DE69321835T2

DE69321835T2 - 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolone

Info

Publication number: DE69321835T2
Application number: DE69321835T
Authority: DE
Inventors: Roger Victor Loughborough Leicestershire Le12 5Se Bonnert; Roger Charles Loughborough Leicestershire Le11 0Qn Brown; David Ranulf Nottinghamshire Ng9 4Da Cheshire; Francis Loughborough Leicestershire Le11 3Sq Ince
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd; Astra Pharmaceutical Products Inc
Current assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd; Astra USA Inc
Priority date: 1992-05-27
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 1999-05-12
Anticipated expiration: 2013-05-28
Also published as: HUT71124A; ATE172726T1; LV12443A; EP0649418B1; CA2136553A1; FI945538A0; JP3094452B2; TW368501B; AU4334393A; GB9211172D0; IL105801A; IL105801A0; DZ1694A1; UA27901C2; ZA933648B; FI945538A; WO1993024473A1; AU675649B2; MA22895A1; RU2114108C1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, sowie Behandlungsmethoden, bei denen sie verwendet werden.
Aus der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 92/08708 (welche nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde) sind verschiedene biologisch aktive Amine sowie ihre Wirkung als β&sub2;-Adrenorezeptorenagonisten und Dopamin-DA&sub2;- Agonisten bekannt.
Es wurde nun eine Gruppe von 7-(2-Aminoethyl)- benzothiazolon-Derivaten gefunden, die im Vergleich zu den vorbekannten Verbindungen wesentliche Vorteile aufweisen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I,
worin X und Y unabhängig -S(O)n- oder -O- bedeuten, n 0, 1 oder 2 bedeutet,
p, q und r unabhängig 2 oder 3 bedeuten,
Z gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder eine Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate bereitgestellt.
Außerdem wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
mit einem Alkylierungsmittel der Formel III,
L-(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Yq-Y-(CH&sub2;)r-Z III
in welchem p, q, r, X, Y und Z wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, alkyliert,
b) eine Verbindung der Formel II wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel IV,
O=CH-(CH&sub2;)p-1-X-(CH&sub2;)q-Y-(CH&sub2;)r-Z IV
in welcher p, q, r, X, Y und Z wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels alkyliert,
c) eine Verbindung der Formel V,
in welcher p, q, r, X, Y und Z wie oben definiert sind, selektiv reduziert,
d) eine Verbindung der Formel Va,
in welcher p, q, r, X, Y und Z wie oben definiert sind, selektiv reduziert,
e) von einer entsprechenden geschützten Verbindung der Formel I, in welcher eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt ist, eine Schutzgruppe entfernt,
und, falls erwünscht oder erforderlich, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze umwandelt oder umgekehrt.
Bei Verfahren a) gehören zu den Abgangsgruppen, die L darstellen kann, Halogenid wie Chlorid, Bromid und Iodid, sowie Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen wie Methansulfonyloxygruppen oder p-Toluolsulfonyloxy. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, z. B. Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels vorgenommen.
Das Alkylierungsmittel der Formel III kann aus dem entsprechenden Alkohol (d. h. der Verbindung, in der L OH darstellt) nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann man den Alkohol mit einem Halogenierungsmittel umsetzen, wodurch man die Verbindung der Formel III, in der L ein Halogenatom darstellt, erhält. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehört zum Beispiel das Additionsprodukt aus Triphenylphosphin und Tetrahalogenmethan (das zweckmäßigerweise in situ, z. B. durch Umsatz von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid) gebildet wird. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Acetonitril oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0-30ºC vorgenommen werden.
Bei Verfahren b) gehören zu geeigneten Reduktionsmitteln Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium auf einem Träger wie Kohle unter Verwendung eines Alkohols, z. B. Ethanol, oder eines Esters, z. B. Ethylacetat, oder eines Ethers, z. B. Tetrahydrofuran, oder auch Wasser, als Lösungsmittel für die Reaktion, oder auch eine Mischung von Lösungsmitteln, und zwar bei normaler oder erhöhter Temperatur und Normaldruck oder Überdruck. Es kann sich bei dem Reduktionsmittel jedoch auch um ein Hydrid wie Diboran oder Metallhydrid wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid handeln. Die geeigneten Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln hängen von dem jeweiligen verwendeten Hydrid ab, hierzu gehören jedoch Alkohle, wie Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie Diethylether oder t-Butylmethylether, oder Tetrahydrofuran.
Durch Alkylierung mit der Verbindung der Formel IV kann man eventuell zu einem Imin als Zwischenstufe gelangen, und dessen Reduktion unter den beschriebenen Bedingungen ergibt die Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Formeln II und IV sowie die der Formel III entsprechenden Alkohle sind entweder bekannt oder lassen sich durch bekannte Methoden herstellen.
Bei den Verfahren c) und d) kann die Reaktion mit üblichen Reduktionsmethoden durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel kann elektrophil, z. B. Diboran, oder nukleophil sein, z. B. ein komplexes Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrid. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise gegenüber den Reaktionsbedingungen inert. Bevorzugt sind aprotische Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 100ºC durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln V und Va können dadurch hergestellt werden, daß man ein Amin und eine Säure oder ein Säurechlorid auf üblichem Wege koppelt. Zum Beispiel kann die Kopplung in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Sheehan und Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067, oder 1,1-Dicarbonyldiimidazol wie bei Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351 beschrieben durchgeführt werden. Die für die Kopplung erforderlichen Amine sind entweder bekannt oder lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, zum Beispiel wie in J. Med. Chem., 1987, 30, 1166 beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel Va sind neu, und dementsprechend werden in einem weiteren Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel Va bereitgestellt,
in der p, q, r, X, Y und Z wie oben definiert sind.
Weitere Angaben zur Herstellung der Verbindungen der Formel I finden sich in den Beispielen.
Bei den oben genannten Verfahren kann es erforderlich sein, daß beliebige funktionelle Gruppen, z. B. Hydroxy- oder Aminogruppen, die in den Ausgangsmaterialien vorliegen, geschützt werden, und Verfahren e) kann daher eventuell die Entfernung von einer oder mehreren Schutzgruppen beinhalten. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu deren Entfernung sind zum Beispiel diejenigen, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley und Sons Inc., 1991, beschrieben sind. Hydroxygruppen können zum Beispiel durch Arylmethylgruppen wie Phenylmethyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, oder in Form von Tetrahydropyranylderivaten geschützt werden.
Zu geeigneten Aminoschutzgruppen gehören Arylmethylgruppen wie Benzyl, (R,S)-α-Phenylethyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, sowie Acylgruppen wie Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl. Es können übliche Entschützungsverfahren verwendet werden. Zum Beispiel können Arylmethylgruppen hydrogenolytisch in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. Palladium auf Kohle, entfernt werden. Tetrahydropyranylgruppen können hydrolytisch unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Acylgruppen können hydrolytisch mit einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat entfernt werden, oder eine Gruppe wie Trichloracetyl kann durch Reduktion, z. B. mit Zink und Essigsäure, entfernt werden.
Zu geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören Säureadditionssalze, die sich von inorganischen und organischen Säuren ableiten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Malate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Naphthalinsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Diphenylacetate, Triphenylacetate, Adipate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Hydroxynaphthalincarboxylate, z. B. 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, und Oleate. Die Verbindungen können auch Salze mit geeigneten Basen bilden. Zu solchen Salzen gehören beispielsweise die Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze. Die Verbindung der Formel I kann in Form eines Salzes, zweckmäßigerweise eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, erhalten werden. Falls gewünscht können solche Salze unter Verwendung üblicher Methoden in die freien Basen umgewandelt werden. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure oder Base in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels umsetzt.
Zu geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Estern der Verbindungen der Formel I gehören C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylester, z. B. Ethylester. Die Ester können durch übliche Verfahren, z. B. Veresterung oder Umesterung, hergestellt werden.
Zu geeigneten Amiden gehören unsubstituierte oder ein- oder zweifach substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenylamide, die durch übliche Verfahren, z. B. Umsetzung eines Esters der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin, hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel I können Tautomerie aufweisen, und sie können auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können daher optische Isomerie und/oder Diastereoisomerie aufweisen. Diastereoisomere können mit üblichen Verfahren, z. B. Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation, getrennt werden. Die verschiedenen optischen Isomere können durch Trennung einer racemischen oder anderen Mischung der Verbindungen mit üblichen Techniken, z. B. fraktionelle Kristallisation oder HPLC, isoliert werden. Es ist jedoch auch möglich, die gewünschten optischen Isomere durch Umsetzen des entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterials unter Bedingungen, die nicht zu Racemisierung führen, herzustellen.
Unter dem Ausdruck Alkyl sind geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen zu verstehen.
Stellt Z substituiertes Phenyl dar, so ist Substitution durch lediglich eine Gruppe bevorzugt. Das Phenyl kann in Bezug auf die -(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Y-(CH&sub2;)r- Gruppe ortho-, meta- oder para-substituiert sein, Verbindungen, in denen das Phenyl in Bezug auf die -(CH&sub2;)p- X-(CH&sub2;)q-Y-(CH&sub2;)r-Gruppe ortho- oder para-substituiert ist, werden jedoch bevorzugt.
Z kann Pyridinyl oder Thienyl darstellen. Verbindungen der Formel I, in der Z Phenyl darstellt, sind jedoch bevorzugt.
Zu den Halogenen, mit denen Z substituiert sein kann, gehören Brom, Chlor und Fluor.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen Z Phenyl darstellt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen zumindest eines von X und Y -O- darstellt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen r 2 darstellt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen p + q 5 darstellt.
Zu den Gruppen, die -(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Y-(CH&sub2;)r- darstellen, gehören im einzelnen folgende:
-(CH&sub2;)&sub3;-S-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-
-(CH&sub2;)&sub3;-SO&sub2;-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;
-(CH&sub2;)&sub3;-O-(CH&sub2;)&sub2;-O-(OH&sub2;)&sub2;
-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub3;-O-(CH&sub2;)&sub2;
-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-
-(CH&sub2;)&sub2;-SO&sub2;-(CH&sub2;)&sub3;-O-(CH&sub2;)&sub2;-
-(CH&sub2;)&sub2;-S-(CH&sub2;)&sub3;-O-(CH&sub2;)&sub2;
Die Verbindungen der Formel I sind insofern nützlich, als sie bei Tieren eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Insbesondere sind die Verbindungen β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten. Die Wirkung kann an der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens wie von I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson und P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057, beschrieben nachgewiesen werden. Außerdem sind die Verbindungen Dopamin-DA&sub2;- Agonisten. Die Bindungsaffinitäten der Testverbindungen für die DA&sub2;-Bindungsstellen in Rinder- Hypophysenmembranen können durch Verdrängung von [³H]-N-n-Propylnorapomorphin und [³H]-Spiperon in Abwesenheit bzw. Gegenwart von nichthydrolysierbarem GTP bestimmt werden, siehe D.R. Sibley, A. DeLean und I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2-Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361. Die DA2-Aktivität kann auch wie von Brown und O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P beschrieben in einer Funktionalitätsprüfung an der isolierten Ohrenarterie des Kaninchens nachgewiesen werden. Außerdem weisen die Verbindungen ein günstiges Verhältnis zwischen DA&sub2;- und β&sub2;-Aktivität auf.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Verwendung bei der Behandlung des unter der Bezeichnung reversible obstruktive Erkrankung der Atemwege bekannten Zustandsspektrums indiziert. Der Ausdruck "reversible obstruktive Erkrankung der Atemwege" ist dem Fachmann wohlbekannt und umfaßt Zustände wie Asthma, darunter auch Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder verschlepptes Asthma (zum Beispiel Spätasthma und Überempfindlichkeit der Luftwege); Bronchitis usw. (siehe zum Beispiel Britisches Patent Nr. 2022078 sowie Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983). Asthma ist von besonderem Interesse.
Der Ausdruck "Behandlung" umfaßt in diesem Zusammenhang sowohl die Prophylaxe als auch die Verringerung der Symptome einer Erkrankung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von reversibler obstruktiver Erkrankung der Atemwege bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze an einen Patienten, der unter solch einem Zustand leidet oder für solch einen Zustand anfällig ist, verabreicht wird.
Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen anderen Zuständen, z. B. entzündlichen und allergischen Hauterkrankungen, dekompensierter Herzinsuffizienz und Glaukom, indiziert.
Selbstverständlich hängen bei den oben genannten Anwendungen die verabreichten Dosen von der eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ereignisse dann erzielt, wenn die Verbindung der Formel I in einer Tagesdosis von ungefähr 1 ug bis ungefähr 20 mg pro kg Körpergewicht des Tieres, vorzugsweise auf 1 bis 4 Teildosen pro Tag oder in Retardform verabreicht wird. Beim Menschen bewegt sich die Gesamttagesdosis im Bereich von 70 ug bis 1400 mg, und Einzeldosisformen zur Verabreichung enthalten 20 ug bis 1400 mg der Verbindung in Abmischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Verbindungen der Formel I können allein oder in Form von entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zur topischen, enteralen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden.
Zu den Zusammensetzungen in einer Form, die sich für die topische Verabreichung an die Lunge eignet, gehören Aerosole, z. B. unter Druck stehende oder nicht unter Druck stehende Pulverzusammensetzungen;
zu den Zusammensetzungen in einer Form, die sich für die Verabreichung über die Speiseröhre eignet, gehören Tabletten, Kapseln und Dragees;
zu den Zusammensetzungen in einer Form, die sich für die Verabreichung an die Haut eignet, gehören Cremen, z. B. Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Wasser-in-Öl- Emulsionen;
zu Zusammensetzungen in einer Form, die sich zur intravenösen Verwendung eignet, gehören Injektionen und Infusionen, und
zu Zusammensetzungen in einer Form, die sich zur Verabreichung in das Auge eignet, gehören Tropfen und Salben.
Erfindungsgemäß wird außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die vorzugsweise unter 80 Gew.-%, besonders bevorzugt unter 50 Gew.-%, einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Derivate in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Beispiele für solche Verdünnungsmittel und Träger sind:
für Tabletten und Dragees - Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure;
für Kapseln - Weinsäure oder Lactose; und
für Injektionslösungen - Wasser, Alkohole, Glycerin, Pflanzenöle.
Soll die Verbindung der Formel I an die Lunge verabreicht werden, so kann sie in Form eines Pulvers, das unter Druck steht oder nicht unter Druck steht, eingeatmet werden. Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel I in Form von Pulver, das unter Druck steht, können ein verflüssigtes Treibgas oder ein komprimiertes Gas enthalten. Bei Zusammensetzungen in der Form von Pulver, das nicht unter Druck steht, kann der Wirkstoff in feinverteilter Form in Abmischung mit einem größeren pharmazeutisch unbedenklichen Träger mit Partikeln mit einem Durchmesser von bis zu z. B. 100 um verwendet werden. Zu geeigneten inerten Trägern gehört z. B. kristalline Lactose.
Die Verbindungen der Formel I weisen den Vorteil auf, daß sie im Vergleich zu Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur weniger toxisch sind, wirksamer sind, über eine längere Wirkungsdauer und ein breiteres Wirkungsspektrum verfügen, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter absorbiert werden oder über andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften verfügen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie hierauf zu beschränken, wobei Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind. Die Reaktionen wurden in einer Inertatmosphäre aus Stickstoff oder Argon durchgeführt. Präparative HPLC-Trennungen wurden im allgemeinen an einer DYNAMAXTM 60A C-18 Reverse-Phase-Säule durchgeführt.

Beispiel 1

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrochlorid

a) 3-[2-[2-Phenylethoxy]ethylthio]propansäure

Eine gekühlte (0º) Suspension von Natriumhydrid (0,60 g, 80% in Öl) in DMF (50 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 2-[2- Phenylethoxy]ethanthiol (2,13 g) in trockenem DMF (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten bei 0º gerührt. Dann wurde tropfenweise mit einer Lösung von 3-Brompropansäure (3,15 g) in trockenem DMF (10 ml) versetzt und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Wasser (250 ml), und das Ganze wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2/3 angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mehrmals mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck abgedampft. Auf diese Weise erhielt man die Säure als Rohprodukt, die mittels Flash-Chromatographie an Silika mit 6 : 1 Dichlormethan : Ether (1 Tropfen Essigsäure/100 ml Laufmittel) gereinigt wurde, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt (2,15 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,6-2,8 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,6-3,76 (m, 4H), 7,2-7,4 (m SH).

b) 3-[2-[2-Phenylethoxy]ethylsulfonyl]propansäure

Eine gekühlte (0º) Lösung des Materials aus Schritt a) (2,15 g) in Methanol (50 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (15,6 g, OXONETM) in Wasser (50 ml) versetzt. Als die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad entfernt und der Ansatz wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Ganze wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als weißen Feststoff erhielt (1,91 g, 79%).
Massenspektrum: EI TMS-Derivat 343 [(M/15)&spplus;];
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H).

C) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propanamid

Eine Lösung von 7-[2-Aminoethyl]-4-hydroxy-1,3- benzothiazol-2(3H)-on-Hydrobromid (1,62 g) und das Material aus Schritt b) (1,75 g) in DMF (25 ml) wurde unter Rühren mit Triethylamin (0,70 ml), 1- Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,98 g) und schließlich mit Dicyclohexylcarbodiimid (1,49 g) versetzt. Das Ganze wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Eisessig (0,1 ml) und rührte für weitere 15 Minuten. Das DMF wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (50 ml) abgeschwämmt. Der suspendierte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, wodurch man einen Rückstand erhielt, der mittels Säulenchromatographie über Silika unter Verwendung von 95 : 5 Dichlormethan : Ethanol gereinigt wurde, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt (1,89 g, 71%).
Smp. 142-144º;
Massenspektrum: FAB +ve 479 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ : 2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,2-3,4 (brm, 6H + D&sub2;O), 3,64 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 8,14 (t, 1H), 10,0 (brs, 1H), 11,5 (s, 1H):
Analyse: Gefunden: C 55,03; H 5,55; N 5,90; S 13,07%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub6;S&sub2; erwartungsgemäß: C 55,21; H 5,48; N 5,85; S 13,39%.

d) 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrochlorid

Eine Lösung des Produkts aus Schritt c) (2,06 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise unter Rühren mit Boran-Tetrahydrofuran- Lösung (1,0 M in THF, 15 ml) versetzt. Es wurde unter Inertatmosphäre zum Rückfluß erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch festgestellt wurde, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Es wurde abgekühlt, und man versetzte mit Methanol (3,5 ml; VORSICHT!). Es wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde in Methanol (100 ml), das mit konzentrierter Salzsäure versetzt worden war (spezif. G. 1,18, 0,75 ml), gelöst. Diese Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Durch Abkühlen und Abziehen des Methanols unter verringertem Druck erhielt man einen öligen Rückstand, aus dem man bei Verreiben mit Ether die rohe Titelverbindung als gelblichen Feststoff erhielt. Teile der Titelverbindung wurden durch präparative Reverse-Phase HPLC unter Verwendung von Methanol und 0,1%iger Trifluoressigsäure als Laufmittel gereinigt. Schließlich erhielt man durch Herstellung des Hydrochlorid-Salzes durch Lösen in einer kleinen Menge Ethanol und Behandlung mit trockener etherischer Salzsäure und anschließender Entfernung der Lösungsmittel die Titelverbindung als weißes Pulver.
Smp. 201-203º;
Massenspektrum: FAB +ve 465 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,01 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,98 (brs, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 8,98 (brs, 2H), 10,13 (brs, 1H), 11,77 (s, 1H)
Analyse: gefunden: C 52,31; H 5,85; N 5,54; S 12,54; Cl 7,48%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;S&sub2; HCl erwartungsgemäß: C 52,73; H 5,83; N 5,90; S 12,79; Cl 7,08%.

Beispiel 2

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]ropoxy]- ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

a) 2-[3-[2-Phenylethoxy]propoxy]essigsäure

Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem allgemeinen, in Beispiel 1a) skizzierten Verfahren unter Verwendung von 3-[2-Phenylethoxy]propanol (hergestellt aus 2-Phenylmethyl-1,3-dioxan nach dem im Can. J. Chem., 1974, 52, 888 beschriebenen Verfahren) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,89 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49-3,60 (m, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,21-7,30 (m, 5H).

b) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-2-[3-[2-phenylethoxy]propoxy]acetamid

Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem in Beispiel 1c) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt.
Smp. 150-151º;
Massenspektrum: FAB +ve 431 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,2-3,4 (brm, 6H + D&sub2;O), 3,54 (t, 2H), 3,76 (brs, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 8,12 (t, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, 1H);
Analyse: gefunden: C 60,90; H 6,02; N 6,40; S 6,91%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S erwartungsgemäß: C 61,37; H 16,09; N 6,51; S 7,45%.

c) 4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propoxy]- ethylamino]ethyl-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt.
Smp. 159.160º;
Massenspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (m, 4H+D&sub2;O), 3,58 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18-7,27 (m, 5H), 8,99 (brs, 2H), 10,16 (s, 1H), 11,8 (brs, 1H);
Analyse: gefunden: C 58,33; H 6,54; N 6,37; S 6,79; Cl 7,96%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S HCl erwartungsgemäß: C 58,33; H 6,23; N 6,18; S 7,08; Cl 7,83%.

Beispiel 3

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethoxy]- propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

a) 3-[2-[2-Phenylethoxy]ethoxy]propannitril

Eine Mischung aus 3-(2-Phenylethoxy)ethanol (8,0 g) hergestellt aus 2-Phenylmethyl-1,3-dioxolan nach dem allgemeinen Verfahren in Can. J. Chem., 1974, 52, 888), 3-Brompropannitril (5,6 ml), Natriumhydroxid (50 g) und Tetrabutylammoniumchlorid (0,5 g) in Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Es wurde mit Wasser verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit verdünnter wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verdünntem Druck eingeengt, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Dieses Material wurde mittels Flash-Chromatographie über Silica unter Verwendung von 1 : 1 Ether : Petroleumether (Kp. 60-80º) als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als Öl erhielt (9,84 g, 90%).
Massenspektrum: EI 219 (M)&spplus;;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,61-3,74 (m, 8H), 7,18-7,36 (m, 5H).

b) 3-[2-[2-Phenylethoxy]ethoxy]propanal

Eine gekühlte (0º) Lösung von 3-[2-[2- Phenylethoxy]ethoxy]propannitril (1,0 g) aus Schritt a) in Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (3,3 ml, 1,5 M in Toluol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden rühren gelassen. Wasser und 10%-ige wäßrige Salzsäure wurden vorsichtig zugegeben und es wurde weitere 5 Minuten rühren gelassen. Es wurde mehrmals mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als gelbes Öl erhielt. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.

c) 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethoxy]- propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

Eine Lösung von 3-[2-[2-Phenylethoxy]ethoxy]- propanal aus Schritt b) (2,2 g), 6%-iger wäßriger Essigsäure (2 ml) sowie 7-[2-Aminoethyl]-4-hydroxy-1,3- benzothiazol-2(3H)-on-Hydrobromid (2,05 g) in Methanol (180 ml) wurde unter Rühren mit Natriumcyanborhydrid (0,333 g) versetzt. Es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen, wonach mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde, daß das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt worden war. Es wurde mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt und das Methanol wurde unter verringertem Druck entfernt, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Reinigung mittels Chromatographie über Silica unter Verwendung von Methanol in Chloroform als Laufmittel, präparative Reverse- Phase HPLC in Methanol 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel und schließlich Bildung des Hydrochlorid-Salzes erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Smp. 186-190º;
Massenspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,80-1,88 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,47-3,58 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 8,70 (brs, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (brs, 1H);
Analyse: gefunden: C 55,24 H 5,98; N 5,92; S 6,36; Cl 7,35%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S HCl · 1,42 erwartungsgemäß: C 55,20; H 6,41; N 5,88; S 6,70; Cl 7,41%.

Beispiel 4

4-Hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-phenylethoxy]ethoxy]- ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

a) 2-[2-[2-Phenylethoxy]ethoxy]essigsäure

Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Ol, 0,86 g) wurde mehrmals mit Petroleumether gewaschen und in Tetrahydrofuran (5 ml) suspendiert. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 2-[2- Phenylethoxy]ethanol (1,5 g hergestellt aus 2- Phenylmethyl-1,3-dioxolan nach dem allgemeinen Verfahren in Can. J. Chem., 1974, 52, 888) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt und es wurde 15 Minuten auf 55ºC erhitzt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Chloressigsäure (0,85 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) und ließ weitere 17 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Diethylether verteilt (die Etherschicht wurde verworfen). Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man ein bräunliches Öl erhielt (1,48 g). Durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 1 : 1 Ether : Petroleumether (Kp. 60-80º) als Laufmittel erhielt man die Verbindung des Untertitels (1,07 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,94 (t, 2H), 3,49-3,82 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H).

b) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-2-[2-[2-phenylethoxy]ethyl]acetamid

Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem in Beispiel 1c) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15-7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (brs, 1H), 11,61 (brs, 1H);

c) 4-Hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-phenylethoxy]ethoxy]- ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt.
Smp. 123º;
Massenspektrum: FAB +ve 403 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,09 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 3,65 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,08-7,29 (m, 5H), 9,00 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H);
Analyse: gefunden: C 56,62; H 6,15; N 6,43; Cl 9,40%,
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S HCl mit einem Überschuß von 0,18 Mol HCl erwartungsgemäß: C 56,62; H 6,14; N 6,29; Cl 9,37%.

Beispiel 5

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

a) 3-Mercaptopropanol

Eine Lösung von Thioharnstoff (36 g) in Wasser (100 ml) wurde mit 3-Brompropanol (33 ml) vermischt und vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde leicht abkühlen gelassen und mit 10% wäßriger Natriumhydroxidlösung (190 ml) versetzt. Es wurde noch 3 weitere Stunden unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Ansatz wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 4 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man das Rohprodukt als gelbe Flüssigkeit erhielt. Durch Destillation erhielt man die Verbindung des Untertitels (14,67 g).
Massenspektrum: EI 92 (M)&spplus;;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H).

b) 2-Phenylmethyl-1,3-oxathian

Eine Lösung des Thiols (14,67 g) aus Schritt a) in Toluol (200 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (1 g) und Phenylacetaldehyd (18,3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Dean- und -Stark-Gerät unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die entsprechende Menge Wasser aufgefangen wurde, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Durch Destillation des Rohprodukts (Kp. 100- 110º/0,3 mbar) erhielt man eine gelbe Flüssigkeit (19,65 g).
Massenspektrum: EI 194 (M)&spplus;;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,69-7,32 (m, 5H).

C) 3-[2-Phenylethoxy]propanthiol

Flüssiger Ammoniak (500 ml) wurde portionsweise mit Kalziumspänen (3,5 g) versetzt und das ganze wurde 10 Minuten lang kräftig gerührt. Die dunkelblaue Lösung wurde innerhalb von 7 Minuten tropfenweise mit dem Thioacetal aus Schritt b) (10 g) in Ether (7 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden rühren gelassen und die Reaktion wurde dann mit Ammoniumchlorid gestoppt, bis das Sprudeln aufhörte. Überschüssiger Ammoniak wurde durch Austreiben unter Stickstoff über Nacht abdampfen gelassen. Der verbleibende Feststoff wurde mit verdünnter 10%-iger wäßriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt (8,29 g).
Massenspektrum: EI 196 (M)&spplus;;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,97-7,31 (m, 5H).

d) 2-[3-[2-Phenylethoxy]propylthio]essigsäure

Natriumhydrid (60%, 3,38 g) wurde mit Petroleumether gewaschen und bei 0º in Dimethylformamid (5 ml) suspendiert. Es wurde tropfenweise mit einer Lösung des Thiols aus Schritt c) in Dimethylformamid (8,29 g in 10 ml) versetzt. Man rührte weitere 2 Stunden bei 0-8º, wonach man tropfenweise mit einer Lösung von Bromessigsäure (5,88 g) in Dimethylformamid (15 ml) versetzte. Um das Rühren zu erleichtern, wurde mit weiterem Dimethylformamid (20 ml) versetzt. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Dimethylformamid unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Diethylether verteilt (die Etherphase wurde verworfen). Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Salzsäure auf pH 1- 2 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt. Durch Chromatographie des Rohmaterials über Silica unter Verwendung von 1 : 1 Petroleumether (Kp. 60-80º) : Ether als Laufmittel erhielt man die Verbindung des Untertitels (7,10 g)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17-7,30 (m, 5H), 9,74 (s, 1H).

e) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-2-[3-[2-phenylethoxy]propylthio]acetamid

Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem in Beispiel 1c) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 7-[2-Aminoethyl]-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrobromid hergestellt, wodurch man nach chromatographischer Reinigung über Silicagel mit 9 : 1 Dichlormethan : Ethanol als Laufmittel die Verbindung des Untertitels erhielt (1,08 g).
Massenspektrum: FAB +ve 447 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15-7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

f) 4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Reverse-Phase-HPLC mit 0,1%-iger wäßriger Trifluoressigsäure Methanol als Laufmittel gereinigt.
Smp 209-211º;
Massenspektrum: FAB +ve 433 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H) 7,26-7,37 (m, 5H), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H);
Analyse: gefunden: C 55,36; H 6,35; N 6,12; S 13,30%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;S&sub2; HCl mit einem Überschuß von 0, 46 Mol H&sub2;O erwartungsgemäß: C 55,36; H 6,32; N 5,87; S 13,41%.

Beispiel 6

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrochlorid

a) 2-[3-[2-Phenylethoxy]propylsulfonyl)essigsäure

Die Verbindung des Untertitels wurde ausgehend von 2-[3-[2-Phenylethoxy]propanthio]essigsäure [Beispiel 5d]] nach dem in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum: FAB +ve 287 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR CDCl&sub3; δ: 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,00-7,43 (m, 5H), 8,79 (s, 1H).

b) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-2-[3-[2-phenylethoxy]-propylsulfonyl]acetamid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1c) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie über Silica mit 9 : 1 Dichlormethan : Methanol als Laufmittel gereinigt.
Massenspektrum: FAB +ve 479 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,92 (q, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,17-7,29 (m, 5H), 8,47 (t, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,66 (d, 1H).

c) 4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Reverse-Phase-HPLC mit 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure Methanol als Laufmittel gereinigt.
Smp. 217-220º;
Massenspektrum: FAB +ve 465 [(M+H)&spplus;];
¹H (D&sub6;-DMSO) δ: 1,91 (quin, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,57 (q, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H) 7,17-7,31 (m, 5H), 9,27 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,77 (s, 1H);
Analyse: gefunden: C 52,57; H 6,05; N 5,73; S 12,61%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;S&sub2; HCl erwartungsgemäß: C 52,73; H 5,83; N 5,59; S 12,79%.

Beispiel 7

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrochlorid

a) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-3-[2-[phenylethoxy]ethylthio]propanamid

Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem in Beispiel 1c) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt. Verwendet wurde die Verbindung aus Beispiel 1a).
Massenspektrum: FAB +ve 447 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,26-2,33 (t, 2H), 2,54-2,72 (m, 6H), 2,75-2,83 (t, 2H), 3,19-3,28 (q, 2H), 3,50- 3,63 (2 · t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,95 (t, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,60 (brs, 1H).

c) 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrochlorid

Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt.
Smp. 211-213º;
Massenspektrum: FAB +ve 433 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,85 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17-7,30 (m, 5H), 8,9 (brs, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,76 (s, 1H);
Analyse: gefunden: C 56,49; H 6,40; N 6,12; S 13,78; Cl 7,98%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;S&sub2; HCl erwartungsgemäß: C 56,33; H 6,23; N 5,97; S 13,67; Cl 7,56%.

Beispiel 8

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- 4-methylbenzolsulfonat

a) 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on

Eine wäßrige Lösung (500 ml) der Titelverbindung aus Beispiel 1 (4,9 g) wurde mit einem Überschuß an wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die freie Base wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Chloroform wurde unter verringertem Druck entfernt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als weißlichen Feststoff erhielt (4,22 g, 91%).
Smp. 69-70º.

b) 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- 4-methylbenzolsulfonat

Ein Teil der freien Base wurde in Methanol gelöst und mit einem Moläquivalent 4-Methylbenzolsulfonsäure versetzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt und der erhaltene Feststoff wurde umkristallisiert (Methanol/Wasser), wodurch man die Titelverbindung in Form von weißen Nadeln erhielt.
Smp 170-171º.

Beispiel 9

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethyl- sulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hemisuccinat

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 8a) und b) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung von Bernsteinsäure hergestellt.
Smp 182-183º, glänzende weiße Platten (aus Methanol/Wasser umkristallisiert).

Beispiel 10

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hexanoat

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 8a) und b) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung von Hexansäure hergestellt.
Smp 131-132º, weiße Nadeln (aus Methanol/Wasser umkristallisiert).

Beispiel 11

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Tartrat

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 8a) und b) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung von Weinsäure hergestellt.
Smp 158-162º, (aus Methanol/Wasser umkristallisiert).

Beispiel 12

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- 1-Hydroxy-2-naphthoat (Xinafoat)

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 8a) und b) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 1-Hydroxy-2-naphthoesäure hergestellt.
Smp 176-177º, weiße Nadeln (aus Methanol/Wasser umkristallisiert).

Beispiel 13

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aminophenyl]ethoxy]- ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on-Dihydrochlorid

a) Methyl-3-[2-[2-[2-nitrophenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propanoat

Eine Lösung vom Methyl-3-[2-[2-phenylethoxy]- ethylsulfonyl]propanoat (15,12 g) (hergestellt aus der Säure, die wiederum nach der in Beispiel 1b) skizzierten Vorgangsweise hergestellt wurde) in Trifluoressigsäure wurde unter Rühren und Kühlen (Eis/Salz) im Zeitraum von einer halben Stunde tropfenweise mit konzentrierter Salpetersäure (3,25 ml) versetzt. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man eine Rohmischung der Isomeren 3-[2-[2-[nitrophenyl]- ethoxy]ethylsulfonylpropansäuremethylester erhielt. Die Verbindung des Untertitels wurde von den anderen Isomeren mittels präparativer Normalphasen-HPLC mit 1 : 1 Hexan : Essigester als Laufmittel getrennt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,80-2,84 (t, 2H), 3,17-3,24 (m, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,84- 3,87 (t, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,91 (d, 1H).

b) 3-[2-[2-[2-Nitrophenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]- propansäure

Metallisches Lithium (0,59 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Man versetzte mit Wasser (100 ml) und anschließend wurde die Lösung unter Kühlen (Eis/Salz) tropfenweise mit der Verbindung aus Schritt a) (6,05 g) in Methanol (50 ml) versetzt. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und das zurückgebliebene Material wurde mit Wasser verdünnt. Die basische wäßrige Lösung wurde mit Essigester (welcher dann verworfen wurde) gewaschen, auf pH 2 angesäuert (konzentrierte Salzsäure) und mit Essigester extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck abgedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt, das mittels Flash-Chromatographie über Silica mit 9 : 1 Dichlormethan : Methanol als Laufmittel weiter gereinigt wurde, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt.
Massenspektrum: TS 349 [(M+NH&sub4;)&spplus;].

c) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-3-[2-[2-[2-nitrophenyl]-ethoxy]ethylsulfonyl]propanamid

Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem in Beispiel 1c) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 7-[2-Aminoethyl]-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrobromid und dem Produkt aus Schritt b) hergestellt, wodurch man nach chromatographischer Reinigung über Silica mit 6% Ethanol in Chloroform als Laufmittel die Verbindung des Untertitels erhielt.
Massenspektrum: FAB +ve 524 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,5 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

d) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-3-[2-[2-[2-aminophenyl]-ethoxy]ethylsulfonyl]propanamid

Eine Suspension aus frisch gewaschenem Raney- Nickel, der Verbindung aus Schritt c) (2,21 g) und Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Hy drazinhydrat (10 ml) versetzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Raney-Nickel abfiltriert (ACHTUNG, FEUERGEFAHR!) und das Ethanol unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wäßrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan in Portionen extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Massenspektrum: FAB +ve 494 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,4-2,8 (t, 8H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 6,46 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 8,16 (t, 1H), 9,93 (brs, 1H), 11,63 (s, 1H).

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung des Produkts aus Schritt d) hergestellt. Das Rohprodukt der Reaktion wurde durch präparative Reverse-Phase-HPLC mit Acetonitril 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel gereinigt.
Smp. 65º (Erweichung);
Massenspektrum: FAB +ve 480 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,00-2,08 (m, 2H), 2,8-3,3 (m, 10H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,5 (brs, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,28- 7,36 (m, 4H), 9,04 (brs, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).

Beispiel 14

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrophenyl]ethoxy]- ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on-Hydrochlorid

a) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-3-[2-[2-[4-nitrophenyl]-ethoxy]ethylsulfonyl]propanamid

Nach dem in Beispiel 1c) skizzierten allgemeinen Verfahren erhielt man unter Verwendung von 7-[2- Aminoethyl]-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrobromid und 3-[2-[2-[4-Nitrophenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propansäure [Beispiel 13a)] nach chromatographischer Reinigung über Silica mit 8% Ethanol in Dichlormethan als Laufmittel die Verbindung des Untertitels.
Massenspektrum: FAB +ve 524 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,45 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,2-3, 4 (m, 6H), 3,69-3,77 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 8,12 (d, 3H), 9,91 (brs, 1H), 11,6 (brs, 1H).

b) 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrophenyl]ethoxy]- ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt. Das Rohprodukt der Reaktion wurde mittels präparativer Reverse-Phase-HPLC mit Acetonitril in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel gereinigt.
Smp. 75-78º;
Massenspektrum: FAB +ve 510 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,01 (quin, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,98 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,70- 3,79 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,83 (brs, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (s, 1K).

Beispiel 15

7-[2-[2-[3-[2-[4-Fluorphenyl]ethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on-Hydrochlorid

a) 2-[4-Fluorphenyl]ethylallylether

Eine Suspension von Natriumhydrid (1,25 g, 60% Dispersion in Öl, vorgereinigt mit Petroleumether vom Kp. 60-80º) in DMF (50 ml) wurde langsam unter Rühren mit 2-[4-Fluorphenyl]ethanol (7,0 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde langsam mit Allylbromid (6,0 g) versetzt und das Ganze wurde über Nacht rühren gelassen. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether weiter extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Ether wurde unter verringertem Druck entfernt, wodurch man die Rohverbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (8,7 g, 96%).
Massenspektrum: EI 180 (M&spplus;);
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
Diese Reaktion wurde erfolgreich im Maßstab x5 wiederholt.

b) 2-[3-(2-[4-Fluorphenyl]ethoxy]propylthio]- essigsäure

Die Verbindung aus Schritt a) (15 g) und Thioglycolsäure (6,8 ml) wurden bei Raumtemperatur gemeinsam in einem Erlenmeyerkolben 2 Stunden lang unter Atmosphäreneinfluß gerührt, wonach man mit weiterer Thioglycolsäure (3,4 ml) versetzte. Nachdem 1/2 Stunde weiter gerührt worden war, war die Reaktion vollständig. Das Rohmaterial wurde mit 99 : 1 Dichlormethan : Essigsäure als Laufmittel über Silica chromatographiert, wodurch man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (19,69 g, 87%).
Massenspektrum: FAB +ve 273 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,87 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 2H).

c) 2-[3-[2-[4-Fluorphenyl]ethoxy]propylsulfonyl]- essigsäure

Eine Mischung der Säure aus Schritt b) (39,5 g) in Wasser (50 ml) wurde unter Rühren im Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von Kaliumhydrogencarbonat (150 g) in Wasser (500 ml) versetzt. Man versetzte portionsweise mit einer wäßrigen Lösung von OXONETM (278 g in 400 ml) und ließ über Nacht weiter rühren. Dann wurde mit Wasser versetzt (1 l) und das Ganze wurde mit Ether extrahiert (um nichtsaures Material zu entfernen). Die wäßrige Phase wurde dann mit 20%-iger wäßriger Schwefelsäure angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man ein gelbliches Öl erhielt (41,7 g). Beim Stehenlassen fiel aus dem Öl ein weißer Feststoff aus. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kleinen Mengen 1 : 1 Ether : Pentan gewaschen, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt.
Smp. 47-48º;
Massenspektrum: FAB +ve 305 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,12 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H).

d) N-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl]ethyl]-2-[3-[2-[4-fluorphenyl]-ethoxy]propylsulfonyl]acetamid

Eine Lösung der Säure aus Schritt c) (3,64 g) in DMF (15 ml) wurde unter Rühren mit Carbonyldiimidazol (1,94 g) versetzt. Man ließ 40 Minuten bei Raumtemperatur weiter rühren. Diese Lösung wurde mit 7-[2-Aminoethyl]-4-hydroxy-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on-Hydrobromid (3,48 g) und anschließend mit Triethylamin (1,7 ml) versetzt. Das Ganze wurde über Nacht stehen gelassen. Mit dieser Reaktionsmischung wurde dann langsam eine Mischung aus 10%-iger wäßriger Salzsäure und Ether (jeweils 100 ml) unter schnellem Rühren versetzt. Langsam schied sich ein gelblicher Feststoff ab, der abfiltriert, mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Dies ergab die Verbindung des Untertitels als gelbbraunes Material, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Massenspektrum: FAB +ve 497 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,91 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4.03 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 2H),7,28 (m, 2H), 8,46 (t, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,66 (s, 1H).

e) 7-[2-[2-[3-[2-[4-Fluorphenyl]ethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 1d) skizzierten allgemeinen Verfahren unter Verwendung der Verbindung aus Schritt d) hergestellt. Das Reaktionsrohprodukt wurde mittels präparativer Reverse- Phase-HPLC mit 35% THF in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel gereinigt.
Smp. 240-245º;
Massenspektrum: FAB +ve 483 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,14-3,21 (m, 4H), 3,24 (2H + D&sub2;O), 3,49 (t, 2H), 3,54 (q, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 9,14 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,78 (s, 1H);
Analyse: gefunden; C 50,58; H 5,62; N 5,61; S 12,26%,
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub2;FO&sub5;S&sub2; HCl erwartungsgemäß: C 50,91; H 5,44; N 5,40; S 12,36%.

Beispiel 16

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-[2-thienyl]ethoxy]- propylthio]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach der in Beispiel 15 skizzierten Vorgangsweise unter Einsatz von 2- Thienylethanol hergestellt, außer daß für die Oxidation in Beispiel 15c) die in Beispiel 1b) beschriebene allgemeine Vorgangsweise eingesetzt wurde.
Smp. 220-221º;
Massenspektrum: FAB +ve 471 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,90-1,98 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 9,09 (brs, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,78 (brs, 1H);
Analyse: gefunden; C 46,67; H 5,51; N 5,68; S 18,42%,
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl erwartungsgemäß: C 47,37; H 5,37; N 5,52; S 18,97%.

Beispiel 17

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]ethoxy]- ethylthio]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Dihydrochlorid

a) 2-[2-[2-Bromethylthio]ethyl]-1,3-dioxolan

Eine Lösung von 2-[2-[1,3-Dioxolan-2- yl]ethylthio]ethanol (13,6 g, hergestellt durch Kondensation von Mercaptoethanol und 2-[2-Bromethyl]-1,3- dioxolan unter Verwendung von Natriumhydrid) in trockenem Acetonitril (150 ml) wurde mit Triphenylphosphin (20 g) und Kohlenstofftetrabromid (38 g) versetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand zuerst auf Silica aufgezogen. Das Material wurde über Silica mit 10% Essigester/Petroleumether als Laufmittel flashchromatographiert, wodurch man die Verbindung des Untertitels als klares Öl erhielt (4,45 g). Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.

b) 2-[2-[2-[2-[2-Pyridyl]ethoxy]ethylthio]ethyl]- 1,3-dioxolan

Das Material aus Schritt a) (6,12 g), tetra-n- Butylammoniumhydrogensulfat (1 g) und 2-Pyridylethanol (2,85 ml) wurden mit Dichlormethan und 20%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung jeweils (20 ml) verrührt, bis die gaschromatographische Analyse anzeigte, daß die Reaktion beendet war. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Entfernen der Lösungsmittel unter verringertem Druck erhielt man ein Öl. Dieses Material wurde mittels Flash-Chromatographie über Silica mit 4 : 1 Essigester : Petroleumether (Kp. 60-80º) als Laufmittel weiter gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als gelbes Öl erhielt (0,770 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,92 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 3.07 (t, 2H), 3,62 (t, 2H) 3,85 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,94 (t, 1H) 7,13 (m, 1H) 7,22 (d, 1H), 7,60 (td, 1H), 8, 53 (d, 1H).

c) 3-[2-[2-[2-Pyridyl]ethoxy]ethylthio]propanal

Das Material aus Schritt b) (0,850 g) wurde in 80%-iger Ameisensäure (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 22 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als Öl erhielt (0,70 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,69 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3,64 (t, 2H) 3,85 (t, 2H), 7,13 (td, 1H), 7,21 (d, 1H) 7,60 (td, 1H) 8,53 (d, 1H), 9,74 (s, 1H).

d) 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]ethoxy]- ethylthio]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Dihydrochlorid

Das Material aus Schritt c) (0,700 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Man versetzte die Lösung mit 7-[2-Aminoethyl]-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- Hydrobromid (0,655 g), Natriumcyanborhydrid (0,100 g) und 6%-iger wäßriger Essigsäure (um den pH auf 6 zu bringen). Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und das Rückstandsmaterial mittels Säulenchromatographie über Silica mit Methanol in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Die entstandenen vereinigten Fraktionen wurden mittels Reverse-Phase-HPLC mit Acetonitril in 0,1%-iger wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel gereinigt, wodurch man nach Herstellung des Hydrochlorid-Salzes eine reine Probe der Titelverbindung erhielt.
Smp. 50-60º (Erweichung);
Massenspektrum: FAB +ve 434 [(M+H)&spplus;];
¹H-NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,86 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,17 (brs, 2H), 10,17 (brs, 1H), 11,78 (brs, 1H)
Analyse: gefunden; C 47,69; H 6,08; N 7,79; S 10,88; Cl 12,84%,
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;S&sub2; 2HCl 1,5H&sub2;O erwartungsgemäß: C 47,27; H 6,05; N 7,88; S 12,02%; Cl 13,29%.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

worin X und Y unabhängig -S(O)n- oder -O- bedeuten, n 0, 1 oder 2 bedeutet,

p, q und r unabhängig 2 oder 3 bedeuten,

Z gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder eine Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,

sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin Z Phenyl darstellt.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin r 2 darstellt.

4. Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin p + q 5 darstellt.

5. Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y O darstellt.

6. Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X -S- oder -SO&sub2;- darstellt.

7. Verbindung der Formel I, wobei es sich um

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propoxy]- ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2- phenylethoxy]ethoxy]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-phenylethoxy]ethoxy]- ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-phenylethoxy]ethylthio]- propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-(2-[-2-aminophenyl]ethoxy]- ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]1,3-benzothiazol-2(3H)- on,

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrophenyl]ethoxy]- ethylsulfonyl]propylamino]-ethyl]-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on,

7-[2-[2-[3-[2-[4-Fluorphenyl]ethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]4-hydroxy-1,3-benzothiazol- 2(3H)-on,

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-[2- thienyl]ethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]1,3- benzothiazol-2(3H)-on oder

4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]ethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]1,3-benzothiazol-2(3H)-on

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von diesen handelt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze gemeinsam mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Streckmittel oder Trägerstoff.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II

mit einem Alkylierungsmittel der Formel III,

L-(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Y-(CH&sub2;)r-Z (III)

in welchem p, q, r, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, alkyliert,

b) eine Verbindung der Formel II wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel IV,

O=CH-(CH&sub2;)(p-1)-X-(CH&sub2;)q-Y-(CH&sub2;)r-Z (IV)

in welcher p, q, r, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels alkyliert,

c) eine Verbindung der Formel V,

in welcher p, q, r, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, selektiv reduziert,

d) eine Verbindung der Formel Va,

in welcher p, q, r, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,

selektiv reduziert,

e) von einer entsprechenden geschützten Verbindung der Formel I, in welcher eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt ist/sind, eine Schutzgruppe entfernt,

und, falls erwünscht oder erforderlich, eine Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze umwandelt oder umgekehrt.

10. Verbindungen der Formel Va,

in welcher p, q, r, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.