DE60112059T2 - Therapeutisch verwendbare diphenyletherverbindungen - Google Patents

Therapeutisch verwendbare diphenyletherverbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE60112059T2
DE60112059T2 DE60112059T DE60112059T DE60112059T2 DE 60112059 T2 DE60112059 T2 DE 60112059T2 DE 60112059 T DE60112059 T DE 60112059T DE 60112059 T DE60112059 T DE 60112059T DE 60112059 T2 DE60112059 T2 DE 60112059T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
phenoxy
mmol
methylsulfanyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60112059T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60112059D1 (de
Inventor
David Mark Sandwich ANDREWS
David Sandwich HEPWORTH
Stuart Donald Sandwich MIDDLETON
Alan Sandwich STOBIE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60112059D1 publication Critical patent/DE60112059D1/de
Publication of DE60112059T2 publication Critical patent/DE60112059T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L12/00—Data switching networks
    • H04L12/02—Details
    • H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
    • G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
    • G06F11/2097—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements maintaining the standby controller/processing unit updated
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L12/00—Data switching networks
    • H04L12/02—Details
    • H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
    • H04L12/1403—Architecture for metering, charging or billing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
    • G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
    • G06F11/202—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant
    • G06F11/2038—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant with a single idle spare processing component

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Diphenylether-Verbindungen, die die Monamin-Wiederaufnahme hemmen. Insbesondere weisen erfindungsgemäße Verbindungen eine Aktivität als selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs) auf und eignen sich in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen. Ganz besonders eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Vielzahl von Störungen, einschließlich solche, bei denen die Rlegulierung der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt ist, wie Depressionen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen, obsessiv-kompulsive Störungen, posttraumatische Stress-Störungen, Substanz-Missbrauch-Störungen und sexuelle Dysfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation. Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Formulierungen mit einem Gehalt an derartigen Verbindungen.
  • Gemäß einem ersten Aspekt werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon bereitgestellt
    Figure 00010001
    wobei:
    R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, (CH2)m(C3-C6-Cycloalkyl) sind, wobei m = 0, 1, 2 oder 3, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Azetidinring;
    jedes R3 unabhängig CF3, OCF3, C1-4-Alkylthio oder C1-C4-Alkoxy ist;
    n 1, 2 oder 3 ist; und
    R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, sind:
    A-X, wobei A = -CH=CH- oder -(CH2)p-, wobei p 0, 1 oder 2 ist; X Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, C1-4-Alkoxy, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 oder SO2R10 ist; R6, R7, R8 und R10, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, welche gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehr R12 substituiert sind; R9 C1-6-Alkyl ist, welches gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R12 substituiert ist; R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R12 substituiert ist, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 oder SO2NR6R7 ist; R12 F (vorzugsweise bis zu 3), OH, CO2H, C3-6-Cycloalkyl, NH2, CONH2, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthält und gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R13 substituiert ist; oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R13 substituiert ist; oder
    ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthält und gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R13 substituiert ist; wobei R13 Hydroxy, C1-4-Alkoxy, F, C1-6-Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, -NH2, -NH(C1-C6-Alkyl) oder -N(C1-C6-Alkyl)2 ist;
    wobei, wenn R1 und R2 Methyl sind, R4 und R5 Wasserstoff sind und n 1 ist, R3 nicht eine -SMe-Gruppe para zu der Ether-Verknüpfung ist, welche Ringe A und B verknüpft.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, handelt es sich bei sämtlichen Alkylgruppen um geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 und insbesondere mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, enthalten alle Heterocyclylgruppen 5 bis 7 Ringatome, von denen es sich bei bis zu 4 Atomen um Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel handeln kann, wobei diese Gruppen gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein können. Zu Beispielen für Heterocyclylgruppen gehören Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholino, Dithianyl, Thiomorpholino, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Sulfolanyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Azepinyl, Oxazepinyl, Thiazepinyl, Diazepinyl und Thiazolinyl. Ferner umfasst der Ausdruck "Heterocyclyl" kondensierte Heterocyclylgruppen, z. B. Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazopyridinyl, Benzoxazinyl, Benzothiazinyl, Oxazolopyridinyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Dihydrochinazolinyl, Benzothiazolyl, Phthalimido, Benzofuranyl, Benzodiazepinyl, Indolyl und Isoindolyl. Der Ausdruck "heterocyclisch" ist in entsprechender Weise zu verstehen.
  • Vorzugsweise bedeuten R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl. Insbesondere bedeuten sie Wasserstoff oder Methyl.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei den einzelnen Resten R3 unabhängig voneinander um -CF3, -OCF3, Methylthio, Ethylthio oder Methoxy.
  • Vorzugsweise befindet sich mindestens ein Rest R3 in para-Stellung zu der die Ringe A und B verknüpfenden Etherbindung.
  • Vorzugsweise bedeutet mindestens einer der Reste R3 Methylthio.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, um -(CH2)p-X, wobei p 0, 1 oder 2 bedeutet (vorzugsweise 0 oder 1); X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 oder SO2R10 bedeutet, wobei R6, R7, R8, R9 und R10 die im ersten Aspekt definierten Bedeutungen haben, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus N, S und O ausgewählt sind (vorzugsweise Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl).
  • Ganz besonders bedeuten R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, -(CH2)p-X, wobei p den Wert 0 oder 1 hat; X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7 oder NR8SO2R9 bedeutet; wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl bedeuten; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl bedeutet; oder R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl bedeutet oder Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl.
  • Ganz besonders bevorzugt ist, dass R4 und R5 nicht beide Wasserstoff bedeuten. Insbesondere bevorzugt ist für R4 die Bedeutung Wasserstoff.
  • Vorzugsweise bedeuten R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls mit Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl. Insbesondere bedeuten R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl und ganz besonders Wasserstoff.
  • Sofern vorhanden, bedeutet R12 vorzugsweise Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl. Besonders bevorzugt sind Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl.
  • Sofern R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, handelt es sich bei bevorzugten Ringen um Pyrrolidin- oder Piperidinringe, die jeweils durch OH oder CONH2 substituiert sein können oder um einen Morpholinring, der durch CONH2 substituiert sein kann.
  • Vorzugsweise bedeutet R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • Vorzugsweise bedeutet R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl und insbesondere Wasserstoff.
  • Vorzugsweise bedeutet R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl und insbesondere Methyl oder Ethyl (ganz besonders Methyl).
  • Vorzugsweise bedeutet R10 Methyl oder Ethyl.
  • Vorzugsweise hat p den Wert 1 oder 0 und insbesondere den Wert 0.
  • Bevorzugt sind folgende Definitionen:
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Methyl;
    mindestens einer der Reste R3 steht in para-Stellung zur Etherbindung und bedeutet CF3, OCF3, Methylthio, Ethylthio oder Methoxy; und
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten (CH2)p-X, wobei p den Wert 0 oder 1 hat, X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 oder SO2R10, wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl bedeutet); oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können, der jeweils durch OH oder CONH2 substituiert sein kann; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl (vorzugsweise Wasserstoff) bedeutet; R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl bedeutet; und R10 Methyl oder Ethyl bedeutet; oder
    eine Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Pridinyl- oder Pyrimidinylgruppe.
  • Insbesondere gelten folgende Definitionen:
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Methyl;
    mindestens einer der Reste R3 steht in para-Stellung zur Etherbindung und bedeutet CF3, OCF3, Methylthio, Ethylthio oder Methoxy und mindestens einer der Reste R3 bedeutet Methylthio oder Ethylthio; und
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten -(CH2)p-X, wobei p den Wert 0 oder 1 hat; X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7 oder NR8SO2R9 bedeutet; wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl bedeuten; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl bedeutet; R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl bedeutet;
    oder Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl.
  • Ganz besonders bevorzugt sind folgende Definitionen:
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Methyl;
    mindestens einer der Reste R3 steht in para-Stellung zur Etherbindung und bedeutet CF3, OCF3, Methylthio oder Methoxy und mindestens einer der Reste R3 bedeutet Methylthio;
    R4 bedeutet Wasserstoff; und
    R5 bedeutet -(CH2)p-X, wobei p den Wert 0 oder 1 hat; X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7 oder NR8SO2R9 bedeutet; wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, –CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl bedeutet; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl bedeutet; R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl bedeutet;
    oder Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl.
  • Ganz besonders bevorzugt ist, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
  • Um Zweifel zu vermeiden, bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, der Ausdruck "substituiert" eine Substitution durch eine oder mehrere der definierten Gruppen. Für den Fall, dass Gruppen aus einer Anzahl von alternativen Gruppen ausgewählt sind, können die ausgewählten Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • Um Zweifel zu vermeiden, bedeutet der Ausdruck "unabhängig", dass dann, wenn mehr als ein Substituent aus einer Anzahl von möglichen Substituenten ausgewählt ist, diese Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • Zu bevorzugten Verbindungen der Formel (I) gehören:
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzonitril;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid;
    3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
    N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid;
    4-[3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-3-[(methylamino)-methyl]-benzamid;
    N-Methyl-3-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
    3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
    N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-benzyl]-amin;
    N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin;
    N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin;
    N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzyl]-N,N-dimethylamin; und
    N-{5-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N-methylamin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen den Vorteil auf, dass sie selektive Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin (SRIs) darstellen (und somit vermutlich verringerte Nebenwirkungen aufweisen), dass ihre Wirkung rasch einsetzt (was sie für eine Verabreichung kurz vor einer benötigten Wirkung geeignet macht), und dass sie eine erstrebenswerte Wirkungsstärke und damit verbundene Eigenschaften besitzen. Verbindungen, die in selektiver Weise die Wiederaufnahme von Serotonin, jedoch nicht von Noradrenalin oder Dopamin hemmen, werden bevorzugt.
  • Wir haben festgestellt, dass Verbindungen der Formel I, die diese Eigenschaften besitzen, eine relativ polare Gruppe an R4/R5 aufweisen.
  • Somit werden gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon bereitgestellt, wobei R1, R2, R3 und n die im ersten Aspekt definierten Bedeutungen haben; und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, -(CH2)p-A' bedeuten, wobei p den Wert 0, 1 oder 2 hat und A' eine polare Gruppe bedeutet. Gemäß diesem Aspekt lassen sich polare Gruppen als Gruppen mit einem negativen π-Wert definieren (vergl. C. Hansch und A. Leo, "Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology", Wiley, New York, 1979). In diesem System weist H beispielsweise einen π-Wert von 0,00 auf, -OCH3 einen π-Wert von –0,02 und -SO2NH2 einen π-Wert von –1,82 (vergl. Tabelle VI-I, "Well-Characterized Aromatic Substituents", S. 49, a.a.O.). Besonders bevorzugt sind polare Gruppen mit einem stärker negativen π-Wert: so werden Gruppen mit π-Werten mit einem negativen Wert unter –0,1, insbesondere mit einem negativen Wert unter –0,5 und ganz besonders mit einem negativen Wert unter –1,0 bevorzugt. Selbst wenn p in der vorstehenden Definition einen von 0 abweichenden Wert hat, beruht die Definition von A' auf der vorstehenden Druckschrift unter der Annahme, dass p den Wert 0 hat.
  • Die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Erfindung, die ein basisches Zentrum enthalten, sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, mit Carbonsäuren oder mit Organosulfonsäuren. Zu Beispielen gehören HCl-, HBr-, HI-, Sulfat- oder Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Saccharat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Camsylat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze. Die Verbindungen der Erfindung können ferner mit Basen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptable Metallsalze, insbesondere nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, ergeben. Zu Beispielen gehören die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze. Bezüglich Übersichtsartikel über geeignete pharmazeutische Salze wird verwiesen auf: Berge et al., J. Pharm. Sci., Bd. 66 (1977), S. 1–19; Bighley et al., International Journal of Pharmaceutics, Bd. 33 (1986), S. 201–217; und P. L. Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., New York (1996), Bd. 13, S. 453–497.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Hydrate davon.
  • Unter den Umfang der erfindungsgemäßen Verbindungen und verschiedenen Salze davon fallen auch die Polymorphen davon.
  • Bevorzugte Salze sind die Tartratsalze, insbesondere die L-Tartrat- und die D-Tartratsalze (und auch das razemische D/L-Tartrat); das Phosphatsalz; das Hydrochloridsalz; das Citratsalz und das Sulfatsalz. Ein weiteres bevorzugtes Salz ist das Natriumsalz (vergl. Beispiel 28).
  • Nachstehend werden die Verbindungen, die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, die Solvate oder Polymorphen davon, die in einem beliebigen Aspekt der Erfindung definiert sind (ausgenommen Zwischenprodukte bei chemischen Verfahren) als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und somit in einer Anzahl von stereoisomeren Formen vorliegen. Sämtliche Stereoisomeren und Gemische davon fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Razemische Verbindungen können entweder unter Anwendung von präparativer HPLC und einer Säule mit einer chiralen stationären Phase getrennt oder unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren in die einzelnen Enantiomeren aufgetrennt werden. Ferner lassen sich chirale Zwischenprodukte auftrennen und zur Herstellung von erfindungsgemäßen chiralen Verbindungen verwenden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer oder mehreren tautomeren Formen vorliegen. Sämtliche Tautomeren und Gemische davon fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise umfasst der Hinweis auf 2-Hydroxypyridinyl auch die tautomere Form α-Pyridonyl.
  • Die Erfindung umfasst auch radioaktiv markierte Verbindungen.
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bestimmte geschützte Derivate von erfindungsgemäßen Verbindungen, die vor der Stufe der endgültigen Schutzgruppenentfernung anfallen, möglicherweise keine pharmakologische Aktivität an sich besitzen, jedoch in einigen Fällen oral oder parenteral verabreicht werden können und anschließend im Körper unter Bildung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die pharmakologisch aktiv sind, verstoffwechselt werden können. Derartige Derivate lassen sich daher als "Arzneistoffvorstufen" bezeichnen. Ferner wirken bestimmte Verbindungen der Erfindung als Arzneistoffvorstufen anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Sämtliche geschützten Derivate und Arzneistoffvorstufen der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen unter den Umfang der Erfindung. Beispiele für geeignete Arzneistoffvorstufen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Drugs of Today, Bd. 19, Nr. 9 (1983), S. 499–538, und in Topics in Chemistry, Kapitel 31, S. 306–316, und in "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, (1985), Kapitel 1, beschrieben (die Offenbarungen dieser Druckschriften werden durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht).
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bestimmte Reste, die auf dem Fachgebiet als "Proreste" bekannt sind und beispielsweise von H. Bundgaard in "Design of Prodrugs" (die Offenbarung dieser Druckschrift wird durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht) an geeigneten funktionellen Gruppen angebracht werden können, wenn derartige funktionelle Gruppen an den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sind.
  • Zu bevorzugten Arzneistoffvorstufen für die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören: Ester, Carbonatester, Halbester, Phosphatester, Nitroester, Sulfatester, Sulfoxide, Amide, Carbamate, Azoverbindungen, Phosphamide, Glycoside, Ether, Acetale und Ketale.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise auf verschiedenen Wegen herstellen.
  • In den nachstehenden Reaktionsschemata und in den anschließenden Ausführungen entsprechen, sofern nichts anderes angegeben ist, R1 bis R13, n, m und p den im ersten Aspekt angegebenen Definitionen. Diese Verfahren stellen weitere Aspekte der Erfindung dar.
  • In der gesamten Beschreibung werden die allgemeinen Formeln mit römischen Ziffern I, II, III, IV und dergl. bezeichnet. Untergruppen dieser allgemeinen Formeln werden als Ia, Ib, Ic und dergl. ... IVa, IVb, IVc und dergl. bezeichnet.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach verschiedenen Verfahren herstellen (vergl. Schema 1), worin L eine geeignete austretende Gruppe bedeutet, z. B. ein Halogen (F, Cl, Br oder I) oder einen Sulfonatester, wie Trifluormethansulfonat oder Methansulfonat, wobei L vorzugsweise F oder Cl bedeutet.
  • Schema 1
    Figure 00120001
  • Beispielsweise:
    • i) Wenn R4/R5 Halogen bedeuten, durch Umsetzung von (II) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Trifluormethansulfonsäure und N-Iodsuccinimid und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehören Dichlormethan, wie in Beispiel 16 erläutert.
    • ii) Wenn R4/R5 die Bedeutung -NO2 haben, durch Umsetzung von (II) mit einem geeigneten Nitrierungsmittel, z. B. einem Alkalimetallnitrat, in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, bei Raumtemperatur oder darunter. Zu geeigneten Nitrierungsmitteln gehören Trifluormethansulfonsäure/Kaliumnitrat und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Trifluoressigsäure, wie im nachstehenden Beispiel 21 erläutert.
    • iii) Umwandlung der Verbindungen der Formel I, worin R4/R5 die Bedeutung -SO2NR6R7 haben, durch Umsetzung eines als Zwischenprodukt dienenden Sulfonylchlorids mit dem erforderlichen Amin der Formel HNR6R7 in einem geeigneten Lösungsmittel. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Ethanol. Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel (Ia), worin R5 die Bedeutung -SO2NR6R7 hat, über als Zwischenprodukte dienende Sulfonylchloride (XII) aus Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung von (II) mit Chlorsulfonsäure und anschließende Umsetzung mit HNR6R7 herstellen. Die Reaktionsbedingungen umfassen typischerweise eine niedrige Temperatur. Die Umsetzung kann entweder in Reinsubstanz, d. h. in Abwesenheit eines Lösungsmittels, oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, stattfinden. Zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Dichlormethan und eine typische Reaktionstemperatur beträgt 0°C, wie im nachstehenden Beispiel 28 erläutert. Das als Zwischenprodukt dienende Sulfonylchlorid (XII) kann isoliert, gereinigt und sodann mit HNR6R7 umgesetzt werden. Alternativ kann es in situ erzeugt werden und ohne Isolierung anschließend mit HNR6R7 umgesetzt werden.
  • Schema 1a
    Figure 00130001
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) bereitgestellt, indem man Verbindungen der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel mit Chlorsulfonsäure umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel (XII) erhält. Anschließend erfolgt eine Umsetzung mit HNR6R7 unter Bildung von Verbindungen der Formel (Ia). Bevorzugte Verbindungen der Formel (XII) werden in situ erzeugt und ohne Isolierung mit HNR6R7 umgesetzt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich ihrerseits aus Verbindungen der Formel (III) durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R2 oder mit einem geeigneten Salz davon zusammen mit einem Hydrid-Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Wenn entweder R1 oder R2 Wasserstoff bedeuten, gehören zu geeigneten Lösungsmitteln protische Lösungsmittel, wie Ethanol, wobei Natriumborhydrid ein geeignetes Reduktionsmittel darstellt. Wenn weder R1 noch R2 Wasserstoff bedeuten, stellt Tetrahydrofuran/Dichlormethan ein geeignetes Lösungsmittel dar, wobei Natriumtri-(acetoxy)-borhydrid ein geeignetes Reduktionsmittel darstellt. Bei derartigen Reaktionen ist die Verwendung eines Salzes von HNR1R2, z. B. des Hydrochlorids, bevorzugt, wobei gegebenenfalls zur Unterstützung der Löslichkeit des HNR1R2-Salzes eine Hilfsbase, wie Triethylamin, zugesetzt werden kann.
  • Verbindungen der Formel (III) lassen sich ihrerseits durch Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel (V) herstellen. Eine derartige Kupplungsreaktion kann durch aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren erreicht werden, z. B. durch Umsetzung mit Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, unter geeigneten Reaktionsbedingungen, z. B. bei einer erhöhten Temperatur und in einer inerten Atmosphäre.
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) (vergl. Schema 2) in analoger Weise zur Herstellung von (II) (vergl. Schema 1) herstellen.
  • Schema 2
    Figure 00140001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) lassen sich aus (VI) und (IV) in analoger Weise zur Herstellung von (III) (vergl. Schema 1) herstellen.
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem speziellen R4/R5-Substituenten in andere Verbindungen der Formel (I) umwandeln, wobei man sich bekannter Techniken bedient. Beispielsweise:
    • i) Wenn R4/R5 Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses über eine Umsetzung mit einem Cyanidsalz in Gegenwart eines Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysators in einem hochsiedendem Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen in eine Cyanogruppe umgewandelt werden. Zu geeigneten Pd-Katalysatoren gehören Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin), zu geeigneten Cyanidsalzen gehören Zn(CN)2 und zu geeigneten hochsiedenden Lösungsmitteln, die die Umsetzung nicht beeinträchtigen, gehören Dimethylformamid, wie im nachstehenden Beispiel 81 erläutert wird.
    • ii) Wenn R4/R5 Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses über einen als Zwischenprodukt dienenden Cyanoester in -CH2CN umgewandelt werden. Diese als Zwischenprodukte dienenden Cyanoester werden durch Umsetzung mit einem α-Cyanoacetat in Gegenwart eines Kupfer(I)-salzes und einer Base in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei erhöhen Temperaturen gebildet. Zu geeigneten α-Cyanoacetaten gehört Ethyl-α-cyanoacetat, zu geeigneten Kupfer(I)-salzen gehört Kupfer(I)-bromid, zu geeigneten Basen gehört Kaliumcarbonat und zu geeigneten hochsiedenden Lösungsmitteln gehört Dimethylsulfoxid. Die als Zwischenprodukte dienenden Cyanoester können sodann in einer einzigen Stufe hydrolysiert und decarboxyliert werden, indem man sie mit einem Hydroxidsalz in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen behandelt. Zu geeigneten Hydroxidsalzen gehört Natriumhydroxid und zu geeigneten hochsiedenden Lösungsmitteln gehört wässriges Dioxan, wie im nachstehenden Beispiel 89 erläutert wird.
    • iii) Wenn R4/R5 Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit einem Alkylthiolatsalz und einem Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysator in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, bei erhöhten Temperaturen in das entsprechende Sulfid -SR umgewandelt werden. Zu geeigneten Alkylthiolatsalzen gehört Natriummethanthiolat, zu geeigneten Pd-Katalysatoren gehört Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) und zu geeigneten inerten, hochsiedenden Lösungsmitteln gehört Dimethylsulfoxid, wie im nachstehenden Beispiel 141 erläutert wird.
    • iv) Wenn R4/R5 Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit Kohlenmonoxid bei hohem Druck mit einem Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysator in einem alkoholischen Lösungsmittel (ROH, wobei R die Bedeutung C1-C4-Alkyl hat) in Gegenwart einer Base bei erhöhten Temperaturen in den entsprechenden Ester -CO2R umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung bei Drücken im Bereich von etwa 100 psi durchgeführt werden, wobei zu geeigneten Pd-Katalysatoren Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) gehört, zu geeigneten Basen Triethylamin gehört und zu geeigneten alkoholischen Lösungsmitteln Methanol gehört, wie im nachstehenden Beispiel 151 erläutert wird.
    • v) Wenn R4/R5 Halogen, wie Iod, bedeutet, kann dieses in das entsprechende Amid -CONR6R7 umgewandelt werden, wobei R6 und R7 die vorstehend definierten Bedeutungen haben, indem man eine Behandlung mit Kohlenmonoxid, dem entsprechenden Amin der Formel HNR6R7 und einem Pd(0)-Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, durchführt. Zu geeigneten Katalysatoren gehört Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) und zu geeigneten Lösungsmitteln gehört Dimethylformamid. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt, wie im nachstehenden Beispiel 100 erläutert wird.
    • vi) Wenn R4/R5 Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses durch Umsetzung mit Tributyl- (cyanomethyl)-stannan (gemäß M. Kosugi, M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sano, T. Migita, Chem. Lett., (1984), S. 1511–1512) und einem Pd-Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen in CH2CN umgewandelt werden. Zu geeigneten Katalysatoren gehört Bis-(acetonitril)-dichlorpalladium(II) und zu geeigneten Lösungsmitteln gehört m-Xylol, wie im nachstehenden Beispiel 88 erläutert wird.
    • vii) Wenn R4/R5 Halogen, wie Brom bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit Kupferpulver und der erwünschten heterocyclischen Verbindung zusammen mit einer Base in eine heterocyclische Gruppe umgewandelt werden. Geeignete heterocyclische Gruppen sind vorstehend definiert. Sie umfassen 1,2,3-Triazole. Geeignete Basen umfassen Kaliumcarbonat. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wie im nachstehenden Beispiel 181 erläutert wird.
    • viii) Wenn R4/R5 Halogen, wie Brom, bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit Vinylsulfonamid, einem Pd(0)- oder PdII)-Katalysator und einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, bei erhöhten Temperaturen in ein α,β-ungesättigtes Sulfonamid umgewandelt werden. Zu geeigneten Pd-Katalysatoren gehört Palladium(II)-acetat in Gegenwart von Tri-(o-tolyl)-phosphin, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Acetonitril, wie im nachstehenden Beispiel 67 erläutert wird.
    • ix) Wenn R4/R5 Halogen, wie Brom, bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit Acrylamid, einem Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysator und einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, bei erhöhten Temperaturen in ein α,β-ungesättigtes Amid umgewandelt werden. Zu geeigneten Pd-Katalysatoren gehört Palladium(II)-acetat in Gegenwart von Tri-(o-tolyl)-phosphin, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Acetonitril, wie im nachstehenden Beispiel 68 erläutert wird.
    • x) Wenn R4/R5 ein α,β-ungesättigtes Sulfonamid bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel bei einer geeigneten Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, in -CH2CH2SO2NH2 umgewandelt werden. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört Tosylhydrazid bei erhöhten Temperaturen und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Toluol, wie im nachstehenden Beispiel 71 erläutert wird.
    • xi) Wenn R4/R5 Nitro bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in einem protischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darüber in die entsprechende -NH2-Gruppe umgewandelt werden. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört Eisenpulver/Calciumchlorid, zu geeigneten protischen Lösungsmitteln gehört wässriges Ethanol und eine typische Reaktionstemperatur beträgt etwa 70 bis etwa 100°C und vorzugsweise etwa 90°C, wie im nachstehenden Beispiel 107 erläutert wird.
    • xii) Wenn R4/R5 die Bedeutung -NH2 hat, kann dieses durch Umsetzung mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt bei Raumtemperatur oder darunter in die entsprechende -NHSO2R9-Gruppe umgewandelt werden. Zu geeigneten Sulfonylierungsmitteln gehört Methansulfonsäureanhydrid, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Tetrahydrofuran, wie im nachstehenden Beispiel 114 erläutert wird.
    • xiii) Wenn R4/R5 die Bedeutung -NH2 hat, kann dieses durch Behandlung mit N'-[(Dimethylamino)-methyliden]-N,N-dimethylhydrazonoformamid und einer geeigneten Säure in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, bei einer erhöhten Temperatur in ein Triazol umgewandelt werden. Zu geeigneten Säuren gehört p-Toluolsulfonsäure und zu geeigneten Lösungsmitteln gehört Toluol, wie im nachstehenden Beispiel 189 erläutert wird.
    • xiv) Wenn R4/R5 eine -NHSO2R9-Gruppe bedeutet, kann diese durch Behandlung mit einem Alkylierunsmittel und einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in die entsprechende -NR8SO2R9-Gruppe umgewandelt werden. Zu Beispielen für geeignete Alkylierunsmittel gehört 2-Bromethanol, zu geeigneten Basen gehört Kaliumcarbonat und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Acetonitril, wie im nachstehenden Beispiel 122 erläutert wird.
    • xv) Wenn R4/R5 ein Sulfonamid bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel und einer Base in einem Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, in ein Acylsulfonamid umgewandelt werden. Zu geeigneten Acylierungsmitteln gehört Essigsäureanhydrid, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin und zu geeigneten Lösungsmitteln gehört Dichlormethan, wie im nachstehenden Beispiel 66 erläutert wird.
    • xvi) wenn R4/R5 die Bedeutung -CN hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, in den entsprechenden Aldehyd umgewandelt werden. Zu Beispielen für geeignete Reduktionsmittel gehört Lithiumaluminiumhydrid und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Tetrahydrofuran. Derartige Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur und in einer inerten Atmosphäre durchgeführt, wie im nachstehenden Beispiel 157 erläutert wird.
    • xvii) Wenn R4/R5 ein Nitril -CN bedeutet, kann dieses durch Hydrolyse unter basischen, oxidativen oder sauren Bedingungen in die entsprechende -C(O)NH2-Gruppe umgewandelt werden. Eine basische Hydrolyse wird vorzugsweise mit einem Hydroxidsalz, wie Kaliumhydroxid, in einem protischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wie im nachstehenden Beispiel 91 erläutert wird. Eine oxidative Hydrolyse wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt, wie im nachstehenden Beispiel 90 erläutert wird. Eine saure Hydrolyse wird vorzugsweise mit einer starken Säure, wie Polyphosphorsäure, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wie im nachstehenden Beispiel 92 erläutert wird.
    • xviii) Wenn R4/R5 die Bedeutung -CN hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in das entsprechende Amin -CH2NH2 umgewandelt werden, wie im nachstehenden Beispiel 110 erläutert wird.
    • xix) Wenn R4/R5 die Bedeutung -CHO hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in den entsprechenden Alkohol -CH2OH umgewandelt werden. Zu Beispielen für geeignete Reduktionsmittel gehört Natriumborhydrid und zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehört Ethanol, wie im nachstehenden Beispiel 157 erläutert wird.
    • xx) Wenn R4/R5 die Bedeutung hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Oxon (RTM) oder Wasserstoffperoxid in einem protischen Lösungsmittel in das entsprechende Sulfoxid -S(O)R9 umgewandelt werden, wie in den nachstehenden Beispielen 145 oder 149 erläutert wird.
    • xxi) Wenn R4/R5 die Bedeutung -SR10 hat, kann dieses durch Behandlung bei niederen Temperaturen mit einem Oxidationsmittel, wie Oxon (RTM) oder Wasserstoffperoxid, in einem protischen Lösungsmittel in das entsprechende Sulfon -SO2R10 umgewandelt werden, wie in den nachstehenden Beispielen 146 und 150 erläutert wird.
    • xxii) Wenn R4/R5 einen Ester bedeutet, kann dieser durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechende Alkoholgruppe -CH2OH umgewandelt werden, wie im nachstehenden Beispiel 154 erläutert wird.
    • xxiii) Wenn R4/R5 einen Ester bedeutet, kann dieser durch Behandlung mit einem geeigneten Hydroxidsalz in Gegenwart von Wasser und einem geeigneten Colösungsmittel in die entsprechende Säure -CO2H umgewandelt werden. Zu geeigneten Hydroxidsalzen gehört Lithiumhydroxid und zu geeigneten Colösungsmitteln gehört Tetrahydrofuran, wie im nachstehenden Beispiel 158 erläutert wird.
    • xxiv) Wenn R4/R5 eine Carbonsäure bedeutet, kann diese durch Behandlung mit einem Kupplungsmittel, einer Base und einem Amin HNR6R7 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, in das entsprechende Amid -CONR6R7 umgewandelt werden. Zu geeigneten Kupplungsmitteln gehört 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin und zu geeigneten Lösungsmitteln gehört Dichlormethan, wie im nachstehenden Beispiel 159 erläutert wird.
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer speziellen NR1R2-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer davon abweichenden NR1R2-Gruppe umwandeln. Beispielsweise:
    • i) Verbindungen der Formel (I), worin entweder R1 oder R2 Wasserstoff bedeutet, lassen sich in andere Verbindungen der Formel (I), in der weder R1 noch R2 Wasserstoff bedeuten, umwandeln, indem man die Verbindung der Formel (I) mit einem Aldehyd und einem Hydrid-Reduktionsmittel umsetzt. Zu geeigneten Aldehyden gehört Formaldehyd und zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört Natriumtri-(acetoxy)-borhydrid, wobei die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt wird, wie im nachstehenden Beispiel 183 erläutert wird.
    • ii) Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff bedeutet, lassen sich in andere Verbindungen der Formel (I), in der R1 Methyl bedeutet, umwandeln, indem man die Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Formylierungsmittel umsetzt, wonach sich die Reduktion der als Zwischenprodukt gebildeten N-formylverbindung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, anschließt. Zu geeigneten Formylierungsmitteln gehören Pentafluorphenylformiat (gebildet aus Ameisensäure, Pentafluorphenol und Dicyclohexylcarbodiimid). Zu geeigneten Lösungsmitteln für die Formylierung gehört Dichlormethan. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln für die Reduktion gehört Tetrahydrofuran, wie im nachstehenden Beispiel 128 erläutert wird.
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) (vergl. Schema 3) herstellen, wobei L die Definition von Schema 1 aufweist und T eine Gruppe bedeutet, die in CH2R1R2 umgewandelt werden kann. Zu Beispielen für geeignete T-Substituenten gehören Carboxy, Alkoxycarbonyl, -CN und -C(O)NR1R2.
  • Schema 3
    Figure 00220001
  • Zu Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (VIII) in (I) gehören folgende Verfahren:
    • 1) Wenn T Carboxy oder Alkoxycarbonyl bedeutet, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel NHR1R2 unter Bildung eines Amids unter anschließender Reduktion des Amids zur Bildung einer Verbindung der Formel (I). Derartige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ferner mit einem geeigneten Aldehyd und Hydrid-Reduktionsmittel oder mit einem Formylierungsmittel und anschließend mit einem Hydrid-Reduktionsmittel zur Bildung einer Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
    • ii) Wenn T die Bedeutung -CN hat, durch Umsetzung in das entsprechende Amin der Formel -CH2NH2. Zur Bereitstellung weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und/oder R2 nicht Wasserstoff bedeuten, kann das Amin weiter mit einem geeigneten Aldehyd und einem Hydrid-Reduktionsmittel oder einem Formylierungsmittel und anschließend einem Hydrid-Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden.
    • iii) Wenn T die Bedeutung -C(O)NR1R2 hat, durch Reduktion unter Bereitstellung eines Amins, wonach sich gegebenenfalls eine geeignete Umsetzung von R1 und/oder R2, wenn eines davon Wasserstoff bedeutet, in alternative R1- und/oder R2-Gruppen durch Behandlung mit einem Aldehyd unter anschließender Reduktion oder durch Behandlung mit einem Formylierungsmittel und anschließend mit einem Hydrid-Reduktionsmittel.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) lassen sich ihrerseits durch Kupplung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) und Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) herstellen. Die Reagenzien und Bedingungen für derartige Kupplungsreaktionen entsprechen den vorstehenden Angaben für die Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) in Schema 1.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) lassen sich ihrerseits aus Verbindungen der allgemeinen Formel (X) herstellen (vergl. Schema 4).
  • Schema 4
    Figure 00230001
  • Verbindungen der Formel (IX) lassen sich durch aromatische elektrophile Substitution von Verbindungen der Formel (X) unter direkter Bildung der Verbindungen der Formel IX herstellen. Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (IX) in zwei oder mehr Stufen herstellen, und zwar unter aromatischer elektrophiler Substitution von Verbindungen der Formel (X) zur Bildung von Zwischenprodukten, die sodann einer weiteren Umsetzung unter Bildung von Verbindungen der Formel (IX) unterliegen. Die Zwischenprodukte können isoliert oder ohne Isolierung in situ erzeugt werden. Ein bevorzugter Weg ist in Schema 5 gezeigt.
  • Schema 5
    Figure 00240001
  • Verbindungen der Formel (X) werden mit Sulfonylchlorid unter Bildung von Verbindungen der Formel (XI) umgesetzt, wonach sich eine Umsetzung mit NHR6R7 unter Bildung von Verbindungen der Formel (IXa) anschließt.
  • Ein bevorzugter Weg zu den Verbindungen der Formel (Ia) ist in Schema 6 dargelegt. Bevorzugte Reaktionsbedingungen für die letzte Stufe unter Reduktion von Verbindungen der Formel (VIIIa) zu Verbindungen der Formel (Ia) besteht in einer Behandlung mit einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (vergl. Beispiel 61).
  • Schema 6
    Figure 00240002
  • Gemäß weiteren Aspekten werden erfindungsgemäß Verbindungen der Formeln (II), (III), (VII), (VIII), (VIIIa) und (XII) gemäß den vorstehenden Definitionen bereitgestellt. In Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei der R1 und R2 Methyl bedeuten und n den Wert 1 hat, bedeutet R3 keine -SMe-Gruppe in para-Stellung zur Etherbindung, die die Ringe A und B verknüpft.
  • Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) oder (IX) sind entweder bekannt oder handelsüblich oder lassen sich aus handelsüblichen Materialien unter Anwendung bekannter Techniken herstellen.
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese einer Verbindung der Formel (I) geschützt und anschließend einer Schutzgruppenentfernung unterzogen werden müssen. Dies kann durch herkömmliche Techniken erreicht werden; vergl. beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflg., T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1999. Beispiel 121 liefert ein Beispiel für eine Schutzgruppenstrategie, die bei der Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung herangezogen wird.
  • Der Chemiker erkennt, dass Diarylether unter Anwendung einer Anzahl von Syntheseverfahren hergestellt werden können. Bezüglich einer Übersicht über die Verfahrensweisen wird auf J. S. Sawyer, Tetrahedron, Bd. 56 (2000), S. 5045–5065 verwiesen. Diese Druckschrift wird durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, wertvoll. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von Störungen, an denen die Regulierung der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt ist. Zu Krankheitszuständen, die sich erwähnen lassen, gehören Hochdruck, Depression (z. B. Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Depression nach Myokardinfarkten, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depressionen, Major-Depression, einzelne Depressionsepisoden, wiederkehrende Depressionen, Depressionen nach Kindsmissbrauch, Depressionen nach der Geburt und das Syndrom "mürrischer alter Männer"), allgemeine Angstzustände, Phobien (z. B. Agoraphobie, soziale Phobien und einfache Phobien), posttraumatisches Stress-Syndrom, Vermeidungs-Persönlichkeitsstörungen, vorzeitige Ejakulation, Essstörungen (z. B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettleibigkeit, Chemikalienabhängigkeiten (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin und Benzodiazepinen), Cluster-Kopfschmerzen, Migräne, Schmerzen, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsive Störungen, panische Störungen, Gedächtnisstörungen (z. B. Demenz, Vergesslichkeitsstörungen und altersbedingter Abfall der kognitiven Fähigkeiten (ARCD)), Parkinson-Krankheit (z. B. Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und späte Dyskinesie), endokrine Störungen (z. B. Hyperprolactinämie), Vasospasmus, (insbesondere im zerebralen Gefäßsystem), zerebellare Ataxie, Störungen des Magendarmtrakts (unter Veränderungen von Beweglichkeit und Sekretion), negative Symptome von Schizophrenie, prämenstruelles Syndrom, Fibromyalgie-Syndrom, Stress-Inkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männliche Impotenz, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen (ADHD), chronische paroxysmale Hämikranie, Kopfschmerzen (in Verbindung mit vaskulären Störungen), emotionale Labilität, pathologisches Schreien, Schlafstörungen (Kataplexie) und Schock.
  • Zu Störungen von besonderem Interesse gehören Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen, obsessiv-kompulsive Störungen, posttraumatische Stress-Störungen, Störungen mit Substanzenmissbrauch und sexuelle Dysfunktionen, einschließlich (insbesondere) vorzeitige Ejakulation. Eine vorzeitige Ejakulation kann als eine anhaltende oder wiederkehrende Ejakulation vor, bei oder kurz nach Penispenetration beim Sexualpartner definiert werden. Sie kann auch als eine Ejakulation definiert werden, die eintritt, bevor das Individuum es wünscht (vergl. "The Merck Manual", 16. Auflg., Merck Research Laboratories, (1992) S. 1576). Somit werden gemäß weiteren Aspekten erfindungsgemäß folgende Gegenstände bereitgestellt:
    • i) Eine Verbindung der Formel (I), gemäß der Definition im ersten Aspekt oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate oder Polymorphe davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
    • ii) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition im ersten Aspekt oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, an der die Regulation der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt ist, z. B. Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, obsessiv-kompulsive Störung, posttraumatische Stress-Störung, Substanzenmissbrauch-Störungen oder sexuelle Dysfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation.
    • iii) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der Definition im ersten Aspekt oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von vorzeitiger Ejakulation sowie ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von vorzeitiger Ejakulation unter Verabreichung dieser Verbindung an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung oder Prophylaxe bedarf.
    • iv) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, posttraumatischen Stress-Störungen, Substanzenmissbrauch-Störungen oder sexuellen Dysfunktionen, einschließlich vorzeitiger Ejakulation, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition im ersten Aspekt oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Polymorphen davon an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung oder Prophylaxe bedarf.
    • v) Verfahren zur Erhöhung der ejakulatorischen Latenzzeit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition im ersten Aspekt oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Polymorphen davon an einen Mann, der eine verlängerte ejakulatorische Latenzzeit wünscht.
    • vi) eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition im ersten Aspekt oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, bei der die Regulation der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt ist, z. B. Depressionen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen, obsessiv-kompulsive Störungen, posttraumatische Stress-Störungen, Substanzenmissbrauch-Störungen oder sexuelle Dysfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass sämtliche Bezugnahmen auf eine Behandlung eine kurative, palliative und prophylaktische Behandlung umfassen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht werden. Wenn eine Kombination von Wirkstoffen verabreicht wird, so können diese gleichzeitig, getrennt oder nacheinander verabreicht werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von vorzeitiger Ejakulation mit den folgenden Produkten kombiniert werden:
    alpha-Blocker (z. B. Phentolamin, Doxazasim, Tansulosin, Terazasin, Prazasin und Beispiel 19 von WO-98/30560;
    Apomorphin – die Lehre der Verwendung von Apomorphin als pharmazeutischer Wirkstoff findet sich in US-A-5945117;
    Dopamin D2-Agonisten (z. B. Premiprixal, Pharmacia Upjohn-Verbindung Nr. PNU95666);
    Melanocortin-Rezeptor-Agonisten (z. B. Melanotan II);
    PGE1-Rezeptor-Agonisten (z. B. Alprostadil);
    Monoamin-Transport-Inhibitoren, insbesondere Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (NRIs) (z. B. Reboxetin), andere Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SRIs) (z. B. Paroxetin) oder Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (DRIs);
    5-HT3-Antagonisten (z. B. Ondansetron und Granisetron); und
    PDE-Inhibitoren, wie PDE2 (z. B. Erythro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)-adenin) und Beispiel 100 von EP-0771799 (durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht) und insbesondere ein PDE5-Inhibitor (z. B. Sildenafil, 1-{[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]-sulfonyl}-4-ethylpiperazin, d. h. Vardenafil/Bayer BA 38-9456) und IC351 (vergl. die nachstehende Strukturformel, Icos Lilly).
  • Figure 00290001
  • Zur Verwendung beim Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein verabreicht werden, sie werden aber bei der Humantherapie im allgemeinen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff, die im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt werden, verabreicht.
  • Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichgelatinekapseln), eiförmigen Präparaten, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden, die Aromastoffe oder farbgebende Mittel enthalten, und zwar für sofortige, verzögerte, modifizierte, lange anhaltende, duale, kontrollierte oder pulsierende Abgabeformen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch intrakavernosale Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch über sich rasch verteilende oder rasch lösende Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Derartige Tabletten können folgende Bestandteile enthalten: Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Sprengmittel, wie Natriumstärkeglykolat, Croscarmellose-natrium und bestimmte komplexe Silicate, sowie Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talcum, enthalten sein.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ferner als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Diesbezüglich gehören zu bevorzugten Exzipientien Lactose, Stärke, Cellulose, Milchzucker oder hochmolekulare Polyethylenglykole. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmacksstoffen, farbgebenden Bestandteilen oder Farbstoffen, mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, sowie Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung und pulsierender Freisetzung können Exzipientien enthalten, wie sie ausführlich für Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung beschrieben worden sind, wobei zusätzliche Exzipientien enthalten sind, die als Modifikatoren der Freisetzungsgeschwindigkeit wirken, wobei diese Modifikatoren als Überzüge aufgebracht werden und/oder dem Körper der Vorrichtung zugesetzt werden. Zu Modifikatoren der Freisetzungsgeschwindigkeit gehören (ohne Beschränkung hierauf) Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyethylenoxid, Xanthangummi, Carbomer, Ammoniummethacrylat-Copolymere, hydriertes Rizinusöl, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Celluloseacetatophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäure-Copolymere und Gemische davon. Dosierungsformen mit modifizierter und pulsierender Freisetzung können ein Exzipiens oder eine Kombination von Exzipientien, die die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren, enthalten. Exzipientien zur Modifizierung der Freisetzungsgeschwindigkeit können innerhalb der Dosierungsform, d. h. innerhalb der Matrix, und/oder auf der Dosierungsform, d. h. auf der Oberfläche oder dem Überzug, vorhanden sein.
  • Sich rasch verteilende oder lösende Dosierungsformen (FDDFs) können die folgenden Bestandteile enthalten: Aspartam, Acesulfam-kalium, Citronensäure, Croscarmellosenatrium, Crospovidone, Diascorbinsäure, Ethylacrylat, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Methylmethacrylat, Minzaroma, Polyethylenglykol, Quarzstaub, Siliciumdioxid, Natriumstärkeglykolat, Natriumstearylfumarat, Sorbit und Xylit. Die hier verwendeten Ausdrücke Verteilen oder Lösen, die zur Beschreibung von FDDFs verwendet werden, hängen von der Löslichkeit der verwendeten Arzneistoffsubstanz ab, d. h. sofern die Arzneistoffsubstanz unlöslich ist, lässt sich eine sich rasch verteilende Dosierungsform herstellen, sofern die Arzneistoffsubstanz löslich ist, lässt sich eine sich rasch lösende Dosierungsform herstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner parenteral, z. B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden oder sie können durch Infusionstechniken verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. eine ausreichende Menge an Salzen oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollen in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9), sofern dies erforderlich ist. Die Herstellung von geeigneten parenteralen Zubereitungen unter sterilen Bedingungen erfolgt leicht nach üblichen pharmazeutischen Techniken, die dem Fachmann geläufig sind.
  • Für eine orale und parenterale Verabreichung an humane Patienten beträgt die tägliche Dosierungsmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen oder der Salze oder Solvate davon üblicherweise 10 bis 500 mg (in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen).
  • Somit können beispielsweise Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon 2,5 bis 250 mg Wirkstoff für eine Verabreichung, bei der je nach Zweckmäßigkeit eine einzige oder zwei oder mehr Tabletten oder Kapseln gegeben werden, enthalten. Der Arzt legt in jedem Fall die tatsächliche Dosis fest, die sich für einen individuellen Patienten am besten eignet und die je nach Alter, Gewicht und Reaktion des speziellen Patienten variiert. Die vorstehenden Dosierungen stellen Beispiele für den Durchschnittsfall dar. Selbstverständlich kann es Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Bereiche angezeigt sind. Diese fallen ebenfalls unter den Umfang der Erfindung. Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bei der Behandlung bestimmter Zustände (einschließlich PE) die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form einer einzelnen Dosis auf Basis des Bedarfs (d. h. je nach Erfordernis oder Wunsch) genommen werden können.
  • Beispielhafte Tablettenzubereitung
  • Im allgemeinen kann eine Tablettenzubereitung typischerweise etwa 0,01 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung (oder eines Salzes davon) enthalten, wobei das Tablettenfüllgewicht im Bereich von 50 bis 1 000 mg liegen kann. Nachstehend wird eine beispielhafte Zubereitung für eine 10 mg-Tablette angegeben:
    Bestandteil % (Gew./Gew.)
    Freie Säure, freie Base oder Salz der Verbindung 10,000
    Lactose 64,125
    Stärke 21,375
    Croscarmellose-Natrium 3,000
    Magnesiumstearat 1,500
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden zweckmäßigerweise in Form eines Trockenpulver-Inhalationspräparats oder in Form eines Aerosol-Sprühpräparats aus einem Druckbehälter, einer Pumpe, Sprühvorrichtung oder Zerstäubungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A (Warenbezeichnung)) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA (Warenbezeichnung)), Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, abgegeben. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer dosierten Menge festgelegt werden. Der Druckbehälter, die Pumpe, die Sprühvorrichtung oder die Zerstäubungsvorrichtung können eine Lösung oder eine Suspension des Wirkstoffes beispielsweise unter Verwendung eines Gemisches aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösungsmittel, wobei zusätzlich ein Gleitmittel, wie Sorbitantrioleat, enthalten sein kann, enthalten. Kapseln und Kartuschen (z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder einem Pulverzerstäubungsgerät können so zubereitet werden, dass sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosol- oder Trockenpulver-Zubereitungen werden vorzugsweise so angeordnet, dass jede Dosierungseinheit oder "Schuss" 1 bis 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Abgabe an den Patienten enthält. Die gesamte Tagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 1 bis 50 mg, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen Dosis oder, was üblicher ist, in über den Tag verteilten Dosen erfolgt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Abgabe über ein Zerstäubungsgerät zubereitet werden. Zubereitungen für Zerstäubervorrichtungen können die nachstehend angegebenen Bestandteile als Lösungsvermittler, Emulgatoren oder Suspendiermittel enthalten: Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, niedermolekulare Polyethylenglykole, Natriumchlorid, Fluorkohlenstoffe, Polyethylenglykolether, Sorbitantrioleat und Ölsäure.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in Form eines Gels, Hydrogels, Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder Stäubepulver aufgetragen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dermal oder transdermal verabreicht werden, z. B. unter Verwendung eines Hautpflasters. Ferner können sie auf okularem, pulmonalem oder rektalem Wege verabreicht werden.
  • Zur ophthalmischen Anwendung können die Verbindungen in Form von mikronisierten Suspensionen in isotonischen, pH-eingestellten, sterilen Kochsalzlösungen oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Kochsalzlösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie einem Benzalkoniumchlorid, zubereitet werden. Alternativ können sie in einer Salbe, wie Petrolatum, zubereitet werden.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut können die erfindungsgemäßen Verbindungen als eine geeignete Salbe zubereitet werden, die den Wirkstoff in Suspension oder Lösung beispielsweise in einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile enthält: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Massen, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie in Form einer geeigneten Lotion oder Creme zubereitet und beispielsweise in einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile suspendiert oder gelöst werden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbate 60, Cetylester, Wachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Von Cyclodextrinen ist es bekannt, dass sie Einschluss- und Nichteinschluss-Komplexe mit Arzneistoffmolekülen bilden. Die Bildung eines Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, die Auflösungsgeschwindigkeit, die biologische Verfügbarkeit und/oder die Stabilität eines Arzneistoffmoleküls modifizieren. Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexe eignen sich im allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege. Als eine Alternative zur direkten Komplexbildung mit dem Arzneistoff kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv, z. B. als Trägerstoff, Verdünnungsmittel oder Lösungsvermittler, verwendet werden. α-, β- und γ-Cyclodextrine werden am häufigsten verwendet. Geeignete Beispiele hierfür sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Für eine orale oder parenterale Verabreichung an humane Patienten liegen die täglichen Dosierungshöhen der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze im Bereich von 0,01 bis 30 mg/kg (in einzigen oder unterteilten Dosen) und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5 mg/kg. Somit enthalten Tabletten 1 mg bis 0,4 g einer Verbindung, von denen bei jeder Verabreichung eine, zwei oder mehr Tabletten je nach Bedarf verabreicht werden. Der Arzt kann in jedem Einzelfall die tatsächliche Dosis festlegen, die sich für den speziellen Patienten am besten eignet. Die Dosis variiert je nach Alter, Gewicht und Reaktion des speziellen Patienten. Die vorstehenden Dosen sind selbstverständlich nur Beispiele für durchschnittliche Fälle. Es kann Fälle geben, bei denen höhere oder geringere Dosen von Vorteil sind. Diese fallen ebenfalls unter den Umfang der Erfindung.
  • Eine orale Verabreichung wird bevorzugt. Vorzugsweise findet eine Verabreichung kurz vor dem Zeitpunkt statt, an dem eine Wirkung benötigt wird.
  • Für eine veterinärmedizinische Verwendung wird eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein veterinärmedizinisch akzeptables Salz davon oder ein veterinärmedizinisch akzeptables Solvat oder eine Arzneistoffvorstufe davon in Form einer geeigneten, akzeptablen Zubereitung gemäß normaler veterinärmedizinischer Praxis verabreicht. Der Tierarzt legt das Dosierungsschema und den Verabreichungsweg, die sich für ein spezielles Tier am besten eignen, fest.
  • Somit stellt die Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zubereitung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition im ersten Aspekt oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein pharmazeutisch verträgliches Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
  • Nachstehend wird die Erfindung durch die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele erläutert, wobei die folgenden Abkürzungen und Definitionen verwendet werden:
    • DMAP
    4-(Dimethylamino)-pyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    br
    breit
    Celite®
    Filterhilfsmittel der Fa. Aldrich Chemical Company
    δ
    chemische Verschiebung
    d
    Dublett
    DCM
    Dichlormethan
    DMPU
    1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    ES+
    Elektrospray-Ionisation, positive Abtastung
    ES–
    Elektrospray-Ionisation, negative Abtastung
    h
    Stunden
    m/z
    Massenspektrum-Peak
    HPLC
    Hochdruck-Flüssigchromatographie
    min
    Minuten
    MS
    Massenspektrum
    NMR
    kernmagnetische Resonanz
    Oxone®
    Kaliumperoxymonosulfat der Fa. Aldrich Chemical Company
    q
    Quartett
    s
    Singulett
    t
    Triplett
    Tf
    Trifluormethansulfonyl
    TFA
    Trifluoressigsäure
    TFAA
    Trifluoressigsäureanhydrid
    THF
    Tetrahydrofuran
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
    TS+
    Thermospray-Ionisation, positive Abtastung
    WSCDI
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
    Δ
    Wärme
  • Sofern angegeben, wurden die Verbindungen als ihre Hydrochloridsalze charakterisiert. Ein typisches Verfahren zur Bildung von Hydrochloridsalzen ist in Präparation 21 angegeben. Das Verfahren kann mit anderen Lösungsmitteln, z. B. Diethylether oder DCM, durchgeführt werden.
  • Die Pulver-Röntgenbeugungsmuster (PXRD) wurden unter Verwendung eines Siemens D5000-Pulver-Röntgendiffraktometers bestimmt, der mit einem theta-theta-Goniometer, automatischen Strahldivergenzschlitzen, einem sekundären Monochromator und einem Szintillationszähler ausgerüstet war. Der Prüfkörper wurde unter Bestrahlung mit Kupfer K-alpha1-Röntgenstrahlen (Wellenlänge = 1,5046 Å) die mit einem Graphit-Monochromator (λ = 0,15405 nm) gefiltert wurden, rotiert, wobei die Röntgenröhre mit 40 kV/40 mA betrieben wurde. Die Hauptpeaks (in °2θ) der PXRD-Muster für die verschiedenen Feststoffformen sind aufgeführt.
  • Schmelzpunkte wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC7-Geräts mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 20°C/min bestimmt.
  • Beispiele 1 bis 15
  • Die Herstellung in den Beispielen 1 bis 15 erfolgte gemäß dem in Präparation 21 beschriebenen Verfahren aus dem angegebenen Aldehyd und dem entsprechenden Amin.
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    • a Azetidin-hydrochlorid wurde anstelle von Me2NH·HCl verwendet.
    • b Freies EtNH2 (als 2 M-Lösung in THF) wurde als Aminkomponente verwendet, THF allein wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet und Et3N wurde aus dem Reaktionsgemisch weggelassen.
    • c MeNH2·HCl wurde anstelle von Me2NH·HCl verwendet. AcOH (1 Äquivalent relativ zu Et3N) stellte eine weitere Komponente des Reaktionsgemisches dar.
  • Beispiel 16 N-{5-Iod-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 00400002
  • Eine gerührte Lösung des Amins von Präparation 23 (4,0 g, 12,9 mmol) in DCM (30 ml) wurde bei 0°C mit Trifluormethansulfonsäure (5,7 ml, 64,5 mmol) versetzt, wonach die portionsweise Zugabe von N-Iodsuccinimid (2,89 g, 12,9 mmol) innerhalb von 15 Minuten folgte. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei 0°C und sodann 1 Stunde bei 10°C gerührt. Sodann wurde die Umsetzung durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (2 M) gestoppt. Nach 3-maliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem roten Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) gereinigt wurde. Man erhielt die angestrebte Iodidverbindung in Form eines roten Öls (4,16 g, 74%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 3,40 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,92 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,53 (1H, dd), 7,83 (1H, d); MS m/z (TS+) 438 (MH+).
  • Beispiele 17–18
  • Die folgenden Iodide wurden in analoger Weise zu der für die Präparation von Beispiel 16 beschriebenen Umsetzung hergestellt.
  • Figure 00410001
  • Beispiel 19 N,N-Dimethyl-N-{2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy-]-5-nitrobenzyl}-amin
    Figure 00420001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Aldehyd von Präparation 19 gemäß den für die Präparation 21 eingesetzten Verfahren hergestellt. Essigsäure (1 Äquivalent relativ zu Triethylamin) stellte eine weitere Komponente des Reaktionsgemisches dar. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,29 (2H, d), 8,03 (1H, dd), 8,39 (1H, d); MS m/z (TS+) 319 (MH+).
  • Beispiel 20 N-Methyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 00420002
  • Der Aldehyd von Präparation 20 (5,0 g, 16,07 mmol) wurde in einer Lösung von Monomethylamin in Ethanol (etwa 8 M) (20 ml, 160 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Bildung einer orangefarbenen Lösung gerührt. Natriumborhydrid (3,0 g, 80 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach weiterem 30-minütigem Rühren hatte sich die Lösung dunkelrot gefärbt. Die Reaktion wurde gestoppt, indem das Reaktionsgemisch vorsichtig in Salzsäure (2 M, 100 ml) gegossen wurde. Sodann wurde das Gemisch durch Eingießen dieser Lösung in einem großen Überschuss an Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, wodurch man ein Gemisch mit einem pH-Wert von etwa 10 erhielt, das mit Ethylacetat extrahiert wurde (3 × 70 ml). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft, das durch eine dünne Schicht Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/Methanol/880 Ammoniak (93:7:1) filtriert wurde. Nach Eindampfen wurde der Rückstand weiter durch Flash-Chromatographie (SiO2; Pentan/Ethylacetat (2:1) zur Elution von nicht-basischen Materialien und anschließend DCM/Methanol/880 Ammoniak (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt das angestrebte Amin in Form eines gelben Öls (3,08 g, 59%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,67 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,40 (1H, d); MS m/z (TS+) 327 (MH+).
  • Beispiel 21 N,N-Dimethyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 00430001
  • Trifluormethansulfonsäure (500 μl) wurde bei 0°C unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung des Amins von Präparation 22 (504 mg, 1,71 mmol) in TFA (4,5 ml) gegeben, wonach die Zugabe von Kaliumnitrat (173 mg, 1,71 mmol) folgte. Das Gemisch wurde 75 Minuten bei 0°C gerührt und sodann auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxid-Plätzchen alkalisch gemacht. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (99:1:0,5)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Nitroverbindung (400 mg, 69%) in Form eines gelben Öls. δH (CDCl3, 300 MHz) 2,30 (6H, s), 3,55 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,45 (1H, d); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
  • Beispiel 22 N,N-Dimethyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 00440001
  • Die Umsetzung von Beispiel 21 wurde unter ähnlichen Bedingungen und unter Verwendung des Amins von Präparation 23 wiederholt. Man erhielt die Titel-Nitroverbindung. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 3,58 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,05 (2H, m), 7, 25 (2H, m), 8,06 (1H, d), 8,41 (1H, s); MS m/z (TS+) 357 (MH+).
  • Beispiel 23 N-{5-Brom-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N-methylamin
    Figure 00440002
  • Der Bromaldehyd von Präparation 9 (39,0 g, 120 mmol) wurde in Monomethylamin (7,37 ml, 33% in Ethanol) gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt, wonach Natriumborhydrid (6,8 g, 180 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann vorsichtig zu 3 M HCl gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 10 Minuten stehengelassen. Anschließend wurde der pH-Wert mit Natriumhydroxid (3 M) auf 14 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Diethylether aufgenommen und mit überschüssiger Chlorwasserstoffsäure (1 M in Diethylether) behandelt. Das Salz wurde durch Filtration gewonnen und mit DCM gewaschen. Der gewaschene Feststoff wurde mit Ethylacetat und Natriumhydroxid (3 M) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft (24,6 g, 61%). δH (CDCl3, 300 MHz) 2,43 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,76 (2H, s), 6,72 (1H, d), 6, 87 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,30 (1H, dd), 7,54 (1H, d); MS m/z (TS+) 338/340 (MH+).
  • Beispiele 24–27
  • Eine Reihe von sekundären Aminen wurde aus dem erforderlichen Aldehyd unter Anwendung des in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Figure 00450001
  • Beispiel 28 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid
    Figure 00460001
  • Chlorsulfonsäure (48,1 ml, 724 mmol) wurde vorsichtig zu einer Lösung der Verbindung von Präparation 21 (19,8 g, 72,4 mmol) in DCM (290 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und sodann in Eiswasser (1000 ml) gegossen und mit DCM (300 ml) extrahiert. Die rohe Lösung des Sulfonylchlorids wurde in gesättigtem ethanolischem Ammoniak (1160 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter Vakuum eingeengt. Die Umsetzung wurde weitere 2-mal unter identischen Bedingungen wiederholt. Das Material der drei Ansätze wurde vereinigt. Nach Reinigung der vereinigten Rückstände durch Flash-Chromatographie (SiO2; (MeOH/880 NH3) (9:1) (0–5%) in DCM) erhielt man eine reine Probe des angestrebten Sulfonamids (3,96 g, 5%) sowie ein geringfügig verunreinigtes Sulfonamid (19,73 g, 26%). Für die reine freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz) 2,24 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,56 (2H, s), 5,25 (2H, br), 6,81 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,70 (1H, dd), 8,04 (1H, d); MS m/z (TS+) 353 (MH+).
  • Die einzelnen Proben wurden in das Hydrochloridsalz umgewandelt, indem man eine Suspension in Diethylether mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstoffsäure 30 Minuten rührte, den Niederschlag gewann und trocknete. Anschließend wurde eine Umkristallisation aus heißem Ethanol/Ethylacetat (1:1) (F. 193–194°C) vorgenommen. Man erhielt 2,69 g bzw. 15,63 g des Hydrochlorids des angestrebten Sulfonamids aus den einzelnen Ansätzen. δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 2,78 (6H, s), 4,43 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,19 (2H, d), 7,31–7,38 (4H, m), 7,82 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 10,44 (1H, brs); MS m/z (TS+) 353 (MH+).
  • Alternativ lässt sich die Titelverbindung über das sekundäre Amin von Beispiel 42 herstellen, das seinerseits durch Boran-Reduktion des Amids von Präparation 31 unter Anwendung des in Beispiel 61 beschriebenen Verfahrens erhältlich ist.
  • Figure 00470001
  • Alternativ lässt sich die Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
    Eine Lösung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung von Präparation 21 (113 g) in Dichlormethan (1130 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Chlorsulfonsäure (428 g) in Dichlormethan (230 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wurde. Nach 1 Stunde bei 0–5°C wurde das Reaktionsgemisch langsam in 5 Trifluoressigsäure in Wasser (1200 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 10°C gehalten wurde. Sodann wurden die beiden Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase wurde unter Vakuum entfernt. Man erhielt ein Öl. Nach Zugabe von Acetonitril (1360 ml) wurde die Lösung langsam mit POCl3 (140 g) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde unter Rückfluss erwärmt, wobei eine Lösung entstand. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis/Wasser (1200 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch mit Dichlormethan (1 × 1400 ml und 1 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden bei Raumtemperatur gerührt, wobei wässriges Ammoniak (250 ml) zugegeben wurde. Nach 1 Stunde wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan (400 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden unter Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Wasser (539 ml) wurde das Gemisch mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (108 ml, 46–48% (Gew./Gew.) versetzt. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 weitere Stunde bei 0°C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und erneut in Wasser (500 ml) aufgeschlämmt. Sodann wurde der pH-Wert durch Zugabe eines 1:1-Gemisches aus Wasser und konzentrierter Salzsäure auf 6–6,5 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 10°C oder darunter gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (107 ml) gewaschen und in feuchtem Zustand in einem 9:1-Gemisch aus Wasser und Aceton (289 ml:32 ml) 1 Stunde bei einer Temperatur unter 10°C aufgeschlämmt. Diese Aufschlämmung wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Eine Lösung des vorstehenden Feststoffes in Aceton (565 ml) wurde mit Kohlenstoff (Norit SX plus, 50% (Gew./Gew.)) aufgeschlämmt, filtriert und mit einer weiteren Charge Kohlenstoff (Norit SX plus, 50% (Gew./Gew.)) behandelt. Nach erneuter Filtration wurde die Lösung eingeengt und das Lösungsmittel durch Wasser (1130 ml) ersetzt. Die Aufschlämmung wurde granuliert, filtriert und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Man erhielt das Produkt in Form eines weißen Feststoffes (78,6 g, 61%). F. 119°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00480001
  • Alternativ lässt sich die Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
    Chlorsulfonsäure (706 ml) wurde sehr langsam zu einer kalten (–5°C bis 0°C) Lösung der Titelverbindung von Präparation 21 (290 g, 1,06 mol) in Dichlormethan (2,9 Liter) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch langsam zu 3 M HCl (2,9 Liter) gegeben, wobei die Temperatur zwischen –5°C und 0°C gehalten wurde. Dichlormethan (2,9 Liter) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt. Wässriges Ammoniak (580 ml) wurde bei 0°C zu der Dichlormethanphase gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde Wasser (2 Liter) zugegeben. Nach Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan gewaschen. Die Dichlormethanphasen wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene braune Öl erstarrte beim Stehenlassen. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, DCM: 0–6% (MeOH:NH3, 9:1)) gereinigt. Der erhaltene blassgelbe Feststoff wurde weiter durch Rühren in einem 9:1-Gemisch aus Wasser und Aceton (1,3) gereinigt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C getrocknet. Man erhielt das Produkt in Form eines weißen Feststoffes (57 g, 15%). F. 129°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt
  • 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonylchlorid
  • Bei den vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 28 wurde das als Zwischenprodukt dienende Sulfonylchlorid nicht isoliert, sondern in situ erzeugt. Dies stellt das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 28 dar. Jedoch wurde im Verlauf eines Wiederholungsexperiments ein Teil des als Zwischenprodukt dienenden Sulfonylchlorids isoliert. 1H-NMR δH (d6-DMSO, 300 MHz) 3,6 (3H, brs), 4,3 (6H, brs), 8,3 (1H, brs), 8,6 (2H, brs), 8,9 (2H, brs), 9,2 (1H, brs), 9,4 (1H, brs). 1H-NMR δH (d6-DMSO + D2O, 300 MHz) 2,4 (3H, s), 2,8 (6H, s), 6,8 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,4 (2H, d), 7,7 (1H, dd), 7,9 (1H, s).
  • Salze
  • i) L-Tartratsalz
  • Eine Lösung von L-Weinsäure (2,81 g, 18,7 mmol) in Wasser (6 ml) wurde zu einer heißen (40°C) Lösung der Titelverbindung (6,0 g, 17,0 mmol) in Aceton (54 ml) gegeben. Anschließend wurde die Aufschlämmung 30 Minuten auf 60°C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 1- bis 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Nach weiteren 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert, mit Aceton (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 55°C getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes (8,4 g, 98%). F. 179°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00510001
  • ii) D-Tartratsalz
  • Eine Lösung von D-Weinsäure (2,81 g, 18,7 mmol) in Wasser (6 ml) wurde zu einer heißen (40°C) Lösung der Titelverbindung (6,0 g, 17,0 mmol) in Aceton (54 ml) gegeben. Anschließend wurde die Aufschlämmung 30 Minuten auf 60°C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 1- bis 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Nach weiteren 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert, mit Aceton (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 55°C getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes (8,4 g, 98%). F. 182°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00520001
  • iii) Hydrochloridsalze
  • a) Form von niedrigerem Schmelzpunkt
  • Eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure/Isopropanol (7,02 M, 0,41 ml, 2,86 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung (1,0 g, 2,84 mmol) in Methylethylketon (10 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz vom F. 176°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00530001
  • b) Form von höherem Schmelzpunkt
  • Eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure/Isopropanol (7,02 M, 0,41 ml, 2,86 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung (1,0 g, 2,84 mmol) in Methylethylketon (10 ml) gegeben. Nach 7-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz vom F. 192°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00530002
  • Figure 00540001
  • iv) Citratsalz
  • Citronensäure (0,30 g, 1,56 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung (0,50 g, 1,42 mmol) in Aceton (5 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz vom F. 110°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00540002
  • v) Sulfatsalz
  • Konzentrierte Schwefelsäure (0,04 ml) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung (0,50 g, 1,42 mmol) in Aceton (5 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch weitere 3 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen Feststoffes (0,31 g, 48%) vom F. 233°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00550001
  • vi) Phosphatsalz
  • Phosphorsäure (4,63 ml, 67,7 mmol) wurde tropfenweise zu einer Suspension der Titelverbindung (21,7 g, 61,6 mmol) in Wasser (149 ml) gegeben. Anschließend wurde die Aufschlämmung auf einem Dampfbad erwärmt, bis eine klare Lösung entstand. Diese Lösung wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und weitere 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen kristallinen Feststoffes (23,1 g, 83%) vom F. 196°C.
  • Die Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters sind nachstehend angegeben:
  • Figure 00560001
  • Beispiele 29–60
  • Die folgenden Sulfonamide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 28 hergestellt, wobei Ammoniak gegebenenfalls durch das erforderliche Amin ersetzt wurde.
  • Figure 00560002
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Beispiel 61 4-[4-Methoxy-3-(methylsulfanyl)-phenoxy]-3-[(methylamino)-methyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00620002
  • Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M in THF, 10 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise zum Amid von Präparation 32 (450 mg, 1,18 mmol) gegeben. Sodann wurde das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Zugabe von Methanol (10 ml) gestoppt und das Gemisch wurde zu einem weißen Schaum eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit Salzsäure (6 M, 10 ml) behandelt. Anschließend wurde das Gemisch 1 weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Behandlung mit überschüssigem Natriumhydroxid (2 M) auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert und sodann mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 50 ml) und DCM (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem farblosen Öl eingedampft. Dieses Öl wurde in Ethylacetat (20 ml) in Lösung gebracht und mit 1 M Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (2 ml, 2 mmol) behandelt, um das Hydrochloridsalz zu bilden. Das Salz wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet (346 mg, 73%); δH (CD3OD, 400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,39 (2H, s) 6,83 (1H, d), 6,90 (1H, m), 6,98 (2H, m), 7,84 (1H, dd), 8,01 (1H, d); MS m/z (ES+) 369 (MH+).
  • Beispiele 62–63
  • Die folgenden Sulfonamide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 61 unter Verwendung des entsprechenden Amids als Ausgangsprodukt hergestellt.
  • Figure 00630001
  • Das Sulfonamid von Beispiel 42 lässt sich auch unter Anwendung dieses Verfahrens unter Verwendung des Amids von Präparation 31 als Ausgangsprodukt herstellen.
  • Beispiele 64–65
  • sDie folgenden tert.-Aminsulfonamide wurden durch reduktive Methylierung unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 178 und unter Verwendung des entsprechenden sekundären Amins als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Figure 00630002
  • Figure 00640001
  • Das Produkt von Beispiel 28 lässt sich ebenfalls nach diesem Verfahren aus dem sekundären Amin von Beispiel 42 herstellen.
  • Beispiel 66 N-Acetyl-3-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid
    Figure 00640002
  • Triethylamin (399 μl, 2,86 mmol) wurde zu einer Lösung des Sulfonamids von Beispiel 28 (500 mg, 1,3 mmol) in DCM (5 ml) gegeben, wonach die Zugabe von Acetylchlorid (102 μl, 1,43 mmol) folgte. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; DCM 100%, zunehmende Polarität auf 15% (1:7 NH4OH:MeOH) in DCM) gereinigt. Man erhielt einen kristallinen Feststoff (438 mg, 86%). δH (DMSO-D6, 400 MHz) 1,83 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,68 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,99 (1H, s); MS m/z (ES+) 395 (MH+).
  • Beispiel 67 (E)-2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-ethensulfonamid
    Figure 00650001
  • Das Bromid von Beispiel 9 (2,0 g, 5,68 mmol), Vinylsulfonamid (1,22 g, 11,35 mmol), Palladiumacetat (64 mg, 0,28 mmol, 5 mol-%), Tri-(o-tolyl)-phosphin (173 mg, 0,57 mmol, 10 mol-%) und Triethylamin (1,98 ml, 14,19 mmol) wurden in Acetonitril (50 ml) vereinigt und 20 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Kieselgel eingedampft und sodann chromatographiert (SiO2; (EtOAc/MeOH/880 NH3; 100:5:0,5)/Pentan; 3:1 → 1:0). Man erhielt die angestrebte Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (1,26 g, 59%). Freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz) 2,28 (6H, s), 2,49 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6,80–6,95 (4H, m), 7,25–7,31 (3H, m), 7,48 (1H, d), 7,68 (1H, s); MS m/z (TS+) 379 (MH+).
  • Beispiele 68–70
  • Die in Beispiel 67 beschriebene Umsetzung wurde unter Verwendung der entsprechenden Alken- und Arylbromid-Komponenten zur Bildung der folgenden Alkene wiederholt.
  • Figure 00650002
  • Figure 00660001
  • Acrylamid wurde in diesen Beispielen als Alken-Kupplungspartner verwendet.
  • Beispiel 71 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenox]-phenyl}-ethansulfonamid
    Figure 00660002
  • Das Vinylsulfonamid von Beispiel 67 (1,26 g, 3,33 mmol) wurde zusammen mit Tosylhydrazin (6,20 g, 33,3 mmol) in Toluol 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc (50 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; (EtOAc/MeOH/880 NH3; 100:5:0,5)/Pentan; 3:1 → 1:0) gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines cremefarbenen Pulvers (1,055 g, 83%); freie Base: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,47 (3H, s), 3,09–3,13 (2H, m), 3,30–3,36 (2H, m), 3,50 (2H, m), 6,83 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,27 (2H, d), 7,35 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+).
  • Beispiel 72 2-{4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-ethansulfonamid
    Figure 00670001
  • Das Titel-Sulfonamid wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 71 aus dem Vinylsulfonamid von Beispiel 70 hergestellt. Freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz) 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,44 (2H, m), 4,57 (2H, brs), 6,73 (1H, s), 6,86 (2H, d), 6,98 (1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,41 (1H, d); MS m/z (TS+) 381 (MH+).
  • Beispiel 73 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenol
    Figure 00670002
  • Der Methylether von Beispiel 14 (500 mg, 1,65 mmol) wurde mit Bromwasserstoff in Essigsäure (30%, 3 ml) und wässriger Bromwasserstoffsäure (48%, 200 μl) vermischt. Das Gemisch wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und DCM (30 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (4 × 30 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem dunklen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch wiederholte Flash-Chromatographie, zunächst mit Siliciumdioxid; DCM/Methanol/880 Ammoniak (95:5:0,5)) und sodann (SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (97:3:0,3)) erhielt man ein teilweise gereinigtes Material. Dieses Material wurde in Salzsäure (2 M) gelöst und mit Diethylether (3 × 5 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (aq) (10 ml) alkalisch gemacht und mit DCM (4 × 10 ml) reextrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde weiter durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt das angestrebte Phenol in Form eines weißen Feststoffes (141 mg, 30%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,40 (2H, s), 6,71 (1H, m), 6,79 (3H, d), 6,89 (1H, s), 7,25 (2H, d); MS m/z (TS+) 290 (MH+).
  • Beispiel 74 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenol
    Figure 00680001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylether von Beispiel 25 nach dem Verfahren von Beispiel 73 hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,59 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,80 (2H, m), 6,83 (2H, d), 7,25 (2H, d); MS m/z (TS+) 276 (MH+)
  • Beispiel 75 3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-propanamid
    Figure 00680002
  • THF (20 ml) wurde mit NH3 gesättigt und auf –60°C abgekühlt. Das Hydrazid vom Präparation 68 (756 mg, 1,47 mmol) wurde zugegeben, wonach sich die tropfenweise Zugabe von Bleitetraacetat (1,30 g, 2,94 mmol) in DCM (15 ml) anschloss. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei –60°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und sodann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der erhaltene orangefarbene Rückstand wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (2 M) (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch HPLC (Phenomonex Luna C18, 150 × 21,2 mm, 5 μM; 0,1% wässriges Diethylamin/Methanol (Gradient)) erhielt man ein Öl, das mit Natriumhydroxid (1 M) und Diethylether (10 ml) ausgeschüttelt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Titelverbindung in Form eines klaren Öls eingedampft. Dieses Öl erstarrte nach Trocknen unter Vakuum (264 mg, 52%). Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,54 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,42 (2H, s), 5,39 (2H, brs), 6,81 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,07 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,33 (1H, s); MS m/z (TS+) 345 (MH+)
  • Beispiel 76
  • 3-{4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)-phenxoy]-phenyl}-propanamid
  • Das Titel-Amid wurde aus dem Hydrazid von Präparation 69 nach dem Verfahren von Beispiel 75 hergestellt.
    Figure 00690001
    Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,23 (6H, s), 2,48 (5H, m), 2,90 (2H, t), 3,40 (2H, s), 5,35 (2H, brs), 6,75 (1H, s), 6,85 (2H, d), 6,98 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,38 (1H, d); MS m/z (TS+) 345 (MH+).
  • Beispiel 77 2-Brom-5-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
    Figure 00700001
  • (i) Bildung des Trifluoracetamids: N-{4-Brom-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-2,2,2-trifluor-N-methylacetamid
  • Das Bromidderivat von Beispiel 24 (1,31 g, 3,2 mmol) wurde in DCM (12 ml) gelöst und mit Triethylamin (1,77 ml, 13,9 mmol) behandelt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Sodann wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten Trifluoressigsäureanhydrid (897 μl, 6,3 mmol) zugegeben. Der Rührvorgang wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde die Umsetzung durch Zugabe von Wasser (20 ml) gestoppt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (20 ml) reextrahiert. Die vereinigen organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem klaren Öl eingedampft. δH (CDCl3, 400 MHz, 2 Rotomere sichtbar) 3,00 [3H, s (untergeordnetes Rotomer)], 3,17 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,69 [2H, s (untergeordnetes Rotomer)], 6,97–7,02 (3H, m), 7,22–7,27 (4H, m); MS m/z (TS+) 489, 491 (MNH4 +).
  • (ii) Synthese des Sulfonamids: N-{5-(Aminosulfonyl)-4-brom-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-2,2,2-trifluor-N-methylacetamid
  • Das Trifluoracetamid von Stufe (i) (ohne weitere Reinigung verwendet) wurde in TFA (6 ml) gelöst und mit Chlorsulfonsäure (2,1 ml, 31,7 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch vorsichtiges Gießen auf Eiswasser abgeschreckt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und sodann in DCM gelöst, getrocknet (MgSO4) filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde mit gesättigtem NH3 in Ethanol (30 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurden die Lösungsmittel abgedampft. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM, MeOH, 880 NH3 (93:7:1)) erhielt man das angestrebte Sulfonamid in Form eines weißen Feststoffes (825 mg, 47%). δH (CDCl3, 400 MHz, 2 Rotomere sichtbar) 3,04 (3H, s, untergeordnetes Rotomer), 3,10 (3H, s), 4,72 (2H, s), 4,75 (2H, s, untergeordnetes Rotomer), 5,15 (2H, brs), 7,04–7,09 (3H, m), 7,24–7,35 (2H, m), 8,00 (1H, s, untergeordnetes Rotomer), 8,09 (1H, s); MS m/z (TS+) 568, 570 (MNH4 +).
  • (iii) Hydrolyse der Trifluoracetamidgruppe: 2-Brom-5-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
  • Das Sulfonamid von Stufe (ii) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit 1 M LiOH(aq) (20 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und sodann zur Entfernung des Großteils des Ethanols eingedampft. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem weißen Feststoff eingedampft (550 mg, 81%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,06 (1H, s), 7,27 (2H, d), 8,20 (1H, s); MS m/z (TS+) 455, 457 (MH+).
  • Beispiel 78 5-[(Methylamino)-methyl]-2-(methylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
    Figure 00710001
  • Das Sulfonamid von Beispiel 77 (510 mg, 1,1 mmol) wurde in DMSO (3 ml) gelöst und mit Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (129 mg, 0,11 mmol) und Natriummethanthiolat (157 mg, 2,2 mmol) behandelt. Anschließend wurde das Gemisch 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Diethylether (jeweils 50 ml) ausgeschüttelt. Die Etherphase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Diethylether (2 × 25 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) erhielt man einen weißen Feststoff (286 mg, etwa 60%), bei dem es sich gemäß 1H-NMR um ein 60:40-Gemisch aus dem angestrebten Produkt und dem Ausgangsbromid handelte. Eine Portion dieser Probe wurde weiter durch HPLC gereinigt (Magellen C18 15·21,12 cm-Säule 0,2% Diethylamin(aq)/Acetonitril (50:50), Fließgeschwindigkeit 20 ml/min). Man erhielt die angestrebte Titelverbindung (Retentionszeit 8,2 min) in Form eines weißen Feststoffes (22, 1 mg). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,12 (2H, d), 7,32 (2H, d), 8,00 (1H, s); MS m/z (TS+) 423 (MH+).
  • Beispiele 79–80 2-Brom-5-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid (Beispiel 79) und 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-(methylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid (Beispiel 80)
    Figure 00720001
  • Das bei der Umsetzung von Beispiel 78 vor der HPLC-Reinigung erhaltene Gemisch aus Brom- und Methylsulfanylsulfonamiden (136 mg, etwa 0,3 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und mit Formaldehyd (37% wässrig) (80 μl, 3 Äquivalente) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach Natriumtri-(acteoxy)-borhydrid (273 mg, 1,3 mmol) zugegeben wurde. Nach weiterem 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch eingedampft, durch Zugabe von Salzsäure (2 M) abgeschreckt und durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (2 M) auf einen leicht alkalischen pH-Wert gebracht. Sodann wurde das Gemisch mit Ether (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem farblosen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid; 97:3:0,3 (DCM/Methanol/880 Ammoniak)) erhielt man einen weißen Schaum, der nach Auflösen in Diethylether und Verdünnung mit Pentan ein weißes Pulver ergab. Bei diesem Material handelte es sich gemäß 1H-NMR um ein 50:50-Gemisch der Verbindungen der Beispiele 79 und 80. Diese Probe wurde weiter durch HPLC gereinigt (Magellen C18 15·21,12 cm-Säule, 0,2% Diethylamin(aq)/Acetonitril (50:50), Fließgeschwindigkeit 20 ml/min). Man erhielt die Verbindung von Beispiel 79 (Retentionszeit 12,02 min, 15 mg) und die Verbindung von Beispiel 80 (Retentionszeit 12,56 min, 25,6 mg).
    Beispiel 79: 15 mg, freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 3,56 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,33 (1H, d), 8,16 (1H, s); MS m/z (TS+) 469, 471 (MH+).
    Beispiel 80: 25,6 mg, Hydrochloridsalz: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,30 (3H, s), 2,88 (6H, s), 4,40 (2H, brs), 6,80 (1H, s), 7,28 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,14 (1H, d); MS m/z (TS+) 437 (MH+).
  • Beispiel 81 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzonitril
    Figure 00730001
  • Das Produkt von Beispiel 17 (2,46 g, 5,8 mmol) wurde zusammen mit Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (0,538 g, 0,47 mmol) und Zink(II)-cyanid (478 mg, 4,1 mmol) in DMF (30 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden gerührt und auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Öl eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (95:5:0,5 → 90:10:1)) gereinigt. Das erhaltene Material wurde erneut einer Säulenchromatographie unterzogen (SiO2; Ethylacetat/Methanol/880 Ammoniak (95:5:0,5)), wobei ein weißer Feststoff verblieb. Das Material wurde einer weiteren Reinigung durch Verreiben mit Ethylacetat/Diethylether unterzogen, wonach sich eine Trocknung unter Vakuum anschloss. Man erhielt die angestrebte Nitrilverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (1,2 g, 64%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,67 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,77 (1H, d), 7,32 (4H, m), 7,58 (1H, d), 8,02 (1H, s); MS m/z (TS+) 323 (MH+).
  • Beispiele 82–86
  • Eine Reihe von Nitrilen wurde aus den erforderlichen Arylhalogeniden (Iodiden oder Bromiden) gemäß dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt.
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Beispiel 87 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzonitril
    Figure 00750002
  • Das Titel-Nitril wurde aus dem Bromid von Beispiel 23 gemäß dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt. δH (DMSO-D6, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,81 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,81 (1H, dd), 8,06 (1H, d), 9,03 (2H, br); MS m/z (TS+) 285 (MH+).
  • Beispiel 88 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-acetonitril
    Figure 00760001
  • Ein Gemisch aus dem Bromid von Beispiel 9 (1,5 g, 4,26 mmol), von Tributyl-(cyanomethyl)-stannan (hergestellt gemäß M. Kosugi, M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sano, T. Migita, Chem. Lett., (1984), S. 1511–1512) (2,1 g, 6,36 mmol), Tri-o-tolylphosphin (78 mg, 0,26 mmol), Bis-(acetonitril)-dichlorpalladium(II) (33 mg, 0,13 mmol) und m-Xylol (20 ml) wurde 16 Stunden bei 120°C unter Stickstoff gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0,5)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Verbindung (895 mg, 67%) in Form eines gelben Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,47 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,74 (2H, s), 6,87 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,45 (1H, s); MS m/z (TS+) 313.
  • Beispiel 89 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-phenyl}-acetonitril Stufe 1. Herstellung des Cyanoester-Zwischenprodukts
    Figure 00760002
  • Ein Gemisch aus der Iodidverbindung von Beispiel 16 (1,03 g, 2,37 mmol), CuBr (1,70 g, 11,8 mmol), α-Cyanoethylacetat (1,337 g, 11,83 mmol) und Kaliumcarbonat (3,29 g, 23,7 mmol) in DMSO (30 ml) wurde 2 Stunden unter Stickstoff auf 120°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ether und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH (98:2)) gereinigt. Man erhielt das angestrebte Cyanoester-Zwischenprodukt (410 mg, 41%). δH (CDCl3, 400 MHz) 1,27 (3H, t), 2,22 (6H, s), 3,46 (2H, s), 4,23 (2H, q), 4,64 (1H, br), 6,89 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,33 (1H, d), 7,60 (1H, s); MS m/z (TS+) 423 (MH+).
  • Stufe 2. Esterhydrolyse/Decarboxylierung zur Bildung der angestrebten Nitrilverbindung
  • {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-phenyl}-acetonitril
  • Natriumhydroxid (39 mg, 0,97 mmol) wurde zu einer Lösung des Cyanoester-Zwischenprodukts (410 mg, 0,97 mmol) in Dioxan (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH (97:3)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Nitrilverbindung (141 mg, 41%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,75 (2H, s), 6,85–6,97 (3H, m), 7,13–7,24 (3H, m), 7,46 (1H, s); MS m/z (TS+) 351 (MH+).
  • Beispiel 90 4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzamid
    Figure 00770001
  • Die Nitrilverbindung von Beispiel 82 (300 mg, 0,94 mmol) wurde in DMSO (2 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (43 mg, 0,3 mmol) und anschließend mit H2O2 (30%, 0,2 ml) versetzt, Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit MgSO4 getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Amidverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (258 mg, 78%); δH (CDCl3, 300 MHz) 2,24 (6H, s), 3,45 (2H, s), 5,60–6,00 (2H, 2 × brs), 6,98 (2H, d), 7,44 (1H, s), 7,54–7,64 (4H, m); MS m/z (TS+) 339 (MH+).
  • Beispiel 91 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid
    Figure 00780001
  • Die Nitrilverbindung von Beispiel 85 (60 mg, 0,2 mmol) wurde in tert.-Butanol gelöst. Nach Zugabe von Kaliumhydroxid (45 mg, 0,8 mmol) wurde das Gemisch 1 Stunde unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem blassgelben kautschukartigen Produkt eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1)) erhielt man das angestrebte Amid in Form eines weißen Pulvers (39 mg, 61%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,57 (2H, s), 5,60 (1H, br), 6,00 (1H, br), 6,86 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,73 (1H, dd), 7,93 (1H, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+).
  • Beispiel 92 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-acetamid
    Figure 00790001
  • Ein Gemisch aus der Nitrilverbindung von Beispiel 88 (100 mg, 0,32 mmol) und Polyphosphorsäure (750 mg) wurde 75 Minuten unter Stickstoff auf 110°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumhydroxid (2 M) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (3-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1 → 90:10:1)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte primäre Amidverbindung (58 mg, 55%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,55 (2H, s), 5,63 (1H, br), 5,76 (1H, br), 6,87 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,40 (1H, s); MS m/z (TS+) 331 (MH+).
  • Beispiele 93–97
  • Eine Reihe von primären Amiden wurde hergestellt, indem man die erforderlichen Nitrile gemäß den in den Beispielen 90, 91 oder 92 beschriebenen Reaktionen den entsprechenden Hydrolysebedingungen unterwarf.
  • Figure 00790002
  • Figure 00800001
  • Beispiel 98 4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid
    Figure 00800002
  • Ein Gemisch aus der Bromidverbindung von Beispiel 8 (500 mg, 1,28 mmol), Palladium(II)-chlorid (7 mg, 0,04 mmol), Triphenylphosphin (20 mg, 0,08 mmol), Hexamethyldisilazan (1,08 ml, 5,12 mmol) und DMPU (5 ml) wurde 16 Stunden unter Kohlenmonoxid (100 psi Druck) auf 120°C erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt ergab die TLC-Analyse keine Veränderung, so dass Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (200 mg, 0,17 mmol) und Natriumamid (500 mg, 12,8 mmol) zugegeben wurden und das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden unter Kohlenmonoxid (100 psi Druck) auf 120°C erwärmt wurde. Nach Zugabe von Methanol wurde das Gemisch unter Vakuum zu einem schwarzen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mit Ethylacetat und einer Natriumhydroxidlösung (1 M) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3-mal) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch wiederholte Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Man erhielt die angestrebte primäre Amidverbindung (33 mg, 7%) in Form eines blassgelben Pulvers. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 3,50 (2H, s), 5,50 (1H, br), 5,90 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,39 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,58 (1H, d); MS m/z (TS+) 355 (MH+).
  • Beispiele 99–100 4-[(Dimethylamino)-methyl]-N-methyl-3-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid (Beispiel 99) und 4-[(Dimethylamino)-methyl]-N,N-dimethyl-3-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid (Beispiel 100)
    Figure 00810001
  • Die Bromidverbindung von Beispiel 8 (500 mg, 1,28 mmol) wurde zusammen mit Monomethylamin (2 M in THF, 6,4 ml, 12,8 mmol), Triethylamin (446 μl, 3,2 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (75 mg, 0,06 mmol) in DMF (10 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Bombe gebracht. Kohlenmonoxid wurde bis zu einem Druck von 50 psi eingeleitet. Sodann wurde das Gemisch über Nacht auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde der Druck abgelassen und weiterer Palladium-Katalysator (100 mg, 0,09 mmol) wurde zusammen mit weiterem Monomethylamin in THF (3 ml, 6 mmol) zugegeben. Sodann wurde Kohlenmonoxid bis zu einem Druck von 100 psi eingeleitet. Das Gemisch wurde erneut über Nacht auf 120°C erwärmt. Nach Druckentlastung wurde weiterer Palladium-Katalysator (130 mg, 0,1 mmol) zugesetzt. Sodann wurde das Gemisch weitere 4 Stunden unter 100 psi Kohlenmonoxid auf 120°C erwärmt. Um anschließend die Reaktion zu Ende zu führen (gemäß Beurteilung durch TLC-Analyse) wurden weitere Mengen an Palladium-Katalysator (200 mg, 0,17 mmol) und Methylamin in THF (6,4 ml, 12,8 mmol) zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch weitere 60 Stunden unter 100 psi Kohlenmonoxid auf 120°C erwärmt. Nach einer letzten Druckentlastung wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es verblieb ein orangefarbenes Öl. Dieses Öl wurde mit Natriumhydroxid (1 M) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (3-mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und sodann zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch wiederholte Flash-Chromatographie (SiO2; MeOH (2,5%–5%) in DCM mit einem Gehalt an 0,5% 880 NH3) erhielt man die Methylamidverbindung in Form eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen langsam kristallisierte (105 mg, 23%), und das entsprechende Dimethylamidmaterial in Form eines farblosen Öls (130 mg, 27%).
    Beispiel 99: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 2,98 (3H, d), 3,50 (2H, s), 6,00 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,33 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,58 (1H, d); MS m/z (TS+) 369 (MH+).
    Beispiel 100: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,95 (3H, br), 3,05 (3H, br), 3,47 (2H, s), 6,95 (2H, d), 6,96 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,50 (1H, d); MS m/z (TS+) 383 (MH+).
  • Beispiele 101–106
  • Eine Reihe von Mono- und Dimethylaminen wurde in analoger Weise zu den Umsetzungen der Beispiele 99 und 100 hergestellt, wobei man die entsprechenden Bromide oder Iodide als Ausgangsverbindungen einsetzte. In jedem Fall wurde die Umsetzung bei Temperatur- und Druckbedingungen und mit einer ausreichenden Katalysatormenge durchgeführt, um einen vollständigen Verbrauch der Ausgangsmaterialien zu gewährleisten.
  • Figure 00830001
  • Beispiel 107 N-{5-Amino-2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 00840001
  • Ein Gemisch aus der Nitroverbindung von Beispiel 21 (400 mg, 1,18 mmol), Eisenpulver (591 mg, 10,6 mmol) und Calciumchlorid (65 mg, 0,59 mmol) in 85%igem wässrigem Ethanol (15 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite® filtriert und sodann gründlich mit Ethanol und anschließend mit Ethylacetat gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Anilinverbindung (299 mg, 82%) in Form eines beigefarbenen Feststoffes. δH (CDCl3, 300 MHz) 2,20 (6H, s), 3,27 (2H, s), 3,63 (2H, brs), 6,60 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,50 (2H, d); MS m/z (TS+) 310 (MH+).
  • Beispiele 108–109
  • Eine Reihe von Anilinen wurde unter Anwendung der Bedingungen von Beispiel 107 aus den erforderlichen Nitroverbindungen hergestellt. Die Daten für diese Verbindungen sind nachstehend aufgeführt.
  • Figure 00840002
  • Figure 00850001
  • Beispiel 110 N-{5-(Aminomethyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 00850002
  • Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 7,1 ml, 7,1 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Lösung der Nitrilverbindung von Beispiel 84 (2,40 g, 7,14 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde weiteres Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 7,1 ml, 7,1 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit Wasser abgeschreckt. Sodann wurde das Gemisch getrocknet (MgSO4) und filtriert (gründliches Waschen mit THF). Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:10:1 → 84:14:2)) erhielt man die angestrebte Aminverbindung (1,95 g, 80%) als rotstichiges Öl. δH (CDCl3, 400 MHz) 1,73, (2H, br), 2,26 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,90 (3H, m), 7,13 (2H, d), 7,20 (1H, dd), 7,43 (1H, d); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
  • Beispiele 111–113
  • Die allgemeine Umsetzung von Beispiel 110 wurde zur Herstellung einer Reihe von Aminen aus den entsprechenden Nitrilvorstufen wiederholt.
  • Figure 00860001
  • Beispiel 114 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00860002
  • Eine Lösung der Anilinverbindung von Beispiel 107 (295 mg, 0,95 mmol) in THF (10 ml) wurde nacheinander mit Triethylamin (397 μl, 2,85 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (331 mg, 1,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Umsetzung durch Zugabe von 1 M Natriumhydroxid gestoppt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und sodann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1)) erhielt man die angestrebte Methansulfonamidverbindung in Form eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff (291 mg, 79%) kristallisierte. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,22 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,95 (2H, d), 6,95 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,58 (2H, d); MS m/z (TS+) 389 (MH+).
  • Beispiele 115–120
  • Eine Reihe von Methansulfonamiden wurde nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 114 aus dem erforderlichen Anilin oder Amin hergestellt. In einigen Fällen wurde Methansulfonylchlorid anstelle des Anhydrids verwendet und/oder DCM wurde als Lösungsmittel verwendet.
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    • a MeSO2Cl (1 Äquivalent) wurde anstelle von (MeSO2)2O verwendet und DCM wurde als Lösungsmittel verwendet.
    • b Überschüssiges MeSO2Cl wurde anstelle von (MeSO2)2O verwendet und DCM wurde als Lösungsmittel verwendet. Nach Aufarbeiten auf übliche Weise wurde das rohe Produkt (großenteils Bis-mesylat) in 1,4-Dioxan in Lösung gebracht und mit einem Überschuss an 2 M NaOH(aq) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigter NH4Cl(aq)-Lösung und DCM ausgeschüttelt. Die Extraktion und Reinigung wurde auf übliche Weise durchgeführt.
  • Beispiel 121 N-{3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00890001
  • Stufe 1. Schutz des Amins
  • Die Aminverbindung von Beispiel 20 (3,08 g, 9,44 mmol) wurde in DCM (20 ml) gelöst. Anschließend wurden DMAP (50 mg, 0,41 mmol) und Triethylamin (5,26 ml, 37,8 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und sodann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit TFAA (2,76 ml, 18,9 mmol) versetzt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es weitere 20 Minuten. Nach Stoppen der Umsetzung durch Zugabe von Methanol (3 ml) wurde das Gemisch in 1 M Salzsäure (50 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem leicht schmutzig gelben Öl (4,60 g) des angestrebten Trifluoracetamids eingedampft, das nicht weiter gereinigt wurde. Zwei Amid-Rotomere waren im 1H-NMR-Spektrum sichtbar. Nachstehend sind nur die Daten für das Hauptrotomere angegeben. δH (CDCl3, 400 MHz) 3,23 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,70 (2H, d), 8,16 (1H, dd), 8,23 (1H, d); MS m/z (TS+) 440 (M + NH4 +).
  • Stufe 2. Reduktion zum Anilin mit Eisen
  • Das rohe Öl von Stufe 1 wurde in 85%igem wässrigem Ethanol (38 ml) zusammen mit Calciumchlorid (471 mg, 4,24 mmol) gelöst und mit Eisenpulver (4,75 g, 85 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde das Gemisch durch eine Schicht Arbocel® (Durchwaschen mit DCM) filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde zur Reinigung durch eine Schicht Kieselgel geleitet und mit DCM/Methanol/880 NH3 (93:7:1) eluiert. Nach Eindampfen erhielt man das angestrebte Anilin in Form eines gelben Öls (3,35 g). Zwei Amid-Rotomere waren im 1H-NMR-Spektrum, das zeigte, dass das Material zu etwa 90% rein war, sichtbar. Nachstehend sind Daten nur für das Hauptrotomere angegeben. δH (CDCl3, 400 MHz) 3,04 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,66 (2H, m), 6,84 (1H, dd), 6,92 (2H, d), 7,53 (2H,).
  • Stufe 3. Sulfonamidbildung-Hydrolyse
  • Das rohe Öl von Stufe 2 wurde in DCM (34 ml) gelöst. Triethylamin (9,48 ml, 68 mmol) und anschließend Methansulfonylchlorid (2,64 ml, 34 mmol) wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und sodann durch Zugabe von Natriumhydroxid (2 M, 20 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (SiO2; MeOH (0 → 10%) in DCM) gereinigt wurde. Das erhaltene Öl wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (2,5 g) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und sodann 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Zugabe von Essigsäure (4 ml) angesäuert. Anschließend wurde 880-Ammoniak (100 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Das Öl wurde in Salzsäure (2 M) (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen. Die Säure wurde durch vorsichtiges Eingießen in 880-Ammoniak (200 ml) neutralisiert. Das Gemisch wurde mit DCM (3 × 100 ml) extrahiert. Nach Trocknen (MgSO4) und Eindampfen wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Sulfonamidverbindung in Form eines Feststoffes (330 mg, 10%) der weiter durch Verreiben mit Diethylether/Pentan gereinigt wurde. Man erhielt die angestrebte Sulfonamidverbindung in Form eines cremefarbenen Pulvers (250 mg). δ (CDCl3, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,02 (H, s), 3 71 (2H, s), 6,93 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,18 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,57 (2H, d); MS m/z (TS+) 375 (MH+).
  • Beispiel 122 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
    Figure 00910001
  • Die Methansulfonamidverbindung von Beispiel 114 (131 mg, 0,34 mmol), 2-Bromethanol (36 μl, 0,51 mmol) und Kaliumcarbonat (70 mg, 0,51 mmol) wurden in Acetonitril (2 ml) unter Rückfluss erwärmt. Nach 1,5 Stunden wurde eine weitere Portion von 2-Bromethanol (20 μl, 0,28 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem gelben Öl eingedampft. Nach Reinigung des Gemisches durch Flash-Chromatographie erhielt man die angestrebte Hydroxyethylsulfonamidverbindung in Form eines farblosen Öls (28 mg, 19%) neben Ausgangsmaterial (Methansulfonamid von Beispiel 67) (19,4 mg, 15%) und gemischten Fraktionen (58 mg). Angestrebte Verbindung: δH (CDCl3, 300 MHz) 2,23 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,70 (2H, t), 3,85 (2H, t), 6,95 (1H, d), 7,00 (2H, dd), 7,28 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,59 (2H, d); MS m/z (TS+) 433 (MH+).
  • Beispiel 123 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
    Figure 00920001
  • Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M Lösung in THF, 7,5 ml, 7,5 mmol) wurde unter N2 zu einer Lösung des Nitrils von Präparation 66 (1,9 g, 5,02 mmol) in THF (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die TLC-Analyse ergab verbliebenes Ausgangsmaterial, so dass eine weitere Portion des Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes (1 M Lösung in THF, 7,5 ml, 7,5 mmol) zugegeben wurde und das Sieden unter Rückfluss 2 Stunden fortgesetzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Salzsäure (6 M, 10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch erneut abgekühlt, mit Natriumhydroxid (2 M) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit Salzsäure (2 M) (50 ml + 2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Natriumhydroxid (5 M) (50 ml) alkalisch gemacht und mit DCM (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; DCM/Methanol/880 NH3 (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,67 (2H, t), 3,79 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,15 (1H, dd), 7,23 (2H, d), 7,39 (1H, d); MS m/z (ES+) 383 (MH+).
  • Beispiel 124 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00930001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Nitril von Präparation 64 unter Anwendung des in Beispiel 123 beschriebenen Verfahrens hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,27 (1H, obs), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, d); MS m/z (TS+) 407 (MH+).
  • Beispiel 125 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00930002
  • Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF, 6 ml, 6 mmol) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung des Nitrils von Präparation 62 (1,01 g, 3,02 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid (2 M, 2 ml) gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt ein gebrochen weißes Pulver (805 mg, 79%). δH (DMSO-d6, 400 MHz) 2,39 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,58 (2H, s), 6,82 (3H, m), 7,02 (1H, dd), 7,21 (2H, d), 7,35 (1H, d); MS m/z (TS+) 339 (MH+).
  • Beispiel 126 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-methylmethansulfonamid
    Figure 00940001
  • Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF, 15 ml, 15 mmol) wurde unter N2 zu einer Lösung des Nitrils von Präparation 65 (2,75 g, 7,89 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid (2 M, 3 ml) gestoppt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch mehrfache Säulenchromatographie (SiO2; DCM/(10% 880 Ammoniak in Methanol) 94:6) gereinigt. Als Produkt erhielt man ein Öl (783 mg, 28%). Eine Probe wurde in DCM aufgenommen und durch Zugabe von 1 M ätherischem HCl in das HCl-Salz umgewandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen unter Vakuum erhielt man einen gebrochen weißen Schaum. δH (DMSO-d6, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,16 (3H, s), 4,04 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,31 (3H, m), 7,60 (1H, s), 8,30 (3H, br); MS m/z (ES+) 353 (MH+).
  • Beispiel 127 N-{3-(Aminomethyl)-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00940002
  • Das Verfahren von Beispiel 126 wurde unter Verwendung des Produkts von Präparation 63 wiederholt. Man erhielt das Titelamin. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,33 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3 78 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,50 (1H, dd), 6,67 (1H, s), 7,12–7,18 (2H, m), 7,33 (1H, d).
  • Beispiel 128 N-{3-[ (Methylamino) -methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 00950001
  • Ameisensäure (55 μl, 1,46 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Pentafluorphenol (240 mg, 1,30 mmol) in Ether (5 ml) gegeben. Nach Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (270 mg, 1,31 mmol) wurde das Gemisch 15 Minuten bei 0°C und sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde der Rückstand mit Ether gewaschen. Die Etherlösung von Pentafluorphenylformiat wurde zu einer Suspension des Amins von Beispiel 125 (221 mg, 0,65 mmol) in DCM (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit DCM (40 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein rohes Formamid, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das rohe Formamid (0,65 mmol) wurde in trockenem THF (10 ml) aufgenommen und mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M Lösung in THF, 2 ml, 2 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Salzsäure (6 M, 5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und sodann mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) neutralisiert. Das wässrige Gemisch wurde mit DCM (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (SiO2; EtOAc/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5, ansteigende Polarität auf 90:9:1)) erhielt man das Produkt in Form eines farblosen Öls. Dieses Öl wurde in DCM (5 ml) aufgenommen und durch Zugabe von 1 M ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen unter Vakuum erhielt man einen gebrochen weißen Schaum (218 mg, 86%). δH (CD3OD, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,28 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,35 (2H, d), 7,49 (1H, d); MS m/z (ES+) 353 (MH+).
  • Beispiele 129–131
  • Die Verbindungen der Beispiele 129–131 wurden aus den erforderlichen primären Aminen gemäß dem in Beispiel 128 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00960001
  • Beispiel 132 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
    Figure 00970001
  • Formaldehyd (37%ige wässrige Lösung, 600 μl, 7,39 mmol) wurde zu einer Lösung des Amins von Beispiel 123 (450 mg, 1,18 mmol) in DCM (15 ml) und THF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und sodann portionsweise innerhalb von 15 Minuten mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,0 g, 4,72 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und sodann in wässrige Kaliumcarbonatlösung (10%, 50 ml) gegossen und mit DCM (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:9:1)) gereinigt. Man erhielt das Produkt in Form eines Öls. Dieses Öl wurde in DCM aufgenommen und durch Zugabe von 1 M ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen unter Vakuum erhielt man einen gebrochen weißen Schaum (362 mg, 69%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,86 (6H, d), 3,12 (3H, s), 3,70 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,31 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,41 (1H, dd), 8,18 (1H, d), 12,5 (1H, br); MS m/z (ES+) 411 (MH+).
  • Beispiele 133–136
  • Die Verbindungen der nachstehenden Beispiele wurden aus dem erforderlichen primären Amin gemäß dem in Beispiel 132 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00970002
  • Figure 00980001
  • Beispiel 137 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methoxyethansulfonamid
    Figure 00980002
  • Das Anilin von Beispiel 109 (350 mg, 1,08 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit 4,4-Dimethylaminopyridin (132 mg, 1,08 mmol), Triethylamin (0,68 ml, 4,86 mmol) und 2-(Methoxy)-ethylsulfonylchlorid (hergestellt gemäß EP-0446845) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Entfernung von flüchtigen Bestandteilen eingedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumhydroxid (2 M, 5 ml) und Dioxan (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und sodann zur Entfernung des Großteils des Dioxans 1-mal eingedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH (95:5 → 90:10)) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung, die als HCl-Salz (20 mg, 4%) isoliert wurde. HCl-Salz: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,88 (6H, s), 3,28 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,74 (2H, t), 4,38 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,31 (2H, d), 7,48 (1H, d); MS m/z (ES+) 411 (MH+).
  • Beispiel 138 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-ethansulfonamid
    Figure 00990001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Anilin von Beispiel 109 gemäß dem in Beispiel 114 beschriebenen allgemeinen Verfahren unter Verwendung von Ethansulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid hergestellt. HCl-Salz:
    δH (d6-DMSO, 300 MHz) 1,20 (3H, t), 2,47 (3H, s), 2,75 (6H, s), 4,30 (1H, brs), 6,85 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,22 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,53 (1H, m), 9,84 (1H, s), 10,50 (1H, brs); MS m/z (ES+) 381 (MH+)
  • Beispiel 139 N-{3-[ (Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-2-propansulfonamid
    Figure 00990002
  • Die Verbindung wurde aus dem Anilin von Beispiel 109 gemäß dem in Beispiel 114 beschriebenen allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 2-Propylsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid hergestellt. HCl-Salz: δH (d6-DMSO, 400 MHz) 1,23 (6H, d), 2,45 (3H, s), 2,73 (6H, d), 3,33 (1H, m), 4,28 (2H, d), 6,87 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 9,83 (1H, s), 10,30 (1H, brs); MS m/z (ES+) 395 (MH+)
  • Beispiel 140 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-(trifluor)-methansulfonamid
    Figure 01000001
  • Das Anilin von Beispiel 109 (300 mg, 0,9 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (169 μl, 1,02 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wurden die Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH (100:0 → 90:10)) gereinigt. Man erhielt einen gelben Feststoff. Nach Verreiben mit DCM erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (80 mg, 21%). Freie Base: δH (d6-DMSO; 400 MHz) 2,40 (3H, s), 2,70 (6H, s), 4,10 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,00 (1H, dd), 7,09 (1H, s), 7,24 (2H, d), 9,33 (1H, brs); MS m/z (TS+) 421 (MH+).
  • Beispiel 141
  • N,N-Dimethyl-N-{5-(methylsulfanyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
  • Eine Lösung der Bromidverbindung von Beispiel 7 (1,6 g, 4,1 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (237 mg, 0,21 mmol) in DMSO (40 ml) wurde 90 Minuten bei 100°C unter Stickstoff gerührt. Natriumthiomethoxid (575 mg, 8,2 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (4-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0,5 → 93:7:1)) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und erneut durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Methanol/880 Ammoniak (96:4:0,4)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Sulfidverbindung (930 mg, 63%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,49 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,87 (3H, m), 7,14 (3H, m), 7,42 (1H, s); MS m/z (TS+) 358 (MH+).
  • Beispiele 142–144
  • Die in Beispiel 141 beschriebene Umsetzung wurde unter ähnlichen Bedingungen zur Herstellung einer Reihe von Sulfiden aus dem erforderlichen Bromid oder Iodid wiederholt. Die Daten für diese Verbindungen sind nachstehend zusammengestellt.
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Beispiele 145–146 N,N-Dimethyl-N-{5-(methylsulfonyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin (Beispiel 145) und N,N-Dimethyl-N-{5-(methylsulfinyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin (Beispiel 146)
    Figure 01020002
  • Oxone® (1,54 g, 2,50 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 141 (900 mg, 2,52 mmol) in THF (4 ml), Isopropylalkohol (20 ml) und Wasser (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0–5°C gerührt, sodann innerhalb von 25 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und mit Natriumhydroxid (2 M) abgeschreckt. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (97:3:0,5 → 93:7:1)) gereinigt. Man erhielt zwei Hauptprodukte. Fraktionen mit dem schneller laufenden Produkt wurden vereinigt und erneut durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Methanol/880 Ammoniak (96:4:0,4)) gereinigt. Man erhielt das Sulfon von Beispiel 145 (473 mg, 48%) in Form eines farblosen Feststoffes. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,58 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,78 (1H, dd}, 8,12 (1H, d); MS m/z (TS+) 390 (MH+).
  • Fraktionen mit dem langsamer laufenden Produkt wurden vereinigt und erneut durch Flash-Chromatographie (SiO2; EtOAc/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt das Sulfoxid von Beispiel 146 (64 mg, 7%) in Form eines farblosen Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,29 (6H, s), 2,76 (3H, s), 3,56 (2H, s), 6,99 (3H, m), 7, 20 (2H, m), 7,57 (1H, dd), 7,78 (1H, d); MS m/z (TS+) 374 (MH+).
  • Beispiele 147–148
  • Die Umsetzung der Beispiele 145 und 146 wurde zur Herstellung der Sulfoxide der Beispiele 147 und 148 aus den entsprechenden Sulfiden wiederholt.
  • Figure 01030001
  • Beispiel 149 N,N-Dimethyl-N-{4-(methylsulfinyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 01040001
  • Wasserstoffperoxid (30%, 76 μl, 0,67 mmol) wurde bei 0°C unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung der Sulfidverbindung von Beispiel 142 (240 mg, 0,67 mmol) in TFA (2 ml) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und vorsichtig mit Natriumhydroxidplätzchen alkalisch gemacht. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:2,5:0,5 → 95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Sulfoxidverbindung (142 mg, 57%) in Form eines farblosen Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,70 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,21 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,67 (1H, d); MS m/z (TS+) 374 (MH+).
  • Beispiel 150 N,N-Dimethyl-N-{4-(methylsulfonyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 01040002
  • Wasserstoffperoxid (30%, 160 μl, 1,41 mmol) wurde bei 0°C unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung der Sulfidverbindung von Beispiel 142 (252 mg, 0,71 mmol) in TFA (2 ml) gegeben. Nach 60-minütigem Rühren bei 0°C und weiterem 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine weitere Portion von Wasserstoffperoxid (80 ml, 0,71 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 M) verdünnt und vorsichtig mit Natriumhydroxidplätzchen alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (99:1:0,5 → 98:2:0,5) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Sulfonverbindung (183 mg, 67%) in Form eines farblosen Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,55 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,42 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, d) 390; (MH+).
  • Beispiel 151 Methyl-3-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
    Figure 01050001
  • Die Iodidverbindung von Beispiel 18 (2,0 g, 4,75 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,98 ml, 7,04 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (0,28 g, 0,25 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre (100 psi) gebracht und unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach 6 Stunden wurde der Druck weggenommen und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen mit MgSO4 und Eindampfen erhielt man einen orangefarbenen Feststoff. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; MeOH/880 NH3 (10:1)(1 → 3%) in DCM) erhielt man die angestrebte Esterverbindung in Form eines orangefarbenen Öls (1,66 g, 99%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 3,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 6,83 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,93 (1H, dd), 8,19 (1H, d); MS m/z (TS+) 354 (MH+).
  • Beispiel 152 Methyl-3-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoat
    Figure 01060001
  • Die Umsetzung von Beispiel 151 wurde auf ähnliche Weise mit dem Bromid von Beispiel 9 wiederholt. Man erhielt den Titelester. Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,47 (9H, s), 3,78 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d); MS m/z (TS+) 354 (MH+).
  • Beispiel 153 Methyl-3-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoat
    Figure 01060002
  • Der Titelester wurde aus dem Bromid von Beispiel 23 unter Anwendung des in Beispiel 151 beschriebenen Verfahrens hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,79 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,86 (1H, dd), 8,07 (1H, d); MS m/z (TS+) 318 (MH+).
  • Beispiel 154 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methanol
    Figure 01060003
  • Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 7 ml, 7 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Esterverbindung von Beispiel 151 (1,66 g, 4,7 mmol) in THF (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und sodann mit Ether (100 ml) verdünnt und durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid (2 M) (etwa 1 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (SiO2; ((MeOH/880 NH3) 9:1) in DCM (2% → 4%) erhielt man die angestrebte Alkoholverbindung (0,7 g, 48%). Beispiel 90: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,13 (6H, s), 3,39 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,93–6,98 (3H, m), 7,30 (1H, d), 7,52–7,56 (3H, m); MS m/z (TS+) 326 (MH+).
  • Beispiel 155
  • {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methanol
  • Die Umsetzung von Beispiel 154 wurde unter Verwendung der Esterverbindung von Beispiel 152 wiederholt. Man erhielt den Titelalkohol.
    Figure 01070001
    Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,06 (6H, s), 2,43 (3H, s), 4,30 (2H, d), 4,47 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,34 (1H, m), 7,60 (1H, d); MS m/z (ES+) 304 (MH+).
  • Beispiel 156 {3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methanol
    Figure 01070002
  • Der Titelalkohol wurde aus dem Ester von Beispiel 153 unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 154 hergestellt. δH (DMSO-D6, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,47 (2H, s), 5,26 (1H, br), 6,78 (1H, d), 7,01 (2H, d), 7,33 (3H, m), 7,54 (1H, s), 8,86 (2H, br); MS m/z (ES+) 290 (MH+).
  • Beispiel 157 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-phenyl}-methanol
    Figure 01080001
  • Stufe 1. Herstellung des Aldehyds
  • Eine gerührte Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (745 mg, 19,6 mmol) in THF (100 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 84 (2,2 g, 6,54 mmol) in THF (50 ml) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 2 Stünden bei 0°C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung (2 M) abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wurde getrocknet (MgSO4) filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1 → 93:7:1)) gereinigt. Man erhielt den angestrebten Aldehyd (730 mg, 33%) in Form eines gelben Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,57 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,73 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 9,95 (1H, s); MS m/z (TS+) 340 (MH+).
  • Stufe 2. Reduktion des Aldehyd-Zwischenprodukts zum angestrebten Alkohol
  • Natriumborhydrid (80 mg, 2,11 mmol) wurde zu einer Lösung des Aldehyd-Zwischenprodukts (720 mg, 2,12 mmol) in MeOH (20 ml) und Wasser (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Salzsäure (2 M) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1 → 93:7:1)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Alkoholverbindung in Form eines Öls (140 mg, 19%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,08 (1H, br), 2,29 (6H, s), 3,49 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,91 (3H, m), 7,16 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,52 (1H, s); m/z 342 (MH+).
  • Beispiel 158 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoesäure
    Figure 01090001
  • Der Ester von Beispiel 152 (5,22 g, 15,8 mmol) wurde in THF (60 ml) gelöst, mit einer wässrigen Lithiumhydroxidlösung (1 M, 63,1 mmol) behandelt und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure (2 M) neutralisiert und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zur Titel-Carbonsäure in Form eines weißen Schaums (4,80 g, 95%) eingedampft. δH (CD3OD, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 2,56 (6H, s), 3,94 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,00 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,09 (1H, s); MS m/z (ES+) 318 (MH+).
  • Beispiel 159 3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-methyl-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid
    Figure 01090002
  • Das Produkt von Beispiel 158 (480 mg, 1,51 mmol), WSCDI (377 mg, 2 mmol), HOBt·H2O (255 mg, 1,66 mmol) und Triethylamin (0,53 ml, 3,78 mmol) wurden in DCM (0,03 M) gelöst. Nach 30-minütigem Rühren wurde MeNH2 (kondensiert, 2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde weitere 12 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt.
  • Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3-mal) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt. Die angestrebte Titelverbindung wurde in Form ihres Hydrochloridsalzes isoliert (285 mg, 63%; freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,12 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,92 (3H, d), 3,46 (3H, s), 6,78 (1H, brd), 6,84 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,63 (1H, dd), 7,82 (1H, d); MS m/z (ES+) 331 (MH+).
  • Beispiele 160–168
  • Die folgenden Amide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 159 aus der Carbonsäure von Beispiel 158 und dem entsprechenden Amin hergestellt.
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Beispiel 169 4-[3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-3-[(methylamino)-methyl]-benzamid
    Figure 01110002
  • Das Boc-geschützte Amin von Präparation 53 (280 mg, 0,65 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Sodann wurde 15 Minuten Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Anschließend wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals zusammen mit DCM/Ethylacetat (1:1) und anschließend mit Diethylether eingedampft. Das in Form eines weißen Feststoffes erhaltene Produkt wurde unter Vakuum getrocknet (240 mg, etwa 100%). HCl-Salz: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,37 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,35 (2H, s), 6,73 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,03 (1H, d); MS m/z (TS+) 333 (MH+).
  • Beispiele 170–176
  • Eine Reihe von Amiden wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 169 aus den erforderlichen Boc-geschützten Aminen hergestellt.
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Beispiel 177 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzamid
    Figure 01130002
  • Das Boc-geschützte Amin von Präparation 46 (396 mg, 0,842 mmol) wurde mit Salzsäure (4 M) in Dioxan (5 ml) behandelt und 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und sodann mit DCM (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt das Titelamid in Form eines weißen Schaums (208 mg, 66%). Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,84 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,91 (1H, s); MS m/z (TS+) 371 (MH+).
  • Beispiel 178 3-[(Dimethylamino)-methyl-[4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzamid
    Figure 01140001
  • Das Amid von Beispiel 177 (105 mg, 0,28 mmol) wurde in DCM (3 ml) suspendiert und mit Formaldehyd (37% wässrig, 35 μl, 0,425 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt (in diesem Stadium war eine Lösung entstanden) und sodann mit Natrium-tri-(acetoxy)-borhydrid (120 mg, 0,567 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und sodann mit Wasser (5 ml) verdünnt, mit 880-Ammoniak (1 ml) alkalisch gemacht und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM, MeOH, 880 NH3 (95:5:0,5)) erhielt man das Titelamid in Form eines weißen Pulvers (85 mg, 78%). Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,50 (2H, s), 5,47–6,15 (2H, brm), 6,85 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,90 (1H, s); MS m/z (TS+) 385 (MH+).
  • Beispiele 179–180
  • Die folgenden Amide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 178 aus dem erforderlichen sekundären Amin hergestellt.
  • Figure 01150001
  • Beispiele 181 und 182 N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-benzyl]-amin (Beispiel 181) und N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-benzyl]-amin (Beispiel 182)
    Figure 01150002
  • Das Bromid von Beispiel 23 (2,0 g, 6 mmol) wurde mit Kupferpulver (378 mg, 6 mmol), 1,2,3-Triazol (etwa 5 g, Überschuss) und Kaliumcarbonat (828 mg, 6 mmol) vermischt und 48 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxid (3 M) und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumhydroxid (3 M) (3×), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, sodann getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97,5:2,5:0,25)) gereinigt. Man erhielt in getrennter Form das 1-substituierte Triazolderivat der Verbindung von Beispiel 181 und das 2-substituierte Isomere der Verbindung von Beispiel 182. Das Hydrochloridsalz der Verbindungen wurde jeweils durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff (1 M Lösung, Überschuss) ausgefällt.
    Beispiel 181 (Monohydrochloridsalz) (270 mg, 13%): δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,50 (3H, s (obsc.)), 2,64 (3H, t), 4,27 (2H, t), 6,97 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,87 (1H, dd), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,76 (1H, s), 9,16 (2H, brs); MS m/z (TS+) 327 (MH+).
    Beispiel 182 (Bishydrochloridsalz) (400 mg, 17%): δH (CDCl3, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,67 (3H, brs), 4,18 (2H, brs), 6,95 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,74 (2H, s), 7,96 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 9,92 (2H, brs); MS m/z (TS+) 327 (MH+).
  • Beispiel 183 N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-benzyl]-amin
    Figure 01160001
  • Das Triazolderivat-hydrochloridsalz von Beispiel 182 (400 mg, 1,1 mmol) wurde in DCM (30 ml) suspendiert und mit Formaldehyd (37%, wässrig) (etwa 0,2 ml, etwa 5,5 mmol) sowie anschließend mit Natrium-tris-(acetoxy)-borhydrid (1,16 g, 5,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Natriumhydroxid (3 M) und DCM ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zusätzlich mit DCM extrahiert (4×). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Titelverbindung in Form eines farblosen Öls eingedampft (290 mg, 70%). δH (CDCl3, 400 MHz), 2,44 (3H, s), 2,49 (6H, s), 3,75 (2H, brs), 6,93 (2H, d), 6,98 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,80 (2H, s), 7,85 (1H, dd), 8,26 (1H, d); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
  • Beispiel 184 N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-benzyl]-amin
    Figure 01170001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 181 auf analoge Weise wie bei der Herstellung der Verbindung von Beispiel 183 hergestellt (108 mg, 52%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,18 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,48 (2H, brs), 6,97 (2H, d), 7,06 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,97 (2H, d), 8,80 (1H, s); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
  • Beispiel 185 N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-imidazol-1-yl)-benzyl]-N-methylamin
    Figure 01170002
  • Das Arylbromidderivat von Beispiel 23 (2 g, 6 mmol) wurde mit Imidazol (5 g, 73,5 mmol), Kupferpulver (381 mg, 6 mmol) und Kaliumcarbonat (828 mg, 6 mmol) vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung (3 M) und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (3 M) (3-mal), Wasser (3-mal) und Kochsalzlösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung, die in Form ihres HCl-Salzes nach dem üblichen Verfahren isoliert wurde (57 mg, 2%). Bis-HCl-Salz: δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 2,61 (3H, s), 4,26 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (1H, dd), 7,84 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9,56 (3H, brs); MS m/z (TS+) 326 (MH+).
  • Beispiel 186 N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-imidazol-1-yl)-benzyl]-N,N-dimethylamin
    Figure 01180001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Arylbromid von Beispiel 9 unter Anwendung des in Beispiel 185 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Bis-HCl-Salz: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,51 (3H, s), 3,00 (6H, s), 4,60 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,77 (3H, m), 8,11 (2H, d), 9,47 (1H, s); MS m/z (TS+) 340 (MH+).
  • Beispiel 187 N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin
    Figure 01180002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Arylbromid von Beispiel 23 unter Anwendung des in den Beispielen 181/182 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Bis-HCl-Salz: δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,85 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,26 (3H, brs); MS m/z (TS+) 327 (MH+).
  • Beispiel 188 N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin
    Figure 01190001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem sekundären Amin von Beispiel 187 unter Anwendung des in Beispiel 183 beschriebenen reduktiven Methylierungsverfahrens hergestellt. Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,54 (2H, s), 6,91 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,27 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,54 (1H, s); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
  • Beispiel 189 N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzyl]-N,N-dimethylamin
    Figure 01190002
  • Das Anilin von Beispiel 109 (500 mg, 1,7 mmol), N'-[(Dimethylamino)-methyliden]-N,N-dimethylhydrazonoformamid (590 mg, 4,15 mmol) (hergestellt gemäß Bartlett et al., J. Chem. Soc. (C), (1967), S. 1664) und p-Toluolsulfonsäure (394 mg, 2 mmol) wurden in Toluol (10 ml) vermischt und 2 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:10:1)) gereinigt. Man erhielt das angestrebte Triazolderivat (100 mg, 17%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,29 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,54 (2H, s), 6,92 (2H, d), 6,95 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,29 (2H, d), 7,46 (2H, s); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
  • Beispiel 190 N-{5-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N-methylamin
    Figure 01200001
  • Kupferpulver (1,53 g, 24 mmol), Kaliumcarbonat (6,08 g, mmol) und 3-Aminopyrazol wurden vermischt und zur Bildung einer Schmelze auf 50°C erwärmt. Nach Zugabe von Iod (51 mg, 0,2 mmol) wurde das Gemisch 20 Minuten gerührt und sodann mit dem Arylbromid von Präparation 39 (8,77 g, 20 mmol) versetzt. Nach weiteren 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch 9 Stunden auf 140°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Ethylacetat (jeweils 70 ml) ausgeschüttelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch weiter mit gesättigter wässriger EDTA-Lösung und Ethylacetat (jeweils 1000 ml) verdünnt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; (MeOH 880 NH3 (1:9) in DCM (1 → 10%)) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines braunen Öls, das beim Stehenlassen unter Vakuum erstarrte (1,52 g, 22%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,77 (4H, brs), 5,80 (1H, s), 6,86 (3H, m), 7,25 (2H, d), 7,39 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,63 (1H, s).
  • Beispiel 191 N-{5-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 01210001
  • (i) Herstellung des Formamids
  • Ameisensäure (145 μl, 3,84 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Pentafluorphenol (642 mg, 3,49 mmol) in Ether (5 ml) gegeben. Anschließend wurde Dicyclohexylcarbodiimid (722 mg, 3,49 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Die Etherlösung von Pentafluorphenylformiat wurde zur Trockne eingedampft, in DCM (8 ml) in Lösung gebracht und zu einer Lösung des Aminopyrazols von Beispiel 190 (1,08 g, 3,17 mmol) in DCM (8 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit DCM und wässrigem Kaliumcarbonat (10%, jeweils 50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4) und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; (MeOH/880 NH3 (9:1)) in DCM (1 → 1,5%)) gereinigt. Man erhielt das Formamid-Zwischenprodukt (770 mg, 66%). δH (CDCl3, 400 MHz, 2 Rotomere sichtbar) 2,47 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,88 (3H, s (untergeordnetes Rotomer)), 4,41 (2H, s), 4,56 (2H, s (untergeordnetes Rotomer)), 5,79 (1H, d (untergeordnetes Rotomer)), 5,81 (1H, d), 6,83–6,92 (4H, m), 7,36–7,46 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,59 (1H, d), 8, 11 (1H, s (untergeordnetes Rotomer)), 8,22 (1H, s); MS m/z (TS+) 369 (MH+).
  • (ii) Reduktion des tertiären Amins
  • Das Formamid von Stufe (i) (770 mg, 2,09 mmol) wurde in THF (21 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M in THF, 6,27 ml, 6,27 mmol) behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure (6 M, 15 ml) abgeschreckt. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten auf 80°C erwärmt und erneut auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wurde das Gemisch durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (2 M, 50 ml) alkalisch gemacht und mit DCM (70 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; MeOH/880 NH3 (9:1)) in DCM (1 → 5%)) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (100 mg, Ausbeute 13%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,22 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,42 (2H, s), 3,76 (2H, brs), 5,80 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,91 (1H, d), 7,21 (2H, d), 7,41 (1H, dd), 7,63 (1H, d); MS m/z (TS+) 355 (MH+).
  • Beispiel 192 5-Chlor-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzylamin
    Figure 01220001
  • Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (745 mg, 19,6 mmol) in Diethylether (30 ml) wurde mit Aluminiumchlorid (872 mg, 6,54 mmol) in Diethylether (10 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Nitril von Präparation 58 (2,44 g, 8,7 mmol) in Diethylether (10 ml) zugetropft. Sodann wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (1 M, 5 ml) abgeschreckt und mit Diethylether (20 ml) verdünnt. Nach 5-minütigem Rühren wurde die flüssige Phase dekantiert. Der Rückstand wurde 2-mal mit Diethylether (2 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft (2,35 g, 96%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,75–6,79 (2H, m), 6,87–6,90 (2H, m), 7,15–7,29 (2H, m), 7,38–7,41 (1H, m); MS m/z (TS+) 280, 282 (MH+).
  • Präparationen Präparation 1 2-[4-Methylsulfanyl)-phenoxy]-benzaldehyd
    Figure 01230001
  • 2-Fluorbenzaldehyd (31,6 ml, 300 mmol) und 4-(Methylmercapto)-phenol (46,27 g, 330 mmol) wurden in DMF (500 ml) gelöst und sodann mit Kaliumcarbonat (62,2 g, 450 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, zusammen mit Toluol eingedampft und sodann mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zum angestrebten Aldehydmaterial in Form eines braunen Öls (84,4 g) eingedampft, das mit 15% Phenolausgangsprodukt verunreinigt war, jedoch eine ausreichende Reinheit zur Verwendung in der nächsten Stufe besaß. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 6,87 (1H, d), 6,99 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,92 (1H, d), 10,49 (1H, s). Gegebenenfalls kann das rohe Gemisch durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Hexane (2 → 10%)) gereinigt werden, um eine reine Probe der angestrebten Aldehydverbindung zu erhalten.
  • Alternativ lässt sich die Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
    Kaliumcarbonat (538,7 g, 3,89 mol) und 4-(Methylmercapto)-phenol (400 g, 2,85 mmol) wurden nacheinander zu DMF (3 Liter) gegeben. Sodann wurde 2-Fluorbenzaldehyd (322 g, 2,59 mol) zu der Aufschlämmung gegeben. Das Gemisch wurde auf den Bereich von 92 bis 100°C erwärmt. Nach 19 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und versetzte es mit Wasser (2 Liter). Die Lösung wurde unter 10°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde mit 2,5 M HCl (1,5 Liter) auf 2 eingestellt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach Zugabe von Wasser (2,6 Liter) wurde die Aufschlämmung 2 Stunden bei einer Temperatur unter 5°C gerührt. Sodann wurde die Aufschlämmung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser (4 × 1 Liter) gewaschen. Das rohe Produkt wurde in Dichlormethan gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter azeotropen Bedingungen zur Entfernung des Wassers abdestilliert. Frisches Dichlormethan wurde nach Bedarf zugegeben. Die trockene Dichlormethanlösung wurde sodann unter Vakuum eingeengt. Man erhielt das rohe Produkt in Form eines Öls (634 g, 100%).
  • Präparationen 2–18
  • Die Umsetzung von Präparation 1 wurde unter ähnlichen Bedingungen unter Verwendung einer Reihe von handelsüblichen Phenolen und 2-Fluorbenzaldehyden wiederholt, um die Verbindungen der Präparationen 2 bis 18 bereitzustellen. Die einzelnen Reaktionen wurden sorgfältig durch Dünnschichtchromatographie überwacht und so lange fortgeführt, bis sie als vollständig angesehen wurden. Die Daten für die Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    • a Es wurde das Phenol von Präparation 35 verwendet.
    • b Es wurde das Phenol von Präparation 34 verwendet.
  • Präparationen 19–20
  • Die folgenden Diphenylether wurden auf ähnliche Weise wie bei der für die Präparation 1 beschriebenen Umsetzung unter Verwendung von 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd mit dem entsprechenden handelsüblichen Phenol hergestellt. Kürzere Reaktionszeiten (etwa 3 Stunden) reichten in diesen Fällen aus, um gute Umwandlungsraten zu erzielen.
  • Figure 01260001
  • Präparation 21 N,N-Dimethyl-N-{2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 01260002
  • Der Aldehyd von Präparation 1 (21,23 g, 87 mmol) wurde in einem 1:1-Gemisch aus THF und DCM (jeweils 180 ml) zusammen mit Dimethylamin-hydrochlorid (7,81 g, 95,8 mmol) und Triethylamin (36,4 ml, 261 mmol) gelöst. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumtriacetoxyborhydrid (27,7 g, 130,7 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgedampft und sodann mit DCM und Wasser (jeweils 1000 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Öl eingedampft. Der Rückstand konnte durch Flash-Chromatographie (SiO2; ((MeOH/880 NH3) (9:1) (0–5%) in DCM) gereinigt werden. Man erhielt das angestrebte Amin in Form der freien Base als braunes Öl. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 2,46 (6H, s), 3,45 (2H, s), 6,84–6,90 (3H, m), 7,13 (1H, t), 7,20–7,26 (3H, m), 7,46 (1H, d); MS m/z (TS+) 274 (MH+).
  • Alternativ ließ sich das rohe Reaktionsprodukt durch Bildung und Kristallisation des Hydrochloridsalzes reinigen, indem man es in Diethylether (150 ml) löste und anschließend Chlorwasserstoffsäure (1 M) in Diethylether (150 ml) zu der gerührten Lösung gab. Das Hydrochloridsalz der angestrebten Dimethylaminverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes gewonnen (22,58 g, 84%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 2,80 (6H, d), 4,32 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,25 (2H, m), 7,36 (1H, dt) 7,85 (1H, dd), 12, 47 (1H, br).
  • Alternativ lässt sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
    Eine Lösung des Produkts von Präparation 1 (390 g, 1,59 mol) in DCM (2,73 Liter) wurde zu THF (2,73 Liter) gegeben. Sodann wurden nacheinander Dimethylaminhydrochlorid (143 g, 1,75 mol) und Triethylamin (485 g, 4,80 mol) zugegeben. Die Temperatur wurde auf 20°C eingestellt. Nach 1 Stunde wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (508 g, 2,93 mol) zugegeben. Nach 20 Stunden wurde Dichlormethan (3,9 Liter) zugegeben. Eine Lösung von 8% Natriumbicarbonat (3,9 Liter) wurde innerhalb von 0,5 Stunden zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2,5 Liter) gewaschen. Sodann wurden die Phasen erneut getrennt und die organische Phase auf ein Volumen von 1,65 Liter eingeengt. Ethylacetat (2,89 Liter) wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde entfernt und durch frisches Ethylacetat unter Erzielung eines Endvolumens von 2,92 Liter ersetzt. Sodann wurde die Lösung unter 5°C gekühlt und mit 6,75 M Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol (0,25 Liter, 1,69 mol) versetzt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur unter 5°C wurde die Aufschlämmung filtriert, mit Ethylacetat (2 × 0,39 Liter) gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 50°C über Nacht getrocknet. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines pulverförmigen Feststoffes (308,3 g, 63%).
  • Präparationen 22–25
  • Die Amine der Präparationen 22 bis 25 wurden gemäß dem für die Präparation 21 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01280001
  • Präparation 26 N-Methyl-N-{2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 01280002
  • Die Aldehydverbindung von Präparation 6 (2,5 g, 8,86 mmol) wurde in einer Lösung von Monomethylamin in Ethanol (etwa 8 M) (11 ml, 88 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit THF/Ethanol (1:1) versetzt, um die Auflösung zu unterstützen. Nach Zugabe von Natriumborhydrid (3,35 g, 88,6 mmol) wurde weitere 4 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure (1 M) (bis zur Beendigung der Gasentwicklung) gestoppt. Sodann wurde das Gemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung (2 M) alkalisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat (3-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Aminverbindung in Form eines farblosen Öls (2,23 g, 84%). δH (CDCl3, 300 MHz) 1,72 (1H, br), 2,42 (3H, s), 3,77 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,16 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,41 (1H, d); MS m/z (TS+) 298 (MH+).
  • Präparation 27 N-Methyl-N-{2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 01290001
  • Das Titelamin wurde unter den für die Präparation 26 beschriebenen Bedingungen unter Verwendung der Aldehydverbindung von Präparation 4 als Ausgangsprodukt synthetisiert. δH (CDCl3, 300 MHz) 2,57 (3H, s), 4,14 (2H, s), 5,50 (2H, brs), 6,88 (1H, d), 7,18 (3H, m) 7,34 (1H, t), 7,61 (2H, d), 7,70 (1H, d); MS m/z (TS+) 282 (MH+).
  • Präparation 28 N-Methyl-N-{2-[(4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
    Figure 01300001
  • Das Titelamin wurde aus dem Aldehyd von Präparation 1 gemäß dem für die Präparation 26 beschriebenen Verfahren hergestellt. δH (CD3OD, 300 MHz) 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,15 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,43 (1H, d); MS m/z (TS+) 260 (MH+).
  • Präparation 29 N-{2-[4-(Ethylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 01300002
  • Das Produkt von Präparation 25 (1,09 g, 3,18 mmol) wurde in DMSO (3,2 ml) gelöst und mit Natriumethanthiolat (535 mg, 6,36 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (367 mg, 1155,57) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Diethylether (jeweils 100 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (100 ml) reextrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem hellroten Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) erhielt man ein orangefarbenes Öl, das in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit Salzsäure (1 M) in Diethylether (5 ml) behandelt wurde. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man einen beigefarbenen Feststoff, der aus siedendem Ethylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt ein cremefarbenes Pulver (491 mg, 54%). 1,30 (3H, t), 2,80 (6H, d), 2,92 (2H, q), 4,31 (2H, d), 6,88 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,87 (1H, d); MS m/z (ES+) 288 (MH+).
  • Präparation 30 5-(Aminosulfonyl)-2-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-N-methylbenzamid
    Figure 01310001
  • Das Sulfonamid von Präparation 67 (405 mg, 1,7 mmol) wurde mit dem Phenol von Präparation 35 (297 mg, 1,7 mmol), Kaliumcarbonat (362 mg, 2,6 mmol) und DMF (10 ml) vereinigt. Sodann wurde das Gemisch 18 Stunden auf 110°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure (2 M) auf den pH-Wert 3 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1 → 90:10:1)) gereinigt. Man erhielt das Titelamid in Form eines braunen Öls (600 mg, 90%). δH (DMSO-d6, 400 MHz) 2,33 (3H, s), 2,75 (3H, d), 3,75 (3H, s), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,30 (2H, s), 7,75 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,25 (1H, m); MS m/z (TS+) 383 (MH+).
  • Präparationen 31–33
  • Die folgenden Amide wurden gemäß dem für die Präparation 30 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des Sulfonamids vom Präparation 67 und des entsprechenden angegebenen Phenols hergestellt.
  • Figure 01310002
  • Figure 01320001
  • Präparation 34 4-(Methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenol
    Figure 01320002
  • (i) Sulfidbildung: 1-(Methylsulfanyl)-4-nitro-2-(trifluormethyl)-benzol
  • 2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid (30 ml, 218,4 mmol) wurde in DMF (218 ml) gelöst und mit 4,4'-Thiobis-(6-tert.-butyl-m-cresol) (150 mg, 0,4 mmol) und anschließend mit Natriummethanthiolat (15 g, 214 mmol) behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf ein geringes Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser (jeweils 1000 ml) ausgeschüttelt. Die organische Fraktion wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 750 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Pentan (5:95 → 10:90)) erhielt man ein Gemisch aus zwei Verbindungen, das weiter durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/Pentan (10:90 → 40:60)) gereinigt wurde. Man erhielt das Titelsulfid (7,96 g, 15%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 7,39 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 8,46 (1H, d).
  • (ii) Nitroreduktion: 4-(Methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-anilin
  • Eine Suspension des Sulfids von Stufe (i) in Essigsäure (168 ml) und Wasser (25 ml) wurde mit Eisenpulver (11,25 g, 201 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf ein geringes Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3(aq.) und Ethylacetat (jeweils 200 ml) ausgeschüttelt und anschließend durch eine Schicht Arbocel® filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und zum Titelanilin in Form eines braunen Öls, das geringfügig mit Essigsäure verunreinigt war, eingedampft (8 g, etwa 100%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,40 (3H, s), 6,77 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,32 (1H, d).
  • (iii) Bildung des Diazoniumsalzes/Hydrolyse: 4-(Methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenol
  • Eine Suspension des Anilins von Stufe (ii) (8,00 g, 38,2 mmol) in Wasser wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) behandelt und unter heftigem Rühren auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (2,9 g, 42,1 mmol) in Wasser (15 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wobei eine Lösung entstand. Eine Lösung von Kupfer(II)-nitrat-hämipentahydrat (120 g, 516 mmol) in Wasser (900 ml) wurde zugegeben, wonach sich die Zugabe von festem Kupfer(I)-oxid (4,9 g, 34,4 mmol) anschloss. Das heftige Rühren wurde fortgesetzt, bis die Stickstoffentwicklung nachließ (10–15 Minuten). Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 M) (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten NaOH-Fraktionen wurden mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Öl eingedampft (3,5 g, 44%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 5,50 (1H, brs), 6,97 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 7,38 (1H, d); MS m/z (ES–) 207 (M – H+).
  • Präparation 35 3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenol
    Figure 01340001
  • (i) Bildung des Benzylethers: 6-(Benzyloxy)-1,3-benzoxathiol-2-on
  • 6-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on (50 g, 297 mmol) wurde in DMF (500 ml) gelöst und mit Benzylbromid (53 ml, 446 mmol) und Kaliumcarbonat (82 g, 595 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60°C erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (700 ml) und Wasser (400 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Pentan (1:19 → 1:9)) erhielt man einen kautschukartigen, weißen Feststoff, der mit Et2O/Pentan verrieben wurde. Man erhielt den angestrebten Benzylester in Form eines weißen Feststoffes (17,65 g, 23%). δH (CDCl3, 300 MHz) 5,10 (2H, s), 6,92 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,35–7,45 (5H, m); MS m/z (TS+) 276 (MNH4 +).
  • (ii) Hydrolyse des Thioxolonrings: 5-(Benzyloxy)-2-sulfanylphenol
  • Der Benzylether von Stufe (i) (17,55 g, 67,9 mmol) wurde in THF (125 ml) gelöst und mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (2 M, 125 ml) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Entfernung von THF eingedampft. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde sodann mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert, was ein Aufschäumen des Gemisches bewirkte. Sodann wurde das Gemisch mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft (13,65 g, 86%). δH (CDCl3, 300 MHz) 5,08 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,55 (1H, d), 6,63 (1H, s), 7,30–7,45 (5H, m); MS m/z (TS+) 250 (MNH4 +).
  • (iii) Methylierung des Phenols und Thiophenols: 4-(Benzyloxy)-2-methoxy-1-(methylsulfanyl)-benzol
  • Ein Gemisch aus dem Thiophenol-phenol von Stufe (ii) (13,5 g, 58,1 mmol) und Kaliumcarbonat (9,64 g, 69,7 mmol) in DMF (150 ml) wurde bei 0°C mit Methyliodid (7,97 ml, 128 mmol) behandelt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Tage gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (150 ml) und Diethylether (150 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde entfernt und mit Diethylether extrahiert (2 × 75 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat in Pentan (2% → 4%)) erhielt man ein Öl, das nach Trocknen unter Vakuum zu einem weißen Feststoff erstarrte (11,5 g, 65%). δH (CDCl3, 300 MHz) 2,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,57 (2H, s), 7,20 (1H, dd), 7,35–7,45 (5H, m); MS m/z (TS+) 261 (MH+).
  • (iv) Spaltung des Benzylethers: 3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenol
  • Der Benzylether von Stufe (iii) (9,27 g, 39,5 mmol) wurde in DCM (5 ml) gelöst. Sodann wurden Ethanthiol (5 ml) und BF3·OEt2 (5 ml, 39,5 mol) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, bevor die Umsetzung mit Salzsäure (2 M) gestoppt wurde. Nach weiteren 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (2 M) alkalisch gemacht, bis ein pH-Wert von 10 erreicht war. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde erneut durch Zugabe von Salzsäure (2 M) auf den pH-Wert 1 angesäuert und mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; EtOAc/Pentan (1:9 → 1:4)) erhielt man die angestrebte Phenolverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (1,73 g, 28%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,21 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,30 (1H, d), 6,35 (1H, s), 6,96 (1H, d), 9,39 (1H, brs).
  • Präparation 36 4-Methoxy-3-(methylsulfanyl)-phenol
    Figure 01360001
  • (i) Bildung des Allylethers: 5-(Allyloxy)-1,3-benzoxathiol-2-on
  • 5-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on (2 g, 11,9 mmol) (hergestellt gemäß J. Org. Chem., Bd. 55 (1990), S. 2736) wurde in Aceton (13 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (3,29 g, 23,8 mmol) und anschließend mit Allylbromid (1,13 ml, 13,1 mmol) behandelt. Sodann wurde das Gemisch 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Diethylether (jeweils 50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Fraktion wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Pentan/Ethylacetat (95:5 → 90:10)) erhielt man die angestrebte Verbindung in Form eines farblosen Öls (1,9 g, 77%), δH (CDCl3, 400 MHz) 4,50 (2H, d), 5,28 (1H, d), 5,38 (1H, d), 6,00 (1H, ddt), 6,83 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 7,15 (1H, d).
  • (ii) Hydrolyse des Thiocarbonats: 4-(Allyloxy)-2-sulfanylphenol
  • Der Allylether von Stufe (i) (834 mg) wurde in entgastem THF (5 ml) gelöst und mit einer entgasten wässrigen Natriumhydroxidlösung (2 M, 5 ml, 10 mmol) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Lösung mit Salzsäure (2 M) auf den pH-Wert 1 angesäuert, was ein Aufschäumen des Gemisches bewirkte. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem klaren Öl eingedampft, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. δH (CDCl3, 300 MHz) 3,13 (1H, s), 4,49 (2H, d), 5,30 (1H, d), 5,44 (1H, dt), 5,76 (1H, s), 5,97–6,12 (1H, m), 6,79–6,96 (2H, m), 7,16–7,25 (1H, m).
  • (iii) Methylierung des Phenols und Thiophenols: 4-(Allyloxy)-1-methoxy-2-(methylsulfanyl)-benzol
  • Das Thiophenol von Stufe (ii) wurde in Form einer Lösung in Aceton (4 ml) zu einer Aufschlämmung von Kaliumcarbonat (1,66 g, 12 mmol) in Aceton (4 ml) und Methyliodid (623 μl, 10 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann zu einem kautschukartigen Feststoff eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser (jeweils 50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Pentan/Ethylacetat (19:1 → 10:1) erhielt man den Titel-Allylether in Form eines Öls (556 mg, 66%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,38 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,44 (2H, d), 5,23 (1H, d), 5,36 (1H, d), 6,00 (1H, ddt), 6,61 (1H, d), 6,69–6,72 (2H, m).
  • (iv) Deallylierung des Allylethers: 4-Methoxy-3-(methylsulfanyl)-phenol
  • Der Allylether von Stufe (iii) (556 mg, 2,64 mmol) wurde zusammen mit Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (153 mg, 0,13 mmol) in trockenem THF (26 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (600 mg, 15,9 mmol) versetzt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse ergab eine 50%ige Umwandlung, so dass eine weitere Charge von Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) (153 mg, 0,13 mmol) zugegeben wurde und das Gemisch auf 45°C erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt wurde. Sodann wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von gesättigter NH4Cl(aq)-Lösung gestoppt (bis das Aufschäumen nachließ). Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem gelb-orangefarbenen Öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) erhielt man das angestrebte Titelphenol in Form eines farblosen Öls (425 mg, 90%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,39 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,97 (1H, s), 6,57 (1H, dd), 6,67 (1H, S), 6,68 (1H, d).
  • Präparation 37 tert.-Butyl-5-brom-2-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl-(methyl)-carbamat
    Figure 01380001
  • Eine Lösung des Amins von Beispiel 127 (822 mg, 2,02 mmol) in DCM (10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Di-(tert.-butyl)-dicarbonat (530 mg, 2,43 mmol) behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure (2 M) (5 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem blassgelben Öl eingedampft (1,17 g, etwa 100%). δH (CDCl3, 300 MHz) 1,57 (9H, brs), 2,50 (3H, brd), 2,87 (3H, brs), 4,43 (2H, brs), 6,78 (1H, brt), 7,04 (1H, brs), 7,27 (1H, obs), 7,33–7,50 (3H, brm); MS m/z (TS+) 508 (MH+).
  • Präparationen 38–39
    Figure 01390001
  • Die folgenden Boc-geschützten Arylbromide wurden nach dem Verfahren von Präparation 37 aus dem entsprechenden sekundären Amin hergestellt.
  • Figure 01390002
  • Präparation 40 Methyl-3-{[(tert.-butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
    Figure 01390003
  • Das Arylbromid von Präparation 37 (1,02 g, 2,02 mmol) wurde in Methanol (15 ml) gelöst und in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl mit Triethylamin (0,85 ml, 6,60 mmol), Palladium(II)-acetat (45 mg, 0,202 mmol) und Triphenylphosphin (106 mg, 0,404 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde unter einen Kohlenmonoxiddruck von 100 psi gebracht und 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Sodann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Pentan (1:9 → 1:3)) gereinigt. Man erhielt den Titelester in Form eines gelben Öls (412 mg, 42%). δH (CDCl3, 400 MHz) 1,41 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85 (3H, brs), 3,87 (3H, s), 4,50 (2H, brs), 6,79 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,97 (1H, brs); MS m/z 397 (M-(OMe)-(t-Bu)).
  • Präparationen 41–42
  • Die folgenden Ester wurden nach dem Verfahren von Präparation 40 aus dem erforderlichen Arylbromid hergestellt.
  • Figure 01400001
  • Präparation 43 3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
    Figure 01410001
  • Der Ester von Präparation 40 (400 mg, 0,82 mmol) wurde in Methanol (5 ml) und Wasser (2 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (114 mg, 0,82 mmol) wurde zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml) und Wasser (5 ml) verdünnt und mit Salzsäure (2 M) (2–3 ml) angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (5 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft (388 mg, 100%). δH (CDCl3, 300 MHz) 1,47 (9H, s), 2,54 (3H, s), 2,95 (3H, brs), 4,57 (2H, brs), 6,83 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,07 (1H, brs); MS m/z (TS+) 489 (MNH4 +).
  • Präparation 44 3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxybenzoesäure
    Figure 01410002
  • Der Ester von Präparation 42 (2,31 g, 5,39 mmol) wurde in THF gelöst und mit einer wässrigen Lithiumhydroxidlösung (1 M) behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Abdampfen des Großteils des THF wurde das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung angesäuert und mit DCM (50 ml) verdünnt. Sodann wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde sodann mit DCM (50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem weißen Schaum eingedampft (2,3 g, etwa 100%), der nicht weiter gereinigt wurde. δH (CDCl3, 300 MHz) 1,45 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,91 (3H, brs), 4,55 (2H, brd), 6,80 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,92 (1H, d), 8,03 (1H, brd); MS m/z (TS+) 404 (MH+).
  • Präparation 45 3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoesäure
    Figure 01420001
  • Die Titelcarbonsäure wurde aus dem Ester von Präparation 41 unter Anwendung des vorstehend für Präparation 44 beschriebenen Verfahrens hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz) 1,43 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,87 (3H, brs), 3,81 (3H, s), 4,52 (2H, brm), 6,54 (2H, m), 6,79 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,00 (1H, brm); MS m/z (ES–) 432 (M – H+).
  • Präparation 46 tert.-Butyl-5-(aminocarbonyl)-2-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl-(methyl)-carbamat
    Figure 01420002
  • Die Carbonsäure von Beispiel 43 (388 mg, 0,82 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (287 μl, 2,06 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (139 mg, 1,03 mmol) und WSCDI (205 mg, 1,07 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit gesättigtem Ammoniak in THF (2 ml, Überschuss) versetzt und über Nacht gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Salzsäure (2 M, 5 ml) angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (10 ml mit Spuren an zugesetztem Methanol) reextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem weißen Feststoff eingedampft (396 mg, 100%). δH (CD3OD, 300 MHz) 1,41 (9H, s), 2,54 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,91 (1H, s); MS m/z (TS+) 488 (MNH4 +).
  • Präparationen 47–54
  • Die nachstehende Reihe von Amiden wurde aus der entsprechenden Carbonsäure unter Anwendung des bei Präparation 46 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Präparation 55 2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-nitrobenzonitril
    Figure 01440002
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-nitrobenzonitril (3,75 g, 20,5 mmol), 4-(Methylsulfanyl)-phenol (3 g, 21,4 mmol) und Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,6 mmol) in DMF (50 ml) wurde 2,5 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit DCM (200 ml) und Wasser (200 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Man erhielt das Produkt mit Spurenverunreinigungen von 4-(Methylsulfanyl)-phenol und DMF (6,08 g, quantitative Ausbeute). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,53 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,30 (1H, dd), 8,57 (1H, d); MS m/z (TS+) 304 (MNH4 +).
  • Präparationen 56–58
    Figure 01450001
  • Die folgenden Diphenylether wurden auf analoge Weise wie bei Präparation 55 aus dem entsprechenden o-Chlorbenzonitril (handelsüblich) und den angegebenen Phenolkomponenten hergestellt.
  • Figure 01450002
  • Präparation 59 5-Amino-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzonitril
    Figure 01450003
  • Eisenpulver (8,0 g, 143 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 10 Minuten zu einer Suspension des Nitrils von Präparation 55 (20,5 mmol) in Essigsäure (100 ml) und Wasser (15 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit DCM (250 ml) und wässrigem Kaliumcarbonat (10%, 300 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem blassbraunen Feststoff eingedampft (5,01 g, 95%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 3,71 (2H, br), 6,81 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,25 (2H, m); MS m/z (TS+) 274 (MNH4 +).
  • Präparationen 60–61
  • Die folgenden Aniline wurden auf analoge Weise wie bei Präparation 59 aus der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt.
  • Figure 01460001
  • Präparation 62 N-{3-Cyano-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
    Figure 01460002
  • Methansulfonylchlorid (3 ml, 38,8 mmol) wurde zu einer Lösung des Nitrils von Präparation 59 (5 g, 19,5 mmol) und Triethylamin (5,6 mmol) in DCM (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit DCM (50 ml) und Salzsäure (2 M, 50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in THF (15 ml) aufgenommen und mit einer Natriumhydroxidlösung (2 M, 50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure (2 M, 55 ml) angesäuert und mit DCM (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem blassgelben kristallinen Feststoff eingedampft (6,45 g, 99%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 3,03 (3H, s), 6,47 (1H, br), 6,86 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,37 (1H, dd), 7,54 (1H, d); MS m/z (ES+) 357 (MNa+).
  • Präparationen 63–64
  • Die folgenden Methansulfonamide wurden aus dem erforderlichen Anilin nach dem in Präparation 62 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01470001
  • Präparation 65 N-{3-Cyano-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-methylmethansulfonamid
    Figure 01470002
  • Methyliodid (2,5 ml, 40,2 mmol) und Kaliumcarbonat (1,25 g, 9,04 mmol) wurden zu einer Lösung des Sulfonamids von Präparation 62 (2,7 g, 8,07 mmol) in Acetonitril (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 68 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Natriumhydroxid (2 M, 50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung (2,75 g, 98%). δH (CDCl3, 300 MHz) 2, 50 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,30 (3H, s), 6,82 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,49 (1H, dd), 7,62 (1H, d); MS m/z (TS+) 366 (MNH4 +).
  • Präparation 66 N-{3-Cyano-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
    Figure 01480001
  • 2-Bromethanol (2,5 ml, 35,3 mmol) und Kaliumcarbonat (4,9 g, 35,5 mmol) wurden zu einer Lösung des Sulfonamids von Präparation 62 (2,7 g, 8,07 mmol) in Acetonitril (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 68 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse ergab verbleibendes Ausgangsmaterial, so dass das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt wurde. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in eine Natriumhydroxidlösung (2 M, 50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstands durch mehrfache Säulenchromatographie (SiO2) erhielt man die Titelverbindung (1,90 g, 62%). δH (CDCl3, 300 MHz) 2,50 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,77 (2H, m), 3,80 (2H, m), 6,83 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,50 (1H, dd), 7,67 (1H, d); MS m/z (TS+) 396 (MNH4 +).
  • Präparation 67 5-(Aminosulfonyl)-2-fluor-N-methylbenzamid
    Figure 01490001
  • Eine Suspension von 5-(Aminosulfonyl)-2-fluorbenzoesäure (hergestellt gemäß Chem. Pharm. Bull., Bd. 43 (4) (1995), S. 582–587) (3,0 g, 13,7 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (WSCDI) (2,89 g, 15,06 mmol) und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von Methylaminin in Tetrahydrofuran (2 M, 8,21 ml, 16,42 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Sodann wurde das rohe Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (84:14:2) als Lösungsmittel eluiert. Man erhielt das Amid (732 mg, 23%) in Form eines weißen Pulvers. 1H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ = 2,97 (3H, s), 7,40 (1H, t), 8,05 (1H, m), 8,29 (1H, d), MS m/z 250 (MNH4)+.
  • Präparation 68 N'-(3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-propanoyl)-4-methylbenzolsulfonhydrazid
    Figure 01490002
  • Durch Behandlung des in Beispiel 68 gebildeten ungesättigten Amids unter den in Beispiel 71 angewandten Reduktionsbedingungen erhielt man die Titelverbindung. Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,28 (6H, s), 2,36 (2H, t), 2,41 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48–2,67 (2H, brm), 2,77 (2H, t), 3,48 (2H, s), 6,74 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,91 (1H, dd), 7,23–7,30 (5H, m), 7,75 (2H, d); MS m/z (TS+) 514, 516 (MH+)
  • Präparation 69 N'-(3-{4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-propanoyl)-4-methylbenzolsulfonhydrazid
    Figure 01500001
  • Durch Behandlung des in Beispiel 69 gebildeten ungesättigten Amids unter den für Beispiel 71 angewandten Reduktionsbedingungen erhielt man die Titelverbindung. Freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz) 2,23 (2H, t), 2,38 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,62 (2H, t), 4,27 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,30–7,34 (4H, m), 7,58 (1H, d), 7,62 (1H, d), 9,64 (1H, s), 9,91 (1H, s), 10,34 (1H, brs); MS m/z (ES+) 514 (MH+).
  • Biologische Aktivität
  • Eine Anzahl von Verbindungen wurden auf ihre biologische Aktivität aufgrund ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Aufnahme von Serotonin durch humane Serotonin-Transporter auf folgende Weise getestet.
  • (i) Zellkultur
  • Humane embryonale Nierenzellen (HEK-293), die in stabiler Weise mit dem humanen Serotonin-Transporter (hSERT), Noradrenalin-Transporter (hNET) oder Dopamin-Transporter (hDAT) transfiziert waren, wurden nach üblichen Zellkulturtechniken gezüchtet (die Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 in DMEM-Kulturmedium (ergänzt mit 10% dialysiertem fötalen Kälberserum (FCS), 2 mM I-Glutamin und 250 μg/ml Geneticin) gezüchtet). Die Zellen wurden für den Test unter Bildung einer Zellsuspension von 750 000 Zellen/ml geerntet.
  • (i) Bestimmung der Inhibitorstärke
  • Sämtliche Testverbindungen wurden in 100% DMSO gelöst und in Testpuffer zur Bildung geeigneter Testkonzentrationen verdünnt. Tests wurden in Filterbodenplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Zellen (7 500 Zellen/Testvertiefung) wurden in Standardtestpuffer, der entweder die Testverbindung, den Standardinhibitor oder den Verbindungsträger (1% DMSO) enthielt, 5 Minuten inkubiert. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 3H-Serotonin, 3H-Noradrenalin oder 3H-Dopaminsubstraten gestartet. Sämtliche Reaktionen wurden bei Raumtemperatur in einem Schüttelinkubator durchgeführt. Die Inkubationszeiten betrugen 5 Minuten für die hSERT- und hDAT-Tests und 15 Minuten für den hNET-Test. Die Reaktionen wurden durch Entfernung des Reaktionsgemisches unter Verwendung eines Vakuumrohrverteilers und anschließendes rasches Waschen mit eiskaltem Testpuffer beendet. Die Menge des in die Zellen eingebauten 3H-Substrats wurde sodann quantitativ bestimmt.
  • Die Testplatten wurden in einem Mikrowellenofen getrocknet, mit Szintillationsflüssigkeit versetzt und einer Messung der Radioaktivität unterzogen. Die Wirkungsstärke der Testverbindungen wurde quantitativ als IC50-Wert angegeben (Konzentration der Testverbindung, die zur Hemmung der spezifischen Aufnahme von radioaktiv markiertem Substrat in die Zellen um 50% erforderlich war).
  • (iii) Zusammensetzung des Standardtestpuffers
    • Trizma-hydrochlorid (26 mM)
    • NaCl (124 mM)
    • KCl (4,5 mM)
    • KH2PO4 (1,2 mM)
    • MgCl2·6H2O (1,3 mM)
    • Ascorbinsäure (1,136 mM)
    • Glucose (5,55 mM)
    • pH-Wert 7,40
    • CaCl2 (2,8 mM)
    • Pargylin (100 μM)
  • Anmerkung: Der pH-Wert des Puffers wurde vor Zugabe von CaCl2 und Pargylin mit 1 M NaOH auf 7,40 eingestellt.
  • (iv) Zusammenfassende Darstellung der Testparameter
    Figure 01520001
  • Verbindungen mit einem IC50-Wert der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme (SRI) von 100 nM oder weniger sind die Titelverbindungen der Beispiele 1–4, 6, 9–12, 14, 23, 25, 28–33, 35–53, 55–62, 64, 65, 71–80, 84, 85, 87, 90–92, 94–99, 101–106, 110, 112, 114–122, 125, 128–142, 145–149 und 154–191.
  • Verbindungen mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin (SRI) von 100 nM oder weniger, die bei der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme 10-fach stärker wirken als bei der Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme oder der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen der Beispiele 3, 4, 6, 9–12, 14, 23, 25, 28–33, 35–40, 45–53, 55, 56, 58, 62, 64, 65, 71, 73–76, 84, 85, 87, 90–92, 94–98, 101–104, 106, 110, 112, 114–122, 128–131, 134–141, 145–148, 155–159, 161, 162, 165, 167–179 und 181–191.
  • Verbindungen mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin (SRI) von 100 nM oder weniger, die bei der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme mehr als 100-fach stärker wirken als bei der Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme oder der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen der Beispiele 3, 4, 6, 9–12, 14, 23, 25, 28–32, 35–40, 46–51, 53, 55, 58, 62, 64, 71, 73–76, 84, 85, 87, 90, 91, 94–98, 101–104, 106, 110, 112, 114, 116–118, 120, 121, 128–131, 135, 137, 139–141, 145–148, 155–159, 161, 162, 169–179 und 181–190.
  • Verbindungen mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin (SRI) von 100 nM oder weniger, die bei der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme mehr als 100-fach stärker wirken als bei der Hemmung der Dopamin- Wiederaufnahme und der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen der Beispiele 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28–30, 35, 36, 38–40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94–98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145–148, 156, 157, 169, 170, 174–176, 181–185 und 187–190.
  • Verbindungen mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin (SRI) von 50 nM oder weniger, die bei der Hemmung der Serotinin-Wiederaufnahme 100-fach stärker wirken als bei der Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme und der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen der Beispiele 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28, 30, 36, 38–40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94–98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145, 147, 148, 156, 157, 169, 170, 174–176, 181–185 und 187–190.

Claims (27)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I), oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon:
    Figure 01540001
    wobei: R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, (CH2)m(C3-C6-Cycloalkyl) sind, wobei m = 0, 1, 2 oder 3, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Azetidinring; jedes R3 unabhängig CF3, OCF3, C1-4-Alkylthio oder C1-C4-Alkoxy ist; n 1, 2 oder 3 ist; und R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, sind: A-X, wobei A = -CH=CH- oder -(CH2)p-, wobei p 0, 1 oder 2 ist; X Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, C1-4-Alkoxy, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 oder SO2R10 ist; R6, R7, R8 und R10, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, welche gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehr R12 substituiert sind; R9 C1-6-Alkyl ist, welches gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R12 substituiert ist; R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R12 substituiert ist, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 oder SO2NR6R7 ist; R12 F, OH, CO2H, C3-6-Cycloalkyl, NH2, CONH2, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthält und gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R13 substituiert ist; oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R13 substituiert ist; oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthält und gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R13 substituiert ist; wobei R13 Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, F, C1-C6-Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, -NH2, -NH(C1-C6-alkyl) oder -N(C1-C6-alkyl)2 ist; wobei, wenn R1 und R2 Methyl sind, R4 und R5 Wasserstoff sind und n 1 ist, R3 nicht eine -SMe-Gruppe para zu der Ether-Verknüpfung ist, welche Ringe A und B verknüpft.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei jedes R3 unabhängig -CF3, -OCF3, Methylthio, Ethylthio oder Methoxy ist.
  4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei wenigstens ein R3 para zu der Ether-Verknüpfung angeordnet ist, welche Ringe A und B verknüpft.
  5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei wenigstens ein R3 Methylthio ist.
  6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R6 und R7, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy, sind.
  7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl ist.
  8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl ist.
  9. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei p 1 oder 0 ist.
  10. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, sind: -(CH2)p-X, wobei p 0, 1 oder 2 ist; X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 oder SO2R10 ist; oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der 1, 2 oder 3 aus N, S und O ausgewählte Heteroatome enthält.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, sind: -(CH2)p-X, wobei p 0 oder 1 ist; X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7 oder NR8SO2R9 ist; wobei R6 und R7, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy, sind; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl ist; oder R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl ist; oder Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl.
  12. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R4 und R5 nicht beide Wasserstoff sind.
  13. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R4 Wasserstoff ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, ausgewählt aus der Gruppe: 3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzolsulfonamid; 3-[(Dimethylamino)methyl]-N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]benzolsulfonamid; 3-[(Dimethylamino)methyl]4-[4-(trifluormethoxy)phenoxy]benzolsulfonamid; 3-[(Dimethylamino)methyl]-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-4-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzolsulfonamid; 3-[(Dimethylamino)methyl]-N-[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl]-4-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzolsulfonamid; 3-[(Dimethylamino)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzolsulfonamid; 3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-methylsulfanyl)phenoxy]benzonitril; 3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-methylsulfanyl)phenoxy]benzamid; 3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenoxy]benzamid; 3-[(Methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzamid; N-{3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]phenyl}methansulfonamid; 4-[3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)phenoxy]-3-[(methylamino)methyl]benzamid; N-Methyl-3-[(methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzamid; N-methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzyl]amin; N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzyl]amin; N-[2-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzyl]-N,N-dimethylamin; und N-{5-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzyl}-N-methylamin.
  15. 3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)phenoxy]benzolsulfonamid oder (L)- oder (D)-Tartrat-Salz davon.
  16. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, zur Verwendung als Arzneimittel.
  17. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definierte Verbindung, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, und einen) pharmazeutisch akzeptables(n) Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  18. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Polymorphen davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, bei welcher die Regulierung der Monoamin-Transporter-Funktion beteiligt ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Störung Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, obsessiv-impulsive Störung, post-traumatische Stress-Störung, Substanz-Abhängigkeits-Störungen oder sexuelle Dysfunktion ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 18 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe vorzeitiger Ejakulation.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I);
    Figure 01590001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 und n wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 01600001
    unter für die Bildung einer Verbindung der Formel I geeigneten Reaktionsbedingungen, wobei die geeigneten Reaktionsbedingungen sind: i) wo R4/R5 Halogen sind, durch Reaktion von (II) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst; ii) wo R4/R5 -NO2 sind, durch Reaktion von (II) mit einem geeigneten Nitriermittel in einem inerten Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, bei oder unterhalb der Raumtemperatur; oder iii) wo R4/R5 -SO2NR6R7 ist, durch Reaktion eines intermediären Sulfonylchlorids mit dem notwendigen Amin der Formel HNR6R7 in einem geeigneten Lösungsmittel.
  22. Verfahren nach Anspruch 21 zum Herstellen von Verbindungen der Formel Ia, d. h. Verbindungen der Formel I, bei denen R5 -SO2NR6R7 ist;
    Figure 01600002
    umfassend (a) Umsetzen von Verbindungen der Formel II, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, mit Chlorsulfonsäure, um Verbindungen der Formel (XII) zu erhalten;
    Figure 01610001
    gefolgt von b) Umsetzung mit HNR6R7, um Verbindungen der Formel (Ia) zu erhalten.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei Verbindungen der Formel (XII) in situ erzeugt werden und ohne Isolierung mit HNR6R7 umgesetzt werden.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, ferner umfassend den Schritt der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (III)
    Figure 01610002
    mit einer Verbindung der Formel HNR1R2, oder mit einer geeigneten Salz-Form davon, zusammen mit einem Hydrid-Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel (II) zu bilden.
  25. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe davon, wobei R1, R2, R3 und n wie in Anspruch 1 definiert sind; und R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, -(CH2)p-A' sind, wobei p 0, 1 oder 2 ist und A' eine polare Gruppe ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei die polare Gruppe einen π-Wert hat, der negativer als –0,1 ist.
  27. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 01620001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon, wobei: R1 und R2 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, (CH2)m(C3-C6-Cycloalkyl) darstellen, wobei m = 0, 1, 2 oder 3, oder wobei NR1R2 zusammen einen 4-gliedrigen Ring darstellen, wobei R1 und R2 zusammen C3-Alkyl darstellen; R3 eine oder mehr Gruppen darstellt, ausgewählt aus der Gruppe umfassend: CF3, OCF3, SR12 und C1-C4-Alkoxy, wobei R12 C1-C6-Alkyl darstellt; und R4 und R5 unabhängig voneinander A-X darstellen, wobei A = -(CH2)n-, wobei n 0, 1 oder 2 ist und wobei X darstellt: H, F, Cl, Br, I, CONR6R7 oder SO2NR6R7, OH, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, S(O)mR10, wobei m = 0, 1 oder 2 und wobei R6, R7, R8 und R10 unabhängig voneinander H oder C1-6Alkyl darstellen, wobei R9 C1-6-Alkyl darstellt, R11 H, C1-6-Alkyl, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 oder SO2NR6R6 darstellt und wobei die C1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehr Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus OH, CO2H, C3-6-Cycloalkyl, NH2, CONH2, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält; oder R4 und/oder R5 können einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellen, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält; und zusätzlich können R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidinring (welche gegebenenfalls mit OH oder CONH2 substituiert sind) oder einen Morpholinring (welcher gegebenenfalls mit CONH2 substituiert ist) darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht R4 und R5 beide H sind.
DE60112059T 2000-03-31 2001-03-19 Therapeutisch verwendbare diphenyletherverbindungen Expired - Fee Related DE60112059T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0007884 2000-03-31
GBGB0007884.0A GB0007884D0 (en) 2000-03-31 2000-03-31 Diphenyl ether compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000428 WO2001072687A1 (en) 2000-03-31 2001-03-19 Diphenyl ether compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60112059D1 DE60112059D1 (de) 2005-08-25
DE60112059T2 true DE60112059T2 (de) 2006-04-13

Family

ID=9888884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60112059T Expired - Fee Related DE60112059T2 (de) 2000-03-31 2001-03-19 Therapeutisch verwendbare diphenyletherverbindungen

Country Status (45)

Country Link
EP (1) EP1268396B1 (de)
JP (1) JP3936866B2 (de)
KR (1) KR100570238B1 (de)
CN (1) CN1221524C (de)
AP (1) AP1308A (de)
AR (1) AR027744A1 (de)
AT (1) ATE299859T1 (de)
AU (1) AU784934B2 (de)
BG (1) BG65369B1 (de)
BR (1) BR0109547A (de)
CA (1) CA2404439A1 (de)
CR (1) CR6741A (de)
CZ (1) CZ20023191A3 (de)
DE (1) DE60112059T2 (de)
DK (1) DK1268396T3 (de)
DZ (1) DZ3405A1 (de)
EA (1) EA005519B1 (de)
EE (1) EE200200568A (de)
ES (1) ES2243469T3 (de)
GB (1) GB0007884D0 (de)
GE (1) GEP20053505B (de)
HK (1) HK1051997A1 (de)
HR (1) HRP20020764A2 (de)
HU (1) HUP0301075A3 (de)
IL (1) IL150631A0 (de)
IS (1) IS6457A (de)
MA (1) MA26885A1 (de)
MX (1) MXPA02009697A (de)
MY (1) MY128442A (de)
NO (1) NO20024663D0 (de)
NZ (1) NZ519972A (de)
OA (1) OA12238A (de)
PA (1) PA8514501A1 (de)
PE (1) PE20011138A1 (de)
PL (1) PL358622A1 (de)
PT (1) PT1268396E (de)
SI (1) SI1268396T1 (de)
SK (1) SK13752002A3 (de)
SV (1) SV2002000363A (de)
TN (1) TNSN01046A1 (de)
TW (1) TWI281909B (de)
UA (1) UA75067C2 (de)
WO (1) WO2001072687A1 (de)
YU (1) YU72102A (de)
ZA (1) ZA200207738B (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
BR0113610A (pt) * 2000-08-31 2003-06-24 Pfizer Derivados da fenoxibenzilamina como inibidores seletivos de recuperação de serotonina
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
US6800652B2 (en) 2002-08-16 2004-10-05 Pfizer Inc. Diaryl compounds
GB0219154D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Diaryl compounds
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
BRPI0414637A (pt) * 2003-09-22 2006-11-14 Pfizer processo para a preparação de um composto éter difenìlico
JP2009544579A (ja) 2006-06-29 2009-12-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換ベンジルアミン化合物
CN101511790A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 取代的氨基甲基苯甲酰胺化合物
CN101511775A (zh) 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 丁基和丁炔基苄基胺化合物
US10220100B2 (en) 2011-07-14 2019-03-05 Keith R. Latham Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery
US20130017163A1 (en) 2011-07-14 2013-01-17 Latham Keith R Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery
EP2919788A4 (de) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von schizophrenie
CN107001259B (zh) * 2014-08-27 2019-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物
CA3109419A1 (en) * 2018-08-24 2020-02-27 Xeniopro GmbH Novel compounds
JP7413346B2 (ja) 2019-03-06 2024-01-15 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3851598T2 (de) * 1987-09-09 1995-05-24 Zeneca Ltd Schimmelbekämpfungsmittel.
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
EP1154984A1 (de) * 1999-02-23 2001-11-21 Pfizer Products Inc. Inhibitoren der serotonin-, dopamin- oder norepinephrineaufnahme

Also Published As

Publication number Publication date
BG65369B1 (bg) 2008-04-30
HK1051997A1 (en) 2003-08-29
DK1268396T3 (da) 2005-10-03
TNSN01046A1 (fr) 2005-11-10
IS6457A (is) 2002-07-05
PT1268396E (pt) 2005-10-31
UA75067C2 (en) 2006-03-15
NZ519972A (en) 2003-07-25
SK13752002A3 (sk) 2004-01-08
EE200200568A (et) 2004-06-15
WO2001072687A1 (en) 2001-10-04
EP1268396B1 (de) 2005-07-20
ATE299859T1 (de) 2005-08-15
OA12238A (en) 2003-11-07
PE20011138A1 (es) 2001-11-12
ES2243469T3 (es) 2005-12-01
ZA200207738B (en) 2003-09-26
HUP0301075A2 (hu) 2003-08-28
JP3936866B2 (ja) 2007-06-27
SV2002000363A (es) 2002-07-16
EA200200916A1 (ru) 2003-02-27
KR100570238B1 (ko) 2006-04-12
YU72102A (sh) 2006-03-03
CN1221524C (zh) 2005-10-05
GEP20053505B (en) 2005-05-10
EP1268396A1 (de) 2003-01-02
AR027744A1 (es) 2003-04-09
HRP20020764A2 (en) 2005-10-31
JP2003528845A (ja) 2003-09-30
KR20020086737A (ko) 2002-11-18
GB0007884D0 (en) 2000-05-17
PA8514501A1 (es) 2002-10-24
BR0109547A (pt) 2003-06-10
MA26885A1 (fr) 2004-12-20
CA2404439A1 (en) 2001-10-04
AU4442901A (en) 2001-10-08
SI1268396T1 (sl) 2005-12-31
BG106912A (en) 2003-01-31
CR6741A (es) 2003-11-25
DE60112059D1 (de) 2005-08-25
IL150631A0 (en) 2003-02-12
NO20024663L (no) 2002-09-27
CN1419534A (zh) 2003-05-21
TWI281909B (en) 2007-06-01
DZ3405A1 (de) 2001-10-04
HUP0301075A3 (en) 2005-04-28
CZ20023191A3 (cs) 2003-11-12
MY128442A (en) 2007-02-28
EA005519B1 (ru) 2005-04-28
NO20024663D0 (no) 2002-09-27
AP2002002633A0 (en) 2002-09-30
AP1308A (en) 2004-09-10
MXPA02009697A (es) 2003-03-27
AU784934B2 (en) 2006-08-03
PL358622A1 (en) 2004-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60112059T2 (de) Therapeutisch verwendbare diphenyletherverbindungen
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
DE69321835T2 (de) 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolone
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
US6448293B1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
DE69930397T2 (de) Indazolderivate mit 5-ht2-rezeptor-aktivität
US6537994B2 (en) Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
DE60201819T2 (de) Phenyl-heterocyclyl-ether-derivate als serotonin re-uptake inhibitoren
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
DE69132689T2 (de) Biologisch aktive amine
DE60013418T2 (de) Morpholinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CA2356065C (en) Phenoxyphenylheterocycle derivatives as ssris
JPS5955873A (ja) ベンズアミド誘導体
DE69501791T2 (de) Indol-derivate als 5-ht1-like agonisten
DE60021859T2 (de) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthalenamin verbindungen zur therapeutsichen verwendung
US20030060456A1 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRls
JP2005539029A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのジアリール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee