DE69500758T2

DE69500758T2 - Substituierte bizyklische Oxazol- und Thiazol-Äther

Info

Publication number: DE69500758T2
Application number: DE69500758T
Authority: DE
Inventors: Thomas D Aicher; Seung Hoon Cheon; William Joseph Houlihan; Jeffrey Nadelson; William Ronald James Simpson
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1994-09-13
Filing date: 1995-09-11
Publication date: 1998-02-26
Anticipated expiration: 2015-09-12
Also published as: NO953569D0; EP0702015B1; ES2108550T3; KR960010649A; SI0702015T1; NO953569L; AU3055295A; SK111195A3; EP0702015A1; CO4410332A1; ZA957699B; PL310372A1; CN1130186A; IL115235A0; HUT73432A; HU9502663D0; CA2157950A1; ATE158585T1; NZ272976A; FI954257A0

Description

Die Erfindung betrifft bicyclische Oxazol- und Thiazol-substituierte Ether. Sie betrifft die Verbindungen der Formel I
wobei
X und Y jeweils unabhängig Sauerstoff oder Schwefel sind,
Z -CR&sub1;R&sub2;- oder -CR&sub1;R&sub2;CH&sub2;- ist, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind, R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert ist mit Halogen, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy oder Trifluormethyl, oder Biphenyl ist, Phenoxyphenyl, Naphthyl, 9,10-Dihydrophenanthryl oder Pyridyl, und
R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Trifluormethyl oder -COOR&sub6; sind, wobei R&sub6; Wasserstoff, niedriges Alkyl oder tri-(niedriges)-Alkylsilyl-(niedriges)-alkyl ist,
wie geeignet in freier oder in Salz-Form,
die nachstehend einfach "erfindungsgemäße Verbindungen" genannt werden.
Niedriges Alkyl und niedriges Alkoxy enthalten 14 Kohlenstoffatome und sind insbesondere Methyl und Methoxy. Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Chlor. X und Y sind vorzugsweise Sauerstoff. Z ist vorzugsweise -CR&sub1;R&sub2;-. R&sub1; und R&sub2; sind vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff. R&sub3; ist vorzugsweise Phenyl, welches mono- oder disubstituiert ist nut Chlor, insbesondere 4-Chlor- oder noch mehr bevorzugt 3,4-Dichlor-. R&sub4; und R&sub5; sind vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor. R&sub4; ist insbesondere Chlor, vorzugsweise 4-Chlor. R&sub5; ist insbesondere Wasserstoff. R&sub6; ist vorzugsweise niedriges Alkyl, insbesondere Methyl.
Ist ein Phenylring monosubstituiert, darin ist er vorzugsweise in Position 4 substituiert. Ist er disubstituiert, dann ist er vorzugsweise in Position 3 und 4 substituiert. Biphenyl ist vorzugsweise 4-Biphenyl. Phenoxyphenyl ist vorzugsweise 4-Phenoxyphenyl. Naphthyl ist vorzugsweise 2-Naphthyl. 9,10-Dihydrophenanthryl ist vorzugsweise 9,10-Dihydrophenantren-2-yl. Pyridyl ist vorzugsweise 4-Pyridyl. Tri-(niedriges)-Alkylsilyl-(niedriges)-Alkyl ist vorzugsweise (2-Trimethylsilyl)ethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder, insbesondere wenn R&sub6; Wasserstoff ist, in Salz-Form vorliegen. Ist R&sub6; Wasserstoff, dann liegen sie vorzugsweise in Salz-Form, insbesondere in Alkalimetall- Salz-Form vor. Bevorzugte Salze sind das Natrium- oder Kalium-, vorzugsweise das Natriumsalz. Eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form kann nach Wunsch in herkömmlicher Art und Weise in die Salz-Form umgewandelt werden und umgekehrt. Ist R&sub6; beispielsweise Wasserstoff, dann durch Urusetzen der freien Säure mit einer Alkalimetall-Base, wie Natriummethylat zur Herstellung der Natrium-Salz-Form.
Bevorzugte erfmdungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, bei denen X und Y beide Sauerstoff sind, wobei
Z -CR&sub1;R&sub2;- wie vorstehend definiert ist,
R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert ist mit Halogen, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy oder Trifluormethyl, oder 4-Biphenyl ist, 4-Phenoxyphenyl, 2-Naphthyl, 9,10-Dihydrophenanthryl oder 4- Pyridyl,
R&sub4; Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Trifluormethyl oder -COOR6a ist, wobei R6a ein Alkalimetall-Anion oder niedriges Alkyl ist, und
wobei R&sub5; Wasserstoff oder Halogen ist,
die nachstehend kurz "Verbindungen Ia" genannt werden.
Besonders bevorzugte erfmdungsgemäße Verbindungen sind die trans-Diastereomere der Verbindungen der Formel I, bei denen
X und Y beide Sauerstoff sind,
Z -CH&sub2;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;- ist,
R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert is it Fluor oder Chlor, oder disubstituiert ist mit Fluor oder Chlor und Trifluormethyl, oder 4-Biphenyl ist, 4-Henoxyphenyl, 2-Naphthyl, 9,10-Dihydrophenanthryl, oder 4-Pyridyl,
R&sub4; 4-Chlor ist, und
R&sub5; Wasserstoff ist,
die nachstehend kurz "Verbindungen Ib" genannt werden.
Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, bei denen
X und Y wie vorstehend definiert sind,
Z -CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist,
R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert ist mit Halogen, Methoxy oder Trifluormethyl, 4-Phenoxyphenyl ist, Naphthyl, 9,10-Dihydrophenanthryl oder Pyridyl,
R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder COOR&sub6; ist, wobei R&sub6; Wasserstoff, Methyl oder (2- Trimethylsilyl)ethyl ist, und
R&sub5; Wasserstoff oder Halogen ist,
nach Wunsch in freier oder Salz-Form, die nachstehend kurz "Verbindungen Is" genannt werden.
Eine weitere Gruppe erfmdungsgemäßer Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I wie vorstehend unter Formel I definiert, nach Wunsch in freier Form oder als Alkalimetall-Salz, die nachstehend kurz "Verbindungen Ip" genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt: a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R&sub6; nicht Wasserstoff ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel II
wobei R&sub3; und Z wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel III
wobei X, Y, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, und R&sub7; Wasserstoff oder eine Arnin-Schutzgruppe ist, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R&sub6; Wasserstoff ist, Hydrolysieren einer Verbindung der Formel I, bei der R&sub6; niedriges Alkyl oder tri-(niedriges)-Alkylsilyl-(niedriges)-Alkyl ist,
und Gewinnen der so erhaltenen Verbindungen der Formel I nach Wunsch in freier oder Salz-Form.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in herkömmlicher Art und Weise durchgeführt werden.
Die Verfahrensvariante a) ist eine Kupplungsreaktion. Sie wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, und in Anwesenheit einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluor-Essigsäure durchgeführt. Ist R&sub7; eine Schutzgruppe, wie tert. -Butoxycarbonyl, dann ist Trifluoressigsäure die bevorzugte organische Säure. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 60ºC bis etwa 125ºC, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verfahrensvariante b) ist eine Hydrolysereaktion. Sie wird mit einem geeigneten Hydrolysemittel, wie Tetrabutylammoniumfluorid durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise Tetrahydrofuran. Die Temperatnr liegt bei beispielsweise von etwa 0º bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch herkömmliche Techniken, beispielsweise Schnellchromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
Wie aus der Formel I ersichtlich, können die erfmdungsgernäßen Verbindungen in Form von Isomeren vorliegen, welche als solche hergestellt oder einfach getrennt und mittels herkömmlicher Techniken, wie nachstehend beschrieben, aus den Isomerengemischen gewonnen werden. Alle derartige isomere Formen befmden sich im Bereich der Erfmdung.
Die Verbindungen können daher bezäglich des asymmetrisch substituierten Ring-Kohlenstoffatoms, welcher die -CH&sub2;-Y-Gruppe in Position 2 trägt, bzw. die R&sub3;-Gruppe in Position 7a oder 8a, in Form von cis- oder trans-Isomeren vorliegen. Die trans-Isomere sind bevorzugt. Jedes der cis- und trans-Isomere kann zwei optische Konfigurationen aufweisen. Die Verbindungen können daher in Form des cis- oder trans-Racemats vorliegen, oder des einzelnen cis- oder des einzelnen trans-Enantiomers.
Die Ausgangsmaterialien können ebenfalls in herkömmlicher Art und Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III, bei denen X Sauerstoff und R&sub7; Wasserstoff ist, können beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
wobei Y, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind,
mit wäßrigem Ammoniumhydroxid oder verflüssigtem Ammonial, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden. Das Verfahren kann bei etwa 30ºC mit wäßrigem Ammoniumhydroxid und mit flüssigem Ammoniak von etwa Raumtemperatur bis etwa 50ºC, gefolgt von Isolieren mittels herkömmlicher Techniken, beispielsweise Verdampfen oder Lyophilisieren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), bei denen X Schwefel ist, können unter Verwendung eines herkömmlichen Mitsunobo-Verfahrens gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Hydrolyse
wobei R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend defmiert sind, Phe Phenyl ist, R&sub7;' eine Amino-Schutzgruppe und DIADC Diisopropylazodicarboxylat ist.
Die Isolierung erfolgt beispielsweise über Schnellchromatographie.
Viele der Verbindungen der Formeln II und IV sind bekannt und können mittels in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die hier oder in der Literatur nicht spezifisch erläuterten Ausgangsmaterialien können gemäß herkömmlicher Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben unter Verwendung bekannter Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sie sind nicht begrenzend. Alle Temperaturangaben sind in ºC.

Beispiel 1:

(-)-trans-2S-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-7a-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol-[2,1-b]oxazol-5(6H)-on

[Formel I: X = Y = O, Z = CH&sub2;, R&sub3; = 3,4-Dichlorphenyl, R&sub4; = 4-Cl, R&sub5; = H, R&sub3; und -CH&sub2;Y- tragende Kette trans zueinande]
[Verfahrensvariante a)]
Ein Gemisch von 6,2 g 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)propionsäure (Verbindung der Formel II), 5 g (-)-3-(4-Chlorphenoxy)-2S-Hydroxypropylamin (Verbindung der Formel III) und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 100 ml Toluol wird in einem mit einer Dean-Stark-Wassertrennvorrichtung ausgestatteten Rundkolben für fünf Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft, wobei ein brauner Gum erhalten wird, der auf 250 g Silica unter Verwendung von 1000 ml Hexan/Ethylacetat (2:1) schnell chromatographiert wird, wobei 3,2 g des Gums erhalten werden. Der Gum wird aus Ethylacetat und Rexan kristallisiert, wobei 2,5 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als weißer Feststoff erhalten wird [Smp. 102-104ºC, [α]D25 = -8,01º (c=1, MeOH)].
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

Verfahren 1:

Schritt A: Zu einer Lösung von 35,1 g Triphenylphosphin in 75 mi Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 21,6 ml Diethylazodicarboxylat in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Bei Beginn der Ausfällung in dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 10 g R(+)-Glycidol und 17,3 g p-Chlorphenol in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene feste Rückstand wird in einem Gemisch von 250 mi Hexan und 250 mi Diethylether aufgenommen. Nach Entfernen des unlöslichen Materials mittels Filtration und Waschen mit einem Gemisch von 250 mi Hexan und 250 ml Diethylether wird die vereinigte organische Phase bei vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das nach Destillation 4-Chlorphenyl-S(+)-glycidylether als ein Öl ergibt [Sdp. = 112º/1,5 mmHg, [α]D25 = + 4,81º (c=1, CHCl&sub3;)].
Schritt B: Eine Lösung von 15,5 g 4-Chlorphenyl-S(+)-glycidylether in 25 ml Methanol wird zu 100 ml Ammoniak in einer verschließbaren Bombe bei -78º zugesetzt. Die verschließbare Bombe wird in einem Ölbad bei 40ºC für 18 Stunden erhitzt, dann auf -78º abgekühlt und geöfffiet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei (-)-3-(4- Chlorphenoxy)-2S-hydroxypropylamin als ein weißer Feststoff erhalten wird [Smp. 107-111º, [α]D25 = -4,67º (c= 1, CHCl&sub3;)].

Verfahren 2:

Zu einer Lösung von 4,5 g L(-)-Dibenzoylweinsäure in 10 mi Methanol wird eine Lösung von 5 g (±)-3-(4- Chlorphenoxy)-2-hydroxypropylamin in 10 ml Methanol gegeben. Der Behälter wird mit 5 ml Methanol gespült, welches zu dem Salzgemisch zugesetzt wird. Das Salzgemisch wird auf 0º gekühlt, um die Kristallisation zu beginnen. Nach drei Stunden wird das Salzgemisch filtriert, wobei 4,9 g Feststoff erhalten werden. Dieser wird in 58 ml Methanol gelöst und filtriert, worauf dann 50 ml Diethylether zu dem Trübungspunkt zugesetzt werden. Bei Raumtemperatur setzt eine schnelle Kristallisation ein, welche 4,2 g des Produktes ergibt. Die Unikristallisation wird unter Verwendung einer minimalen Menge an heißem Methanol und Diethylether wiederholt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird Smp. 187-188º, [α]D25 = -72,9º (c=1, CH&sub3;OH)]. Dieses Salz wird in 2N NaOH gelöst und die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei (-)-3-(4- Chlorphenoxy)-25-hydroxypropylamin erhalten wird [Smp. 107-111º, [α]D23 = -3,70 (c=1, CH&sub3;OH)].

Beispiel 2:

(+)-trans-2R-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-7a-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol[2,1-b]-oxazol-5(6H}-on

[Diastereomer der Verbindung von Beispiel 1]
[Verfahrensvariante a)]
Die Reaktion von (+)-3-(4-Chlorphenoxy)-2R-hydroxypropylamin in einer zu Beispiel 1 analogen Art und Weise gibt die in der Überschrift angegebene Verbindung als einen weißen Feststoff (Smp. 102-104º, [α]D25 = +7,97º (c=1, MeOH)].
Das Ausgangsmaterial wird in analoger Weise zu der Beschreibung in Beispiel 1 erhalten, wobei entweder Verfahren 1 ausgehend von (S)(-)-Glycidol eingesetzt wird, wobei Schritt A 4-Chlorphenyl-S(-)-glycidylether als ein Öl [[α]D25 = -3,9º (c = 1, CHCl&sub3;)] und Schritt B (+)-3-(4-Chlorphenoxy)-2R-hydroxypropylatin als ein weißer Feststoff [Smp. 104-107º, [α]D25 = +5,77º (c = 1, CHCl&sub3;)] erhalten wird, oder Verfahren 2 eingesetzt wird, wobei von einer äquivalenten Menge D(+)-Dibenzoylweinsäure anstelle von L(-)Dibenzoylweinsäure ausgegangen wird, wobei (+)-3-(4-Chlorphenoxy)-2R-hydroxypropylamin erhalten wird [Smp. 108-110º, [α]D23 = +3,6º (c = 1, CH&sub3;OH)].

Beispiel 3:

(±)-trans-2-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-7a-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol[2,1-b]oxazol-5(6H)-on

und

(±)-cis-2-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-7a-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol[2.1-b]oxazol-5(6H)-on

[Racemat der Enantiomere von Beispiel 1 und 2: R&sub3; und -CH&sub2;Y- tragende Kette trans zueinander, und entsprechend das cis-Racemat)]
[Verfahrensvariante a)]
Ein Gemisch von 24,5 g 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)propionsäure und 20 g 3-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropylamin wird analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Eine Schnellchromatographie wird auf 750 g Silica unter Verwendung von 5000 ml Methylenchlorid/Methanol (99,5:0,5) als Elutionsmittel durchgeführt, wobei ein schnell wandemdes und ein langsam wanderndes Produkt erhalten wird. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Gum aus dem schneller wandernden Produkt wird aus Methylenchlorid und Diethylether kristallisiert, wobei die erste in der Überschrift angegebene Verbindung (Smp. 126º) erhalten wird. Die zweite, in der Überschrift angegebene Verbindung wird als das langsam wandemde cis-Produkt in ähnlicher Art und Weise erhalten.
Das Ausgangsmaterial wird analog zu Beispiel 1, Methode 1, Schritt B, ausgehend von 4-Chlorphenylglycidylether erhalten, wobei anstelle von Ammoniak bei -78º eine wäßrige Ammoniumhydroxidlösung bei 30ºC verwendet wird, wobei 3-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropylamin als ein weißer Feststoff erhalten wird (Smp. 85-87º).

Beispiel 4:

(±)-trans-2-[(4-Carboxyphenoxy)methyl]-7a-(4-chlorphenyl)-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol[2,1-b]oxazol-5(6H)-on

[Formel I: X = Y = O, Z = CH&sub2;, R&sub3; = 4-Chlorphenyl, R&sub4; = 4-COOH, R&sub5; = H, Racemat, R&sub3; und -CH&sub2;Y- tragende Kette in trans zueinander und entsprechendes Natriumsalz]
[Verfahrensvariante b) + Salzbildung]
Zu einer Lösung von 8,0 g (±)-trans-2-{[4-[(2-Trimethylsilylethoxy)carbonyl]phenoxy]methyl}-7a-(4-chlorphenyl-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol[2, 1-b]oxazol-5(6H)-on (Verbindung von Beispiel 51) in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 38 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Reaktionsgemisches ins Trockene auf einem Rotavapor wird der erhaltene Gum in Ethylacetat gelöst und die organische Phase wird mit 10 ml eiskaltem 0,5N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in freier Form als kristalliner Feststoff erhalten wird:
¹H-NMR[CDCl&sub3;, (CD&sub3;)&sub2;SO]: 2,12 ppm (1H,m), 2,45-2,68 (2H,m), 2,78 (1H,m), 3,17 (1H,dd), 4,02 (2H,m), 4,18 (1H,dd), 4,39 (1H,m),.6,95 (2R,d), 7,36 (2H,d), 7,43 (2H,d), 7,93 (2H,d), 12,10 (1H,bs).
Diese Säure wird in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 10 ml Methylenchlond gelöst und dann mit 1,8 ml 1M Natriummethoxid in Methanol für fünf Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird mit Diethylether pulverisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Natriumsalz-Form als weißer Feststoff erhalten wird (Smp. > 200º). Die folgenden Verbindungen der Formel I werden in analoger Art und Weise aus den antsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten (Phe = Phenyl, rac. = Racemat, Me = Methyl, DH = Dihydro):
1) Schnellchromatographie wird auf 2 g Silica unter Verwendung von 50 ml Ethylacetat/Hexan (1:5) durchgeführt, wobei das trans-Isomer als erstes und das cis-Isomer als zweites Produkt erhalten wird.
2) Das Ausgangsmaterial N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-Chlorphenoxy)-2-mercaptoproprylamin (Formel III) wird wie folgt erhalten:
Schritt A: Zu einem gerührten Gemisch von 262 mg di-tert.-Butyldicarbonat in 10 ml Methylenchlorid wird 0,6 ml 2N Natriumhydroxid gefolgt von 242 mg (3-(4--Chlorphenoxy)-2-hydroxypropylamin gegeben und das Gemisch wird gerührt, bis sich eine klare Lösung bildet. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 ml Wasser und 2 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropylamin (Öl) erhalten wird.
Schritt B: Zu einer Lösung von 629 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran wird bei 0º 473 µl Diisopropylazicarboxylat unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und das erhaltene Aufschlämmungsgemisch wird bei 0º für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 362 mg des Produktes aus Schritt A und 172 µl Thioessigsäure in 2 ml Tetrahydrofuran wird zu dem vorstehenden Aufschlämmungsgemisch tropfenweise zugesetzt und über Nacht bis Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das auf 18 g Silica unter Verwendung von 300 ml Ethylacetat/Hexan (1:3) als Elutionsmittel chromatographiert wird, wobei N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-Chlorphenoxy)-2-mercaptopropylamin-Essigsäurethioester (Öl) erhalten wird.
Schritt C: Zu einer Lösung von 7,4 g des Produktes aus Schritt B in 200 ml Methanol wird 2,7 ml 15N Ammoniumhydroxid zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine kalte Lösung von 13 ml 3N HCl gegossen und mit 300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das auf 150 g Silica unter Verwendung von 1000 ml Ethylacetat/Hexan (15:85) schnell chromaographiert wird, wobei das Amin erhalten wird.
3) Schnellchromatographie wird auf 100 g Silica unter Verwendung von 600 ml Ethylacetat/Hexan (1:1) durchgeführt, wobei das Amin (weißer Feststoff) erhalten wird.
4) Das Ausgangsmaterial 3-(4-Carbomethoxyphenoxy)-2-hydroxypropylamin (Formel III) wird wie folgt erhalten:
Schritt A: Methyl-4-hydroxybenzoat wird mit Epichlorhydrin in Acetonitril in Anwesenheit von Kaliumcarbonat umgesetzt, wobei 4-Carbomethoxyphenylgylcidylether erhalten wird (weißer Feststoff).
Schritt B: Das Produkt aus Schritt A wird mit Ammoniak in Methanol bei Raumtemperatur in einer verschließbaren Bombe durchgeführt, wobei das Amin (weißer Feststoff) erhalten wird.
5) Schnellchromatographie wird auf 30 g Silica unter Verwendung von 250 ml Ethylacetat/Hexan (1:4) durchgeführt, wobei das trans-Isomer als das schnell wandernde und das cis-Isomer als das langsam wandernde Produkt erhalten wird.
6) Das Ausgangsmaterial 3-[[4-((2-Trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl]phenoxy]-2-hydroxypropylamin (Formel III) wird wie folgt erhalten:
Schritt A: 4-Hydroxybenzoesäure in Tetrahydrofuran wird mit 2-Trimethylsilylethanol in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Des so erhaltene Öl wird auf Silica unter Verwendung von Methylenchlorid schnell chromatographiert, wobei feste 4-Hydroxybenzosäure 2-Trimethylsilylethanolester erhalten wird.
Schritt B: Das Produkt von Schritt wird mit Epichlorhydrin in Acetonitril in Anwesenheit von Kaliumcarbonat umgesetzt. Eine herkömmliche Aufarbeitung ergibt ein Öl, das auf 70 g Silica unter Verwendung von 600 ml Methylenchlorid/Methanol (95,5:0,5) schnell chromatographiert wird, wobei [4-((2-Trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl]phenylglycidylether (Öl) erhalten wird.
Schritt C: Der in Schritt B erhaltene Ether wird mit Ammoniak in einer Stahlbombe wie in Bespiel 1, Verfahren 1, Schritt B umgesetzt, wobei das Gemisch jedoch in einem Ölbad für 16 Stunden auf 50º erhitzt wurde. Nach Verdampfen von überschüssigem Ammoniak und Methanol bei vermindertem Druck wird das Amin als ein gelbbrauner Feststoff erhalten.
7) In Form der freien Säure oder in Form des Natriumsalzes, ausgehend von der Verbindung von Beispiel 53.
8) In Form der freien Säure oder des Natriumsalzes, ausgehend von der Verbindung von Beispiel 54.
9) (Schwach gelber feststoff, aus Ethylacetat/Hexan)
10) (subl.) (schwach gelber Feststoff, aus Ethylacetat/Hexan)
11) (für Natriumsalz)
12) ¹H-NMR (D&sub2;O): 1,58 ppm (1H,m), 2,00-2,60 (8H,m), 3,20-3,63 (4H,m), 6,40 (2H,d), 6,60-7,38 (7H,m), 7,60 (2H,d)
13) ¹H-NMR (D&sub2;O): 1,80 ppm (1H,m), 2,05-2,64 (8H,m), 3,25 (1H,m), 3,42 (1H,m), 4,04 (1H,m), 4,38 (1H,m), 6,40 (2H,d), 6,63-7,23 (7H,m), 7,62 (2H,d)
14) ¹H-NMR: 2,23 ppm (1H,m), 2,56-2,63 (2H,m), 2,78 (1H,dd), 3,60 (1H,dd), 3,78 (1H,dd), 4,38 (1H,dd), 4,47 (1H,m), 6,60 (2H,d), 6,99-7,58 (11H)
15) ¹H-NMR: 2,12 ppm (1H,m), 2,47-3,80 (3H,m), 2,91 (1H,dd), 3,62 (1H,dd), 3,80 (1H,dd), 4,01 (1H,dd), 4,43 (1H,m), 6,64 (2H,d), 6,99-7,58 (11H)
16) ¹H-NMR: 2,21 ppm (1H,m), 2,45-2,92 (4H,m), 3,61 (1H,dd), 3,79 (3H,s), 3,80 (1H,dd), 4,38 (1H,m), 443 (1H,m), 6,62 (2H,d), 7,33 (2H,d), 7,40 (2H,d)
17) ¹H-NMR: 2,18 ppm (1H,m), 2,63 (2H,m), 2,81 (1H,m), 2,98 (1H,dd), 3,59 (1H,dd), 3,76 (3H,s), 3,79 (1H,dd), 4,40 (1H,dd), 4,58 (1H,m), 6,59 (2H,d), 6,71 (2H,d), 745-8,0 (7H,m)
Die Verbindungen der Formel I nach Bedarf in freier Form oder als pharmakologisch verträgliches Salz, die nachstehend kurz ,,erfmdungsgernäße Mittel" genannt werden, zeigen pharmakologische Aktivität. Sie sind insbesondere hypoglykämische Mittel. Sie sind daher zur Verwendung als Arzneimittel angezeigt, beispielsweise bei der Behandlung von Diabetes.
Dies wird beispielsweise in Standard-Tests, beispielsweise in vitro durch den L6 Myocyten-Durchmusterungstest in einer Ratten-Muskelzelllinie gezeigt:
Der L6-Myocyten-Durchmusterungstest bestimmt die direkten Auswirkungen von 1-300 µMol der Mittel auf die Verwendung von Glucose in der Ratten-Muskelzelllinie. Ratten Lö-Myoblasten (American Type Culture Collection) werden in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM, Gibco) gehalten, welches 5 mM Glucose und 10% Kälberserum-Zusatzstoff enthält. Die L6-Myoblasten werden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen bei einer Dichte von 3000 Zellen/Vertiefung ausplattiert. Differenzierte Myocyten werden am 11. oder 13. Tag nach dem Ausplattieren in den Experimenten verwendet. Alle Testrnittel werden in 1 % Dimethylsulfoxid (DMSO) in serumfreien Untersuchungsmedien gelöst. Das DMSO besaß keine Wirkung auf die Glucose-Verwendung. Jedes Experiment beinhaltet die folgenden internen Kontrollen: Wasser, Glucose-Standard (300 mg/dl), reines Medium, Medium-Kontrolle, Ciglitazion-Standard (30 µM) und eine Insulindosis-Antwort-Kurve (0,03-1 µM). Alle Verbindungen werden vierfach in jedem Experiment bei Konzentrationen von 1, 3, 10, 30, 100 und 300 µMol getestet. Die L6-Zellen werden mit den Testverbindungen und DMEM, welches 15 mMol Glucose enthält, für 20 Stunden behandelt. Die Glucose-Verwertung wird durch Messung der verbleibenden Glucose in dem Medium unter Verwendung eines Glucose-Oxidase-Assays (Ciba-Corning #1004B) bestimmt. Der EC&sub5;&sub0; ist die Konzentration des Testmittels, welche gegenüber der Kontrolle 50 % der maximalen Antwort hervorruft.
Die antidiabetische Aktivität wird in vivo beispielsweise in dem ob/ob-Hypoglykämie-Test in männlichen ob/ob- Mäusen bestimmt, welchen 1-200 mg/kg des Arzneinüttels verabreicht werden. Die Mäuse mit einem Alter von etwa zwei bis drei Monaten und einem Gewicht von etwa 30 g werden in einem Raum bei einer kontrollierten Umgebungstemperatur von 22ºC und einem 12/12-Stunden hell/dunkel-Zyklus mindestens sieben Tage vor der Durchmusterung und dann während der Untersuchung gehalten. In der ob/ob-Durchmusterung sind Purina-Nagetierfutter und Wasser frei verfügbar. Für jede Durchmusterung werden auf der Grundlage von Blutglucose-Mengen am Tag vor der Durchmusterung (Tag 0) ausgewählt und in Behandlungsgruppen (sechs Mäuse pro Gruppe) eingeteilt. Den Tieren wird einmal täglich für drei Tage entweder Träger (Carboxymethylcellulose 0,5 %, mit Tween-80 0,2 %) oder Testverbindungen im Träger verabreicht. Die Tiere erhalten 0,1 ml/10 g Körpergewicht, das ihnen oral über das Futter verabreicht wird. Am Tag 1 werden die Blutglucosemengen aus einer Probe aus der Schwanzspitze zwei und vier Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Am Tag 3 werden Blutglucosernengen zwei, vier und acht Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Blutglucosemengen werden durch das Glucose-Oxidase-Verfahren (YSI Modell 27, Yellow Springs, Ohio) gemessen. Am Tag 2 vor der Verabreichung und am Tag 3 vor der Entnahme der Probe vier Stunden nach der Verabreichung wird das Verhalten beobachtet. Diese Beobachtungen basieren auf zehn Verhaltens- Indizes und beinhalten Diarrhöe, Sterblichkeit, Tränenbildung, Bewegung, Piberektion, Zuckungen, Zittern, Körperposition, Atmungsrate und Körpertemperatur. Sie sind von Irwin 5., Comprehensive observational assessment: 1a, ausgewählt. Ein systematisches, quantitatives Verfahren zur Bestimmung des Verhaltens und physiologischen Zustandes der Maus ist in Psychopharmacologica 12 (1986), 222-256 gegeben.

Claims

1 Verbindung der Formel

wobei

X und Y jeweils unabhängig Sauerstoff oder Schwefel sind,

Z -CR&sub1;R&sub2;- oder -CR&sub1;R&sub2;CH&sub2;- ist, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,

R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert ist mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Trifluormethyl, oder Biphenyl ist, Phenoxyphenyl, Naphthyl, 9,10-Dihydrophenanthryl oder Pyridyl, und

R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig Wasserstoff, Ralogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluormethyl oder -COOR&sub6; sind, wobei R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyi oder tri-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsilyl-C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl ist,

nach Bedarf in freier oder Salz-Form.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 in isomerer trans-Form bezüglich der asymmetrisch substituierten Ring-Kohlenstoffatome, die die -CH&sub2;Y-Gruppe bzw. die R&sub3;-Giuppe tragen, nacl Bedarf in freier oder Salz-Form.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei

X und Y beide Sauerstoff sind,

Z -CR&sub1;R&sub2;- wie in Anspruch 1 definiert ist,

R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert ist mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Trifluormethyl, oder 4-Biphenyl ist, 4-Phenoxyphenyl, 2-Naphthyl, 9,10-Dihydrophenantlaryl oder 4-Pyridyl,

R&sub4; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluormethyl oder -COOR6a ist, wobei R6a ein Alkalimetall- Anion oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und

R&sub5; Wasserstoff oder Halogen ist,

oder der Formel I, wobei

X und Y beide Sauerstoff sind,

Z -CH&sub2;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;- ist,

R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert ist, mit Fluor oder Chlor, oder disubstituiert ist mit Fluor oder Chlor und Trifluormethyl, oder 4-Biphenyl ist, 4-Phenoxyphenyl, 2-Naphthyl, 9,10-Dihydrophenanthryl, oder 4-Pyridyl,

R&sub4; 4-Chlor ist, und

R&sub5; Wasserstoff ist.

4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei

X und Y wie in Anspruch 1 defmiert sind,

Z -CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist,

R&sub3; Phenyl ist, das gegebenenfalls mono- oder unabhängig disubstituiert ist mit Halogen, Methoxy oder Trifluormethyl, 4-Phenoxyphenyl ist, Naphthyl, 9,10-Dihydrophenanthryl oder Pyridyl,

R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder COOR&sub6; ist, wobei R&sub6; Wasserstoff, Methyl oder (2- Trimethylsilyl)ethyl ist, und

R&sub5; Wasserstoff oder Halogen ist,

nach Bedarf in freier oder Salz-Form.

5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei die Substituenten wie in Anspruch 1 defmiert sind, nach Bedarf in freier oder als Alkalimetallsalz-Form.

6. (±)-trans-2-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-7a-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol[2,1-b]oxazol-5(6H)-on nach Bedarf in freier oder als Salz-Form.

7. (-)-trans-2S-[(4-Chlorphenoxy)methyl]-7a-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,7,7a-tetrahydropyrrol[2, 1 -b]oxazol-5(6H)-on nach Bedarf in freier oder als Salz-Form.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R&sub6; nicht Wasserstoff ist,

Umsetzen einer Verbindung der Formel II

wobei R&sub3; und Z wie vorstehend defmiert sind,

mit einer Verbindung der Formel III

wobei X, Y, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sub7; Wasserstoff oder eine Amin-Schutzgruppe ist, oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R&sub6; Wasserstoff ist,

Hydrolysieren einer Verbindung der Formel I, bei der R&sub6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder tri-( C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsilyl-( C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl ist, und Gewinnen der so erhaltenen Verbindung der Formel I nach Bedarf in freier oder Salz-Form.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 nach Bedarf in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 nach Bedarf in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von Diabetes.