HUT71124A - 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones - Google Patents

7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones Download PDF

Info

Publication number
HUT71124A
HUT71124A HU9403387A HU9403387A HUT71124A HU T71124 A HUT71124 A HU T71124A HU 9403387 A HU9403387 A HU 9403387A HU 9403387 A HU9403387 A HU 9403387A HU T71124 A HUT71124 A HU T71124A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
hydroxy
benzothiazol
Prior art date
Application number
HU9403387A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403387D0 (en
Inventor
Roger Victor Bonnert
Roger Charles Brown
David Ranulf Cheshire
Francis Ince
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of HU9403387D0 publication Critical patent/HU9403387D0/hu
Publication of HUT71124A publication Critical patent/HUT71124A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB93/01095
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/24473
KIVONAT találmány ,oiyan^ általános képletű vegyületekre'' és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékai Éa-- vonatkozik),
p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z amelyek képletében (I) ♦ -4 ··
X és Y jelentése egymástól függetlenül -S(0)náltalános képletű csoport vagy oxigénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, p, q és r értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3, jelentése adott esetben halogénatommal, -OR1 általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy Nr2r3 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy egy öt- vagy hattagú, nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
R1, R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány kiterjed a vegyületek ^e-lo-ádfíbási eljárásáraT a vegyületeket. hatóanyagként tartalmazó gyógyásza ti készítményekre, valamint a vegyületekkel vagy a készítmé nyekkel végzett kezelési eljárásokra isi
KÖZZÉTÉTELI
PÉLDÁNY
7- (2-AMINO-ETIL) -BENZOTIAZOLONOK'
V HmJ:' l 'Lcl
FTSBON PLC
Ipswich, Suffolk, GB
Feltalálók:
BONNERT, Roger, Victor
BROWN, Roger, Charles
CHESIRE, Dávid, Ranulf
INCE, Francis
Loughborough, Leicestershire, GB
Loughborough, Leicestershire, GB
Beeston, Nottinghamshire, GB
Loughborough, Leicestershire, GB
A bejelentés napja: 1993. 05. 27.
Az elsőbbség napja: 1992. 05. 27.
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB93/01095
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/24473
A találmány tárgya új 7-(2-amino-etil)-benzotiazolonok, eljárás a vegyületek előállitáásra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a vegyületek alkalmazásával végzett kezelési eljárás.
A WO 92/08708. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben (amely bejelentés közzététele a jelen bejelentés elsőbbségének napja után történt meg) számos biológiailag aktív amint írnak le, valamint ismertetik ezek P2-adrenoreceptor agonista és dopamin DA2~agonista aktivitását .
A 7-(2-amino-etil)-benzotiazolon-származékok egy olyan, új csoportját ismertük fel, amely vegyületek a technika állásából ismert származékokhoz képest jelentős előnyökkel rendelkeznek.
A jelen találmány olyan, (I) általános képletű vegyületekre és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékaira vonatkozik,
amelyek képletében (I)
X és Y jelentése egymástól függetlenül -S(0)náltalános képletű csoport vagy oxigénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, p, q és r értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3,
Z jelentése adott esetben halogénatommal, -OR1 általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy NR2R3 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy egy öt- vagy hattagú, nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az előállítási eljárására is, amelynek során
a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy ennek származékát
(II) egy (III) általános képletű alkilezőszerrel
L-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z (III) — amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és
L jelentése távozócsoport — alkilezünk,
b) egy a fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel
O=CH-(CH2)p-l-X-(CH2)q-Y-(CH2) r~Z (IV) — amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — egy redukálószer jelenlétében alkilezünk,
c) egy (V) általános képletű vegyületet
(CH2) -Y-(CH2 (V)
— amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — szelektíven redukálunk,
d) egy (Va) általános képletű vegyületet
(CH2 q-Y-(CH2
(Va) — amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — szelektíven redukálunk,
e) az olyan, megfelelőképpen védett (I) általános képletű vegyületböl, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, eltávolítunk egy védőcsoportot, és kívánt vagy szükséges esetben egy így nyert (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő, gyógyszerészeti szempont ból elfogadható származékká alakítunk illetve az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékát az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az a) eljárásban szereplő L távozócsoport jelentése — egyebek mellett — halogenid, igy klorid, bromid és jodid, valamint alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. A reakciót előnyösen egy bázis, például egy szervetlen bázis, így nátrium- vagy kálium-karbonát, illetve egy szerves bázis, így trietil-amin, N, N-diizopropil-etil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szokásosan oldószerben, például egy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy ketonban, így butanonban vagy metil-izobutilketonban, egy helyettesített amidban, így N, N-dimetil-formamidban, vagy egy klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, környezeti hőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között végezzük.
A (III) általános képletű alkilezőszert a megfelelő alkoholból (azaz az olyan vegyületből, amelyben L jelentése hidroxicsoport) ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például az alkoholt egy halogénezőszerrel reagáltatva az olyan (III) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben L jelentése halogénatom. Az alkalmas halogénezőszerek — egyebek mellett — magukban foglalják például a trifenil-foszfin-tetrahalogén-metán adduktot (amelyet egyszerűen előállíthatunk in sitii például trifenil-foszfin és szén-tetrabromid reakciójának segítségével). A reakciót oldószerben, például acetonitrilben vagy egy klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban, 0-30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A b) eljárásban szereplő redukálószerek közé tartozik — egyebek mellett — például a hordozón, például csontszénen elhelyezett katalizátor, igy platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid, Raney-nikkel vagy ródium jelenlétében alkalmazott hidrogén, amellyel reakcióközegként egy alkohol, igy etanol, egy észter, igy etil-acetát vagy egy éter, igy tetrahidrofurán vagy viz, illetve ezek keverékeinek a felhasználásával, továbbá normál vagy emelt hőmérsékleten és nyomáson végezzük a redukciót. Alternatív módon a redukálószer lehet egy hidrid is, például diborán vagy egy fém-hidrid, így nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid. Az ezekkel a redukálószerekkel végzett reakció alkalmas oldószereinek kiválasztásakor figyelemmel kell lenni az adott esetben alkalmazott redukálószerre. A megfelelő oldószerek közé tartoznak — az előbbiek figyelembevételével — általában az alkoholok, így a metanol vagy az etanol, továbbá az éterek, így a dietil-éter, a terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán.
A (IV) általános képletű vegyület alkalmazásával végzett alkilezés egy intermedier imint eredményez, amelynek redukcióját a fentiekben ismertetett körülmények között végezve az (I) általános képletű vegyületet nyerjük.
A (II) és a (IV) általános képletű vegyületek, valamint a (III) általános képletű vegyületnek megfelelő alkoholok ismertek vagy ismert módszerek segítségével előállít hatok.
A c) és a d) eljárásban szereplő reakciókat hagyományos redukciós módszerek segítségével végezhetjük. A redukálószer lehet egy elektrofil vegyűlet, amilyen például a diborán, illetve egy nukleofil vegyűlet, amilyen például egy komplex fém-hidrid, így a litium-alumínium-hidrid vagy a nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid. Az adott reakciókörülmények között az oldószer inért. Előnyösen aprotikus oldószereket alkalmazunk, például tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy 1,2-dimetoxi-etánt használunk a redukciós reakciókban. A reakció-hőmérsékletet körülbelül 0 °C és 100 °C között választjuk meg.
Az (V) és az (Va) általános képletű vegyületeket egy amin és egy sav vagy egy savklorid hagyományos módon végzett kapcsolásával állíthatjuk elő. Ezt a kapcsolási reakciót végrehajthatjuk például Sheehan és Hess módszerének megfelelően diciklohexil-karbodiimid jelenlétében [Sheehan and Hess, J. Am. Chem. Soc., (1955), 77, 1067], vagy Staab szerint [Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , (1962), 1, 351] 1,1-dikarbonil-diimidazol alkalmazásával.
Az (Va) általános képletű vegyületek újak. Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezik az olyan, (Va) általános képletű vegyületek, • ·
amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó további részleteket az előállítási Példákban adunk meg.
A fenti eljárások során szükség lehet a kiindulási anyagokban lévő funkciós csoportok, így a hidroxicsoportok vagy az aminocsoportok védésére, így az e) eljárás egy vagy több ilyen védőcsoport eltávolítását foglalja magában. A megfelelő védőcsoportok, illetve ezek eltávolítási lehetőségei például a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991. A hidroxicsoportokat például aril-metil-csoportokkal, így fenil-metil-csoporttal, difenil-metil-csoporttal vagy trifenil-metil-csoporttal, illetve tetrahidropiranil-származékokkal védhetjük.
- 10 Az aminocsoportok védésére alkalmas védőcsoportok közé tartoznak — egyebek mellett — az aril-metil-csoportok, így a benzilcsoport, az (R,S)-oc~fenil-etil-csoport, a difenil-metil-csoport vagy a trifenil-metil-csoport, valamint az acilcsoportok, így az acetilcsoport, a triklór-acetil-csoport vagy a trifluor-acetil-csoport. A védőcsoportok eltávolítására hagyományos módszereket alkalmazhatunk. így például az aril-metil-csoportok eltávolítását egy fémkatalizátor, például csontszénen elhelyezett palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel végezhetjük. A tetrahidropiranil-csoportokat savas körülmények között végzett hidrolízissel hasíthatjuk. Az acilcsoportokat bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett hidrolízis útján, míg az olyan csoportokat mint a triklór-ac.etil-csoport például cink és ecetsav segítségével végzett redukcióval távolíthatjuk el.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékai közé tartoznak a vegyületek sói, észterei és amidjai.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen és szerves savakból származó savaddiciós sókat, így a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat, maleátokat, tartarátokat, cifrátokat, benzoátokat, 4-metoxi-benzoátokat, 2- vagy 4-hidroxi-benzoátokat, 4-klór-benzoátokat, benzolszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat, naftalinszulfonátokat, metánszulfonátokat, szulfamáto• · ·
-Ilkát, aszkorbinátokat, szalicilátokat, acetátokat, difenil-acetátokat, trifenil-acetátokat, adipinátokat, fumarátokat, szukcinátokat, laktatókat, glutarátokat, glükonátokat, hidroxi-naftalinkarboxilátokat, igy 1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátokat, illetve az oleátokat. A vegyületek megfelelő bázisokkal is képezhetnek sókat. Az ilyen sók példái közé tartoznak — egyebek mellett — az alkálifémsók, például a nátriumsók és a káliumsók, valamint az alkáliföldfémsók, például a kalciumsók és a magnéziumsók. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok közvetlenül só formájában, előnyösen egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só formájában is. Kívánt esetben az ilyen sók hagyományos módszerek segítségével átalakíthatok a szabad bázisokká. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletú vegyületeket egy alkalmas oldószer jelenlétében a megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható észterei magukban foglalják — egyebek mellett — az 1-6 szénatomos alkilésztereket, például az etilésztereket. Az észtereket hagyományos módszerekkel, például észterképzéssel vagy átészteresítéssel állíthatjuk elő.
Az alkalmas amidok közé tartoznak a helyettesitétlen, vagy egyszeresen, illetve kétszeresen helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-amidok, amelyeket hagyományos módszerek segítségével például úgy állíthatunk elő, • ·
- 12 hogy a megfelelő sav valamely észterét ammóniával vagy egy alkalmas aminnal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomériát mutathatnak, továbbá a vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot is tartalmazhatnak, minek következtében fellép az optikai és/vagy diasztereoizoméria is. A diasztereomereket hagyományos módszerek alkalmazásával, például kromatográfiás úton vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el. Az eltérő optikai izomereket a vegyületek racém vagy más keverékeinek hagyományos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy nagynyomású folyadék-kromatográfiával történő elkülönítésével izolálhatjuk. A kívánt optikai izomereket a lternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, optikailag aktív kiindulási anyagokat olyan körülmények között reagáltatjuk, amely körülmények nem okoznak racemizációt.
Az alkilcsoport kifejezés alatt a jelen esetben egyenes, elágazó vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoportokat (alkilcsoportokat) értünk.
Amennyiben Z jelentése halogénatommal, -0R.1 általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy NR3R3 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, a fenilcsoport előnyösen csak egyszeresen helyettesített. A fenilcsoport a -(CHg)p-X-(CHp)q-Y-(CHy)r- szubsztituenshez képest orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet helyettesítve, előnyösen azonban a fenilcsoport a -(CH2)p-X_(CH2)q~Y“(CH2)r• · ·
- 13 csoporthoz viszonyítva orto- vagy para-helyzetben helyette sített .
A Z jelentésének megfelelő öt- vagy hattagú heterociklusos csoportok közelebbről a furánál-, a piridinil- és a tienilcsoportot foglalják magukban. Ugyanakkor azonban az (I) általános képletű vegyületekben Y jelentése előnyösen fenilcsoport.
A Z jelentésében szereplő halogénatomok előnyösen a brómatomot, a klóratomot és a fluoratomot foglalják maguk ban.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben Z jelentése fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X és Y valamelyikének jelentése oxigén atom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben r értéke 2.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben p és q összegének értéke 5.
A -(CH2)p-X~(CH2)q-Y-(CH2)r- csoportok egyedi példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők:
-(CH2)3-S-(CH2)2-0-(CH2)2-(CH2)3-SO2- (CH2)2-0-(CH2)2-(CH2)3-0-(CH2)2-0-(CH2)2-(CH2)2-0-(CH2)3-O-(CH2)2• * · ·
- 14 -(CH2)2-0-(CH2)2-O-(CH2)2- (CH2) 2-SO2~(CH2)3~0~(CH2)2-(ch2)2-s-(ch2)3-0-(CH2)2Az (I) általános képletű vegyületek igen jól felhasználhatók, tekintettel arra, hogy állatokban farmakológiái aktivitást mutatnak. A vegyületek elsősorban 32-adrenoreceptor agonisták. Az aktivitást izolált tengerimalac-trachea esetében demonstrálhatjuk, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen a korábbiakban ismertetésre került: I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson, and P. Leff, Br. J. Pharmacol., (1991), 104, 1057. A vegyületek ugyanakkor dopamin DA2-agonisták is. A tesztvegyületeknek a szarvasmarha hypophysis-membránokban lévő DA2 kötőhelyekre vonatkozó kötési affinitását a pH]-N-n-propil-norapomorfin és a [^H]-spiperone nemhidrolizálható GTP analóg jelenlétében vagy hiányában végzett helyettesítése alapján határozhatjuk meg, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: D. R. Sibley, A. DeLean and I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Bioi. Chem., (1982), 257 (11), 6351-6361. A DA2 aktivitást a nyúl izolált fülartéria funkcionális vizsgálata útján is demonstrálhatjuk, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Brown and O'Connor, Br. J. Pharmacol., (1981), < · · « • * · · ♦♦ · ·· ··« ♦ · · · • · · 9 » * ·
- 15 73, 189Ρ. A vegyületek előnyös ΏΑ2:β2 aktivitási arányokat is mutatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk a reverzibilis elzáródással járó légúti megbetegedések összefoglaló névvel jelölt állapotok kezelése során. Az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert reverzibilis elzáródással járó légúti megbetegedések kifejezés — egyebek mellett — magában foglalja a következő állapotokat: asztma, igy bronchialis asztma, allergiás asztma, inherens (belsődleges) asztma, külsődleges asztma, valamint porasztma, különösen a krónikus vagy idült (makacs) asztma (például a kései asztma és a légúti hiperérzékenység); bronchitis és az ezekhez hasonló állapotok [további részletekre nézve lásd: 2 022 078. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; valamint Br. J. Pharmacol., (1987), 24, 4983). A jelen találmány szempontjából különösen jelentősnek az asztma tekinthető .
A jelen leírásban alkalmazott kezelés kifejezés egyaránt magában foglalja a profilaxist és a megbetegedés tüneteinek enyhítését.
Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezi a reverzibilis elzáródással járó légúti megbetegedések kezelési vagy profilaxiás eljárása, amely eljárás során egy ilyen állapottól szenvedő vagy egy ilyen állapotra fogékony betegnek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egy (I) általános képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfő« «· · ·« ♦♦· * · «·« • · « · · ··· ·» ♦·
- 16 gadható származékának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók különféle más állapotok kezelése során is, igy például gyulladásos és allergiás bőrrendellenességek, vértolulásos szivelegtelenség (congestive heart failure) és glaukóma kezelésében .
Az előbbiekben említett alkalmazások esetén a beadott dózisok nagysága természetesen függ az alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától, valamint a kívánt kezelés jellegétől. Ugyanakkor általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha az (I) általános képletű vegyületet az állati testtömeg 1 kilogrammjára vonatkoztatva körülbelül 1 pg és körülbelül 20 mg közötti napi mennyiségben adjuk be, amely mennyiséget előnyösen napi 1-4 részletben vagy késletetett hatóanyag-felszabadulású készítmény formájában juttatunk be a szervezetbe. Humán páciens esetén a napi telejs dózis körülbelül 70 pg és körülbelül 1400 mg közötti értékű, és a beadásra alkalmas egységdózis-formák egy szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hígítószerrel vagy hordozószerrel öszszekeverve a vegyület 20 pg és 1400 mg közötti mennyiségét tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy pedig topikális, enteralis, illetve parenteralis beadásra alkalmas gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk .
«44« ·«
- 17 A tüdőhöz történő topikális beadásra alkalmas formában lévő készítmények körébe tartoznak az aeroszolok, például a nyomás alatti vagy a nyomás alkalmazása nélküli porkészítmények .
Az oesophagealis (nyelőcsövi) beadásra alkalmas formában lévő készítmények körébe tartoznak a tabletták, a kapszulák és a drazsék.
A bőrre történő felvitelre alkalmas formában lévő készítmények körébe tartoznak a krémek, például az olaj-a-vízben típusú emulziók és a víz-az-olajban típusú emulziók.
Az intravénás beadásra alkalmas formában lévő készítmények körébe tartoznak az injekciók és az infúziók.
Végül a szemre történő felvitelre alkalmas formában lévő készítmények körébe tartoznak a cseppek és a kenőcsök.
Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyászati készítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve előnyösen 80 tömeg%-nál kisebb mennyiségben és még előnyösebben 50 tömeg%-nál kisebb mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet vagy az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékát tartalmazza.
Az említett hígítószerek és hordozóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: tabletták és drazsék számára: laktóz, keményítő, talkum, sztearinsav;
••·· ·· *« * * · β ·♦♦ ·♦ «·« • ♦ « » « ♦·· ·» <· kapszulák számára: borkősav vagy laktóz; valamint injektálható oldatok számára: víz, alkohol, glicerin, növényi olajok.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket a tüdőhöz kívánjuk bejuttatni, a vegyület nyomás alatti vagy nyomás alkalmazása nélküli por formájában inhalálható. Az (I) általános képletű vegyületek nyomás alatti porkészítményei cseppfolyósított hajtógázt vagy egy kompresszált gázt tartalmazhatnak. A nyomás alkalmazása nélküli porkészítményekben a finoman eloszlatott hatóanyagot egy nagyobb méretű, például legfeljebb 100 μιη átmérőjű szemcsékből álló, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal öszszekeverve alkalmazhatjuk. Az alkalmas, inért hordozóanyagok közé tartozik — egyebek mellett — például a kristályos laktóz.
Az (I) általános képletű vegyületek a hasonló szerkezetű, ismert vegyületekkel szemben azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy kevéssé toxikusak, hatékonyabbak, alig van mellékhatásuk, könnyebben abszorbeálódnak, illetve további farmakológiai jellemzőkkel is bírnak.
A következő előállítási Példák — korlátozó jelleg nélkül — csak a találmány illusztálására szolgálnak. A Példákban megadott hőmérsékleti értékeket Celsius-fok egységben fejezzük ki. A reakciókat inért atmoszféra alatt, így nitrogén- vagy argonatmoszféra alatt hajtottuk végre. A preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiás (HPLC) elválasztásoTM kát általában egy DYNAMAX 60A C-18 reverz fázisú kolonna alkalmazásával végeztük.
·· tt» * · · V 1 ··· ··
1. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-
-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
a) 3-[2-(2-Fenil-etoxi)-etil-tio]-propánsav
Nátrium-hidrid (0,60 g, 80 %-os olajos diszperzió)
N, N-dimetil-formamiddal (50 ml) készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött, kevertetett szuszpenziójához cseppenként hozzáadtuk 2-(2-fenil-etoxi)-etántiol (2,13 g) száraz N, N-dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatát. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 90 percen keresztül kevertettük. Ehhez a keverékhez cseppenként 3-bróm-propánsav (3,15 g) száraz N, N-dimetilformamiddal (10 ml) készült oldatát adtuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettük. Vizet (250 ml) adtunk a keverékhez és tömény sósavoldat segítségével az egész keverék pH-ját 2/3 értékre savanyítottuk. A vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháltuk, majd az egyesített dietil-éteres rétegeket vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, s ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen a nyers savat kaptuk, amelyet 6:1 térfogatarányú metilén-klorid/dietil-éter (1 csepp ecetsav/100 ml eluens) oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilicium-dioxidon gyorskromatografálva (flash chromatography) ·»· ··· tisztítottunk. Az alcímben feltüntetett vegyületet 2,15 g mennyiségben nyertük.
1H-NMR (CDCI3) δ: 26,6-2,8 (m, 4H) , 2,81 (t, 2H) , 3,6-3,76 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H) .
b) 3-[2-(2-Fenil-etoxi)-etil-szulfonil]-propánsav
TM
Kálium-peroxi-monoszulfát (15,6 g, OXONE ) vízzel (50 ml) készült oldatát cseppenként hozzáadtuk az a) lépésben nyert anyag (2ml5 g) metanollal (50 ml) készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. A beadagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolitottuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük. Az egész reakciókeveréket vízbe öntöttük, majd kloroformmal három alkalommal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen az alcímben szereplő vegyületet fehér, szilárd anyag formájában és 1,91 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük. Tömegspektrum: El TMS származék 343 [(M-15)+J.
iH-NMR (CDCI3) δ: 2,76 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H), 3,19 (m, 4H),
3,72 (t, 2H) , 3,86 (t, 2H) , 7,15-7,3 (m, 5H) .
c) N-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benztiazol-7-il)-etil]-3- [2-(2-fenil-etoxi)-etil-szulfonil]-propánamid
7-(2-Amino-etil)-4-hidroxi-l, 3-benztiazol-2(3/f)-on-hidrobromid (1,62 g) és a b) lépésben nyert termék (1,75
g) N, W-dimetil-formamiddal (25 ml) készült, kevertetett oldatához trietil-amint (0,70 ml), 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot (0,98 g) és végül diciklohexil-karbodiimidet (1,62 g) adtunk. A keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd ezt követően jégecetet (0,1 ml) adtunk hozzá, és a kevertetést további 15 percen keresztül folytattuk. A N, N-dimetil-formamidot csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, és a maradékot etil-acetátban (50 ml) felszuszpendáltuk. A szuszpendált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolitottuk. A szűrletet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, s az így nyert maradékot 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/etanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk. Ennek eredményeképpen az alcímben szereplő vegyületet 1,89 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) állítottuk elő. Olvadáspont: 142-144 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 479 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ 2,50 (m, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 2,81 (t, 2H) ,
3,2-3,4 (széles m, 6H + D2O) , 3,64 (t, 2H) , 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 8,14 (t, 1H), 10,0 (széles s, 1H), 11,5 (s, 1H).
Elementáranalízis C22H2gN20gS2 összegképletre:
talált: C, 55,03 %; H, 5,55 %; N, 5,90 %;
S, 13,07 %;
számított: C, 55,21 %; H, 5,48 %; N, 5,85 %,
S, 13,19 %.
• · · · • · · ·· ··· • · · ·
d) 4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szülfőni1)-propil-amino]-etil)-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A c) lépésben nyert termék (2,06 g) száraz tetrahidrofuránnal (100 ml) készült kevertetett oldatához cseppenként borán-tetrahidrofurán-oldatot (1,0 M tetrahidrofuránban, 15 ml) adtunk. A reakciókeveréket inért atmoszféra alatt addig refluxáltattuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a reakciókeverékben nincs visszamaradt kiindulási anyag. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd (ÓVATOSAN!) metanolt (3,5 ml) adtunk hozzá. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot feloldottuk metanolban (100 ml) , majd az így nyert oldathoz koncentrált sósavoldatot (sűrűség: 1,18 g/cm^, 0,75 ml) adtunk. Ezt a keveréket 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtést követően a metanolt csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, s maradékként egy olajos anyagot nyertünk, amelyet ezt követően dietil-éterrel eldörzsöltünk, s ennek eredményeképpen halványsárga szilárd anyag formájában nyertük a nyers cimvegyületet. A címvegyület részleteit metanol és 0,1 %-os trifluor-ecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett preparatív, reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk. Végül a hidrokloridsót állítotuk elő oly módon, hogy az előbbi terméket feloldottuk kismennyiségű etanolban, az • · • · ·
- 23 oldatot száraz dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatok, majd az oldószereket eltávolítottuk. Ennek eredményeképpenfehér porként nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 201-203 °C.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,01 (m, 2H) , 2,80 (m, 4H) , 2,98 (széles s, 2H), 3,10 (t, 4H) , 3,36 (t, 2H) , 3,66 (t, 2H) , 3,77 (t, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 7,2-7,35 (m, 5H) , 8,98 (széles s, 2H), 10,13 (széles s, 1H), 11,77 (s, 1H).
Elementáranalizis C22H28N2°5S2 ‘ összegképletre:
talált: c, 52,31 %; H, 5, 54 %; N, 5,54 %;
s, 12,54 %; Cl, 7,48 Q, . O f
számított: C, 52,73 %; H, 5, 83 %; N, 5,90 %,
s, 12,79 %; Cl, 7,08 o Ό »
2. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propoxi)-etil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3Bj-on-hidroklorid
a) 2-[2-(2-Fenil-etoxi)-propoxi]-ecetsav
Az alcímben szereplő vegyületet 3-(2-fenil-etoxi)-propanol alkalmazásával, az 1. Példa a) lépésében ismertetett általános módszer szerint állítottuk elő. A 3-(2-fenil-etoxi)-propanolt 2-fenil-meti1-1,3-dioxánból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszer alkalmazásával állítottuk elő: Can. J. Chem., (1974), 52, 888.
• · · iH-NMR (CDCI3) δ: 1,89 (m, 2H) , 2,90 (q, 2H) , 3, 49-3, 60 (m,
6H) , 4,05 (s, 2H) , 7,21-7,30 (m, 5H) .
b) N- [2-(4-Hidroxi-2-oxo-3ff-l,3-benztiazol-7-il)-etil]-2- [3-(2-fenil-etoxi)-propoxi]-acetamid
Az alcímben szereplő vegyületet az 1. Példa c) lépésében kifejtett általános módszernek megfelelően állítottuk elő.
Olvadáspont: 150-151 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 431 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 1,73 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,79 (t, 2H) ,
3,2-3,4 (széles m, 6H + D2O) , 3,54 (t, 2H) , 3,76 (széles s, 2H) , 6,69 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 7,16-7,29 (m, 5H) , 8,12 (t, 1H) , 9,92 (s, 1H) , 11,61 (s, 1H) .
Elementáranalizis C22H26N2°5S összegképletre:
talált: C, 60, 90 %; H, 6,02 %; N, 6,40 %;
S, 6,91 %;
számított: C, 61,37 %; H, 6,09 %; N, 6,51 %,
S, 7,45 %.
c) 4-Hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propoxi) -etil-
-amino]-etil}-!,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A címvegyületet az 1. Példa d) lépésében kifejtett általános módszernek megfelelően állítottuk elő. Olvadáspont: 159-160 °C.
• ·
Tömegspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)+] •
NMR (DMSO-dg) δ : 1 ,75 (t, 2H) , 2,79 (t, 2 Η) , 2, 87 (t, 2H),
3,12 (m, 4 Η) , 3, 45 (m, 4H + D2' 0) , 3, 58 (m, 4H) , 6,77
(d, 1H), 6 , 85 (d, 1H), 7,18-7, 27 (m, 5H) , 8,99 (széles
s, 2H), 10 , 16 (s, 1H), 11,8 (s zéles s, 1H) •
Elementáránálíz is C22H28N2O4S · HC1 össze gképle ;tre:
talált: c, 58,33 %; H, 6,54 %; N, 6, 37 Q. . *5 f
S, 6, 79 %; Cl, 7,96 %;
számított: c, 58,33 %; H, 6,23 %; N, 6, 18 0 O !
S, Ί, 08 %; Cl, 7,83 %.
3. Példa .4-Hidroxi-7-{2-[3- (2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-propil-amino]-etilj-l,3-benztiazol-2(3H) -on-hidroklorid
a) 3-[2-(2-Fenil-etoxi)-etoxi]-propánnitril
3- (2-Fenil-etoxi)-propanol [amelyet 2-fenil-metil-1,3-dioxánból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszer alkalmazásával állítottunk elő: Can. J. Chem., (1974), 52, 888] (8,0 g), 3-bróm-propánnitril (5,6 ml), nátrium-hidroxid (50 g) és tetrabutil-ammónium-klorid (0,5 g) metilén-kloriddal (100 ml) és vízzel (100 ml) készült keverékét szobahőmérsékleten 72 órán keresztül kevertettük. A keveréket meghigítottuk vízzel, majd a szerves réteget elválasztottuk. A vizes réteget metilén-klorid további részleté26 vei extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat híg, vizes hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mostuk magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen a nyers terméket nyertük. Az anyagot 1:1 térfogatarányú dietil-éter/petroléter (forráspont: 60-80 ’C) oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon gyorskromatografálva tisztítottuk, s így az alcímben szereplő vegyületet olaj formájában és összesen 9,84 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük.
Tömegspektrum: El 219 (M)+.
iH-NMR (CDC13) δ: 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,61-3,74 (m, 8H) , 7,18-7,36 (m, 5H) .
b) 3-[2- (2-Fenil-etil)-etoxi]-propanal
Az a) lépés során nyert 3-[2-(2—fenil-etoxi)-etoxi]-propánnitril (1,0 g) tetrahidrofuránnal készült, 0 ’C hőmérsékletre hűtött, kevertetett oldatához cseppenként diizobutil-alumínium-hidridet (3,3 ml, 1,5 M toluolban) adtunk. A keveréket 30 perc elteltével szobahőmérsékletre melegítettük, majd további két órán keresztül kevertettük. Óvatosan vizet és 10 %-os vizes hidrogén-klorid-oldatot adtunk a keverékhez, és újabb 5 percen keresztül kevertettük. A reakciókeverék több alkalommal dietil-éterrel extraháltuk, majd az egyesített dietil-éteres extraktumokat telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mostuk, ··*· ·· · · * · · · ··· ·· ··· magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az alcímben szereplő vegyületet sárga olaj formájában nyertük. A következő lépésben ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel.
c) 4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-propil-
-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on-hidroklorid
A b) lépésben nyert 3-[2-(2-fenil-etil)-etoxi]-propanal (2,2 g) , 6 %-os vizes ecetsav és 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-l, 3-benztiazol-2 (377)-on-hidrobromid (2,05 g) metanollal (180 ml) készült, kevertetett oldatához nátrium-ciano-bór-hidridet (0,333 g) adtunk. A reakciókeveréket két órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkorra a HPLC analízis azt mutatta, hogy a kiindulási anyagnak már a teljes mennyisége felhasználásra került. A reakciókeveréket koncentrált ammónium-hidroxid-oldat segítségével meglúgosítottuk, majd a metanol csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeképpen a nyers formában lévő terméket nyertük, amelyet metanolos kloroform eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon kromatografálva, majd metanolos, 0,1 % koncentrációjú trifluor-ecetsav-oldat eluensként történő alkalmazása mellett reverz fázisú preparatív HPLC segítségével tisztítottunk. Végül hidrokloridsó-képzéssel fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt cimvegyületet .
Olvadáspont: 186-190 ’C.
Tömegspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 1,80-1,88 (m, 2H) , 2, 78-2, 86 (m, 4H) , 2,97 (t, 2H) , 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H) , 3,47-3, 58 (m, 4H) , 3,60 (t, 2H) , 6,76 (d, 1H) , 7,16-7,29 (m, 5H) , 8,70 (széles s, 2H) , 10,13 (s, 1H), valamint 11,76 (széles s, 1H).
Elementáranalizis 022^28^2^4^ ’ RC1 ’ 1,42 H2O összegképletre :
talált: C, 55, 242, 31 %; H, 5,98 %; N, 5,92 %;
S, 6,36 %; Cl, 7,35 %;
számított: C, 55,20 %; H, 6,41 %; N, 5,88 %,
S, 6,70 %; Cl, 7,41 %.
4. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[2-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-etil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on-hldroklorid
a) 2-[2-(2-Fenil-etoxi)-etoxi]-ecetsav
Nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió, 0,86 g) petroléterrel többször mostunk, majd tetrahidrofuránban (5 ml) szuszpendáltuk. Az így nyert szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk 3-(2-fenil-etoxi)-etanol [amelyet 2-fenil-metil-1,3-dioxolánból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszer alkalmazásával állítottunk elő: Can. J.
♦ « · » ·· ·· • · · · ··· ·· ···
Chem., (1974), 52, 888] (1,5 g) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatát, majd a keveréket 15 percen keresztül 55 °C hőmérsékleten melegítettük, s ezt követően 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Klór-ecetsav (0,85 g) tetrahidrofuránnal (5 ml) készült oldatát adtuk hozzá, majd szobahőmérsékleten 17 órán keresztül folytattuk a kevertetést. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és dietil-éter között. (A dietil-éteres fázist félretettük). Az elkülönített vizes réteget híg, vizes hidrogén-klorid-oldat segítségével megsavanyitottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. A szerves extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen 1,48 g mennyiségben egy világosbarna olajat nyertünk. Az anyagot 1:1 térfogatarányú dietil-éter/petroléter oldószerelegy elunesként történő alkalmazása mellett szilicium-dioxidon kromatografáltuk, s igy 1,07 g mennyiségben állítottuk elő az alcímben szereplő vegyületet .
l-H-NMR (CDC13) δ: 2,94 (t, 2H) , 3,49-3, 82 (m, 6H) , 4,16 (s,
2H), 7,18-7,34 (m, 5H).
b) Λ7— [ 2 —(4-Hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benztiazol-7-i1)-etil]-2-
-[2 - (2-fenil-etoxi)-etil]-acetamid
Az alcímben szereplő vegyületet az 1. Példa c) lépése szerinti általános módszer alapján állítottuk elő.
Tömegspektrum: FAB +ve 417 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 2,61 (t, 2H) , 2,79 (t, 2H) , 3,31 (m, 6H) ,
3,60 (t, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 6,69 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 7,15-7,29 (m, 5H) , 7,72 (t, 1H) , 9,91 (széles s, 1H) , 11, 60 (széles s, 1H) .
c) 4-Hidroxi-7-{2-[2-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-etil-
-amino]-etil}—1,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A címvegyületet az 1. Példa d) lépésében kifejtett általános módszernek megfelelően állítottuk elő. Olvadáspont: 123 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 403 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 2,78 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) , 3,09 (m, 4H) ,
3,56 (m, 6H) , 3,65 (t, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) ,
7, 08-7,29 (m, 5H) , 9,00 (s, 2H) , 10,15 (s, 1H) , 11,69 (s, 1H).
Elementáranalízis C21H26N2O4S · HC1 összegképletre (18 mól hidroklorid-felesleggel):
talált: c, 56, 62 %; H, 6, 15 %; N, 6, 43
Cl, 9, 40 Q- · Ό /
számított: c, 56, 62 %; H, 6, 14 %; N, 6, 29
Cl, 9,37 %
5. Példa
4-Hidroxi-7-{2 —[2 —(3-<2-fenil-etoxi>-propil-tio)-etil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3H) -on-hidroklorid
a) 3-Merkapto-etanol
Tiokarbamid (36 g) vízzel (100 ml) készült oldatát összekevertük 3-bróm-propanollal (33 ml), majd az így nyert keveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket hagytuk lassan lehűlni, majd 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (190 ml) adtunk hozzá. A keveréket további 3 órán keresztül ismételten visszafolyatás mellett forraltuk, hagytuk lehűlni, majd 17 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Tömény kénsavval megsavanyítottuk a reakciókeveréket, s ezt követően dietil-éterrel extraháltuk. Az egysített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A nyers terméket sárga folyadék formájában nyertük. Ennek az anyagnak a desztillálásával az alcímben szereplő vegyületet összesen 14,67 g mennyiségben tudtuk előállítani .
Tömegspektrum: El 92 (M)+.
iH-NMR (CDC13) Ő: 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H) ,
3,75 (t, 2H) .
♦ *·» *· * · • · · · ··· ·· ···
b) 2-Fenil-metil-l,3-oxatián
Az a) lépés során nyert tiol (14,67 g) toluollal (200 ml) készült oldatához p-toluolszulfonsavat (1 g) és fenil-acetaldehidet (18,3 ml) adtunk. A reakciókeveréket Dean-Stark-feltét alkalmazása mellett visszafolyatás közben forraltuk. Miután megfelelő mennyiségű vizet kigyűjtöttünk, a reakciókeveréket lehűtöttük,telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és kálium-karbonát felett szárítottuk. A nyers terméket desztilláltuk (forráspont: 100-110 °C/0,3 mbar), s ennek eredményeképpen 19,65 g mennyiségben egy sárga folyadékot kaptunk.
Tömegspektrum: El 194 (M)+.
iH-NMR (CDC13) δ: 1,66 (d, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H) ,
2,94 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 3,53 (t, 1H) , 4,14 (d, 1H) ,
4,90 (t, 1H) , 6, 69-7,32 (m, 5H) .
c) 3-(2-Fenil-etoxi)-propántiol
Cseppfolyós ammóniába (500 ml) részletekben kalciumforgácsot (3,5 g) adtunk, majd a keveréket 10 percen keresztül erőteljesen kevertettük. A sötétkék oldathoz körülbelül 7 perc alatt cseppenként hozzáadtuk a b) lépés során nyert tioacetát (10 g) dietil-éterrel készült (7 ml) oldatát. A keveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd ammónium-klorid hozzáadásával a pezsgés befejeződéséig kvencseltük a reakciót. Nitrogén egy éjszakán keresztül végzett átfúva·· • · · · • · · ·« ·· · • · · · • · · «« · ·
- 33 fásával eltávolítottuk az ammónia feleslegét. A visszamaradó szilárd anyagot 10 %-os vizes hidrogén-klorid-oldat segítségével pH 1-2 értékre savanyítottuk, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen az alcímben szereplő vegyületet 8,29 g mennyiségben nyertük.
Tömegspektrum.: El 196 (M) + .
iH-NMR (CDC13) δ: 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H),
2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 6,97-7,31 (m,
5H) .
d) 2-[3-(2-Fenil-etoxi)-propil-tio]-ecetsav
Nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió, 0,86
g) petroléterrel mostunk, majd 0 °C hőmérsékletű N, N-dimetil-formamidban (5 ml) szuszpendáltuk. Az így nyert szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk a c) lépés során nyert tiol (8,29 g) N, N-dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatát. A kevertetést 2 órán keresztül 0-8 °C közötti hőmérsékleten folytattuk, majd ekkor cseppenként bróm-ecetsav (5,88 g) N, N-dimetil-formamiddal (15 ml) készült oldatát adtuk az előbbi keverékhez. A keverés elősegítése érdekében további N, jV-dimetil-formamidot (20 ml) adtunk hozzá. Miután a kevertetést szobahőmérsékleten 17 órán keresztül folytattuk, az N, N-dimetil-formamid-ot csökkentett nyomás alatt eltávolí• ··
- 34 tottuk. A maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és dietil-éter között megosztottuk. (Az éteres réteget félretettük). A vizes réteget elkülönítettük, hidrogén-klorid-oldattal pH 1-2 értékig megsavanyítottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. At éteres extraktumokat egyesítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az így nyert nyers terméket 1:1 térfogatarányú petroléter (forráspont : 60-80 °C)/dietil-éter oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen 7,10 g mennyiségben kaptuk az alcímben szereplő vegyületet.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H) ,
3,21 (s, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,63 (t, 2H) , 7,17-7,30 (m, 5H) , 9, 74 (s, 1H) .
e) N-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)-etil]-2-
-[3-(2-fenil-etoxi)-propil-tio]-acetamid
Az alcímben szereplő vegyületet 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidrobromid alkalmazásával, az 1. Példa c) lépésében ismerteti általános módszernek megfelelően állítottuk elő. A reakció eredményeképpen nyert nyers anyagot 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/etanol eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon kromatografáltuk, s így az alcímben szereplő vegyületet 1,08 g mennyiségben állítottuk elő.
•·ν •· • · ♦ ·· • ·
Tömegspekt :rum: FAB +ve 447 [ (M+H :) + ] •
NMR (DMSO- d6) δ: 1, 70 (j m, 2H), 2 , 65 (t, 2H), 2, •67 (t, 2H),
2,78 (t, 2H), 3, 05 (s, 2H) , 3, 28 (q, 2H), 3,41 (t, 2H),
3, 53 (t, 2H), 6, 71 (d, 1H) , 6, 83 (d, 1H), 7,15-7,43 (m,
5H) , 8,05 (s, 1H) , 9, 9 (s, 1H) , 11/62 (s, 1H) .
f) 4-Hidroxi-7-{2 —[2 —(3-<2-fenil-etoxi>-propil-tio)-etil-
-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A cimvegyületet az 1. Példa d) lépésében kifejtett általános módszernek megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket 0, 1 %-os vizes trifluor-ecetsav/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett végzett reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont: 209-211 ’C.
Tömegspektrum: FAB +ve 433 [(M+H)+J.
NMR (DMSO-dg) δ: 1 , 82 (m, 2H) , 2,62 (m, 4H), 2,; 87 (m, 4H),
2,93 (m, 2H) , 3,16 ( m, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 3,65 (t, 2H)
6,83 (d, 1H) , 6, 94 ( :a, ih) , 7,26-7,37 (m, 5H) , 9,02 (s
2H) , 10,21 (s , 1H) , 11, 83 (s, 1H) .
Elementáránál!zis C22h28n2°3s2 • HC1 (0,46 mól víz
feleslegével) összegképletre:
talált: C, 55,3 6 %; H, 6, 35 %; N, 6,12 o. · o r
S, 13,30 Q. . o r
számított: C, 55, 36 %; H, 6,32 %; N, 5,87 Q. l
S, 13,41 %.
• ·· ·· * · · «· · · · * · · · ·
6. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propil-szulfonál)-etil-amino]-etil}-!,3-benztiazol-2(3H) -on-hidroklorid
a) 2-[3-(2-Fenil-etoxi)-propil-szulfonil]-ecetsav
Az alcímben szereplő vegyületet az 5. Példa d) lépése során nyert 2-[3-(2-fenil-etoxi)-propil-tio]-ecetsavból, az 1. Példa b) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
Tömegspektrum: FAB +ve 287 [(M+H)+].
!h-NMR (CDC13) δ: 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H),
3,58 (t, 2H) , 3,67 (t, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 7, 00-7,43 (irt, 5H) , 8,79 (s, 1H) .
b) N-[2-{4-Hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benztiazol-7-il)-etil]-2-
-[3-(2-fenil-etoxi)-propil-szulfonil]-acetamid
A cimvegyületet az 1. Példa c) lépésében kifejtett általános módszernek megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon gyorskromatografálva tisztítottuk.
Tömegspektrum: FAB +ve 479 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 1,92 (q, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,81 (t, 2H) ,
3,27 (m, 4H) , 3,49 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 4,04 (s, 2H) ,
6,70 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,17-7,29 (m, 5H) , 8,47 (t,
1H) , 9,96 (s, 1H), 11,66 (d, 1H) .
c) 4-Hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propil-szulfonil)-
-etil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A címvegyületet az 1. Példa d) lépésében kifejtett általános módszernek megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett végzett reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont: 217-220 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 465 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 1 ,91 (kvin, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,87 (t,
2H), 3,20 (m, 4H) , 3,34 (t, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,57 (g
4H), 6,77 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,17-7,31 (m, 5H) ,
9,27 (s, 2H) , 10, 15 (s, 1H) , 11,77 (s, 1H) .
Elementáranalízis C22H26N2°5S2 ' összegképletre:
talált: C, 52, 57 %; H, 6,05 %; N, 5,73 %;
S, 12,61 g. · c f
számított: C, 52, 73 %; H, 5,83 %; N, 5,59 %,
S, 12,79 Q. Ό .
7. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-tio)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol~2(3H)-on-hidroklorid
a) N- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)-etil]-3-
-[2-(2-fenil-etoxi)-etil-tio]-propánamid
Az alcímben szereplő vegyületet az 1. Példa c) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően, kiindulási anyagként az 1. Példa a) lépése során nyert vegyületet alkalmazva állítottuk elő.
Tömegspektrum: FAB +ve 447 [(M+H)+J.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,26-2,33 (t, 2H), 2,54-2,72 (m, 6H), 2,752,83 (t, 2H) , 3,19-3,28 (q, 2H) , 3, 50-3, 63 (2 χ t, 4H) , 6,68 (d, IH) , 7,15-7,3 (m, 5H) , 7,95 (t, IH) , 9,89 (s, IH) , 11,60 (széles s, IH) .
b) 4-Hidroxi-7-{2- [3- (2-<2-fenil-etoxi>-etil-tio)-propil-
-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on-hidroklorid
A címvegyületet az 1. Példa d) lépésében kifejtett általános módszernek megfelelően állítottuk elő. Olvadáspont: 211-213 °C.
Tömegspekt rum: FAB +ve 433 [ (M+H)+].
NMR (DMSO- •dg) δ: 1, 85 (] m, 2H ), 2,59 (t , 2H ) , 2,65 (t , 2H) ,
2,81 (t, 2H) , 2, 85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3, 08 (m, 2H) ,
3,56 (t, 2H) , 3, 61 (t, 2H) , 6,76 (d, IH), 6, 87 (d, IH),
7, 17- 7, 30 (m, 5H) , 8, 9 (széles s, 2H) , 10,14 (s , IH) ,
11,76 (s, IH).
Elementáranalízis 022^28^203^2 ' HC1 összegképletre:
talált: C, 56,49 %; H, 6,40 %; N, 6,12 %;
S, 13,78 %; Cl, 7,98 %;
··*· 41* ·· • 4 9« «·« *· «·· • · « · · ««« ·· ·«
- 39 számított: C, 56,33 %; H, 6,23 %; N, 5,97 %,
S, 13,67 %; Cl, 7,56 %.
8. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3- (2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on-4-metil-benzolszulfonát
a) 4-Hidroxi-7-{2 - [3- (2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3H)-on
Az 1. Példa szerinti címvegyület (4,9 g) vízzel (500 ml) készült oldatát összekevertük vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat feleslegével. A szabad bázist kloroformmal extraháltuk, az egyesített extraktumokat vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a kloroformot csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk- Ennek eredményeképpen az alcímben szereplő vegyületet szürkésfehér szilárd anyag formájában és 4,22 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük.
Olvadáspont: 69-70 °C.
b) 4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil}-l, 3-benztiazol-2(3H)-οη-4-metil-
-benzolszulfonát •·*· «* ·· ϋ « « « ·□· ·« ··* • * · · « »·· ·· ««
- 40 A szabad bázis egy részét feloldottuk metanolban, majd egy mólekvivalens mennyiségű 4-metil-benzolszulfonsavat adtunk az oldathoz. Az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároltuk, s ezt követően az igy nyert szilárd anyagot metanol/viz oldószerelegyből átkristályositottuk. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet fehér, tűs kristályok formájában kaptuk.
Olvadáspont: 170-171 ’C.
9. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3- (2-<2-fenil-etoxi>-etil-szülfonál)-propil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3H) -on-hemiszűkeinát
A cimvegyületet borostyánkősav alkalmazásával és a
8. Példa a), valamint b) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
Olvadáspont: 182-183 °C; csillogó fehér lemezek (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva) .
10. Példa
4-Hidroxi-7-[2-[3- (2-<2-fenil-etoxi>-eti1-szulfőni1)-propil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3H) -on-hexanoát • 9 9 9 • ·· ·♦ ··· • · · « ·*· ·· <«
A cimvegyületet hexánsav alkalmazásával és a 8.
Példa a), valamint b) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
Olvadáspont: 131-132 °C; fehér, tűs kristályok (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva).
11. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3ff) -on-tartarát
A cimvegyületet borkősav alkalmazásával és a 8.
Példa a) , valamint b) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
Olvadáspont: 158-162 °C; (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva).
12. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szülfőni1)-propil-amino]-etil)-l,3-benztiazol-2(3Hj-on- (l-hidroxi-2-naftoát) (Xinafoát)
A cimvegyületet l-hidroxi-2-naftoesav alkalmazásával és a 8. Példa a), valamint b) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
- 42 Olvadáspont: 176-177 °C; fehér, tűs kristályok (metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva).
13. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-/2-amino-fenil/-etoxi>-etil-szulfonil)-propil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3H)-on-dihidroklorid
a) Metil-3-{2-[2-(2-nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-propanoát
Metil-3-[2-(2-fenil-etoxiJ-etil-szulfonil}-propanoát [amely vegyületet az 1. Példa b) lépése szerinti általános eljárásnak megfelelően előállított savból készítettünk] (15,21 g) trifluor-ecetsavval készült, kevertetett és sózott jéggel hűtött oldatához cseppenként, körülbelül félórás időtartam alatt tömény salétromsavat (3,25 ml) adtunk. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertettük, vízzel meghigitottuk, s ezt követően etil-acetáttal többször extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen a metil-3-[2-[2-(nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-propanoátok nyers izomerkeverékét nyertük. Az alcímben szereplő vegyületet 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy elunesként ««·« «« ··» • · · · • ·· ··· • · · · ··· ·· ·· történő alkalmazása mellett végzett normál fázisú preparatív HPLC segítségével választottuk el a többi izomertől.
!h-NMR (CDCI3) δ: 2,80-2,84 (t, 2H), 3,17-3,24 (m, 4H),
3,32-3,36 (m, 2H) , 3,71-3,78 (m, 2H) , 3, 84-3, 87 (t,
2H) , 7,36-7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), valamint 7,91 (d,
1H) .
b) 3—{2—[2-(2-Nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-
-propionsav
Fémlitiumot (0,59 g) helyeztünk metanoba (200 ml), majd hagytuk feloldódni. Az oldathoz vizet (100 ml) adtunk, s ezt követően a sózott jéggel hűtött oldathoz cseppenként az a) lépés során nyert vegyűlet (6,05 g) metanollal (50 ml) készült oldatát adtuk. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertettük. A oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, és a maradékot vízzel meghígítottuk. A bázisos vizes oldatot etil-acetáttal mostuk (a szerves mosófolyadékot félretettük) , koncentrált hidrogén-klorid-oldattal pH 2 értékre savanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egysítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. Az így nyert nyers terméket 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon ···· ·· ·· • · · · ··· ·· ··· gyorskromatografálva tisztítottuk, s igy az alcímben szereplő vegyületet kaptuk.
Tömegspektrum: TS 349 [(M+NH4)4·].
c) N- [2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)-etil]-3-
-{2-[2-(2-nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-propánamid
Az alcímben szereplő vegyület előállítását az 1. Példa c) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően, az előbbi b) lépésben nyert 3-{2-[2-(2-nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-propionsav és 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-1,3-benztiazol-2(3H) -on-hidrobromid alkalmazásával végeztük. Az így nyert nyers terméket 6 % etanolt tartalmazó kloroform eluensként törénő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítottuk, amelynek eredményeképpen az alcímben szereplő vegyületet kaptuk. Tömegspektrum: FAB +ve 524 [(M+H)+].
NMR (DMSO- ’d6) Ő: 2, 5 (m, 4H) , 2, 60 (t, 2H) , 3 , 09 (t, 2H)
3,24 (m, 4H) , 3, 68 (t, 2H) , 3, 74 (t, 2H) , 70 (d, 1H) ,
6, 80 (d, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7, 62 (t, 1H) ,
7,91 (d, 1H) , 8,14 (t, 1H) , 9, 91 (s, 1H) , 11 , 62 (s,
1H) .
• · · · • · · · *·· · · ···
d) Ν- [2-(4-Hidroxi-2-οχο-3H-1,3-benztiazol-7-il)-etil]-3-
-{2-[2-(2-amino-fenil)-etoxi]-éti1-szulfőni1}-propánamid
Frissen mosott Raney-nikkel, a c) lépés során nyert vegyület (2,21 g) és etanol (50 ml) kevertetett szuszpenziójához cseppenként hidrazin-hidrátot (10 ml) adtunk. Miután a reakció teljessé vált, a Raney-nikkelt kiszűrtük (VIGYÁZAT! TŰZVESZÉLYES!), és az etanolt csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. A maradékot megosztottuk víz és metilén-klorid között, majd a vizes réteget tovább extraháltuk több részlet metilén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szülfát felett szárítottuk,- majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az ennek eredményeképpen nyert nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a továbbiakban.
Tömegspektrum: FAB +ve 494 [ (M+H)+].
NMR (DMSO- -d6) δ : 2,4-2,8 (t, 8H) , 3,2- -3,4 (m, 6H) , 3, 58 (t,
2H) , 3, 76 (t, 2H) , 6,46 (t, 1H), 6, 59 (d, 1H), 6,70 (d,
1H) , 6, 86- 6, 93 (m, 2H), 8,16 (t, 1H) , 9,93 (széles s,
1H) , 11, 63 (s, 1H).
e) 4-Hidroxi-7-(2-[3-(2-<2-/2-amino-fenil/-etoxi>-etil-
-szulfonil)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on-dihidroklorid • · • · · « • · · ·· ···
- 46 A címvegyületet az 1. Példa d) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően, az előbbi d) lépésben nyert termék alkalmazásával állítottuk elő. A nyers reakcióterméket acetonitril és 0, 1 %-os trifluor-ecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett preparatív, reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont: 65 °C (lágyul).
Tömegspektrum: FAB +ve 480 [(M+H)+J.
NMR (DMSO-dg) δ: 2, 00-2,08 (m, 2H) , 2,8-3,3 (m, 10H) ,
3, 39-3, 45 (m, 2H) , 3,71 (t, 2H) , 3,81 (t, 2H) , 4,5 (széles s, 3H) , 6,77 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 7,28-7,36 (m, 4H), 9,04 (széles s, 2H) , 10,15 (s, 1H) , 11,6 (s, 1H) .
14. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-/4-amino-fenil/-etoxi>-etil-szülfőni1)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on-hidroklorid
a) ΛΖ-[2-(4-Hidroxi-2~oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)-etil]-3-{2-[2-(4-nitro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-propánamid
Az alcímben szereplő vegyület előállítását az 1.
Példa c) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően, a 13. Példa szerinti a) lépésben nyert 3-{2-[2-(4-nit• · ·
-47ro-fenil)-etoxi]-etil-szulfonil}-propionsav és 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-l,3-benztiazol-2 (3H) -on-hidrobromid alkalmazásával végeztük. Az így nyert nyers terméket 8 % etanolt tartalmazó metilén-klorid eluensként törénő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon végzett kromatográfálással tisztítottuk, amelynek eredményeképpen az alcímben szereplő vegyületet kaptuk.
Tömegspektrum: FAB +ve 524 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 2,45 (t, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,97 (t, 2H) , 3,2-3,4 (m, 6H) , 3,69-3, 77 (m, 4H) , 6,70 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 8,12 (d, 3H) , 9,91 (széles s, 1H) , 11,6 (széles s, 1H) .
b) 4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-/4-nitro-fenil/-etoxi>-etil-szülfőni1)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A cimvegyületet az 1. Példa d) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers reakcióterméket acetonitril és 0,1 %-os trifluor-ecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett preparatív, reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk. Olvadáspont: 75-78 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 510 [(M+H)+).
NMR (DMSO-dg) δ: 2,01 (kvin, 2H) , 2,83 (t, 2H) , 2,98 (t,
4H), 3,12 (t, 4H) , 3,39 (t, 2H) , 3, 70-3, 79 (m, 4H) , • · · · • ·· · · ···
- 48 6,76 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 8,16 (d, 2H) ,
8,83 (széles s, 2H) , 10,13 (s, 1H) , 11,76 (s, 1H) .
15. Példa
7-[2-[2-(3-<2-/4-Fluor-fenil/-etoxi>-propi1-szulfonil)-etil-amino]-etil}-4-hidroxi-1,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
a) [2-(4-Fluor-fenil)-etil]-allil-éter
Nátrium-hidrid (1,25 g; a 60 %-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet előzetesen 60-80 °C forrásponttartományú petroléterrel mostuk) N, N-dimetil-formamiddal (50 ml) készült szuszpenziójához lassan 2-(4-fluor-fenil)-etanolt adtunk. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően lassan allil-bromidot (6,0 g) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket megosztottuk víz és dietil-éter között. A vizes réteget dietil-éterrel tovább etyraháltuk, majd az egyesített dietil-éteres rétegeket vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. A dietil-étert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, s ennek eredményeképpen maradékként az alcímben szereplő nyers vegyületet színtelen olaj formájában és 8,7 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Tömegspektrum: El 180 (M) + .
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,9 (t, 2H) , 3,6 (t, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 5,2 (m, 2H) , 5,9 (m, IH), 6,95 (m, 2H) , valamint 7,2 (m, 2H) .
Ezt a reakciót ötszörös mennyiségekkel is sikeresen végrehajtottuk.
b) 2—{3—[2- (4-Fluor-fenil)-etoxi]-propil-tio}-ecetsav
Az előbbi a) lépésben nyert vegyület (15 g), valamint tioglikolsav (6,8 ml) keverékét szobahőmérsékleten, az atmoszféra hatásának kitéve 2 órán keresztül kevertettük, majd ekkor további tioglikolsavat (3,4 ml) adtunk hozzá. Újabb 30 perces kevertetést követően a reakció teljessé vált. A nyers anyagot 99:1 térfogatarányú metilén-klorid/ecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilicium-dioxidon kromatografáltűk, s ennek eredményeképpen színtelen olaj formájában és 19,69 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) állítottuk elő az alcímben szereplő ecetsavszármazékot.
Tömegspektrum: FAB +ve 273 [(M+H)+j.
!h-NMR (CDCI3) δ: 1,87 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,51 (t, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H).
c) 2-{3-[2-(4-Fluor-fenil)-etoxi]-propi1-szulfonil}-ecetsav
Az előbbi b) lépésban nyert sav (39,5 g) és víz (50 ml) keverékéhez körülbelül 20 perces időtartam alatt, kevertetés közben kálium-hidrogén-karbonát (150 g) vízzel (500 ml) készült oldatát adtuk. Az előbbi keverékhez részletekben OXONE™ vizes oldatát (278 g OXONE™ 400 ml oldatban) adagoltuk, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően vizet (1 liter) adtunk hozzá, s az így nyert teljes keveréket — a nem savas jellegű anyagok eltávolítása érdekében — dietil-éterrel extraháltuk. A vizes fázist 20 %-os vizes kénsavoldattal megsavanyítottuk, majd dietil-éterrel három alkalommal extraháltuk. A dietil-éteres rétegeket egyesítettük, vízzel és sóoldattal· mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen 41,7 g mennyiségben egy halványsárga olajat nyertünk. Az olajból állás közben fehér, szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és kismennyiségű, 1:1 térfogatarányú dietil-éter/pentán oldószereleggyel mosva az alcímben szereplő vegyületet kaptuk.
Olvadáspont: 47-48 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 305 [(M+H)+], !h-NMR (CDC13) δ: 2,12 (m, 2H) , 2,84 (t, 2H) , 3,32 (m, 2H) ,
3,58 (t, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H), 8,80 (széles s, 1H).
• ·
- 51 d) Ν-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-3H-l,3-benztiazol-7-il)-etil]-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-propi1-szulfonil]-acetamid
Az előbbi c) lépésben nyert sav (3,64 g) N, N-dimetil-formamiddal (15 ml) készült oldatához kevertetés közben karbonil-diimidazolt (1,94 g) adtunk. A kevertetést 40 percen keresztül szobahőmérsékleten folytattuk. Ehhez az oldathoz előbb 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidrobromidot (3,48 g) , majd trietil-amint (1,7 ml) adtunk. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Ezt követően az elegyet lassú ütemben 10 %-os vizes hidrogén-klorid-oldat (100 ml) és dietil-éter (100 ml) erőteljesen kevertetett keverékéhez adtuk. Fokozatosan egy halványsárga, szilárd anyag ülepedett ki, amelyet kiszűrtünk, pentánnal mostunk és vákuum alatt szárítottunk. Ennek eredményeképpen fénylő anyag formájában nyertük az alcímben szereplő vegyületet, amelyet a továbbiakban külön tisztítás nélkül használtunk fel.
Tömegspektrum: : FAB +v e 497 [(M+H) + ]-
NMR (DMSO- ύβ) δ: 1, 91 (m, 2' Η) , 2, 61 (t, 2H) , 2,80 (t, 2H),
3, 30 (m, 4H) , 3, 48 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H), 4, 03 (s, 2H),
6, 70 (d, 1H) , 6, 82 (d, 1H) , 7, 10 (t, 2H), 7, 28 (m, 2H),
8, 46 (t, 1H) , 9, 95 (s, 1H) , 11, 66 (s, 1H).
• ·
e) 7-{2-[2-(3-<2-/4-Fluor-fenil/-etoxi>-propil-szülfőni1)-etil-amino]-etil}-4-hidroxi-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid
A címvegyületet az 1. Példa d) lépésében ismertetett általános eljárásnak megfelelően, az előbbi d) lépésben nyert termék alkalmazásával állítottuk elő. A nyers reakcióterméket 35 % tetrahidrofuránt tartalmazó, 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat eluensként történő alkalmazása mellett preparatív, reverz fázisú HPLC segítségével tisztítottuk.
Olvadáspont: 240-245 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 483 [(M+H)+].
NMR (DMSO-dg) δ: 1,91 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) ,
3, 14 -3,21 (m, 4H), 3,24 (2H + D20), 3,49 (t, 2H) , 3,54
(Qr 4H) , 6,76 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (t, 2H) , 7,27
(t, 2H) , 9,14 (s, 2H), 10,15 (s, 1H) , valamint 11,78
(s, 1H) .
Elementáranalízis C22H27N2FO5S2 ’ HC1 összegképletre:
talált: C, 50,58 %; H, 5,62 %; N, 5,61 %;
S, 12,26 %;
számított: C, 50,91 %; H, 5,44 %; N, 5,40 %,
S, 12,36 %.
16. Példa
4-Hidroxi-7-{2 - [2 - (3-<2-/2-tienil/-etoxi>-propil-tio)-etil
-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on-hidroklorid • « 4
- 53 A címvegyületet előállítását a 15. Példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, valamint 2-tienil-etanol alkalmazásával végeztük, azzal az eltéréssel, hogy a 15. Példa c) lépésében szereplő oxidáció helyett ebben az esetben az 1. Példa b) lépésében ismertetett általános eljárást használtuk.
Olvadáspont: 220-221 °C.
Tömegspektrum: FAB +ve 471 [ (M+H)+] .
NMR (DMSO-dg) δ: 1,90-1,98 (m, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,85 (t,
2H), 3,03 (t, 2H) , 3,16 ( m, 2H), 3,25 (m, 2H) , 3,37 (m,
2H), 3,53 (in, 2H) , 3, 60 ( t, 2H) ) , 6,76 (d, 1H), 6,88
(m, 2H) , 6 ,94 (m, 1H), 7, 33 (dd, 1H) , 9,09 (széles s,
2H) , 10,14 (s, 1H) , 11,78 (széles s, 1H).
Elementáranalízis C2Qh26n2°5s3 ’ összegképletre:
talált: C, 46, 67 %; h, 5,51 %; N, 5, 68 %;
S, 18,42 O. . f
számított: C, 47,37 %; H, 5,37 %; N, 5, 52 %,
S, 18,97 Q, '0 ·
17. Példa
4-Hidroxi-7-{2-[3- (2-<2-/2-piridil/-etoxi>-etil-tio)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on-dihidroklorid
a) 2-[2-(2-Bróm-etil-tio)-etil]-1,3-dioxolán
A nátrium-hidrid alkalmazásával végrehajtott, merkapto-etanol és 2-(2-bróm-etil)-1, 3-dioxolán közötti konden• · ·
- 54 záció útján előállított 2-[2- (1,3-dioxolán-2-i1)-etil-tio]-etanol (13,6 g) száraz acetonitrillel (150 ml) készült, kevertetett oldatához trifenil-foszfint (20 g) és szén-tetrabromidot (38 g) adtunk. Az oldatot 4 órán keresztül kevertettük. A oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. A maradékot szilicium-dioxidon pre-abszorbeáltuk. Az anyagot 10 % etil-acetátot tartalmazó petroléter eluensként történő alkalmazása mellett szilicium-dioxidon gyorskromatografáltuk. Az alcímben szereplő vegyületet tiszta olaj formájában és 4,45 g mennyiségben nyertük. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
b) 2-(2-[2-(2-<2-Piridil>-etoxi)-etil-tio]-etil}-1, 3-
-dioxolán
Az előbbi a) lépésben nyert anyag (6,12 g), tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát (1 g) , 2-piridil-etanol (2,85 ml), metilén-klorid (20 ml) és 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét mindaddig kevertettük, amíg a gázkromatgoráfiás analízis a reakció befejeződését jelezte. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. Ennek eredményeképpen egy olajat nyertünk, amelyet 4:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (forrásponttartomány: 60-80 °C) oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilicium-dioxidon gyorskromatografálva tovább tisztítottunk. így az alcímben szereplő vegyületet sárga olaj formájában és 0,770 g mennyiségben állítottuk elő.
·· !h-NMR (CDCI3) δ: 1,92 (m, 2H) , 2,65 (m, 4H) , 3,07 (t, 2H) ,
3,62 (t, 2H) , 3,85 (m, 4H) , 3,95 (m, 2H) , 4,94 (t, ΙΗ) , 7,13 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,60 (td, 1H) , 8,53 (d, 1H) .
c) 3-{2-[2-(2-Piridil)-etoxi]-etil-tio}-propanal
Az előbbi b) lépésben nyert anyagot (0,850 g) feloldottuk 80 %-os hangyasavban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 22 órán keresztül állni hagytuk. A keveréket megosztottuk víz és dietil-éter között. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes réteget dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítettük, sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen az alcímben szereplő vegyületet olaj formájában és összesen 0,70 g mennyiségben nyertük.
l-H-NMR (CDCI3) δ: 2,69 (m, 4H) , 2,87 (t, 2H) , 3,06 (t, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 7,13 (td, 1H) , 7,21 (d,
1H) , 7,60 (td, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,74 (s, 1H) .
d) 4-Hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-/2-piridil/-etoxi>-etil-tio)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(377)-on-dihidroklorid
Az előbbi c) lépésben nyert anyagot (0,700 g) feloldottuk metanolban (20 ml). Az oldathoz 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-1,3-benztiazol-2 (377)-on-hidrobromidot (0,655 g) , nátrium-ciano-bór-hidridet (0,100 g) és (a pH 6-os értékre történő beállításához szükséges mennyiségben) 6 %-os vizes ecetsavoldatot adtunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositottuk. A oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, majd a maradékként nyert anyagot metanolt tartalmazó metilén-klorid eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon oszlopkromatografálva tisztítottuk. Az így nyert, egyesített frakciókat acetonitril és 0,1 %-os trifluor-ecetsav oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett preparatív, reverz fázisú HPLC segítségével tovább tisztítottuk. A hidrokloridsó előállítása után a címvegyület tiszta mintáját nyertük.
Olvadáspont: 50-60 °C (lágyul).
Tömegspektrum : FAB +ve 434 [ (M+H)+] .
NMR (DMSO-dg) δ: 1, 86 (m, 2H), 2 ,55 (t, 2H), 2, 62 ( t, 2H),
2, 88 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 2,95 ( m, 2H) , 3,28 (t, 2H),
3, 58 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 6,78 ( d, 1H) , 6, 88 (d, 1H),
7,85 (t, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 8,45 ( t, 1H) , 8,78 (d, 1H),
9, 17 (széles s ú 2H), 1 0, 17 (széles s, 1H) , 11, 78
(széles s, 1H).
Elementáranalízis C21H27N3O3S2 · 2HC1 · 1,5H2O összegképletre:
talált: C, 47,69 %; H, 6,08 %; N, 7, 79
S, 10,88 %; Cl, 12,84 %;
számított: C, 47,27 %; H, 6,05 %; n, 7, 88
S, 12,02 %; Cl, 13,29 %.
····*· • ·· · • · · ·«··· • · · ·· • · · ··· ·
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógy- szerészeti szempontból elfogadható származékai, q-Y-(CH2)c-Z (I) amelyek képletében
    X és Y jelentése egymástól függetlenül -S(0)náltalános képletű csoport vagy oxigénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, p, q és r értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3,
    Z jelentése adott esetben halogénatommal, -OR^általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy NR2R3 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy egy öt- vagy hattagú, nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
    Rl, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben Z jelentése fenilcsoport.
  3. 3. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben r értéke 2.
  4. 4. Egy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben p + q összegének értéke
  5. 5.
    5. Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben Y jelentése oxigénatom.
  6. 6. Egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése kénatom vagy -S02~ csoport.
  7. 7. Egy (I) általános képletű vegyület a következők közül:
    4-hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-szulfonil) -propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol~2(3H)-on;
    4-hidroxi-7-[2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propoxi)-etil-amino]--etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on;
    4-hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on;
    ♦ *4· ·« ·, * < · · •·· ·· ««· • · * · « • ·9 ♦· * «
    4-hidroxi-7-{2-[2-(2-<2-fenil-etoxi>-etoxi)-etil-amino]-etil}-l,3-benztiazol-2(3H) -on;
    4-hidroxi-7-{2-[2 - (3-<2-fenil-etoxi>-propil-tio)-etil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H) -on;
    4-hidroxi-7-{2-[2-(3-<2-fenil-etoxi>-propil-szülfőni1)-etil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on;
    4-hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-fenil-etoxi>-etil-tio)-propil-amino]-etilj-l,3-benztiazol-2(3H)-on;
    4-hidroxi-7-{2-[3 - (2-<2-/2-amino-fenil/-etoxi>-etil-szülfőni1)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on;
    4-hidroxi-7-{2-[3-(2—<2—/4-nitro-fenil/-etoxi>-etil-szülfőni1)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on;
    7—{2—[2—(3—<2—/4-fluor-fenil/-etoxi>-propil-szulfonil)-etil-amino]-etil}-4-hidroxi-1,3-benztiazol-2(3H) -on;
    4-hidroxi-7-{2-[2 - (3—<2 — /2-tienil/-etoxi>-propil-tio)-etil-amino]-etil}-1, 3-benztiazol-2(3J7)-on; vagy
    4-hidroxi-7-{2-[3-(2-<2-/2-piridil/-etoxi>-etil-tio)-propil-amino]-etil}-1,3-benztiazol-2(3H)-on.
    • «
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely egy gyógyszeré60 szeti szempontból elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együttesen egy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékát tartalmazza.
  9. 9. Eljárás egy az 1-7. igénypontok bármelyike sze- rinti (I) általános képletű vegyület vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékának előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy ennek származékát
    OH H (II) egy (III) általános képletű alkilezőszerrel
    L- (CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z (III) — amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és
    L jelentése távozócsoport — alkilezünk,
    b) egy a fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel
    O=CH-(CH2)p-l-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z (IV) — amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott -— egy redukálószer jelenlétében alkilezünk,
    c) egy (V) általános képletű vegyületet q-Y-(CH2) (V) — amelynek képletében ·♦ ··« • * ·· p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — szelektíven redukálunk,
    d) egy (Va) általános képletű vegyületet (Va) — amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — szelektíven redukálunk, az olyan, megfelelőképpen védett (I) általános képletű vegyületből, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, eltávolítunk egy védőcsoportot, és kívánt vagy szükséges esetben egy így nyert (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő, gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékká alakítunk, illetve az lános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható származékát az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
    ν· ··
    9 9 9 « *·· ·· «·· ··· • · ··
  10. 10. (Va) általános képletű vegyületek, (Va) amelynek képletében p, q és r értéke, valamint X, Y és Z jelentése az
    1. igénypontban meghatározott.
    A meghatalmazott:
HU9403387A 1992-05-27 1993-05-27 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones HUT71124A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211172A GB9211172D0 (en) 1992-05-27 1992-05-27 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403387D0 HU9403387D0 (en) 1995-02-28
HUT71124A true HUT71124A (en) 1995-11-28

Family

ID=10716059

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403387A HUT71124A (en) 1992-05-27 1993-05-27 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones
HU95P/P00462P HU211947A9 (en) 1992-05-27 1995-06-27 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00462P HU211947A9 (en) 1992-05-27 1995-06-27 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0649418B1 (hu)
JP (1) JP3094452B2 (hu)
KR (1) KR100279132B1 (hu)
CN (1) CN1036393C (hu)
AT (1) ATE172726T1 (hu)
AU (1) AU675649B2 (hu)
CA (1) CA2136553C (hu)
CZ (1) CZ286905B6 (hu)
DE (1) DE69321835T2 (hu)
DK (1) DK0649418T3 (hu)
DZ (1) DZ1694A1 (hu)
ES (1) ES2123652T3 (hu)
FI (1) FI945538A0 (hu)
GB (1) GB9211172D0 (hu)
HU (2) HUT71124A (hu)
IL (1) IL105801A (hu)
LV (1) LV12443B (hu)
MA (1) MA22895A1 (hu)
MX (1) MX9303145A (hu)
MY (1) MY131193A (hu)
NO (1) NO304739B1 (hu)
NZ (1) NZ253190A (hu)
PH (1) PH31453A (hu)
PL (2) PL172807B1 (hu)
RU (1) RU2114108C1 (hu)
SG (1) SG48068A1 (hu)
SK (1) SK281282B6 (hu)
TW (1) TW368501B (hu)
UA (1) UA27901C2 (hu)
WO (1) WO1993024473A1 (hu)
ZA (1) ZA933648B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB9526511D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active compounds
SE9900693D0 (sv) * 1999-02-26 1999-02-26 Astra Pharma Prod Novel process
SE9902937D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902936D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902935D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902938D0 (sv) * 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
DE10063957A1 (de) * 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten
GB0218629D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Novartis Ag Organic compounds
AR040962A1 (es) * 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
ATE435855T1 (de) 2003-11-21 2009-07-15 Theravance Inc Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2- adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) * 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2455295C2 (ru) * 2006-12-20 2012-07-10 АстраЗенека AБ 4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-2,3-ДИГИДРО-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРНОЙ АКТИВНОСТИ
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
GB0704000D0 (en) * 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab Salts 670
MX2010013477A (es) 2008-06-18 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona que actuan como agonistas de receptores adrenergicos beta2 para el tratamiento de trastornos respiratorios.
CN102977050B (zh) * 2012-11-20 2015-04-22 浙江工业大学 一种2-苯并噻唑二甲缩醛和2-苯并噻唑甲醛的合成方法
CN106748930B (zh) * 2016-12-05 2019-03-15 三门峡奥科化工有限公司 3-巯基-1-丙醇的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines

Also Published As

Publication number Publication date
CN1085899A (zh) 1994-04-27
IL105801A (en) 1997-01-10
ZA933648B (en) 1993-11-25
CA2136553C (en) 2000-08-15
NO304739B1 (no) 1999-02-08
CN1036393C (zh) 1997-11-12
SK281282B6 (sk) 2001-02-12
RU2114108C1 (ru) 1998-06-27
NO944509L (no) 1994-11-24
CA2136553A1 (en) 1993-12-09
DK0649418T3 (da) 1999-07-12
MX9303145A (es) 1994-06-30
LV12443A (en) 2000-03-20
HU9403387D0 (en) 1995-02-28
WO1993024473A1 (en) 1993-12-09
TW368501B (en) 1999-09-01
DE69321835D1 (de) 1998-12-03
FI945538A (fi) 1994-11-25
IL105801A0 (en) 1993-09-22
AU675649B2 (en) 1997-02-13
PL172807B1 (pl) 1997-11-28
GB9211172D0 (en) 1992-07-08
FI945538A0 (fi) 1994-11-25
PL172904B1 (pl) 1997-12-31
ES2123652T3 (es) 1999-01-16
ATE172726T1 (de) 1998-11-15
CZ291694A3 (en) 1995-03-15
DZ1694A1 (fr) 2002-02-17
AU4334393A (en) 1993-12-30
CZ286905B6 (en) 2000-08-16
EP0649418B1 (en) 1998-10-28
MY131193A (en) 2007-07-31
EP0649418A1 (en) 1995-04-26
JP3094452B2 (ja) 2000-10-03
PH31453A (en) 1998-11-03
RU94046093A (ru) 1996-09-27
SG48068A1 (en) 1998-04-17
KR100279132B1 (ko) 2001-01-15
LV12443B (en) 2000-06-20
JPH08503923A (ja) 1996-04-30
DE69321835T2 (de) 1999-05-12
UA27901C2 (uk) 2000-10-16
NZ253190A (en) 1995-12-21
SK143394A3 (en) 1995-06-07
MA22895A1 (fr) 1993-12-31
NO944509D0 (no) 1994-11-24
HU211947A9 (en) 1996-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71124A (en) 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones
US5648370A (en) 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
WO2007042669A2 (fr) DERIVES DE LA 4-AMIN0-QUINAZ0LINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DU RECEPTEUR MCHl
JPH0359903B2 (hu)
US4370340A (en) Benzothiazol-2-one-3-alkanoic acids and esters and aldose reductase inhibiting compositions thereof
IE914003A1 (en) Biologically Active Amines
US9120764B2 (en) Chromene derivatives
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
AU644496B2 (en) Heterocyclically substituted piperazinoalkylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds and processes for their preparation and medicaments containing these compounds
SK282423B6 (sk) Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
RU2098418C1 (ru) Конденсированное производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5-нт*003-рецептора на его основе
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
KR950011412B1 (ko) 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법
EP0105692B1 (en) 6-h-dibenz(b,e)(1,4)oxathiepin derivatives and their preparation
JPH0114223B2 (hu)
JPH0588712B2 (hu)
US4472586A (en) 6H-Dibenz[b,e][1,4]oxathiepin derivatives
WO2000073312A1 (en) Compounds
KR810000810B1 (ko) 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법
PL162009B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy
CZ352996A3 (en) Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
JPS6322050A (ja) ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−置換アセトフエノン
NO171451B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolamin-derivater

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ASTRA PHARMACEUTICALS LTD., GB