DE3717560A1

DE3717560A1 - Neue 2-hydroxy-morpholine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3717560A1
Application number: DE19873717560
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Manfred Dipl Chem Dr Reiffen; Robert Dipl Chem Dr Sauter; Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Eckhard Dipl Biol Dr Rupprecht
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1987-05-25
Filing date: 1987-05-25
Publication date: 1988-12-08

Description

In der EP-A-0.170.135 werden 2-Hydroxy-morpholine beschrieben, die in 6-Stellung durch einen Phenylrest substituiert sind und ihre Wirkung auf den Stoffwechsel aufweisen, insbesondere eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Hydroxy-morpholine der allgemeinen Formel

deren optischen Isomere und Diastereomere und deren Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweise, nämlich eine überlegende Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine überlegene blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung, sowie eine Senkung der atherogenen Lipoproteine VLDL und LDL.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen,
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom und durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe und durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe oder durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei die bei der Definition der Reste R₁, R₂ und R₃ vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.

Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für A die der Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1,2-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl-1- methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen-, 2,2-Diethyl-ethylen-, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl- n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl- n-propylen-, 1,1-Diethyl-n-propylen-, 2,3-Dimethyl- n-propylen-, 3,3-Dimethyl-n-propylen- oder 3-Ethyl-3-methyl-n-propylen gruppe,
für R₁ die der Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, 2-Ethyl-thiazolyl-, 2-n-Propyl-thiazolyl-, 2-Chlor-thiazolyl-, 2-Brom-thiazolyl-, 2-Trifluormethyl-thiazolyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Dichlorphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Cyanophenyl-, Methylphenyl-, Ethylphenyl-, Isopropylphenyl-, Methoxyphenyl-, Ethoxyphenyl-, n-Propoxyphenyl-, Methyl-methoxyphenyl-, Chlor-methylphenyl-, Brom-methylphenyl-, Chlor-methoxyphenyl-, Brom-methoxyphenyl-, Amino-chlorphenyl-, Amino-dichlorphenyl-, Amino-bromphenyl-, Amino-chlor-fluorphenyl-, Amino-chlor-bromphenyl-, Amino-dibromphenyl-, Amino-cyanophenyl-, Amino-fluor-cyanophenyl- oder Amino-cyano-chlorphenylgruppe,
für R₂ die des Wasserstoffatoms, die der Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, 2-Ethyl-thiazolyl-, 2-n-Propyl-thiazolyl-, 2-Chlor-thiazolyl-, 2-Brom-thiazolyl- oder 2-Trifluormethyl- thiazolylgruppe und
für R₃ die der Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylamino carbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl-methylaminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 3-Hydroxy-n-propoxy-, 4-Hydroxy-n- butoxy-, 5-Hydroxy-n-pentoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy-, 7-Hydroxy- n-heptoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-n- Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-,, 4-Methoxy-n-butoxy-, 6-Ethoxy-n-hexoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethylamino-ethoxy-, 2-Isopropylamino- ethoxy-, 2-Di-n-propylamino-ethoxy-, 2-(1-Pyrrolidino)ethoxy-, 2-(1-Piperidino)ethoxy-, 2-(1-Hexamethylenimino)ethoxy-, 3-Amino-n-propoxy-, 6-Amino-n-hexoxy-, 7-Methyl amino-n-heptoxy-, 3-Diethylamino-n-propoxy-, 3-(1-Piperidino)- n-propoxy-, 4-Dimethylamino-n-butoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, 3-Carboxy-n-butoxy-, 4-Carboxy-n- butoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-Methoxycarbonyl-hexoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, 2-Ethoxycarbonyl- ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-Propoxycarbonyl methoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-Propoxycarbonyl- n-butoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-Aminocarbonyl-n-butoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dimethylaminocarbonyl methoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-Dimethylaminocarbonyl- n-butoxy-, Diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Diethylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Carboxy-ethenyl-, 2-Carboxy-1-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 2-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 1-n-propyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Methoxy carbonyl-1-methyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl- oder 2-Isopropoxycarbonyl- ethenylgruppe in Betracht.

Beispielsweise seien zusätzlich zu den in den Beispielen genannten Verbindungen noch folgende Verbindungen genannt, die unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen:
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxyphenyl-1-methyl-ethenyl)-phenyl)-1-methyl-eth-yl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylamino-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl- ethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-Carbethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlor phenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylamino-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy)-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl ethyl]-2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin und
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl ethyl]-2-hydroxy-2-(4-amino-3-cyano-5-fluorphenyl)morpholin,
der optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säure additionssalze.

Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom, durch zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxy carbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy- ethoxy-, 2-Phenethoxy-, 2-(1-Piperidino)-ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl gruppe darstellen, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der
R₁ eine in 2-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Thiazol-4-ylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 4-Amino-3- fluor-5-cyano-phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy- 1-methyl-ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomeren, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgendem Verfahren:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-CO-CH₂-Z₁ (II)

in der
R₁ wie eingangs definiert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
A, R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind.

Als nukleophile Austrittsgruppen kommen beispielsweise Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogen karbonat, Natriumkarbonat, Triethylamin, Pyridin oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III, wobei die organischen säurebindenden Mittel gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, durchgeführt.

Ferner kann es von Vorteil sein, wenn während der Umsetzung reaktionsfähige Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen, insbesondere im Fall der Amino- oder Alkylamino gruppen, durch übliche Schutzreste geschützt sind.

Als Schutzreste für eine Hydroxygruppe kommen beispielsweise die Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl- oder tert.Butyl-dimethylsilylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe kommen beispielsweise die Benzyl-, tert.Butyl-, Trimethylsilyl- oder Benzyloxymethyl gruppe und
als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Carboxygruppe darstellt oder enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt oder enthält, so kann diese mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, übergeführt werden.

Die nachträgliche Hydrolyse wird in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Amidierung wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.

Wie bereits eingangs erwähnt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate, oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch in Form ihrer Diastereomeren bzw. Diastereomerengemische vorliegen.

So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Elich W. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6., Wiley Intersience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-O-Toluolyl weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.

Desweiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unter schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenen Enantiomerenpaar läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrieben, auftrennen. Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I zwei optisch aktive Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R′, S S′)- und (R S′, S R′)-Formen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.

So erhält man beispielsweise ein entsprechendes Thiazolderivat der allgemeinen Formel II durch Bromierung der entsprechenden Acetylverbindungen in Eisessig oder Bromwasserstoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C oder durch Ringschluß der entsprechenden Thioamide mit Dibromidacetyl in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Acetonitril oder Toluol.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel III kann selbstverständlich auch in ihrer optisch reinen Form verwendet werden.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, Enantiomerengemische oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlen stoffatome enthalten, auch deren Diastereomeren bzw. Diastereomeren gemische und deren Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung, sowie eine senkende Wirkung auf die atherogenen Lipoproteine VLDL und LDL. Außerdem weisen einige der vorstehend erwähnten Verbindungen auch eine ana bole Wirkung auf.

Beispielsweise wurden die nachfolgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:

A= N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin, B= N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin, C= N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin und D= N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

1. Antidiabetische Wirkung

Die antidiabetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich als eine blutzuckersenkende Wirkung bei Versuchstieren messen. Die zu untersuchenden Substanzen werden dazu in 1,5%iger Methylzellulose suspendiert und weiblichen Mäusen eigener Zucht mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten später wird 1 g Glukose pro kg Körpergewicht in Wasser gelöst und subkutan appliziert. Weitere 30 Minuten später wird aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Aus dem Serum wird Glukose mit der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt.

In der nachstehenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung beobachteten Blutzuckersenkungen in % einer mitgeführten Kontrollgruppe zusammengestellt. Die statistische Auswertung erfolgt nach dem t-Test nach Student mit p=0,05 als Signifikanzgrenze.

2. Antiadipöse Wirkung

Zur Bestimmung der antiadipösen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Steigerung der Lipolyse am Anstieg des Glyzerins im Serum gemessen. Der Versuchsablauf ist identisch mit der zur Testung auf blutzuckersenkende Wirkung vorstehend beschriebenen Versuchsanordnung. Glyzerin wird in einem kombinierten enzymatisch-kolorimetrischen Test mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle in % einer mitgeführten Kontrollgruppe aufgeführt.

Desweiteren konnten bei den vorstehend beschriebenen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Substanzen bei den applizierten Dosen keine Kreislaufwirkungen und bis zu einer Dosis von 30 mg/kg p. o. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Substanzen sind daher gut verträglich.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich daher die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung sowohl des Diabetes mellitus als auch der Adipositas, insbesondere also zur Behandlung des adipösen Diabetikers. Außerdem können die neuen Verbindungen zur Prophylaxe und zur Behandlung atherosklerotischer Veränderungen der Gefäße, die vor allem bei Diabetikern auftreten, verwendet werden. Hierbei kann die erforderliche Dosis ganz auf den stoffwechselphysiologischen Bedarf des einzelnen Patienten abgestimmt werden, da die Verbindungen über einen großen Dosisbereich frei von einer Herz/-Kreislaufwirkung sind. Beim Erwachsenen liegen daher die Tagesdosen zwischen 1 und 3000 mg, vorzugsweise jedoch bei 1 bis 100 mg, verteilt auf 1 bis 4 Dosen pro Tag. Hierzu lassen sich die obenerwähnten Verbindungen, ge gebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten.

Desweiteren können die vorstehend erwähnten Verbindungen zur Behandlung fettsüchtiger Tiere und als Folge ihrer körper fettreduzierenden (lipolytischen) Wirkung zur Reduktion uner wünschter Fetteinlagerungen bei der Mastzucht, als zur Verbesserung der Fleischqualität von Masttieren wie Schweinen, Rindern, Schafen und Geflügel eingesetzt werden. Bei den Tieren kann die Applikation der oben genannten Verbindungen oral oder auch nicht-oral, z. B. als Futterzusatz oder durch Injektion oder auch über implantierte Minipumpen erfolgen. Die Tagesdosen liegen hierbei zwischen 0,01 und 100 mg/kg, vorzugsweise jedoch zwischen 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel A 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol

9,2 g (0,071 Mol) Trifluorthioacetamid, gelöst in 200 ml Acetonitril, werden in 2,5 Stunden zu einer siedenden Lösung von 17,4 g (0,071 Mol) Dibromdiacetyl in 200 ml Acetonitril zugetropft. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das zurückbleibende Produkt mit Cyclohexan extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Cyclohexan als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 8,2 g (42,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 36-37°C

Beispiel B 2-Chlor-4-bromacetyl-thiazol

7,6 g (6,0344 Mol) 2-Amino-4-bromacetyl-thiazol werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Bei 0°C wird nun unter Rühren eine Lösung von 3,44 g (0,05 Mol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird die entstandene Diazoniumsalz-Lösung unter kräftigem Rühren in eine kalte Lösung von 4,93 g (0,05 Mol) Kupfer(I)chlorid in 15 ml konzentrierter Salzsäure portionsweise eingetragen und die Mischung bei Raumtemperatur über 20 Stunden gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur Reinigung wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 4 g (48% der Theorie),
Schmelzpunkt: 72°C

Ber.:C 24,96% H 1,25% N 5,82% Gef.:C 25,12% H 1,30% N 6,00%

Beispiel C N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereomerenpaar A)

1,27 g (6,0 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4- yl)ethanamin und 1,33 g (6,0 mMol) (4-Carbomethoxymethoxy)- phenylaceton werden in 40 ml absolutem Methanol gelöst, mit 0,34 ml (6,0 mMol) Eisessig und 0,37 g (6,0 mMol) Natrium cyanoborhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eis gegeben, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und an Kieselgel säulenchromatographiert gereinigt (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol=20 : 1). Dabei erhält man ein ca. 50 : 50 Diastereomerengemisch der Base. Dieses wird aus einem Gemisch Ether/Essigester=65 : 10, sowie weitere zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält dabei das Diastereomerenpaar A in 98-99% Reinheit.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: 104-105°C

Ber.:C 51,66% H 5,06% N 6,70% Gef.:C 51,90% H 4,82% N 6,82% ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl₃/CD₃OD): δ = 7,59 ppm (s, 1H)

Beispiel 1 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin

1,1 g (4,1 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-ethanamin werden zusammen mit 0,95 g (4,1 mMol) 3-Chlor-phenacylbromid und 1,2 g (12,3 mMol) Kalium hydrogencarbonat in 30 ml Aceton 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert, eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Toluol/Essigsäure-ethylester=2 : 1).
Ausbeute: 1,0 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 62,93% H 6,24% N 3,33% Cl 8,44% Gef.:C 62,71% H 6,13% N 3,22% Cl 8,57%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 0,97 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃

Analog Beispiel 1 werden hergestellt:
1a) N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin

aus 3-Chlor-phenacylbromid und N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 50,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 64,36% H 6,69% N 3,57% Cl 9,05% Gef.:C 64,26% H 6,57% N 3,41% Cl 9,37%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,00 ppm (d)=-CH-CH₃

1b) N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin

aus 3-Chlor-phenacylbromid und N-[2-(4-Methylaminocarbonyl methoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 53,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 63,07% H 6,50% N 6,69% Cl 8,46% Gef.:C 62,88% H 6,41% N 6,57% Cl 8,58%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃

1c) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin

aus 3-Trifluormethyl-phenacylbromid und N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 60,92% H 5,78% N 3,09%% Gef.:C 61,13% H 5,92% N 2,93%%

1d) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-morpholin

aus Phenacylbromid und N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 52,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 68,55% H 7,86% N 3,63%% Gef.:C 68,71% H 7,13% N 3,57%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,96 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃

1e) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin

aus 3-Methyl-phenacylbromid und N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 59,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 69,15% H 7,32% N 3,51%% Gef.:C 69,12% H 7,38% N 3,35%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,97 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃

1f) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 52,16% H 5,03% N 6,09%% Gef.:C 52,37% H 5,36% N 5,87%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,67 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,72 ppm (s, 0,5H)

1g) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin

aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- ethanamin und 2-Chlor-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 53,45% H 5,42% N 6,56%% Gef.:C 53,20% H 5,67% N 6,22%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 40 : 60 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,39 ppm (s, 0,4H)
δ = 7,42 ppm (s, 0,6H)

1h) N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

aus N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 54,80% H 5,57% N 6,73%% Gef.:C 54,65% H 5,64% N 6,64%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
w = 7,80 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,74 ppm (s, 0,5H)

1i) N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

aus N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 45,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 52,28% H 5,26% N 9,14%% Gef.:C 52,17% H 5,23% N 9,18%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
w = 7,81 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,77 ppm (s, 0,5H)

1k) N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

aus 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und N-[2-(4-(6-Hy droxy-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 56,54% H 6,40% N 5,73%% Gef.:C 56,67% H 6,37% N 5,66%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,80 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,78 ppm (s, 0,5H)

1l) N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl ethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin

aus 3-Chlor-phenacylbromid und N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl- ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 67,05% H 6,56% N 3,26% Cl 8,25% Gef.:C 67,12% H 6,56% N 3,27% Cl 8,44%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,03 ppm (d)=-CH-CH₃

1m) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(4-amino-3-cyano-5-fluor-phenyl)morpholin

aus 4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenacylbromid und N-[2-(4-Carbo methoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 62,29% H 5,91% N 9,48%% Gef.:C 62,28% H 5,93% N 9,30%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,965 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,985 ppm (d)=-CH-CH₃

1n) N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

aus N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 54,77% H 5,91% N 6,08%% Gef.:C 54,68% H 6,00% N 5,97%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,80 ppm (s, 0,5 H)
δ = 7,73 ppm (s, 0,5 H)

Beispiel 2 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin

0,5 g (1,25 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-me thylethyl]-2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)morpholin werden in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 3 ml 1 N Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt (ca. 1 Stunde), bis im Chromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist. Dann neutralisiert man durch Zugabe von 3 ml 1 N Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromato graphisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Methanol=2 : 1).
Ausbeute: 0,32 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°C

Ber.:C 68,55% H 7,06% N 3,63%% Gef.:C 68,41% H 7,12% N 3,44%%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,975 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,995 ppm (d)=-CH-CH₃

Analog Beispiel 2 werden hergestellt:
2a) N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin

aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy droxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin
Ausbeute: 26,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-95°C

Ber.:C 62,14% H 5,96% N 3,45% Cl 8,73% Gef.:C 62,13% H 5,89% N 3,28% Cl 8,65%

Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,02 ppm (d)=-CH-CH₃

2b) N-[2-(4-(2-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy droxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80°C

Ber.:C 51,11% H 4,74% N 6,28% Gef.:C 50,82% H 4,63% N 6,16%

Laut ¹H-NMR liegt ein 40 : 60 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,94 ppm (s, 0,4 H)
δ = 7,98 ppm (s, 0,6 H)

Beispiel 3 N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin

2,03 g (4,76 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin werden in 20 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Cyclohexan=3 : 1).
Ausbeute: 810 mg (42,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 62,30% H 6,22% N 6,92% Gef.:C 62,21% H 6,25% N 6,87%

Beispiel 4 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-6-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin

Zu einer Suspension von 0,38 g (0,9 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxy methoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin [Diastereomerenpaar A] und 0,27 g (2,7 mMol) Kaliumhydrogencarbonat in 4 ml Aceton, werden 0,18 g (0,9 mMol) Phenacylbromid zugegeben und bei Raumtemperatur 50 Stunden gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingeengt und die Base über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigsäure-ethylester=8 : 2 als Fließmittel gereinigt.
Ausbeute: 0,15 g (31% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 58,20% H 5,07% N 5,22% Gef.:C 57,95% H 5,14% N 5,08%

Laut ¹H-NMR liegt ein ca. 20 : 80 Gemisch der Dia stereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,00 ppm (d, 0,8 H) = -CH-CH₃
δ = 1,05 ppm (d, 0,2 H) = -CH-CH₃

Analog Beispiel 4 werden hergestellt:
4a) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)-6-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- morpholin

aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy droxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereo merenpaar A) mit 3-Chlorphenacylbromid und Kaliumhydrogen carbonat in Aceton.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 54,68% H 4,59% N 4,91% Gef.:C 54,79% H 4,52% N 4,77%

Laut ¹H-NMR liegt ein 96 : 4 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,01 ppm (d, 0,96 H)=-CH-CH₃
δ = 1,05 ppm (d, 0,04 H)=-CH-CH₃

4b) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2,6-bis-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-morpholin

aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy droxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereo merenpaar A) mit 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und Kaliumhydrogencarbonat in Aceton.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C

Ber.:C 47,13% H 3,79% N 6,87% Gef.:C 46,97% H 3,78% N 6,68%

Laut ¹H-NMR liegt ein Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,035 ppm (d)=-CH-CH₃

Beispiel 1 Drag´e mit 10 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin

Zusammensetzung:

1 Drag´e enthält:
(1) Wirksubstanz 10,0 mg (2) Milchzucker 69,0 mg (3) Maisstärke 35,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellung:

(1)+(2)+(3) werden gemischt und mit (4) in einer wäßrigen Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit (5) gemischt. Die fertige Mischung wird zu Drag´ekernen verpreßt.

Kerngewicht:120,0 mg Durchmesser: 7,0 mm Wölbungsradius: 6,0 mm

Die so hergestellten Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Diese Schicht kann auch Farbauszüge enthalten. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.

Drag´egewicht:180,0 mg

Beispiel II Drag´e mit 50 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin

Zusammensetzung:

1 Drag´e enthält:
(1) Wirksubstanz 50,0 mg (2) Milchzucker110,8 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,2 mg 220,0 mg Herstellung:

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I.

Kerngewicht:220,0 mg Durchmesser: 9,0 mm Wölbungsradius: 8,0 mm Drag´egewicht:300,0 mg

Beispiel III Tabletten mit 150 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin

Zusammensetzung:

1 Tabelette enthält:
(1) Wirksubstanz150,0 mg (2) Milchzucker 86,0 mg (3) Maisstärke 50,8 mg (4) Mikrokristalline Zellulose 25,0 mg (5) Polyvinylpyrrolidon 7,0 mg (6) Magnesiumstearat 1,2 mg 320,0 mg Herstellung:

(1)+(2)+(3)+(4)+(5) werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit (6) gemischt. Aus der fertigen Mischung werden Tabeletten gepreßt.

Tablettengewicht:320,0 mg Durchmesser: 10,0 mm

Die Tabletten werden mit einer Teilkerbe versehen, um die Halbierung zu ermöglichen.

Beispiel IV Hartgelatinekapseln zu 100 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin

Zusammensetzung:

1 Kapsel enthält:
Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 3
Kapselinhaltsstoffe:
(1) Wirksubstanz100,0 mg (2) Lactose×1H₂O 38,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 60,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Kapselfüllgewicht:200,0 mg

(5) Dest. Wasserq. s.

Herstellung:

Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.

Beispiel V Hartgelatinekapselnl zu 200 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin

Zusammensetzung:

Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 1
Kapselinhaltsstoffe:
(1) Wirksubstanz200,0 mg (2) Lactose×1H₂O 47,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 70,0 mg (4) Magnesiumstearat 3,0 mg Kapselfüllgewicht:320,0 mg

(5) Dest. Wasserq. s.

Herstellung:

Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser ge löst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.

Claims

1. Neue substituierte 2-Hydroxy-morpholine der Formel in der
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen,
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom und durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe und durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe oder durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyaminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei die bei der Definition der Reste R₁, R₂ und R₃ vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säure additionssalze.

2. Neue substituierte 2-Hydroxy-morpholine der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom, durch zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxy carbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy- ethoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-(1-Piperidino)-ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl gruppe bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.

3. Neue substituierte 2-Hydroxy-morpholine der Formel in der
R₁ eine in 2-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Thiazol-4-ylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 4-Amino-3- fluor-5-cyano-phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy- 1-methyl-ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomeren und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.

4. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.

5. N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditions salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung des Diabetes mellitus, der Adipositas und zur Behandlung und Prophylaxe atherosklerotischer Veränderungen.

9. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Diabetes mellitus, der Adipositas und zur Behandlung und Prophylaxe atherosklerotischer Veränderungen.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Hydroxy-morpholine gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel R₁-CO-CH₂-Z₁ (II)in der
R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel in der
A, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene erfindungsgemäße Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Carboxygruppe darstellt oder enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt oder enthält, mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl aminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomeren und Diasteromeren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, durchgeführt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes hydrolytisch erfolgt.