DE3729285A1

DE3729285A1 - Neue morpholine und morpholin-n-oxide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3729285A1
Application number: DE19873729285
Authority: DE
Inventors: Manfred Dipl Chem Dr Reiffen; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Robert Dipl Chem Dr Sauter; Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Eckhard Dipl Biol Dr Rupprecht
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1987-09-02
Publication date: 1989-03-23

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Morpholine und Morpholin-N-oxide der Formel

deren optische Isomere und Diastereomere, da die neuen Verbindungen ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung derer physiologisch verträglicher Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung, sowie eine senkende Wirkung auf die atherogenen Lipoproteine VLDL und LDL. Außerdem weisen einige der vorstehend erwähnten Verbindungen auch eine anabole Wirkung auf.

In der obigen Formel bedeutet
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R₁ eine Gruppe der Formeln

in welchen
R₃ ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Aminogruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellen,
R₂ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und
n die Zahl 1 oder auch, wenn R₁ eine Gruppe der Formel

darstellt,
in welcher R₅ wie eingangs definiert ist,
die Zahl 0,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.

Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für A die der Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethylen-ethylen-, 1,2-Dimethyl- ethylen-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl-1-methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen-, 2,2-Diethyl- ethylen, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n- propylen, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, 1,1-Diethyl-n-propylen-, 2,3-Dimethyl-n-propylen-, 3,3-Dimethyl-n-propylen- oder 3-Ethyl-3-methyl-n-propylengruppe,
für X die des Sauerstoffatoms oder einer Bindung,
für R₂ die der Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl-methylaminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 3-Hydroxy-n-propoxy-, 4-Hydroxy-n- butoxy-, 5-Hydroxy-n-pentoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy-, 7-Hydroxy- n-heptoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-n-Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-, 4-Methoxy-n-butoxy-, 6-Ethoxy-n-hexoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, 3-Carboxy-n-propoxy-, 4-Carboxy-n- butoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-Methoxycarbonyl-hexoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, 2-Ethoxycarbonyl- ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-Propoxycarbonylmethoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-Propoxycarbonyl- n-butoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-Aminocarbonyl-n-butoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dimethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-Dimethylaminocarbonyl- n-butoxy-, Diethylaminocarbonyl-methoxy-, 2-Diethylaminocarbonyl- ethoxy-, 2-Di-n-propyl-aminocarbonyl-ethoxy-, 2-Carboxy-ethenyl-, 2-Carboxy-1-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-2-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-ethenyl-, 2-Carboxy-1-n-propyl-ethenyl-, 2-Methoxy-carbonyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl- oder 2-Isopropoxycarbonyl-ethenylgruppe, für R₃ die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe,
für R₄ die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms oder der Trifluormethylgruppe und
für R₅ die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Trifluormethylgruppe in Betracht.

Beispielsweise seien zusätzlich zu den in den Beispielen genannten Verbindungen noch folgende Verbindungen genannt, die unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen:

N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormeth-yl- thiazol-4-yl)morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-trifluorme-thylphenyl) morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl) morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl) morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl)- morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3- chlorphenyl)morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenoxy)ethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin-N-oxid,
N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(5- chlor-thiophen-2-yl)morpholin-N-oxid und
N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(5- chlor-thiophen-3-yl)morpholin-N-oxid,
deren optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der Formel I, in der
n wie eingangs definiert ist,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
X eine Bindung,
R₂ eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1- methyl-ethenylgruppe,
R₃ ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe und
R₅ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten,
deren optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säuradditionssalze.

Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der Formel

in der
n wie eingangs definiert ist,
R₁ eine Gruppe der Formeln

in welchen
R₃ ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellen und
R₂ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl- ethenylgruppe bedeuten,
deren optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der n die Zahl 1 darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der Formel in der
R₁, R₂, A und X wie eingangs definiert sind,
mit einer Peroxyverbindung und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Wasser, Methanol, Ethanol, Wasser/Ethanol, Eisessig oder Trifluoressigsäure mit einer Peroxyverbindung wie Wasserstoffperoxid, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 80°C, durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung durch Wasserstoffperoxid in Eisessig bei Temperaturen zwischen 60 und 80°C durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der n die Zahl 0 darstellt:
Umsetzung eines Ketons der Formel in der
R₅ wie eingangs definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt,
mit einem Ethanolamin der Formel in der
R₂, A und X wie eingangs definiert sind, Reduktion der im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der Formel in der
R₂, R₅, A und X wie eingangs definiert sind,
und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse eines so erhaltenen Esters.

Als nukleophile Austrittsgruppen kommen beispielsweise Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die organischen säurebindenden Mittel gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, durchgeführt. Die anschließende Reduktion einer so erhaltenen Verbindung der Formel V wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure mit einem geeigneten Hydrid wie einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin, oder einem Trialkylsilan, z. B. mit Triethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Bortrifluorid, z. B. in Gegenwart von Bortrifluorid-Etherat, bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise jedoch in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Esterspaltung erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Wie bereits eingangs erwähnt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch in Form ihrer Diastereomerenpaare bzw. Diastereomerenpaargemische vorliegen.

So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger, N. L., und Elich, W. L., in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.

Des weiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischen-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenes Enantiomerenpaar läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrieben, auftrennen. Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I zwei optisch aktive Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (RR′, SS′)- und (RS′, SR′)- Formen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. So sind beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II, welche selbstverständlich auch in ihren optisch reinen Formen verwendet werden können, teilweise Gegenstand der EP-A-0 . . .(Aktenzeichen: 87 102 995.3).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel

in der
R₂, R₄, A und X wie eingangs definiert sind,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Keton der Formel

in der
R₄ wie eingangs definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt,
mit einem Ethanolamin der Formel

in der
R₂, A und X wie eingangs definiert sind,
umgesetzt wird, die im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel

in der
R₂, R₄, A und X wie eingangs definiert sind,
reduziert wird und gegebenenfalls anschließend ein so erhaltener Ester hydrolysiert wird.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die organischen säurebindenden Mittel gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, durchgeführt. Die anschließende Reduktion einer so erhaltenen Verbindung der Formel V wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trifluoressigsäure mit einem geeigneten Hydrid wie einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin, oder einem Trialkylsilan, z. B. mit Triethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Bortrifluorid, z. B. in Gegenwart von Bortrifluorid- Etherat, bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise jedoch in Triufluoressigsäure als Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln IV,VII und VIII erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.

Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I, deren Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch deren Diastereomeren bzw. Diastereomerengemische und deren Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung derer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation insbesondere eineWirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung, sowie eine senkende Wirkung auf die atherogenen β-Lipoproteine VLDL und LDL. Außerdem weisen einige der vorstehend erwähnten Verbindungen auch eine anabole Wirkung auf.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt untersucht:

1. Antidiabetische Wirkung

Die antidiabetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich als eine blutzuckersenkende Wirkung bei Versuchstieren messen. Die zu untersuchenden Substanzen wurden dazu in 1,5%iger Methylzellulose suspendiert und weiblichen Mäusen eigener Zucht mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten später wurde 1 g Glukose pro kg Körpergewicht in Wasser gelöst und subkutan appliziert. Weitere 30 Minuten später wurde aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Aus dem Serum wurde Glukose mit der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt.

In der nachstehenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung betrachteten Blutzuckersenkungen in % einer mitgeführten Kontrollgruppe zusammengestellt. Die statistische Auswertung erfolgt nach dem t-Test nach Student mit p=0,05 als Signifikanzgrenze.

2. Antiadipöse Wirkung

Die antiadipöse Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in zwei Versuchsanordnungen nachgewiesen:

a) In der ersten Versuchsanordnung wurde die Steigerung der Lipolyse am Anstieg des Glyzerins im Serum gemessen. Der Versuchsablauf ist identisch mit der zur Testung auf blutzuckersenkende Wirkung vorstehend beschriebener Versuchsanordnung. Glyzerin wurde in einem kombinierten enzymatisch- kolorimetrischen Test mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle in % einer mitgeführten Kontrollgruppe aufgeführt.

b) In der zweiten Versuchsanordnung zur Erfassung antiadipöser Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Abnahme des Fettgewebes am Beispiel des Ovarfettgewebes gemessen. Die Verbindungen wurden zu diesem Zweck Mäusen einmal täglich mittels Schlundsonde in 1,5%iger Methylzellulosesuspension appliziert. Am fünften Tag wurde das Ovarfettgewebe herauspräpariert und gewogen. In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse in % einer mitgeführten Kontrollgruppe wiedergegeben.

3. Kardiale Nebenwirkungen

Das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen auf das Herz konnte für die erfindungsgemäßen Verbindungen für den therapeutisch angestrebten stoffwechselaktiven Dosisbereich ausgeschlossen werden. Als Nachweis diente die Messung der Herzfrequenz an Mäusen während der Testung auf blutzuckersenkende Wirkung (s. o.). Eine Stunde nach der oralen Applikation der Verbindungen wurde die Herzfrequenz mittels EKG-getriggertem Tachographen bestimmt. Die nachfolgende Tabelle gibt die Änderung der Herzfrequenz in % der Kontrollgruppe wieder.

Des weiteren konnten bei den vorstehend beschriebenen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Substanzen bei den applizierten Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese sind daher gut verträglich.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich daher die neuen Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung sowohl des Diabetes mellitus als auch der Adipositas, insbesondere also zur Behandlung des adipösen Diabetikers. Außerdem können die neuen Verbindungen zur Prophylaxe und zur Behandlung atherosklerotischer Veränderungen der Gefäße, die vor allem bei Diabetikern und Obesen gehäuft auftreten, verwendet werden. Hierbei kann die erforderliche Dosis ganz auf den stoffwechselphysiologischen Bedarf des einzelnen Patienten abgestimmt werden, da diese über einen großen Dosisbereich frei von einer Herz/Kreislauf-Wirkung sind. Beim Erwachsenen liegt daher die Tagesdosis zwischen 1 und 3000 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 1000 mg, verteilt auf 1 bis 4 Dosen pro Tag. Hierzu lassen sich die obenerwähnten Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Pulver, Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten.

Des weiteren können die vorstehend erwähnten Verbindungen zur Behandlung fettsüchtiger Tiere wie Hunde als Folge ihrer körperfettreduzierenden (lipolytischen) Wirkung zur Reduktion unerwünschter Fetteinlagerungen bei der Mastzucht, also zur Verbesserung der Fleischqualität von Masttieren wie Schweinen, Rindern, Schafen und Geflügel eingesetzt werden. Bei den Tieren kann die Applikation der obengenannten Verbindungen oral oder auch nicht-oral, z. B. als Futterzusatz, oder durch Injektion oder auch über implantierte Minipumpen erfolgen. Die Tagesdosis liegt hierbei zwischen 0,01 und 100 mg/kg, vorzugsweise jedoch zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel A N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl)m-orpholin-hydrochlorid (Diastereomerenpaar A) a) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chl-orphenyl)morpholin

1,1 g (4,1 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-ethanamin werden zusammen mit 0,95 g (4,1 mMol) Kaliumhydrogencarbonat in 30 ml Aceton 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert, eingeengt und der Einengungsrückstand in Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Toluol/Essigsäure-ethylester =2 : 1).

Ausbeute: 1,0 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C.

Berechnet:
C 62,93; H 6,24; N 3,33; Cl 8,44
Gefunden:
C 62,71; H 6,13; N 3,22; Cl 8,57

Laut ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) liegt ein 50 : 50-Gemisch der Diastereomerenpaare vor.

δ = 0,97 ppm (d, <CH-CH₃)
δ = 0,99 ppm (d, <CH-CH₃)

b) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl)m-orpholin-hydrochlorid (Diastereomerenpaar A)

2,1 g (5 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach Zugabe von 0,7 g (6,12 mMol) Triethylsilan 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann engt man ein, versetzt mit Eiswasser, stellt mit verdünnter Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Anschließend wird in Essigsäure-ethylester mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäure-ethylester erhält man reines Diastereomerenpaar A.

Ausbeute: 0,72 g (32,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 182-184°C.

Berechnet:
C 60,00; H 6,18; N 3,18; Cl 16,10
Gefunden:
C 66,10; H 5,94; N 3,41; Cl 16,26

¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD):
δ = 5,32 ppm (d, 1H)

Beispiel B N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-phenyl-morpholin--hydrohlorid (Diastereomerenpaar A)

Hergestellt analog Beispiel A aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-phenyl-morpholin unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel anstelle von Triethylsilan.

Ausbeute: 29,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 184-187°C.

Berechnet:
C 65,09; H 6,95; N 3,45; Cl 8,73
Gefunden:
C 65,00; H 6,99; N 3,59; Cl 8,79

Laut ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) liegt die Verbindung als reines Diastereomerenpaar A vor.

δ = 5,32 ppm (d, 1H)

Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Morpholine hergestellt:

N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethy-l- thiazol-4-yl)morpholin
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormeth-yl- thiazol-4-yl)morpholin
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-- thiazol-4-yl)morpholin
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)morpholin
N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(5- chlor-thiophen-2-yl)morpholin
N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(5- chlor-thiophen-3-yl)morpholin
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(5- chlor-thiophen-2-yl)morpholin
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(5-chlor- thiophen-2-yl)morpholin

Beispiel C N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl)-morph-olin (Diastereomerenpaar A)

1,2 g (2,72 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-(3-chlorphenyl)-morpholin-hydrochlorid (Diastereomerenpaar A) werden in 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 6,72 ml 1N-Natronlauge so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist (ca. 1 Stunde). Dann gibt man 4 ml 1N-Salzsäure und 250 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen der Chloroformextrakte wird aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 89,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 131-135°C (Zers.).

Berechnet:
C 64,69; H 6,20; N 3,59
Gefunden:
C 64,71; H 6,23; N 3,47

Analog Beispiel C wurden erhalten:

N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-phenyl- morpholin (Diastereomerenpaar A)
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(5-chlor- thiophen-2-yl)morpholin
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(5-chlor- thiophen-3-yl)morpholin

Beispiel 1 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethy-l-thiazol-4-yl)morpholin-N- oxid-hydrochlorid

0,44 g (0,001 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin, gelöst in 10 ml Eisessig, werden mit 0,4 g (0,004 Mol) Wasserstoffsuperoxid (35%ig) für 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Methanol aufgenommen und mit methanolischer Salzsäure versetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein kristallines, stark hygroskopisches Produkt, welches mit Petrolether verrieben und abgesaugt wird.

Ausbeute: 0,3 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 45°C (Sinterung).

Berechnet:
C 48,34; H 4,87; N 5,64
Gefunden:
C 48,59; H 5,02; N 5,82

Laut ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD) liegt ein ca. 1 : 1-Gemisch der Diastereomerenpaare vor.

δ = 7,95 ppm (s, 1H)
δ = 7,98 ppm (s, 1H)
Positives FAB-Spektrum: (M+H)⁺=Berechnet: 461 Gefunden: 461

Beispiel 2 N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thi-azol-4-yl)morpholin-N- oxid

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[2-(4- Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin mit Wasserstoffsuperoxid in Eisessig.

Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80°C.

Berechnet:
C 51,11; H 4,74; N 6,28
Gefunden:
C 51,19; H 4,90; N 6,36

δ = 7,83 ppm (s, 1H)
δ = 7,85 ppm (s, 1H)

Beispiel 3 N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormeth-yl-thiazol-4-yl)morpholin-N- oxid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[2-(4- Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin mit Wasserstoffsuperoxid in Eisessig.

Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 50°C (Sinterung).

Berechnet:
C 47,35; H 4,81; N 8,72
Gefunden:
C 47,58; H 4,65; N 8,56

¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO):
δ = 8,3 ppm (s, 1H)
Positives FAB-Spektrum: (M+H)⁺=Berechnet: 446 Gefunden: 446

Beispiel 4 N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl--thiazol-4-yl)morpholin-N-oxid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[2-(4-(2- Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin mit Wasserstoffsuperoxid in Eisessig.

Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: nicht exakt bestimmbar, da Substanz hygroskopisch ist.

Berechnet:
C 48,66; H 5,16; N 5,98
Gefunden:
C 48,51; H 5,06; N 5,79

Laut ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO/CD₃OD):
δ = 8,25 ppm (s, 1H)
Positives FAB-Spektrum: (M+H)⁺=Berechnet: 433 Gefunden: 433

Beispiel 5 N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl--thiazol-4-yl)morpholin-N- oxid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[2-(4- Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl- thiazol-4-yl)morpholin mit Wasserstoffsuperoxid in Eisessig.

Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: nicht exakt bestimmbar, da Substanz hygroskopisch ist.

Berechnet:
C 54,35; H 6,39; N 9,51
Gefunden:
C 54,19; H 6,27; N 9,40

Laut ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO/CD₃OD) liegt ein ca. 1 : 1-Gemisch der Diastereomerenpaare vor.

δ = 7,59 ppm (s, 1H) =7,60 ppm (s, 1H)
Positives FAB-Spektrum: (M+H)⁺=Berechnet: 406 Gefunden: 406

Beispiel 6 N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl-)morpholin-N-oxid

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von N-[2-(4- Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlorthiazol-4-yl)- morpholin mit Wasserstoffsuperoxid in Eisessig.

Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80°C (Sinterung).

Berechnet:
C 52,36; H 5,13; N 6,79
Gefunden:
C 52,23; H 5,03; N 6,77

¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO/CD₃OD):
δ = 7,7 ppm (s, 1H)
Positives FAB-Spektrum: (M+H)⁺=Berechnet: 411/13 Gefunden: 411/13

Beispiel 7 N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-phenyl-morpholin-N-ox-id×Essigsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Oxidation von N-[2-(4- Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-phenyl-morpholin (Diastereomerenpaar A) mit Wasserstoffperoxid in Eisessig.

Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 96-99°C (Zersetzung).

Berechnet:
C 64,02; H 6,77; N 3,25
Gefunden:
C 63,93; H 6,86; N 3,27

¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
δ = 5,48 ppm (d, 1H)

Beispiel 8 N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl)morpho-lin-N-oxid×Essig säure

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Oxidation von N-[2-(4- Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl)morpholin (Diastereomerenpaar A) mit Wasserstoffperoxid in Eisessig.

Ausbeute: 79,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 103-105°C (Zersetzung).

Berechnet:
C 59,29; H 6,86; N 3,01
Gefunden:
C 59,00; H 6,24; N 3,05

¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
δ = 5,48 ppm (d, 1H)

Beispiel I Drag´e mit 10 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethy-l-thiazol- 4-yl)morpholin-N-oxid-hydrochlorid

Zusammensetzung
1 Drag´e enthält:
(1) Wirksubstanz	10,0 mg
(2) Milchzucker	69,0 mg
(3) Maisstärke	35,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	5,0 mg
(5) Magnesiumstearat	1,0 mg
	120,0 mg

Herstellung

(1)+(2)+(3) werden gemischt und mit (4) in einer wäßrigen Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit (5) gemischt. Die fertige Mischung wird zu Drag´ekernen verpreßt.

Kerngewicht:\|120,0 mg
Durchmesser:	7,0 mm
Wölbungsradius:	6,0 mm

Die so hergestellten Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Diese Schicht kann auch Farbauszüge enthalten. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.

Drag´egewicht:|180,0 mg

Beispiel II Drag´e mit 50 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethy-l-thiazol- 4-yl)morpholin-N-oxid-hydrochlorid

Zusammensetzung
1 Drag´e enthält:
(1) Wirksubstanz	50,0 mg
(2) Milchzucker	110,8 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	8,0 mg
(5) Magnesiumstearat	1,8 mg
	220,0 mg

Herstellung

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I.

Kerngewicht:\|220,0 mg
Durchmesser:	9,0 mm
Wölbungsradius:	8,0 mm
Drag´egewicht:	300,0 mg

Beispiel III Tabletten mit 150 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethy-l-thiazol- 4-yl)morpholin-N-oxid-hydrochlorid

Zusammensetzung
1 Drag´e enthält:
(1) Wirksubstanz	150,0 mg
(2) Milchzucker	86,0 mg
(3) Maisstärke	50,8 mg
(4) Mikrokristalline Zellulose	25,0 mg
(5) Polyvinylpyrrolidon	7,0 mg
(6) Magnesiumstearat	1,2 mg
	320,0 mg

Herstellung

(1)+(2)+(3)+(4)+(5) werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit (6) gemischt. Aus der fertigen Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht:\|320,0 mg
Durchmesser:	10,0 mm

Die Tabletten werden mit einer Teilkerbe versehen, um die Halbierung zu ermöglichen.

Beispiel IV Hartgelatinekapseln zu 100 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluorme thyl-thiazol-4-yl)morpholin-N-oxid-hydrochlorid

Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Kapselhülle: @	Hartgelatinekapseln Größe 3 @	Kapselinhaltsstoffe: @	(1) Wirksubstanz	100,0 mg
(2) Lactose×1H₂O	38,0 mg
(3) Maisstärke getrocknet	60,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
Kapselfüllgewicht:	200,0 mg
(5) Dest. Wasser	q.s.

Herstellung

Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.

Beispiel V Hartgelatinekapseln zu 200 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluorme thyl-thiazol-4-yl)morpholin-N-oxid-hydrochlorid

Zusammensetzung
Kapselhülle:
Hartgelatinekapseln Größe 1 @	Kapselinhaltsstoffe: @	(1) Wirksubstanz	200,0 mg
(2) Lactose×1H₂O	47,0 mg
(3) Maisstärke getrocknet	70,0 mg
(4) Magnesiumstearat	3,0 mg
Kapselfüllgewicht	320,0 mg
(5) Dest. Wasser	q.s.

Herstellung

Claims

1. Neue Morpholine und Morpholin-N-oxide der Formel in der
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R₁ eine Gruppe der Formeln in welchen
R₃ ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Aminogruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellen,
R₂ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und
n die Zahl 1 oder auch, wenn R₁ eine Gruppe der Formel darstellt,
in welcher R₅ wie eingangs definiert ist,
die Zahl 0,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.

2. Neue Morpholine und Morpholin-N-oxide der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n wie im Anspruch 1 definiert ist,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
X eine Bindung,
R₂ eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Phenethoxy- ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1- methyl-ethenylgruppe,
R₃ ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe und
R₅ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.

3. Neue Morpholin-N-oxide der Formel in der
n wie im Anspruch 1 definiert ist,
R₁ eine Gruppe der Formeln in welchen
R₃ ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellen, und
R₂ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl- ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.

4. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxy-phenyl)-1-methylethyl]-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-N-oxid, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionsalze.

5. N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(3-chlorphenyl) morpholin-N-oxid, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung des Diabetes mellitus, der Adipositas und zur Behandlung und Prophylaxe atherosklerotischer Veränderungen geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Weg eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der n die Zahl 1 darstellt, eine Verbindung der Formel in der
R₁, R₂, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Peroxyverbindung umgesetzt und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der n die Zahl 0 darstellt, ein Keton der Formel in der
R₅ wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt,
mit einem Ethanolamin der Formel in der
R₂, A und X wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind,
umgesetzt wird, die im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel in der
R₂, R₅, A und X wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind,
reduziert und gegebenenfalls anschließend ein so erhaltener Ester hydrolysiert wird und

gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optischen Isomere und Diastereomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.

11. Neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel in der
R₂, R₄, A und X wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der Formel in der
R₄ wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Ethanolamin der Formel in der
R₂, A und X wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind,
umgesetzt wird, die im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel in der
R₂, R₄, A und X wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind,
reduziert wird und gegebenenfalls anschließend ein so erhaltener Ester hydrolysiert wird.

12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Wasserstoffperoxid oder m-Chlor-perbenzoesäure bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 60 und 80°C, durchgeführt wird.

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die 1. Stufe der Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, durchgeführt wird.

15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem geeigneten Hydrid wie einem komplexen Metallhydrid, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit einem Trialkylsilan gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Hydrolyse in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.

17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 12, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt wird.