카보닐메톡시페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 클로로포름/메탄올(10/1)을 사용하여 실리카 컬럼 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 58%
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3) : δ=4.40ppm(dd,=CH-OMe) : δ=4.44ppm(ddM=CH-OMe)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다. 오일상 염기를 염화수소/메탄올을 사용하여 발포체양 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
융점 : 60 내지 80℃
원소분석
계산치(×1.5H2O) : C ; 47.69, H ; 6.53, N ; 5.86, S ; 6.70, Cl ; 14.82
실측치 : C ; 47.77, H ; 6.68, N ; 6.01, S ; 7.07, Cl ; 14.98
[실시예 108]
N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-(2-메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민 ×0.5H2O
메탄올중의 N-[2-(4-메톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1N 수산화나트륨 용액과 반응시켜 실시예 16과 유사하게 제조한다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고 진공중에 증발시킨 후 클로로포름 및 물에 분배시킨다. 클로로포름 추출물을 진공중에 증발시킨다. 수득된 발포체 잔류물을 50℃/0.01토르에서 건조시킨다.
수율 : 이론치의 47%
융점 : 80 내지 90℃
원소분석
계산치(×0.5H2O) : C ; 57.88, H ; 6.73, N ; 7.50, S ; 8.59
실측치 : C ; 57.73, H ; 6.75, N ; 7.68, S ; 8.61
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=1.03ppm(dd,=CH-Me) : δ=1.08ppm(dd,=CH-Me)
생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 109]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-클로로-티아졸-4-일)에탄아민
2-클로로-5-브로모아세틸-티아졸을 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸아민과 반응시킨후 0℃에서 환원시켜 실시예 106과 유사하게 제조한다. 조 생성물은 용출제로서 클로로포름/에틸 아세테이트(3 : 17)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수율 : 이론치의 12%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 53.20, H ; 5.87, N ; 6.53, S ; 7.48, Cl ; 8.27
실측치 : C ; 52.96, H ; 5.83, N ; 6.26, S ; 7.65, Cl ; 8.37
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.22ppm(d,1H) : δ=7.13ppm(d,1H)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 110]
N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
1-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-1-하이드록시-2-브로모에탄 1g( 0.0036몰)을 에탄올 20ml에 용해시키고, 2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 15g을 첨가하여 혼합물을 2시간 동안 환류가열한다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후 용액을 2N 수산화나트륨 용액과 함께 진탕시킴으로써 추출한다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후 조 생성물은 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.
수득량 : 0.9g(이론치의 65%)
원소분석
계산치 : C ; 52.67, H ; 4.93, N ; 7.21
실측치 : C ; 52.27, H ; 5.04, N ; 7.17
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.58ppm(s,1H) : δ=7.61ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 111]
N-[2-(4-(2-에톡시에톡시)페닐-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-(2-에톡시에톡시)페닐)-프로판-2-온과 반응시킨 후 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95 : 5)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 34%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 54.53, H ; 6.02, N ; 6.69, S ; 7.66
실측치 : C ; 54.45, H ; 6.12, N ; 6.71, S ; 7.63
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.60ppm(s,1H) : δ=7.57ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 112]
N-[2-(4-에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-2-에톡시에톡시)페틸)-1-메틸에틸아민을 2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸과 탄산수소칼륨의 존재하에 반응시키고 환원시킨 후, 조 생성물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(8 : 2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 실시예 87과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 34.6%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 56.74, H ; 6.12, N ; 6.30, S ; 7.21
실측치 ; C ; 56.65, H ; 6.21, N ; 6.15, S ; 7.30
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.60ppm(s,1H) : δ=7.57ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 113]
N-[2-(4-(2-에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-(2-에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸아민과 탄산수소칼륨 존재하에 반응시키고 빙초산중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킨 후, 조 생성물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(6 : 4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 실시예 106과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 37%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 54.53, H ; 6.32, N ; 6.06, S ; 6.93
실측치 ; C ; 54.41, H ; 6.26, N ; 5.95, S ; 7.15
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.60ppm(s,1H) : δ=7.49ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 3 : 2 혼합물이다.
[실시예 114]
N-[2-(4-(2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일-에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-(2-펜에톡시)페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 43%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 60.71, H ; 5.19, N ; 5.66, S ; 6.48
실측치 ; C ; 60.55, H ; 6.03, N ; 5.71, S ; 6.80
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.62ppm(s,1H) : δ=7.55ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 115]
N-[2-(4-(2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린
N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-(2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸아민과 2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸을 탄산수소칼륨의 존재하에 반응시키고 환원시킨 후 조생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 87과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 %(오일)
원소분석
계산치 : C ; 62.69, H ; 6.00, N ; 5.38, S ; 6.16
실측치 : C ; H ; N ; S ;
1H-NMR 스펙트럼(400MHz) (CDCL3/ ) : δ= ppm( ) ; δ= ppm( )
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 116]
N-[2-(4-(2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-트리플루오로메틸-4-브로모아세틸-티아졸과 N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-(2-펜에톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸아민을 탄산수소칼륨의 존재하에 반응시키고 환원시킨 후, 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 106과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 %, 오일
원소분석
계산치 : C ; 60.21, H ; 6.18, N ; 5.20, S ; 5.95
실측치 : C ; H ; N ; S ;
1H-NMR 스펙트럼(400MHz) (CDCL3/ ) : δ= (ppm) ; δ= ppm( )
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분 입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 117]
N-[2-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민
2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민을 1-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-온과 반응시킨 후, 수득된 염기를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킴으로써 실시예 13과 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 33%(오일)
원소분석
계산치 : C ; 53.46, H ; 5.73, N ; 6.93
실측치 : C ; 53.34, H ; 5.88, N ; 6.78
1H-NMR 스펙트럼(400MHz)(CDCl3/CD3OD) : δ=7.57ppm(s,1H) : δ=7.60ppm(s,1H)
1H-NMR 스펙트럼에 따르면, 생성물은 부분입체이성체의 약 50 : 50 혼합물이다.
[실시예 I]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-에탄아민 100mg을 함유하는 제피정
조 성
제피정 1개당 :
(1) 활성 물질 10.0mg
(2) 락토즈 69.0mg
(3) 옥수수전분 35.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 5.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 1.0mg
120.0mg을 함유한다.
[제조]
성분(1), (2) 및 (3)을 혼합시키고 성분(4)와 함께 수용액으로 습윤시킨다. 습기있는 조성물을 폭이 1.6mm인 체로 치고 순환 건조기로 45℃에서 건조시킨다. 무수 과립을 1mm메쉬 체에 통과시켜 성분(5)와 혼합한다. 최종 혼합물을 압착시켜 정제 코어를 형성시킨다.
코어 중량 : 120.0mg
직 경 : 7.0mm
굴곡 반경 : 6.0mm
이러한 방법으로 제조된 정제 코어를 필수적으로 당 및 탈크로 이루어진 층으로 공지된 방법에 따라 피복한다. 상기 층은 착색 추출물을 함유할 수도 있다. 최종 제피정을 왁스로 처리한다.
제피정 중량 : 180.0mg
[실시예 II]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-에탄아민 50mg을 함유하는 제피정
조 성
제피정 1개당 :
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 락토즈 110.8mg
(3) 옥수수전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 8.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 1.2mg
220.0mg 을 함유한다.
[제조]
실시예 I과 유사한 방법으로 수행한다.
코어 중량 : 220.0mg
직 경 : 9.0mg
굴곡 반경 : 8.0mg
제피정 중량 : 300.0mg
[실시예 III]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-에탄아민 150mg을 함유하는 정제
조 성
제피정 1개당 :
(1) 활성 물질 150.0mg
(2) 락토즈 86.0mg
(3) 옥수수전분 50.8mg
(4) 미세결정질 셀룰로즈 25.0mg
(5) 폴리비닐피롤리돈 7.0mg
(6) 마그네슘 스테아레이트 1.2mg
320.0mg 을 함유한다.
[제조]
성분(1), (2), (3), (4) 및 (5)을 혼합하고 물로 습윤 시킨다. 습기있는 조성물을 너비가 1.6mm인 메쉬체로 치고 45℃에서 건조시킨다. 무수 과립을 다시 한번 같은 체로 친 후 성분 (6)과 혼합한다. 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 수득한다.
정제 중량 : 320.0mg
직 경 : 10.0mg
정제에 반으로 나뉘어지는 분할 홈을 판다.
[실시예 IV]
N-[2-(4-카보톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-에탄아민 100mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
조 성
캡슐 1개당 :
캡슐 쉘 : 사이즈 3경질 젤라틴 캡슐
캡슐 내용물 :
(1) 활성 물질 100.0mg
(2) 락토즈×1H2O 38.0mg
(3) 옥수수전분(무수) 60.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
캡슐 충전 중량 200.0mg
(5) 증류수 충분량을 함유한다.
[제조]
소량의 락토즈를 사용하여 약 10%의 증류수 용액을 제조한다(과립화 액체). 활성물질, 나머지 양의 락토즈 및 옥수수전분을 혼합하고 과립화 액체로 충분히 습윤시킨다. 조성물을 체로 치고 건조시키고 다시 체로 친 후에 마그네슘 스테아레이트와 균질하게 혼합한다. 적당한 기계를 사용하여 미세 과립을 캡슐에 분배한다.
[실시예 V]
N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-에탄아민 200mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
조 성
캡슐 1개당 :
캡슐 쉘 : 사이즈 1경질 젤라틴 캡슐
캡슐 내용물 :
(1) 활성 물질 200.0mg
(2) 락토즈×1H2O 47.0mg
(3) 옥수수전분(무수) 70.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 3.0mg
캡슐 충전 중량 320.0mg
(5) 증류수 충분량을 함유한다.
[제조]
소량의 락토즈를 사용하여 약 10%의 증류수 용액을 제조한다(과립화 액체). 활성물질, 나머지 양의 락토즈 및 옥수수전분을 혼합하고 과립화 액체로 충분히 습윤시킨다. 조성물을 체로 치고 건조시키고 다시 체로 친 후에 마스네슘 스테아레이트와 균질하게 혼합한다. 적당한 기계를 사용하여 미세 과립을 캡슐에 분배한다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(I)의 치환된 티아졸 및 옥사졸, 그의 광학적 이성체, 그의 부분 입체이성체 및 그의 산부가염 :
    Figure kpo00029
    상기식에서, A는 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 2 또는 3의 n-알킬렌 그룹이고 ; X는 산소 또는 황 원자이며 ; R1은 수소 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 알킬, 페닐 또는 피페리디노 그룹이거나, 1개 또는 2개의 알킬 그룹 또는 1개의 알카노일 또는 벤조일 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이고 ; R2는 수소원자 또는 알킬 그룹이며 ; R3는 수소원자이거나, 2-또는 -3-위치에서 하이드록시 그룹에 의해 치환될 수 있는 알킬 그룹이거나, R4와 함께, N 또는 0원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 알콕시카보닐메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이고 ; R4는 수소원자이거나, 페닐, 카복실, 알콕시카보닐 또는 시아노 그룹에 의해 임의 치환된 알킬 그룹이거나, 알케닐 그룹이며 ; R5는 하이드록실, 알콕시, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이거나, 말단 하이드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노 그룹에 의해 치환된 탄소수 2 내지 7의 알콕시 그룹이거나, 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹에 의해 치환된 에테닐렌 그룹이고 ; 달리 언급하지 않는 한, 상기한 알킬, 알콕시 또는 알카노일 그룹은 모두 각각이 1개 내지 3개 탄소원자를 함유할 수 있고, 상기 알케닐 그룹은 탄소원자를 3개 내지 5개 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, A가 메틸 그룹에 의해 임의 치환된 에틸렌 또는 n-프로필렌 그룹이고 ; X는 산소 또는 황 원자이며 ; R1은 수소 또는 염소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피페리디노, 아세틸아미노 또는 벤조일아미노 그룹이고 ; R2는 수소원자 또는 메틸그룹이며 ; R3은 수소 또는 메틸 그룹이거나, R4와 함께는 0원자에 인접하는 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 메톡시카보닐메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이고 ; R4는 수소원자, 메틸, 2-하이드록시에틸, 카복시메틸, 카보에톡시메틸 또는 벤질 그룹이며 ; R5는 하이드록시, 메톡시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이미노카보닐, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, 메틸아미노카보닐메톡시, 2-하이드록시-에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-펜에톡시에톡시, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 2-(1-피페리디노)에톡시, 6-하이드록시-n-헥속시 또는 2-카보메톡시-1-메틸에테닐 그룹인 일반식(I)의 치환된 티아졸 및 옥사졸, 그의 광학적 이성체, 그의 부분이성체 및 그의 산 부가염.
  3. 하기 일반식(Ia)의 치환된 티아졸 및 옥사졸, 그의 광학적 이성체, 그의 부분입체이성체 및 그의 산 부가염 :
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1은 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹이고 ; R3은 수소원자이거나, R4와 함께는 에틸렌 또는 메톡시카보닐메틸렌 그룹이며 ; R4는 수소원자, 메틸, 2-하이드록시에틸 또는 카보에톡시 메틸 그룹이고 ; R5는 카보시메톡시, 카보메톡시메톡시, 에톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, 메틸아미노카보닐메톡시, 2-메틸아미노에톡시, 2-하이드록시에톡시 또는 2-카보메톡시-1-메틸에테닐 그룹이다.
  4. N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민, 그의 광학적 이성체, 그의 부분 입체이성체 및 그의 산 부가염.
  5. N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)모르폴린, 그의 광학적 이성체, 그의 부분 입체이성체 및 그의 산 부가염.
  6. N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-(2-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민, 그의 광학적 이성체, 그의 부분 입체이성체 및 그의 산 부가염.
  7. N-[2-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)에탄아민, 그의 광학적 이성체, 그의 부분 입체이성체 및 그의 산 부가염.
  8. 메틸 3-[2-(4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)-페닐-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트, 그의 광학적 이성체, 그의 부분 입체이성체 및 그의 산 부가염.
  9. 제1항 내지 8항중의 어느 하나에 따른 화합물 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 8항중의 어느 하나에 따른 화합물을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들의 혼합물과 함께 함유하는 당뇨병을 치료하기 위한 약제.
  11. 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항의 어느 하나에 따른 화합물을 불활성 담체와 함께 함유하는, 식육용 가축(fatstock)에 있어서 바람직하지 않는 지방 축척을 저하시켜서 식육용 가축으로부터의 고기의 질을 개선시키기 위한 수의학 조성물.
  12. N-[2-(4-카복시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-에탄아민, 그의 광학 이성질체, 그의 부분 입체이성질체, 및 그의 산 부가염.
  13. 제1항 내지 8항중의 어느 하나에 따른 화합물을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들의 혼합물과 함께 함유하는
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