CZ286905B6

CZ286905B6 - 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which these compounds are comprised

Info

Publication number: CZ286905B6
Application number: CZ19942916A
Authority: CZ
Inventors: Roger Victor Bonnert; Roger Charles Brown; David Ranulf Cheshire; Francis Ince
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1992-05-27
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 2000-08-16
Also published as: LV12443B; HUT71124A; SK143394A3; EP0649418A1; LV12443A; CZ291694A3; PL172904B1; FI945538A0; IL105801A; ZA933648B; JPH08503923A; MX9303145A; SK281282B6; WO1993024473A1; KR100279132B1; NO304739B1; CA2136553A1; DE69321835D1; FI945538A; AU675649B2

Description

7-(2-aminoethyl)benzothiazoIony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se týká nových 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobů ošetření, které zahrnují jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 92/08708 (zveřejněná po datu priority této přihlášky vynálezu) popisuje řadu biologicky aktivních aminů a jejich účinky jako agonistů p₂-adrenoreceptoru a agonistů dopaminu DA₂.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena skupina derivátů 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonu, které vykazují ve srovnání s deriváty známými z dosavadního stavu techniky podstatné výhody.

V souladu s vynálezem se popisují sloučeniny obecného vzorce I

CHjCHrNH-íCH^-X-íCH^-Y-CCH^-Z

ve kterém

X a Y nezávisle na sobě představují vždy skupinu -S(O)_n- nebo atom kyslíku, n má hodnotu 0, 1 nebo 2, p, q a r nezávisle na sobě mají hodnotu 2 nebo 3,

Z znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, skupinou -OR¹, nitroskupinou nebo skupinou NR²R³, nebo pěti či šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, kyslík nebo síru, a

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Vynález též popisuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kterýžto způsob zahrnuje:

-1 CZ 286905 B6

a) alkylaci sloučeniny obecného vzorce Π nebo jejího derivátu

(II) alkylačním činidlem obecného vzorce ΠΙ

L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z (III) ve kterém mají symboly p, q, r,X, YaZ výše definovaný význam a L představuje odštěpitelnou skupinu, nebo

b) alkylaci sloučeniny obecného vzorce Π, jak je definována výše, sloučeninou obecného vzorce IV

O=CH-(CH₂)p_i-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂\-Z (IV) ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z výše definovaný význam, v přítomnosti redukčního činidla, nebo

c) selektivní redukci sloučeniny obecného vzorce V

O

CH₂-C-NH-(CHJ_p-X-(CHJ,-Y-(CHJ,-Z

ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z výše definovaný význam, nebo

d) selektivní redukci sloučeniny obecného vzorce Va

O

CH₂CH₂-NH-C-(CH₂)_p.₍-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_f-Z (Va)

OH

-2CZ 286905 B6 ve kterém mají symboly p, q,r, X, YaZ výše definovaný význam, nebo

e) odstranění chránící skupiny z odpovídající chráněné sloučeniny obecného vzorce I, ve které je chráněna jedna nebo více funkčních skupin, a je-li to žádoucí nebo nutné přeměnu výsledné sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelný derivát, nebo naopak.

Ve způsobu a) patří mezi odštěpitelné skupiny, které může představovat symbol L, halogenidové skupiny, jako je chloridová, bromidová nebo jodidová skupina, a alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupiny, jako je methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti báze, například anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, nebo organické báze jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo pyridin. Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle jako je ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan, keton, například butanon nebo methylisobutylketon, substituovaný amid, například dimethylformamid, nebo chlorovaný uhlovodík, například chloroform, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Alkylační činidlo obecného vzorce ΙΠ lze připravit známými způsoby z odpovídajícího alkoholu (tj. sloučeniny, ve které L představuje hydroxylovou skupinu). Například lze pro získání sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, ve kterém L znamená atom halogenu, tento alkohol podrobit reakci s halogenačním činidlem. Mezi vhodná halogenační činidla patří, například, adukty trifenylfosfinu a tetrahalogenmethanu (vhodně vytvářené in šitu, například reakcí trifenylfosfinu a tetrabrommethanu). Reakce může probíhat v přítomnosti rozpouštědla jako je acetonitril, nebo chlorovaný uhlovodík, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C.

Ve způsobu b) patří mezi vhodná redukční činidla vodík v přítomnosti katalyzátoru jako je platina, oxid platiny, palladium, oxid palladia, Raney-nikl nebo rhodium, na nosiči jako je aktivní uhlí, za použití alkoholu, například ethanolu, nebo esteru, například ethylacetátu, nebo etheru, například tetrahydrofuranu, nebo vody jako reakčního rozpouštědla, nebo za použití směsi těchto rozpouštědel, při normální nebo zvýšené teplotě a tlaku. Alternativně může být redukčním činidlem hydrid, například diboran, nebo hydrid kovu, jako je natriumborohydrid, natriumkyanborohydrid nebo lithiumaluminiumhydrid. Výběr vhodných rozpouštědel pro reakce s těmito redukčními činidly závisí na konkrétním použitém hydridu, patří však mezi ně alkoholy, jako je methanol či ethanol, nebo ethery, jako je diethylether, terc.butylmethylether či tetrahydrofuran.

Alkylací za použití sloučeniny obecného vzorce IV může vzniknout intermediámí imin, jehož redukcí za popsaných podmínek se získá sloučenina obecného vzorce I.

Sloučeniny obecných vzorců Π a IV a alkoholy odpovídající obecnému vzorci ΙΠ jsou známé nebo je lze připravit známými postupy.

Ve způsobech c) a d) lze reakce provádět za použití běžných redukčních postupů. Redukční činidlo může být elektrofilní, například diboran, nebo nukleofilní, například komplexní hydrid kovů, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Rozpouštědlo je výhodně inertní za daných reakčních podmínek. Výhodná jsou aprotická rozpouštědla, například tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan. Reakci lze provádět při teplotě od přibližně 0 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecných vzorců V a Va lze připravit kondenzací aminu a kyseliny nebo chloridu kyseliny běžnými způsoby. Například lze kondenzaci provádět v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu za použití způsobu, který popsali Sheehan a Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77,

-3 CZ 286905 B6

1067, nebo 1,1-dikarbonyldiimidazolu, jak popsal Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351. Aminy potřebné pro kondenzační reakci jsou buďto známé nebo je lze připravit běžnými způsoby, například jak je popsáno v J. med. Chem., 1987, 30, 1166.

Meziprodukty obecného vzorce Va jsou nové, a v souladu s dalším provedením vynálezu se tedy popisují sloučeniny obecného vzorce Va

O ϋΗ,ΟΗ,-ΝΗ-Ο^Η,ί,,,-Χ-ίαΗ,ί,-Υ-ίσΗ,νΖ

ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z výše definovaný význam.

Další podrobnosti přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu.

Ve výše uvedených způsobech může být nutné chránit libovolné funkční skupiny, například hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny, přítomné ve výchozích materiálech, způsob e) tedy může zahrnovat odstranění jedné nebo více chránících skupin. Vhodnými chránícími skupinami a způsoby pro jejich odstranění jsou například skupiny a způsoby popsané v práci, kterou uveřejnili T. W. Greene a P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons lne. 1991. Hydroxylové skupiny mohou být například chráněny arylmethylovými skupinami, jako je fenylmethylová skupina, difenylmethylová skupina nebo trifenylmethylová skupina, nebo jako tetrahydropyranylové deriváty.

Mezi vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu patří arylmethylové skupiny, jako je benzylová skupina (R,S)-a-fenylethylová skupina, difenylmethylová skupina nebo trifenylmethylová skupina, a acylové skupiny jako je acetylová skupina, trichloracetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina. Je možné použít běžné způsoby odstraňování chránících skupin. Arylmethylové skupiny lze například odstranit hydrogenolýzou v přítomnosti kovového katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí. Tetrahydropyranylové skupiny lze odštěpit hydrolýzou za kyselých podmínek. Acylové skupiny lze odstranit hydrolýzou s bází, jako je hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, nebo lze skupinu jako je trichloracetylová skupina odstranit redukcí například zinkem a kyselinou octovou.

Mezi farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce I patří jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I patří adiční soli s kyselinami odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, maleáty, tartráty, citráty, benzoáty, 4-methoxybenzoáty, 2- nebo 4-hydroxybenzoáty, 4—chlorbenzoáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, naftalensulfonáty, methansulfonáty, sulfamáty, askorbáty, salicyláty, acetáty, difenylacetáty, trifenylacetáty, adipáty, fumaráty, sukcináty, laktáty, glutaráty, glukonáty, hydroxynaftalenkarboxyláty, například 1-hydroxy- nebo 3-hydroxy-2-naftalenkarboxyláty, nebo oleáty. Sloučeniny obecného vzorce I mohou též vytvářet soli s vhodnými bázemi. Mezi příklady takových solí patří soli s alkalickými kovy, například sodíkem a draslíkem, a soli s kovy alkalických zemin, například vápníkem nebo

-4CZ 286905 B6 hořčíkem. Sloučeniny obecného vzorce I lze získat ve formě soli, výhodně farmaceuticky přijatelné soli. Je-li to žádoucí, lze takové soli za použití běžných postupů přeměnit na volné báze. Farmaceuticky přijatelné soli lze vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo bází v přítomnosti vhodného rozpouštědla.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I patří alkylestery, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například ethylester. Tyto estery lze připravit běžnými způsoby, například esterifíkací nebo transesterifikací.

Mezi vhodné amidy patří alkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylamidy, a lze je připravit například reakcí iminoskupiny v řetězci sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou nebo chloridem kyseliny za použití způsobů, které jsou odborníkovi známé. Při tomto postupu tedy dojde k náhradě vodíku skupinou COR, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu. Sloučeninu obecného vzorce I lze přitom vhodně chránit, což je odborníkovi zřejmé.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat tautomerii, a mohou též obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, a vykazovat tudíž optickou isomerii nebo/a diastereoisomerii. Diastereoisomery lze oddělit za použití běžných způsobů, například chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé optické isomery lze izolovat rozdělením racemické nebo jiné směsi sloučenin za použití běžných způsobů, například frakční krystalizace nebo vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Alternativně lze požadované optické isomery připravit reakcí příslušných opticky aktivních výchozích materiálů za podmínek, které nezpůsobují vznik racemické směsi.

Termín alkylová skupina označuje přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené alkylové skupiny.

Pokud Z představuje fenylovou skupinu substituovanou halogenem, skupinou -OR¹, nitroskupinou nebo skupinou NR²R³, je výhodné, aby byla substituována pouze jednou takovou skupinou. Fenylová skupina může být substituována v poloze ortho, meta nebo para vzhledem ke skupině -(CH₂)_P-X-(CH₂)q-Y-(CH₂)_r-, výhodné jsou však sloučeniny, ve kterých je fenylová skupina substituována v poloze ortho nebo para vzhledem ke skupině -(CH₂)_p-X-(CH₂)q-Y(CH₂)-.

Mezi konkrétní pěti- nebo šestičlenné heterocyklické skupiny, které může představovat symbol Z, patří furanylová skupina, pyridinylová skupina a thienylová skupina. Výhodné jsou však sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y představuje fenylovou skupinu.

Mezi halogeny, kterými může být substituována skupina Z patří brom, chlor a fluor.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z představuje fenylovou skupinu.

Výhodné jsou též sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů X a Y znamená atom kyslíku.

Výhodné jsou též sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých r má hodnotu 2.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má součet p + q hodnotu 5.

Mezi specifické skupiny, které může představovat skupina -(CH₂)p-X-(CH₂)q-Y-(CH₂)_r-, patří následující skupiny:

-5CZ 286905 B6 ^CH^-S-tCHÚrO-lC^z-, -(CH^-SOHCH^-CHCH^-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)^O-(CH₂)₂-, -<CH₂)₂-O-<CH₂)3-O-(CH₂)₂-(CHjjz-CHCHíjrO-ÍCH,),-, -(CH₂)₂-sohch₂)₃-o-(ch₂)₂4CH₂)₂-s-(CH₂)3-o-(CH₂)₂-,

Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné tím, že vykazují u zvířat farmakologickou účinnost. Zejména jsou tyto sloučeniny agonisty P2-adrenoreceptoru. Tuto aktivitu lze demonstrovat na izolované průdušnici morčete, jak popsali I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson a P. Leff, Br. J. Pharmacol, 1991, 104, 1057. Sloučeniny obecného vzorce I jsou též agonisty dopaminu DA₂. Vazebné afinity testovaných sloučenin na vazebná místa DA₂ v membránách hovězí hypofýzy lze stanovit z nahrazení [³H]-N-n-propylnorapomorfmu a [³H]-spiperonu za nepřítomnosti respektive přítomnosti nehydrolyzovatelného analogu GTP, jak popsali D. R. Sibley, A. DeLean a I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257 (11), 6351 6361. DAr-aktivitu lze též demonstrovat na funkčním modelu, na izolované arterii z ucha králíka, jak popsali Brown a O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189. Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují výhodné poměry aktivity DA₂: β₂.

V testech farmakologické účinnosti prováděných metodami popsanými v předchozím odstavci byly získány následující výsledky:

sloučenina z příkladu č.	agonismus fí₂-adrenoreceptoru	agonismus dopaminu DA-2	vazba ligandu dopaminu DA-2
účinnost pED₅₀	vnitřní aktivita	účinnost pED₅₀	vnitřní aktivita	pK_L	pK_H	účinnost (poměr K_L/K_H)
7	8,02	0,39	7,78	0,78	6,91	8,93	117
16	7,72	0,51	netestováno	5,89	8,43	369
1	7,93	0,27	9,18	1,06	7,15	9,28	133
14	7,45	0,28	8,31	0,96	6,67	8,62	89
15	7,92	0,49	7,83	0,87	5,94	8,51	400
2	7,16	0,31	7,35	0,81	6,24	8,21	94
3	8,72	0,53	7,90	0,91	6,25	8,30	117

Sloučeniny obecného vzorce I se doporučují pro použití při ošetření řady onemocnění a potíží známých jako reverzibilní obstruktivní choroby dýchacích cest. Termín „reverzibilní obstruktivní choroby dýchacích cest“ je odborníkovi dobře známý, a zahrnuje onemocnění jako je astma, včetně průduškového astmatu, alergického astmatu, vnitřního astmatu, vnějšího astmatu a prachového astmatu, zejména chronického a invertovaného astmatu (například pozdního astmatu a hyperresponsivity dýchacích cest), bronchitidy a podobně (viz například britský patent č. 2022078, a Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983). Předmětem zájmu je zejména astma.

Termín „ošetření“, jak je zde používán, zahrnuje prevenci, jakož i zmírňování symptomů choroby.

Podle dalšího provedení vynálezu se tedy popisuje způsob ošetření nebo prevence reverzibilní obstruktivní choroby dýchacích cest, kterýžto způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi sužovanému nebo citlivému k takové chorobě.

-6CZ 286905 B6

Sloučeniny obecného vzorce I se též doporučují pro použití při ošetření různých dalších chorob a potíží, například zánětlivých a alergických onemocnění kůže, městnavého selhání srdce a glaukomu.

Pro výše zmíněné použití se podávané dávky samozřejmě liší v závislosti na použité sloučenině, způsobu podání a požadovaném ošetření. Obecně se však dosahuje uspokojivých výsledků pokud se podává sloučenina obecného vzorce I v denní dávce od přibližně 1 pg do přibližně 20 mg na kg tělesné hmotnosti zvířete, výhodně pomocí podávání v dělených dávkách jednou až čtyřikrát denně nebo ve formě s postupným uvolňováním účinné látky. Pro člověka leží celková denní dávka v rozmezí od 70 pg do 1400 mg a jednotková dávkovači forma vhodná pro podání obsahuje od 20 pg do 1400 mg sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem.

Sloučeniny obecného vzorce I lze použít samotné nebo ve formě vhodných farmaceutických prostředků pro místní, střevní nebo parenterální podání.

Mezi prostředky ve formě vhodné pro místní podání do plic patří aerosoly, například tlakované nebo netlakované práškové prostředky, mezi prostředky ve formě vhodné pro podání jícnem patří tablety, kapsle a dražé, mezi prostředky ve formě vhodné pro podání na kůži patří krémy, například emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji, mezi prostředky ve formě vhodné pro intravenózní podání patří injekce a infúze, a mezi prostředky ve formě vhodné pro podání do očí patří kapky a masti.

Podle vynálezu se též popisuje farmaceutický prostředek, který obsahuje výhodně méně než 80 %, a výhodněji méně než 50 % hmotnostních, sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Příklady takových ředidel a nosičů zahrnují:

pro tablety a dražé: laktózu, škrob, mastek, kyselinu stearovou, pro kapsle: kyselinu vinnou nebo laktózu, a pro injikovatelné roztoky: vodu, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje.

Pokud je sloučenina obecného vzorce I podávána do plic, může být inhalována jako prášek, který může být tlakován nebo netlakován. Tlakované práškové prostředky sloučenin obecného vzorce I mohou obsahovat jako hnací látku zkapalněný plyn nebo stlačený vzduch. V netlakovaných práškových prostředcích může být účinná složka v jemně rozmělněné formě použitá ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem o větší velikosti, který obsahuje částice až do velikosti například 100 pm v průměru. Mezi vhodné inertní nosiče patří například kiystalická laktóza.

Sloučeniny obecného vzorce I mají ve srovnání se sloučeninami podobné struktury tu výhodu, že jsou méně toxické, účinnější, déle působí, mají širší spektrum účinnosti, vyvolávají méně vedlejších účinků, snadněji se absorbují nebo mají jiné vodné farmakologické vlastnosti.

-7CZ 286905 B6

Vynález je ilustrován, ale v žádném směru omezen, následujícími příklady provedení vynálezu. Reakce se provádějí v inertní atmosféře buďto dusíku nebo argonu. Preparativní rozdělení pomocí vysokoůčinné kapalinové chromatografie (HPLC) se obecně provádí za použití kolony s reverzními fázemi DYNAMAX 60A C-18.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

a) 3-[2-[2-fenylethoxy]ethylthio]propanová kyselina

K míchané suspenzi natriumhydridu (0,60g, 80% v oleji) v 50 ml dimethylformamidu chlazené na teplotu 0 °C se po kapkách přidá roztok 2,13 g 2-[2-fenylethoxy]ethanthiolu v 10 ml suchého dimethylformamidu. Poté se po kapkách přidá roztok 3,15 g 3-brompropanové kyseliny v 10 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Přidá se 250 ml vody a směs se okyselí na pH 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se několikrát extrahuje etherem, smíchané etherické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak surová kyselina, která se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu, kdy se jako eluční činidlo použije směs dichlormethanu a etheru v poměru 6 : 1 (s 1 kapkou kyseliny octové na 100 ml elučního činidla), obdrží se 2,15 g sloučeniny uvedené v podtitulku.

*HNMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,6 - 2,8 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,63,76 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 5H)

b) 3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propanová kyselina

K roztoku 2,15 g materiálu získaného v kroku a) v 50 ml methanolu chlazenému na teplotu 0 °C se po kapkách přidá roztok 15,6 g peroxysíranu draselného (OXONE) v 50 ml vody. Po dokončení přidávání se odstraní ledová lázeň a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se vylije do vody a extrahuje se třikrát chloroformem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,91 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bíle zbarvené pevné látky. Výtěžek činí 79 %.

Hmotové spektrum: El, TMS derivát 343 [(Μ-15)⁺] 'H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H)

c) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyljpropanamid

K míchanému roztoku 1,62 g 7-[2-aminoethyl]-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)-on-4iydrobromidu a 1,75 g materiálu z kroku b) ve 25 ml dimethylformamidu se přidá 0,70 ml triethylaminu, 0,98 g hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a nakonec 1,49 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 0,1 ml ledové kyseliny octové a v míchání se pokračuje po dobu 15 minut. Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje 50 ml ethylacetátu. Suspendovaná dicyklohexylmočovina se

-8CZ 286905 B6 odstraní filtrací. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá 1,89 g sloučeniny uvedené v podtitulku. Výtěžek činí 71 %. Teplota tání produktu je 142 až 144 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 479 [(M+H)⁺] ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (široký m, 6H + D₂O), 3,64 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 8,14 (t, 1H), 10,0 (široký s, 1H), 11,5 (s, 1H)

Analýza pro C₂₂H₂₆N₂O6S₂:

vypočteno: 55,21 % C, 5,48 % H, 5,85 % N, 13,39 % S;

nalezeno: 55,03 % C, 5,55 % H, 5,90 % N, 13,07 % S.

d) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

K míchanému roztoku 2,06 g produktu z kroku c) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách l,0M roztok boranu v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v inertní atmosféře, až se pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjistí, že již nezbývá žádný výchozí materiál. Reakční směs se ochladí a přidá se 3,5 ml methanolu (opatrně). Poté se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu, ke kterému se přidá 0,75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18). Tato směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Ochlazením a odstraněním methanolu za sníženého tlaku se získá olejovitý zbytek, jehož triturace s etherem poskytne surovou sloučeninu uvedenou v názvu ve formě světle žluté pevné látky. Části sloučeniny uvedené v názvu se vyčistí preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi za použití methanolu a 0,1% kyseliny trifluoroctové jako elučního činidla. Nakonec se připraví hydrochlorid, a to tak, že se produkt rozpustí v malém množství ethanolu, přidá se suchá etherická kyselina chlorovodíková, a následně se odstraní rozpouštědla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené práškovité látky. Teplota tání činí 201 až 203 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 465 [(M+H)⁺] *HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,01 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,98 (široký s, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 8,98 (široký s, 2H), 10,13 (široký s, 1H), 11,77 (s, 1H)

Analýza pro C₂₂H₂₈N₂O₅S₂.HC1:

vypočteno: 52,73 % C, 5,83 % H, 5,90 % N, 12,79 % S, 7,08 % Cl;

nalezeno: 52,31 % C, 5,85 % H, 5,54 % N, 12,54 % S, 7,48 % Cl.

-9CZ 286905 B6

Příklad 2

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propoxy]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)onhydrochlorid

a) 2-[3-[2-fenylethoxy]propoxy]octová kyselina

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladu la) za použití 3-[2-fenylethoxy]propanolu, připraveného z 2-fenylmethyl-l,3-dioxanu způsobem popsaným v Can. J. Chem., 1974, 52, 888.

’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,89 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49 - 3,60 (m, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,21-7,30 (m, 5H)

b) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-2-[3-[2-fenylethoxy]propoxy]acetamid

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladu lc). Teplota tání produktu činí 150 až 151 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 431 [(M+H)⁺] 'HNMR (deuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,23,4 (široký m, 6H + D₂O), 3,54 (t, 2H), 3,76 (široký s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,167,29 (m, 5H), 8,12 (t, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, 1H)

Analýza pro C₂₂H₂6N₂O₅S:

vypočteno: 61,37 % C, 6,09 % H, 6,51 % N, 7,45 % S;

nalezeno: 60,90 % C, 6,02 % H, 6,40 % N, 6,91 % S.

c) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propoxy]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladu ld). Teplota tání produktu činí 159 až 160 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 417 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (m, 4H + D₂O), 3,58 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 5H), 8,99 (široký s, 2H), 10,16 (s, 1H), 11,8 (široký s, 1H)

Analýza pro C₂₂H₂8N₂O4S.HC1: vypočteno: 58,33 % C, 6,23 % H, 6,18 % N, 7,08 % S, 7,83 % Cl;

nalezeno: 58,33 % C, 6,54 % H, 6,37 % N, 6,79 % S, 7,96 % Cl.

-10CZ 286905 B6

Příklad 3

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)onhydrochlorid

a) 3-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]propannitril

Směs 8,0 g 3-(2-fenylethoxy)ethanolu (připraveného z 2-fenylmethyl-l,3-dioxolanu podle obecného způsobu popsaného v Can. J. Chem., 1974, 52, 888), 5,6 ml 3-brompropannitrilu, 50 g hydroxidu sodného a 0,5 g tetrabutylamoniumchloridu ve 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Směs se naředí vodou a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormethanem. Smíchané organické extrakty se promyjí zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší síranem hořečnatým, a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Tento materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografíí na silikagelu za použití směsi etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, a získá se tak 9,84 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě olejovité látky. Výtěžek činí 90 %.

Hmotové spektrum: El 219 (M)⁺ ’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,61 - 3,74 (m, 8H), 7,18 7,36 (m, 5H)

b) 3-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]propanal

K míchanému roztoku 1,0 g 3-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]propannitrilu z kroku a) v tetrahydrofuranu chlazenému na teplotu 0 °C se po kapkách přidá diisobutylaluminiumhydrid (3,3 ml, 1,5M v toluenu). Po 30 minutách se směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 2 hodin. Opatrně se přidá voda a 10% vodná kyselina chlorovodíková a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 minut. Reakční směs se několikrát extrahuje etherem, smíchané etherické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v podtitulku ve formě žlutě zbarvené olejovité látky. Tento materiál se použije v dalším kroku bez čištění.

c) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

K míchanému roztoku 2,2 g 3-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]propanolu z kroku b), 2 ml 6% vodné kyseliny octové a 2,05 g 7-[2-aminoethyl]—4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)on-hydrobromidu ve 180 ml methanolu se přidá 0,333 g natriumkyanborohydridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, kdy se analýzou pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie zjistí, že se spotřeboval všechen výchozí materiál. Reakční směs se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu amonného a methanol se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití methanolu v chloroformu jako elučního činidla a preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi za použití methanolu v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla a nakonec se vytvoří hydrochlorid, a získá se tak sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky. Teplota tání produktu činí 186 až 190 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 417 [(M+H)⁺]

-11CZ 286905 B6 *HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,80- 1,88 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,47-3,58 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 5H), 8,70 (široký s, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (široký s, 1H)

Analýza pro C₂₂H₂₈N₂O₄S.HC1.1,42H₂O:

vypočteno: 55,20 % C, 6,41 % H, 5,88 % N, 6,70 % S, 7,41 % Cl;

nalezeno: 55,24 % C, 5,98 % H, 5,92 % N, 6,36 % S, 7,35 % Cl.

Příklad 4

4-hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)onhydrochlorid

a) 2-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]octová kyselina

Natriumhydrid (60% disperze v oleji, 0,86 g) se několikrát promyje petroletherem a suspenduje se v 5 ml tetrahydrofuranu. Ktéto suspenzi se po kapkách přidá roztok 1,5 g 2-[2-fenylethoxyjethanolu (připraveného z 2-fenylmethyl-l,3-dioxolanu podle obecného způsobu popsaného v Can. J. Chem., 1974, 52, 888) v 10 ml tetrahydrofuranu, směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 15 minut a poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se 0,85 g chloroctové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje po dobu 17 hodin. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se roztřepe mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a diethylether, a etherická vrstva se odstraní. Oddělená vodná vrstva se okyselí za použití vodné zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se diethyletherem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,48 g světle hnědé olejovité látky. Chromatografie na silikagelu za použití směsi etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 1 : 1 jako elučního činidla poskytne 1,07 g sloučeniny uvedené v podtitulku.

’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,94 (t, 2H), 3,49 - 3,82 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 7,18 7,34 (m, 5H)

b) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-2-[2-[2-fenylethoxy]ethyl]acetamid

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví podle obecného způsobu popsaného v příkladu lc).

Hmotové spektrum: FAB +ve 417 [(M+H)⁺] *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15 - 7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (široký s, 1H), 11,61 (široký s, 1H)

c) 4-hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití obecného způsobu popsaného v příkladu ld). Teplota tání produktu činí 123 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 403 [(M+H)⁺]

-12CZ 286905 B6 *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,09 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 3,65 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,08 - 7,29 (m, 5H), 9,00 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H)

Analýza pro C21H26N2O4S.HCI (nadbytek 0,18 mol HC1): vypočteno: 56,62 % C, 6,14 % H, 6,29 % N, 9,37 % Cl;

nalezeno: 56,62 % C, 6,15 % H, 6,43 % N, 9,40 % Cl.

Příklad 5

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3 H)on-hydrochlorid

a) 3-merkaptopropanol

Roztok 36 g thiomočoviny ve 100 ml vody se míchá s 33 ml 3-brompropanolu a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se nechá mírně ochladit a přidá se 190 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se znovu zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 3 hodin, nechá se ochladit a poté se nechá stát po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí na pH 4 za použití koncentrované kyseliny sírové a extrahuje se diethyletherem. Smíchané organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt ve formě žlutě zbarvené kapaliny. Destilace poskytne 14,67 g sloučeniny uvedené v podtitulku.

Hmotové spektrum: El 92 (M)⁺ ’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H)

b) 2-fenylmethyl-l,3-oxathian

K roztoku 14,67 g thiolu z kroku a) ve 200 ml toluenu se přidá 1 g p-toluensulfonové kyseliny a 18,3 ml fenylacetaldehydu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkovy aparatury. Po oddělení příslušného množství vody se reakční směs ochladí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Destilací surového produktu (teplota varu činí 100 až 110 °C při tlaku 30 Pa) se získá 19,65 g žlutě zbarvené kapaliny.

Hmotové spektrum: El 194 (M)⁺ ’HNMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,69 - 7,32 (m, 5H)

c) 3-[2-fenyIethoxy]propanthiol

K 500 ml kapalného amoniaku se přidá po částech 3,5 g vápníkových hoblin a směs se intenzivně míchá po dobu 10 minut. K tmavě modrému roztoku se v průběhu 7 minut po kapkách přidá 10 g thioacetalu z kroku b) v 7 ml etheru. Směs se míchá po dobu 2 hodin a poté se reakce ukončí přidáváním chloridu amonného, až se přestane vyvíjet plyn. Nadbytek amoniaku se nechá odpařit tak, že se do směsi přes noc uvádí dusík. Zbylá pevná látka se okyselí za použití zředěné 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na pH 1 až 2 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se smíchají, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 8,29 g sloučeniny uvedené v podtitulku.

-13CZ 286905 B6

Hmotové spektrum: El 196 (M)⁺ *H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,97 - 7,31 (m, 5H)

d) 2-[3-[2-fenylethoxy]propylthio]octová kyselina

Natriumhydrid (60%, 3,38 g) se promyje petroletherem a suspenduje při teplotě 0 °C v 5 ml dimethylformamidu. Po kapkách se přidá roztoku 8,29 g thiolu z kroku c) v 10 ml dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě 0 až 8 °C, načež se přidá po kapkách roztok 5,88 g kyseliny bromoctové v 15 ml dimethylformamidu. Pro usnadnění míchání se přidá dalších 20 ml dimethylformamidu. Po 17 hodinách při teplotě místnosti se dimethylformamid odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a diethyletheru, a etherická vrstva se odstraní. Vodná vrstva se oddělí, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se smíchají, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Chromatografií surového materiálu na silikagelu za použití směsi petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a etheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 7,10 g sloučeniny uvedené v podtitulku.

^]H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17 - 7,30 (m, 5H), 9,74 (s, 1H)

e) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-2-[3-[2-fenylethoxy]propylthiojacetamid

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví podle obecného způsobu popsaného v příkladu lc) za použití 7-[2-aminoethyl]-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)on-hydrobromidu. Po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 1,08 g sloučeniny uvedené v podtitulku.

Hmotové spektrum: FAB +ve 447 [(M+H)⁺] ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15 - 7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62 (s, 1H)

f) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného způsobu popsaného v příkladu ld). Surový produkt se vyčistí vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi za použití methanolu v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 209 až 211 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 433 [(M+H)⁺] ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 5H), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H)

-14CZ 286905 B6

Analýza pro C22H28N2O3S2.HCI (nadbytek 0,46 mol H₂O): vypočteno: 55,36 % C, 6,32 % H, 5,87 % N, 13,41 % S;

nalezeno: 55,36 % C, 6,35 % H, 6,12 % N, 13,30 % S.

Příklad 6

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

a) 2-[3-[2-fenylethoxy]propylsulfonyl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví z 2-[3-[2-fenylethoxy]propanthio]octové kyseliny (příklad 5d) za použití obecného způsobu popsaného v příkladu lb).

Hmotové spektrum: FAB +ve 287 [M+H]⁺ *H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,00 - 7,43 (m, 5H), 8,79 (s, 1H)

b) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-2-[3-[2-fenylethoxy]propylsulfonyljacetamid

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví podle obecného způsobu popsaného v příkladu lc). Surový materiál se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla.

Hmotové spektrum: FAB +ve 479 [(M+H)⁺] *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,92 (q, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,17 - 7,29 (m, 5H), 8,47 (t, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,66 (d, 1H)

c) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného způsobu popsaného v příkladu ld). Surový materiál se vyčistí pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi za použití methanolu v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 217 až 220 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 465 [(M+H)⁺J ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,91 (kvintet, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,57 (q, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 - 7,31 (m, 5H), 9,27 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,77 (s, 1H)

Analýza pro C22H28N2O5S2.HCI: vypočteno: 52,73 % C, 5,83 % H, 5,59 % N, 12,79 % S;

nalezeno: 52,57 % C, 6,05 % H, 5,73 % N, 12,61 % S.

-15CZ 286905 B6

Příklad 7

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

a) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yI]ethyl]-3-[2-[2-fenyIethoxy]ethylthio]propanamid

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví pomocí obecného způsobu popsaného v příkladu lc), za použití sloučeniny z příkladu la).

Hmotové spektrum: FAB +ve 447 [(M+H)⁺J *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,26 - 2,33 (t, 2H), 2,54 - 2,72 (m, 6H), 2,75-2,83 (t, 2H), 3,19-3,28 (q, 2H), 3,50-3,63 (dvojitý t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 5H), 7,95 (t, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,60 (široký s, 1H)

b) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití obecného způsobu popsaného v příkladu ld). Teplota tání produktu činí 211 až 213 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 433 [(M+H)⁺J ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,85 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 - 7,30 (m, 5H), 8,9 (široký s, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,76 (s, 1H)

Analýza pro C22H28N2O3S2.HCI:

vypočteno: 56,33 % C, 6,23 % H, 5,97 % N, 13,67 % S, 7,56 % Cl;

nalezeno: 56,49 % C, 6,40 % H, 6,12 % N, 13,78 % S, 7,98 % Cl.

Příklad 8

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-4-methylbenzensulfonát

a) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on

500 ml vodného roztoku 4,9 g sloučeniny uvedené v názvu z příkladu 1 se smíchá s nadbytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Volná báze se extrahuje chloroformem a smíchané extrakty se promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a chloroform se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4,22 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě špinavě bílé pevné látky. Výtěžek činí 91 %. Teplota tání produktu je 69 až 70 °C.

b) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-4-methylbenzensulfonát

Část volné báze se rozpustí v methanolu a přidá se jeden molámí ekvivalent 4—methylbenzensulfonové kyseliny. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a izolovaná pevná látka se

-16CZ 286905 B6 překrystaluje ze směsi methanolu a vody, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvených jehličkovitých krystalů. Teplota tání produktu činí 170 až 171 °C.

Příklad 9

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyI]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hemisukcinát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí obecného způsobu popsaného v příkladu 8a) a b) za použití kyseliny jantarové. Teplota tání produktu činí 182 až 183 °C. Produkt se po překrystalování ze směsi methanolu a vody získá ve formě leskle bílých destičkovitých krystalů.

Příklad 10

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hexanoát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí obecného způsobu popsaného v příkladu 8a) a b) za použití kyseliny hexanové. Teplota tání produktu činí 131 až 132 °C. Produkt se po překrystalování ze směsi methanolu a vody získá ve formě bíle zbarvených jehličkovitých krystalů.

Příklad 11

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-tartrát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí obecného způsobu popsaného v příkladu 8a) a b) za použití kyseliny vinné. Teplota tání produktu činí 158 až 162 °C. Produkt se získá překrystalováním ze směsi methanolu a vody.

Příklad 12

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3 H)on-1 -hydroxy-2-naftoát (Xinafoat)

Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí obecného způsobu popsaného v příkladu 8a) a b) za použití kyseliny l-hydroxy-2-naftové. Teplota tání produktu činí 176 až 177 °C. Produkt se po překrystalování ze směsi methanolu a vody získá ve formě bíle zbarvených jehličkovitých krystalů.

-17CZ 286905 B6

Příklad 13

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-aminofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on-dihydrochlorid

a) methyl-3-[2-[2-[2-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propanoát

K míchanému roztoku 15,12 g methyl-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propanoátu (připraveného z kyseliny, která se připraví postupem popsaným v příkladu lb)) v kyselině trifluoroctové chlazenému ve směsi ledu a soli se přidá po kapkách v průběhu půl hodiny 3,25 ml koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se přes noc, naředí se vodou a několikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá surová směs isomerů methyl-3-[2-[2-[nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonylpropanoátu. Sloučenina uvedená v podtitulku se oddělí od ostatních isomerů pomocí preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie s normálními fázemi za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.

*HNMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,80-2,84 (t, 2), 3,17-3,24 (m, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,71 - 3,78 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (t, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,91 (d, 1H)

b) 3-[2-[2-[2-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propanová kyselina

0,59 g lithia se nechá rozpustit ve 200 ml methanolu. Přidá se 100 ml vody a poté se k roztoku chlazenému ve směsi ledu a soli po kapkách přidá 6,05 g sloučeniny z kroku a) v 50 ml methanolu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylý materiál se naředí vodou. Zásaditý vodný roztok se promyje ethylacetátem (kterýžto ethylacetátový roztok se odstraní), okyselí se na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Tyto extrakty se smíchají, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se dále vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, a získá se tak sloučenina uvedená v podtitulku.

Hmotové spektrum: TS 349 [(M+H)~|

c) N-[2-[4—hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-3-[2-[2-[2-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyljpropanamid

Sloučenina uvedená v podtitulku se připraví pomocí obecného způsobu popsaného v příkladu lc) za použití 7-[2-aminoethyl]-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)on-hydrobromidu a produktu z kroku b). Po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití 6% ethanolu v chloroformu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v podtitulku.

Hmotové spektrum: FAB +ve 524 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,5 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,62 (s, 1H)

-18CZ 286905 B6

d)N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-3-[2-[2-[2-aminofenyl]ethoxyjethylsulfonyljpropanamid

K míchané suspenze čerstvě promytého Raney-niklu, 2,21 g sloučeniny z kroku c) a 50 ml ethanolu se přidá po kapkách 10 ml hydrátu hydrazinu. Po dokončení reakce se Raney-nikl odfiltruje (opatrně, nebezpečí požáru) a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se roztřepe mezi vodu a dichlormethan a vodná vrstva se dále několikrát extrahuje dichlormethanem. Smíchané extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Materiál se použije bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum: FAB +ve 494 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,4 - 2,8 (t, 8H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 6,46 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 8,16 (t, 1H), 9,93 (široký s, 1H), 11,63 (s, 1H)

c) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aminofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3benzothiazol-2(3H)on-dihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladu ld) za použití produktu z kroku d). Surový reakční produkt se vyčistí preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi za použití acetonitrilu v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 65 °C (měkne).

Hmotové spektrum: FAB +ve 480 [(M+H)⁺] 'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,00-2,08 (m, 2H), 2,8 - 3,3 (m, 10H), 3,39- 3,45 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,5 (široký s, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 4H), 9,04 (široký s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,6 (s, 1H)

Příklad 14

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3 H)on-hydrochlorid

a) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-3-[2-[2-[4-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyljpropanamid

Podle obecného postupu popsaného v příkladu lc) za použití 7-[2-aminoethyl]-4-hydroxy-l,3benzothiazol-2(3H)on-hydrobromidu a 3-[2-[2-[4-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propanové kyseliny (příklad 13a)) se po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití 8% ethanolu v dichlormethanu jako elučního činidla získá sloučenina uvedená v podtitulku.

Hmotové spektrum: FAB +ve 524 [(M+H)⁺] *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,45 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,2 3,4 (m, 6H), 3,69-3,77 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 8,12 (d, 3H), 9,91 (široký s, 1H), 11,6 (široký s, 1H)

-19CZ 286905 B6

b) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3benzothiazol-2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu popsaného v příkladu ld). Surový reakční produkt se vyčistí preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi za použití acetonitrilu v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 75 až 78 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 510 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,01 (kvintet, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,98 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,83 (široký s, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (s, 1H)

Příklad 15

7-[2-[2-[3-[2-[4-fluorfenyl]ethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)on-hydrochlorid

a) 2-[4-fluorfenyl]ethylallylether

K míchané suspenzi natriumhydridu (1,25 g, 60% disperze v oleji předem promytá petroletherem o teplotě varu 60 až 80 °C) v 50 ml dimethylformamidu se pomalu přidá 7,0 g 2—[4—fluorfenyl]ethanolu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se pomalu přidá 6,0 g allylbromidu a směs se míchá přes noc. Reakční směs se roztřepe mezi vodu a ether, vodná vrstva se dále extrahuje etherem a smíchané etherické extrakty se promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým. Ether se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 8,7 g surové sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé olejovité látky. Výtěžek činí 96 %.

Hmotové spektrum: El 180 (M)⁺ ^lHNMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 2H)

Tato reakce se úspěšně opakuje v pětinásobném rozsahu.

b) 2-[3-[2-[4-fluorfenyl]ethoxy]propylthio]octová kyselina

Při teplotě místnosti se v kónické baňce za přístupu vzduchu po dobu 2 hodin společně míchá 15 g sloučeniny z kroku a) a 6,8 ml thioglykolové kyseliny. Poté se přidá dalších 3,4 ml thioglykolové kyseliny a po další 0,5 hodině míchání je reakce dokončená. Surový materiál se chromatografúje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a kyseliny octové v poměru 99 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 19,69 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé olejovité látky. Výtěžek činí 87 %.

Hmotové spektrum: FAB +ve 273 [(M+H)⁺] ’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,87 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 2H)

-20CZ 286905 B6

c) 2—[3—[2—[4—fluorfenyl]ethoxy]propylsulfonyl]octová kyselina

K míchané směsi 39,5 g kyseliny z kroku b) v 50 ml vody se v průběhu 20 minut přidá roztok 150 g hydrogenuhličitanu draselného v 500 ml vody. Po částech se přidá vodný roztok OXONEu (278 g v 400 ml vody) a reakční směs se míchá přes noc. Poté se přidá 11 vody a směs se pro odstranění materiálu, který není kyselý, extrahuje etherem. Vodná vrstva se poté okyselí 20% vodnou kyselinou sírovou a extrahuje třikrát etherem. Etherické vrstvy se smíchají, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 41,7 g světle žluté olejovité látky, ze které stáním vzniká bíle zbarvená pevná sraženina. Pevná látka se odstraní filtrací a promyje malým množstvím směsi etheru a pentanu v poměru 1:1, čímž se získá sloučenina uvedená v podtitulku. Teplota tání produktu činí 47 až 48 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 305 [(M+H)⁺] ‘H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,12 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,80 (široký s, 1H)

d) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]-2-[3-[2-[4-fluorfenyl]ethoxy]propylsulfonyl] acetamid

K míchanému roztoku 3,64 g kyseliny z kroku c) v 15 ml dimethylformamidu se přidá 1,94 g karbonyldiimidazolu a v míchání se pokračuje po dobu 40 minut při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá 3,48 g 7-[2-aminoethyl]-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)on-hydrobromidu a následně 1,7 ml triethylaminu a směs se nechá stát přes noc. Reakční směs se poté pomalu přidá do rychle míchané směsi 100 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a 100 ml etheru. Postupně se usadí světle žlutá pevná látka, která se odfiltruje, promyje pentanem a vysuší ve vakuu. Získá se tak sloučenina uvedená v podtitulku ve formě žlutohnědě zbarveného materiálu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum: FAB +ve 497 [(M+H)⁺] ^lHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,91 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,28 (m, 2H), 8,46 (t, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,66 (s, 1H)

e) 7-[2-[2-[3-[2-[4-fluorfenyl]ethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-4-hydroxy-l,3benzothiazol-2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí obecného postupu popsaného v příkladu ld) za použití sloučeniny z kroku d). Surový reakční produkt se vyčistí pomocí preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi za použití 35% tetrahydrofuranu v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 240 až 245 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 483 [(M+H)⁺j *HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,14-3,21 (m, 4H), 3,24 (2H + D₂O), 3,49 (t, 2H), 3,54 (q, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 9,14 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,78 (s, 1H)

-21CZ 286905 B6

Analýza pro C22H27N2FO5S2.HCI: vypočteno: 50,91 % C, 5,44 % H, 5,40 % N, 12,36 % S;

nalezeno: 50,58 % C, 5,62 % H, 5,61 % N, 12,26 % S.

Příklad 16

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-[2-thienyl]ethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 15 za použití 2thienylethanolu, stím rozdílem, že místo oxidace z příkladu 15c) se použije obecný postup popsaný v příkladu lb). Teplota tání produktu činí 220 až 221 °C.

Hmotové spektrum: FAB +ve 471 [(M+H)⁺] 'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,90- 1,98 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,33 (dvojitý d, 1H), 9,09 (široký s, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,78 (široký s, 1H)

Analýza pro C20H26N2O5S3.HCI: vypočteno: 47,37 % C, 5,37 % H, 5,52 % N, 18,97 % S;

nalezeno: 46,67 % C, 5,51 % H, 5,68 % N, 18,42 % S.

Příklad 17

4~hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-pyridyl]ethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on-dihydrochlorid

a) 2-[2-[2-bromethylthio]ethyl]-l ,3-dioxan

K míchanému roztoku 13,6 g 2-[2-[l,3-dioxolan-2-yl]ethylthio]ethanolu (připraveného kondenzační reakcí merkaptoethanolu a 2-[2-bromethyl]-l,3-dioxolanu za použití natriumhydridu) ve 150 ml suchého acetonitrilu, chlazenému na teplotu nižší než 0 °C se přidá 20 g trifenylfosfonu a 38 g tetrabrommethanu. Roztok se míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se adsorbuje na silikagel. Materiál se poté podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla, čímž se získá 4,45 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě čiré olejovité látky. Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

b) 2-[2-[2-[2-[2-pyridyl]ethoxy]ethyIthio]ethyl]-l ,3-dioxolan

6,12 g materiálu z kroku a), 1 g tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu a 2,85 ml 2-pyridylethanolu se míchá společně s 20 ml dichlormethanu a 20 ml 20% vodného hydroxidu sodného, až se pomocí analýzy plynovou chromatografii zjistí, že reakce skončila. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytne olejovitou látku, která se dále vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 4 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,770 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě žlutě zbarvené olejovité látky.

-22CZ 286905 B6 'Η NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,92 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,60 (trojitý d, 1H), 8,53 (d, 1H)

c) 3-[2-[2-[2-pyridyl]ethoxy]ethylthio]propanal

0,850 g materiálu z kroku b) se rozpustí v 10 ml 80% kyseliny mravenčí a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Směs se roztřepe mezi ether a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Etherické extrakty se smíchají, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,70 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě olejovité látky.

’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,69 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 7,13 (trojitý d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,60 (trojitý d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,74 (s, 1H)

d) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]ethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on-dihydrochlorid

0,700 g materiálu z kroku c) se rozpustí ve 20 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 0,655 g 7-[2-aminoethyl]-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)on-hydrobromidu, 0,100 g natriumkyanborohydridu a 6% vodná kyselina octová (pro upravení pH na hodnotu 6). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylý materiál se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Výsledné smíchané frakce se dále vyčistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi za použití acetonitrilu v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové jako elučního činidla. Po vytvoření hydrochloridu se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání produktu činí 50 až 60 °C (měkne).

Hmotové spektrum: FAB +ve 434 [(M+H)⁺J ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,86 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,17 (široký s, 2H), 10,17 (široký s, 1H), 11,78 (široký s, 1H)

Analýza pro C₂iH₂7N₃O₂.2HC1.1,5H₂O:

vypočteno: 47,27 % C, 6,05 % H, 7,88 % N, 12,02 % S, 13,29 % Cl;

nalezeno: 47,69 % C, 6,08 % H, 7,79 % N, 10,88 % S, 12,84 % Cl.

-23CZ 286905 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 7-(2-Aminoethyl)benzothiazolony obecného vzorce I

CH₂CH₂-NH-(CH₂)_p-X-(CH₁)_q-Y-(CH₂)r’Z

S )e=0

N

OH ^H ve kterém

X a Y nezávisle na sobě představují vždy skupinu -S(O)_n- nebo atom kyslíku, n má hodnotu 0, 1 nebo 2, p, q a r nezávisle na sobě mají hodnotu 2 nebo 3,

Z znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, skupinou -OR¹, nitroskupinou nebo skupinou NR²R³, nebo pěti či šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, kyslík nebo síru, a

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylamidy.
2. 7-(2-Aminoethyl)benzothiazolon podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje fenylovou skupinu.
3. 7-(2-Aminoethyl)benzothiazolon podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém r má hodnotu 2.
4. 7-(2-Aminoethyl)benzothiazolon podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém součet p + q má hodnotu 5.
5. 7-(2-Aminoethyl)benzothiazolon podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom kyslíku.
6. 7-(2-Aminoethyl)benzothiazolon podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.

-24CZ 286905 B6
7. 7-(2-Aminoethyl)benzothiazolon podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propoxy]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-fenylethoxy]ethoxy]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenylethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenylethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aminofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenyl]ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol-2(3H)on,

7-[2-[2-[3-[2-[4-fluorfenyl]ethoxy]propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)on,

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-[2-thienyl]ethoxy]propylthio]ethylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on, a

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]ethoxy]ethylthio]propylamino]ethyl]-l,3-benzothiazol2(3H)on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
8. Farmaceutický prostředek pro ošetření reverzibilních obstruktivních chorob dýchacích cest, zánětlivých a alergických onemocnění kůže, městnavého selhání srdce a glaukomu, vyznačující se tím, že obsahuje 7-(2-aminoethyl)benzothiazolon obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, jak jsou definovány v nárocích 1 až 7, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
9. Způsob výroby 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, jak jsou definovány v nárocích laž 7, vyznačující se tím, že se

-25CZ 286905 B6

a) alkyluje sloučenina obecného vzorce Π

CH₂CH₂-NH₂ (II) alkylačním činidlem obecného vzorce ΙΠ

L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z (III) ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1 a L představuje odštěpitelnou skupinu, nebo že se

b) alkyluje sloučenina obecného vzorce Π, jak je definována výše, sloučeninou obecného vzorce

IV

OCH^CH^irX-XCH^-Y-íCHjX-Z (IV) ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1, v přítomnosti redukčního činidla, nebo že se

c) selektivně redukuje sloučenina obecného vzorce V ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1, nebo že se

d) selektivně redukuje sloučenina obecného vzorce Va (Va)

-26CZ 286905 B6 ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1, nebo že se

e) odstraní chránící skupina zodpovídajícího chráněného 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonu obecného vzorce I, ve kterém je jedna nebo více funkčních skupin chráněna, a že se, je-li to žádoucí nebo nutné, přemění výsledný 7-(2-aminoethyl)benzothiazolon obecného vzorce I na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylamid, nebo naopak.
10. Sloučeniny obecného vzorce Va

O

CH₂CH₂-NH-C-(CH₂)_tp.,,-X-(CH₂),-Y-(CH₂)_r-Z ve kterém mají symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1, jako meziprodukty pro přípravu 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonů obecného vzorce I podle nároku 1.