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Die
Erfindung betrifft neue Diphenylether-Verbindungen, die die Monamin-Wiederaufnahme
hemmen. Insbesondere weisen erfindungsgemäße Verbindungen eine Aktivität als selektive
Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs) auf und eignen sich
in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen. Ganz besonders eignen
sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Vielzahl von Störungen,
einschließlich
solche, bei denen die Rlegulierung der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt ist, wie Depressionen,
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen, obsessiv-kompulsive Störungen,
posttraumatische Stress-Störungen,
Substanz-Missbrauch-Störungen
und sexuelle Dysfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation.
Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Formulierungen mit
einem Gehalt an derartigen Verbindungen.
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Gemäß einem
ersten Aspekt werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe
davon bereitgestellt
wobei:
R
1 und
R
2, welche gleich oder verschieden sein
können,
Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl,
(CH
2)
m(C
3-C
6-Cycloalkyl) sind,
wobei m = 0, 1, 2 oder 3, oder R
1 und R
2 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an
den sie gebunden sind, einen Azetidinring;
jedes R
3 unabhängig CF
3, OCF
3, C
1-4-Alkylthio oder C
1-C
4-Alkoxy
ist;
n 1, 2 oder 3 ist; und
R
4 und
R
5, welche gleich oder verschieden sein
können,
sind:
A-X, wobei A = -CH=CH- oder -(CH
2)
p-, wobei p 0, 1 oder 2 ist; X Wasserstoff,
F, Cl, Br, I, CONR
6R
7,
SO
2NR
6R
7, SO
2NHC(=O)R
6, OH, C
1-4-Alkoxy, NR
8SO
2R
9, NO
2,
NR
6R
11, CN, CO
2R
10, CHO, SR
10, S(O)R
9 oder SO
2R
10 ist; R
6, R
7, R
8 und
R
10, welche gleich oder verschieden sein
können,
Wasserstoff oder C
1-6-Alkyl sind, welche
gegebenenfalls unabhängig
voneinander mit einem oder mehr R
12 substituiert
sind; R
9 C
1-6-Alkyl
ist, welches gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr R
12 substituiert ist; R
11 Wasserstoff,
C
1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls unabhängig mit
einem oder mehr R
12 substituiert ist, C(O)R
6, CO
2R
9,
C(O)NHR
6 oder SO
2NR
6R
7 ist; R
12 F (vorzugsweise bis zu 3), OH, CO
2H, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, CONH
2, C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkoxycarbonyl oder ein
5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1, 2 oder 3
Heteroatome ausgewählt
aus N, S und O enthält
und gegebenenfalls unabhängig
mit einem oder mehr R
13 substituiert ist;
oder R
6 und R
7 bilden
zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-,
5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls unabhängig mit
einem oder mehr R
13 substituiert ist; oder
ein
5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome
ausgewählt
aus N, S und O enthält und
gegebenenfalls unabhängig
mit einem oder mehr R
13 substituiert ist;
wobei R
13 Hydroxy, C
1-4-Alkoxy,
F, C
1-6-Alkyl,
Halogenalkyl, Halogenalkoxy, -NH
2, -NH(C
1-C
6-Alkyl) oder
-N(C
1-C
6-Alkyl)
2 ist;
wobei, wenn R
1 und
R
2 Methyl sind, R
4 und
R
5 Wasserstoff sind und n 1 ist, R
3 nicht eine -SMe-Gruppe para zu der Ether-Verknüpfung ist,
welche Ringe A und B verknüpft.
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Sofern
nichts anderes angegeben ist, handelt es sich bei sämtlichen
Alkylgruppen um geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 und insbesondere mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Sofern
nichts anderes angegeben ist, enthalten alle Heterocyclylgruppen
5 bis 7 Ringatome, von denen es sich bei bis zu 4 Atomen um Heteroatome,
wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel handeln kann, wobei diese
Gruppen gesättigt,
ungesättigt
oder aromatisch sein können.
Zu Beispielen für
Heterocyclylgruppen gehören
Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl,
Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl,
Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl,
Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Dioxanyl,
Morpholino, Dithianyl, Thiomorpholino, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Piperazinyl, Sulfolanyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Azepinyl,
Oxazepinyl, Thiazepinyl, Diazepinyl und Thiazolinyl. Ferner umfasst
der Ausdruck "Heterocyclyl" kondensierte Heterocyclylgruppen,
z. B. Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazopyridinyl, Benzoxazinyl,
Benzothiazinyl, Oxazolopyridinyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl,
Dihydrochinazolinyl, Benzothiazolyl, Phthalimido, Benzofuranyl,
Benzodiazepinyl, Indolyl und Isoindolyl. Der Ausdruck "heterocyclisch" ist in entsprechender
Weise zu verstehen.
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Vorzugsweise
bedeuten R1 und R2,
die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl. Insbesondere bedeuten sie Wasserstoff
oder Methyl.
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Vorzugsweise
handelt es sich bei den einzelnen Resten R3 unabhängig voneinander
um -CF3, -OCF3, Methylthio,
Ethylthio oder Methoxy.
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Vorzugsweise
befindet sich mindestens ein Rest R3 in
para-Stellung zu der die Ringe A und B verknüpfenden Etherbindung.
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Vorzugsweise
bedeutet mindestens einer der Reste R3 Methylthio.
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Vorzugsweise
handelt es sich bei R4 und R5,
die gleich oder verschieden sein können, um -(CH2)p-X, wobei p 0, 1 oder 2 bedeutet (vorzugsweise
0 oder 1); X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 oder SO2R10 bedeutet, wobei R6,
R7, R8, R9 und R10 die im
ersten Aspekt definierten Bedeutungen haben, oder einen 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen
Ring mit einem Gehalt an 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus N, S
und O ausgewählt
sind (vorzugsweise Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl,
Pyridinyl oder Pyrimidinyl).
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Ganz
besonders bedeuten R4 und R5,
die gleich oder verschieden sein können, -(CH2)p-X, wobei p den Wert 0 oder 1 hat; X Wasserstoff,
Hydroxy, CONR6R7,
SO2NR6R7 oder
NR8SO2R9 bedeutet;
wobei R6 und R7, die
gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise
Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl
bedeuten; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl
bedeutet; oder R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl,
Trifluormethyl oder Methoxyethyl bedeutet oder Triazolyl, Imidazolyl
oder Pyrazolyl.
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Ganz
besonders bevorzugt ist, dass R4 und R5 nicht beide Wasserstoff bedeuten. Insbesondere
bevorzugt ist für
R4 die Bedeutung Wasserstoff.
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Vorzugsweise
bedeuten R6 und R7,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls
mit Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertes
C1-C3-Alkyl. Insbesondere bedeuten
R6 und R7, die gleich
oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder Methyl und ganz besonders Wasserstoff.
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Sofern
vorhanden, bedeutet R12 vorzugsweise Oxadiazolyl,
Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl.
Besonders bevorzugt sind Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl.
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Sofern
R6 und R7 zusammen
mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring
bilden, handelt es sich bei bevorzugten Ringen um Pyrrolidin- oder
Piperidinringe, die jeweils durch OH oder CONH2 substituiert
sein können
oder um einen Morpholinring, der durch CONH2 substituiert
sein kann.
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Vorzugsweise
bedeutet R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
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Vorzugsweise
bedeutet R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder
Methyl und insbesondere Wasserstoff.
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Vorzugsweise
bedeutet R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl
oder Methoxyethyl und insbesondere Methyl oder Ethyl (ganz besonders
Methyl).
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Vorzugsweise
bedeutet R10 Methyl oder Ethyl.
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Vorzugsweise
hat p den Wert 1 oder 0 und insbesondere den Wert 0.
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Bevorzugt
sind folgende Definitionen:
R1 und
R2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten
Wasserstoff oder Methyl;
mindestens einer der Reste R3 steht in para-Stellung zur Etherbindung
und bedeutet CF3, OCF3,
Methylthio, Ethylthio oder Methoxy; und
R4 und
R5, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten
(CH2)p-X, wobei
p den Wert 0 oder 1 hat, X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 oder SO2R10, wobei R6 und
R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder gegebenenfalls mit Hydroxy, -CONH2 oder
C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise
Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl
bedeutet); oder R6 und R7 zusammen
mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Morpholin-,
Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können, der jeweils durch OH
oder CONH2 substituiert sein kann; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl (vorzugsweise
Wasserstoff) bedeutet; R9 Methyl, Ethyl,
Isopropyl, Trifluormethyl oder Methoxyethyl bedeutet; und R10 Methyl oder Ethyl bedeutet; oder
eine
Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Pridinyl-
oder Pyrimidinylgruppe.
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Insbesondere
gelten folgende Definitionen:
R1 und
R2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten
Wasserstoff oder Methyl;
mindestens einer der Reste R3 steht in para-Stellung zur Etherbindung
und bedeutet CF3, OCF3,
Methylthio, Ethylthio oder Methoxy und mindestens einer der Reste
R3 bedeutet Methylthio oder Ethylthio; und
R4 und R5, die gleich
oder verschieden sein können,
bedeuten -(CH2)p-X,
wobei p den Wert 0 oder 1 hat; X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7 oder NR8SO2R9 bedeutet;
wobei R6 und R7,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls
durch Hydroxy, -CONH2 oder C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertes
C1-C3-Alkyl bedeuten;
R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Methyl
bedeutet; R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl
oder Methoxyethyl bedeutet;
oder Triazolyl, Imidazolyl oder
Pyrazolyl.
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Ganz
besonders bevorzugt sind folgende Definitionen:
R1 und
R2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten
Wasserstoff oder Methyl;
mindestens einer der Reste R3 steht in para-Stellung zur Etherbindung
und bedeutet CF3, OCF3,
Methylthio oder Methoxy und mindestens einer der Reste R3 bedeutet Methylthio;
R4 bedeutet
Wasserstoff; und
R5 bedeutet -(CH2)p-X, wobei p den
Wert 0 oder 1 hat; X Wasserstoff, Hydroxy, CONR6R7, SO2NR6R7 oder NR8SO2R9 bedeutet; wobei
R6 und R7, die gleich
oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, –CONH2 oder
C1-C3-Alkoxy (vorzugsweise
Methoxy) substituiertes C1-C3-Alkyl
bedeutet; R8 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder
Methyl bedeutet; R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl,
Trifluormethyl oder Methoxyethyl bedeutet;
oder Triazolyl,
Imidazolyl oder Pyrazolyl.
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Ganz
besonders bevorzugt ist, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
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Um
Zweifel zu vermeiden, bedeutet, sofern nichts anderes angegeben
ist, der Ausdruck "substituiert" eine Substitution
durch eine oder mehrere der definierten Gruppen. Für den Fall,
dass Gruppen aus einer Anzahl von alternativen Gruppen ausgewählt sind,
können
die ausgewählten
Gruppen gleich oder verschieden sein.
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Um
Zweifel zu vermeiden, bedeutet der Ausdruck "unabhängig", dass dann, wenn mehr als ein Substituent
aus einer Anzahl von möglichen
Substituenten ausgewählt
ist, diese Substituenten gleich oder verschieden sein können.
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Zu
bevorzugten Verbindungen der Formel (I) gehören:
3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzonitril;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid;
3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid;
4-[3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-3-[(methylamino)-methyl]-benzamid;
N-Methyl-3-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid;
N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-benzyl]-amin;
N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin;
N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin;
N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzyl]-N,N-dimethylamin;
und
N-{5-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N-methylamin.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
weisen den Vorteil auf, dass sie selektive Inhibitoren der Wiederaufnahme
von Serotonin (SRIs) darstellen (und somit vermutlich verringerte
Nebenwirkungen aufweisen), dass ihre Wirkung rasch einsetzt (was
sie für
eine Verabreichung kurz vor einer benötigten Wirkung geeignet macht),
und dass sie eine erstrebenswerte Wirkungsstärke und damit verbundene Eigenschaften
besitzen. Verbindungen, die in selektiver Weise die Wiederaufnahme
von Serotonin, jedoch nicht von Noradrenalin oder Dopamin hemmen,
werden bevorzugt.
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Wir
haben festgestellt, dass Verbindungen der Formel I, die diese Eigenschaften
besitzen, eine relativ polare Gruppe an R4/R5 aufweisen.
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Somit
werden gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon bereitgestellt, wobei
R1, R2, R3 und n die im ersten Aspekt definierten
Bedeutungen haben; und R4 und R5,
die gleich oder verschieden sein können, -(CH2)p-A' bedeuten, wobei
p den Wert 0, 1 oder 2 hat und A' eine
polare Gruppe bedeutet. Gemäß diesem
Aspekt lassen sich polare Gruppen als Gruppen mit einem negativen π-Wert definieren
(vergl. C. Hansch und A. Leo, "Substituent
Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology", Wiley, New York,
1979). In diesem System weist H beispielsweise einen π-Wert von
0,00 auf, -OCH3 einen π-Wert von –0,02 und -SO2NH2 einen π-Wert
von –1,82
(vergl. Tabelle VI-I, "Well-Characterized
Aromatic Substituents",
S. 49, a.a.O.). Besonders bevorzugt sind polare Gruppen mit einem
stärker
negativen π-Wert:
so werden Gruppen mit π-Werten mit einem
negativen Wert unter –0,1,
insbesondere mit einem negativen Wert unter –0,5 und ganz besonders mit
einem negativen Wert unter –1,0
bevorzugt. Selbst wenn p in der vorstehenden Definition einen von
0 abweichenden Wert hat, beruht die Definition von A' auf der vorstehenden
Druckschrift unter der Annahme, dass p den Wert 0 hat.
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Die
pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
akzeptablen Salze der Verbindungen der Erfindung, die ein basisches
Zentrum enthalten, sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie
Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure
und Phosphorsäure,
mit Carbonsäuren
oder mit Organosulfonsäuren.
Zu Beispielen gehören
HCl-, HBr-, HI-, Sulfat- oder Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat- oder
Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Saccharat-, Fumarat-,
Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Camsylat-, Methansulfonat-,
Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze.
Die Verbindungen der Erfindung können
ferner mit Basen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptable Metallsalze,
insbesondere nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, ergeben.
Zu Beispielen gehören
die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze. Bezüglich Übersichtsartikel über geeignete
pharmazeutische Salze wird verwiesen auf: Berge et al., J. Pharm. Sci.,
Bd. 66 (1977), S. 1–19;
Bighley et al., International Journal of Pharmaceutics, Bd. 33 (1986),
S. 201–217; und
P. L. Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker
Inc., New York (1996), Bd. 13, S. 453–497.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen die Hydrate davon.
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Unter
den Umfang der erfindungsgemäßen Verbindungen
und verschiedenen Salze davon fallen auch die Polymorphen davon.
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Bevorzugte
Salze sind die Tartratsalze, insbesondere die L-Tartrat- und die
D-Tartratsalze (und auch das razemische D/L-Tartrat); das Phosphatsalz;
das Hydrochloridsalz; das Citratsalz und das Sulfatsalz. Ein weiteres
bevorzugtes Salz ist das Natriumsalz (vergl. Beispiel 28).
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Nachstehend
werden die Verbindungen, die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon,
die Solvate oder Polymorphen davon, die in einem beliebigen Aspekt
der Erfindung definiert sind (ausgenommen Zwischenprodukte bei chemischen
Verfahren) als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und somit in einer Anzahl
von stereoisomeren Formen vorliegen. Sämtliche Stereoisomeren und
Gemische davon fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Razemische Verbindungen können
entweder unter Anwendung von präparativer
HPLC und einer Säule
mit einer chiralen stationären
Phase getrennt oder unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren
in die einzelnen Enantiomeren aufgetrennt werden. Ferner lassen sich
chirale Zwischenprodukte auftrennen und zur Herstellung von erfindungsgemäßen chiralen
Verbindungen verwenden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in einer oder mehreren tautomeren Formen vorliegen. Sämtliche
Tautomeren und Gemische davon fallen unter den Umfang der vorliegenden
Erfindung. Beispielsweise umfasst der Hinweis auf 2-Hydroxypyridinyl
auch die tautomere Form α-Pyridonyl.
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Die
Erfindung umfasst auch radioaktiv markierte Verbindungen.
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Für den Fachmann
ist es ersichtlich, dass bestimmte geschützte Derivate von erfindungsgemäßen Verbindungen,
die vor der Stufe der endgültigen
Schutzgruppenentfernung anfallen, möglicherweise keine pharmakologische
Aktivität
an sich besitzen, jedoch in einigen Fällen oral oder parenteral verabreicht
werden können
und anschließend
im Körper
unter Bildung von erfindungsgemäßen Verbindungen,
die pharmakologisch aktiv sind, verstoffwechselt werden können. Derartige
Derivate lassen sich daher als "Arzneistoffvorstufen" bezeichnen. Ferner
wirken bestimmte Verbindungen der Erfindung als Arzneistoffvorstufen
anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
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Sämtliche
geschützten
Derivate und Arzneistoffvorstufen der erfindungsgemäßen Verbindungen
fallen unter den Umfang der Erfindung. Beispiele für geeignete
Arzneistoffvorstufen für
die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in Drugs of Today, Bd. 19, Nr. 9 (1983), S. 499–538, und
in Topics in Chemistry, Kapitel 31, S. 306–316, und in "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier,
(1985), Kapitel 1, beschrieben (die Offenbarungen dieser Druckschriften
werden durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht).
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Für den Fachmann
ist es ersichtlich, dass bestimmte Reste, die auf dem Fachgebiet
als "Proreste" bekannt sind und
beispielsweise von H. Bundgaard in "Design of Prodrugs" (die Offenbarung dieser Druckschrift wird
durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht) an geeigneten
funktionellen Gruppen angebracht werden können, wenn derartige funktionelle
Gruppen an den erfindungsgemäßen Verbindungen
vorhanden sind.
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Zu
bevorzugten Arzneistoffvorstufen für die erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören:
Ester, Carbonatester, Halbester, Phosphatester, Nitroester, Sulfatester,
Sulfoxide, Amide, Carbamate, Azoverbindungen, Phosphamide, Glycoside,
Ether, Acetale und Ketale.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
lassen sich in an sich bekannter Weise auf verschiedenen Wegen herstellen.
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In
den nachstehenden Reaktionsschemata und in den anschließenden Ausführungen
entsprechen, sofern nichts anderes angegeben ist, R1 bis
R13, n, m und p den im ersten Aspekt angegebenen
Definitionen. Diese Verfahren stellen weitere Aspekte der Erfindung
dar.
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In
der gesamten Beschreibung werden die allgemeinen Formeln mit römischen
Ziffern I, II, III, IV und dergl. bezeichnet. Untergruppen dieser
allgemeinen Formeln werden als Ia, Ib, Ic und dergl. ... IVa, IVb,
IVc und dergl. bezeichnet.
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Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) nach verschiedenen Verfahren herstellen (vergl. Schema
1), worin L eine geeignete austretende Gruppe bedeutet, z. B. ein
Halogen (F, Cl, Br oder I) oder einen Sulfonatester, wie Trifluormethansulfonat
oder Methansulfonat, wobei L vorzugsweise F oder Cl bedeutet.
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Beispielsweise:
- i) Wenn R4/R5 Halogen bedeuten, durch Umsetzung von (II)
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt.
Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören Trifluormethansulfonsäure und
N-Iodsuccinimid und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehören Dichlormethan,
wie in Beispiel 16 erläutert.
- ii) Wenn R4/R5 die
Bedeutung -NO2 haben, durch Umsetzung von
(II) mit einem geeigneten Nitrierungsmittel, z. B. einem Alkalimetallnitrat,
in einem inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, bei
Raumtemperatur oder darunter. Zu geeigneten Nitrierungsmitteln gehören Trifluormethansulfonsäure/Kaliumnitrat
und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln
gehört
Trifluoressigsäure,
wie im nachstehenden Beispiel 21 erläutert.
- iii) Umwandlung der Verbindungen der Formel I, worin R4/R5 die Bedeutung
-SO2NR6R7 haben, durch Umsetzung eines als Zwischenprodukt
dienenden Sulfonylchlorids mit dem erforderlichen Amin der Formel HNR6R7 in einem geeigneten
Lösungsmittel.
Zu geeigneten Lösungsmitteln
gehören
Ethanol. Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei Raumtemperatur
oder darunter durchgeführt.
Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel (Ia), worin R5 die Bedeutung -SO2NR6R7 hat, über als
Zwischenprodukte dienende Sulfonylchloride (XII) aus Verbindungen
der Formel (II) durch Umsetzung von (II) mit Chlorsulfonsäure und
anschließende
Umsetzung mit HNR6R7 herstellen.
Die Reaktionsbedingungen umfassen typischerweise eine niedrige Temperatur.
Die Umsetzung kann entweder in Reinsubstanz, d. h. in Abwesenheit eines
Lösungsmittels,
oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, das die Umsetzung
nicht beeinträchtigt,
stattfinden. Zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Dichlormethan
und eine typische Reaktionstemperatur beträgt 0°C, wie im nachstehenden Beispiel
28 erläutert.
Das als Zwischenprodukt dienende Sulfonylchlorid (XII) kann isoliert,
gereinigt und sodann mit HNR6R7 umgesetzt
werden. Alternativ kann es in situ erzeugt werden und ohne Isolierung
anschließend
mit HNR6R7 umgesetzt
werden.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia)
bereitgestellt, indem man Verbindungen der Formel (II) in einem
geeigneten Lösungsmittel
mit Chlorsulfonsäure
umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel (XII) erhält. Anschließend erfolgt
eine Umsetzung mit HNR6R7 unter
Bildung von Verbindungen der Formel (Ia). Bevorzugte Verbindungen
der Formel (XII) werden in situ erzeugt und ohne Isolierung mit
HNR6R7 umgesetzt.
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Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) lassen sich ihrerseits aus Verbindungen
der Formel (III) durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen
Formel HNR1R2 oder
mit einem geeigneten Salz davon zusammen mit einem Hydrid-Reduktionsmittel
in einem geeigneten Lösungsmittel
herstellen. Wenn entweder R1 oder R2 Wasserstoff bedeuten, gehören zu geeigneten
Lösungsmitteln
protische Lösungsmittel,
wie Ethanol, wobei Natriumborhydrid ein geeignetes Reduktionsmittel
darstellt. Wenn weder R1 noch R2 Wasserstoff
bedeuten, stellt Tetrahydrofuran/Dichlormethan ein geeignetes Lösungsmittel
dar, wobei Natriumtri-(acetoxy)-borhydrid ein geeignetes Reduktionsmittel
darstellt. Bei derartigen Reaktionen ist die Verwendung eines Salzes
von HNR1R2, z. B.
des Hydrochlorids, bevorzugt, wobei gegebenenfalls zur Unterstützung der
Löslichkeit
des HNR1R2-Salzes
eine Hilfsbase, wie Triethylamin, zugesetzt werden kann.
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Verbindungen
der Formel (III) lassen sich ihrerseits durch Kupplung von Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV) mit Aldehydverbindungen der allgemeinen
Formel (V) herstellen. Eine derartige Kupplungsreaktion kann durch
aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren erreicht werden, z.
B. durch Umsetzung mit Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, unter geeigneten Reaktionsbedingungen, z.
B. bei einer erhöhten
Temperatur und in einer inerten Atmosphäre.
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Alternativ
lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen
der allgemeinen Formel (VII) (vergl. Schema 2) in analoger Weise
zur Herstellung von (II) (vergl. Schema 1) herstellen.
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Verbindungen
der allgemeinen Formel (VII) lassen sich aus (VI) und (IV) in analoger
Weise zur Herstellung von (III) (vergl. Schema 1) herstellen.
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Alternativ
lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem speziellen
R4/R5-Substituenten
in andere Verbindungen der Formel (I) umwandeln, wobei man sich
bekannter Techniken bedient. Beispielsweise:
- i)
Wenn R4/R5 Halogen,
wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses über eine Umsetzung mit einem Cyanidsalz
in Gegenwart eines Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysators in einem hochsiedendem
Lösungsmittel
bei erhöhten
Temperaturen in eine Cyanogruppe umgewandelt werden. Zu geeigneten
Pd-Katalysatoren gehören
Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin), zu geeigneten Cyanidsalzen
gehören
Zn(CN)2 und zu geeigneten hochsiedenden
Lösungsmitteln,
die die Umsetzung nicht beeinträchtigen,
gehören
Dimethylformamid, wie im nachstehenden Beispiel 81 erläutert wird.
- ii) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses über einen als Zwischenprodukt dienenden
Cyanoester in -CH2CN umgewandelt werden.
Diese als Zwischenprodukte dienenden Cyanoester werden durch Umsetzung
mit einem α-Cyanoacetat
in Gegenwart eines Kupfer(I)-salzes und einer Base in einem hochsiedenden
Lösungsmittel
bei erhöhen
Temperaturen gebildet. Zu geeigneten α-Cyanoacetaten gehört Ethyl-α-cyanoacetat,
zu geeigneten Kupfer(I)-salzen gehört Kupfer(I)-bromid, zu geeigneten
Basen gehört
Kaliumcarbonat und zu geeigneten hochsiedenden Lösungsmitteln gehört Dimethylsulfoxid.
Die als Zwischenprodukte dienenden Cyanoester können sodann in einer einzigen
Stufe hydrolysiert und decarboxyliert werden, indem man sie mit
einem Hydroxidsalz in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen
behandelt. Zu geeigneten Hydroxidsalzen gehört Natriumhydroxid und zu geeigneten hochsiedenden
Lösungsmitteln
gehört
wässriges
Dioxan, wie im nachstehenden Beispiel 89 erläutert wird.
- iii) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses durch Behandlung
mit einem Alkylthiolatsalz und einem Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysator
in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, das die Umsetzung
nicht beeinträchtigt,
bei erhöhten
Temperaturen in das entsprechende Sulfid -SR umgewandelt werden.
Zu geeigneten Alkylthiolatsalzen gehört Natriummethanthiolat, zu
geeigneten Pd-Katalysatoren gehört
Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin)
und zu geeigneten inerten, hochsiedenden Lösungsmitteln gehört Dimethylsulfoxid,
wie im nachstehenden Beispiel 141 erläutert wird.
- iv) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses durch Behandlung
mit Kohlenmonoxid bei hohem Druck mit einem Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysator
in einem alkoholischen Lösungsmittel (ROH,
wobei R die Bedeutung C1-C4-Alkyl
hat) in Gegenwart einer Base bei erhöhten Temperaturen in den entsprechenden
Ester -CO2R umgewandelt werden. Beispielsweise
kann die Umsetzung bei Drücken
im Bereich von etwa 100 psi durchgeführt werden, wobei zu geeigneten
Pd-Katalysatoren Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) gehört, zu geeigneten
Basen Triethylamin gehört
und zu geeigneten alkoholischen Lösungsmitteln Methanol gehört, wie
im nachstehenden Beispiel 151 erläutert wird.
- v) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Iod, bedeutet, kann dieses in das entsprechende Amid -CONR6R7 umgewandelt werden,
wobei R6 und R7 die
vorstehend definierten Bedeutungen haben, indem man eine Behandlung mit
Kohlenmonoxid, dem entsprechenden Amin der Formel HNR6R7 und einem Pd(0)-Katalysator in einem inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
durchführt.
Zu geeigneten Katalysatoren gehört
Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) und zu geeigneten Lösungsmitteln
gehört
Dimethylformamid. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen
und Drücken
durchgeführt,
wie im nachstehenden Beispiel 100 erläutert wird.
- vi) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kann dieses durch Umsetzung
mit Tributyl- (cyanomethyl)-stannan
(gemäß M. Kosugi,
M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sano, T. Migita, Chem. Lett., (1984),
S. 1511–1512)
und einem Pd-Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen
in CH2CN umgewandelt werden. Zu geeigneten
Katalysatoren gehört
Bis-(acetonitril)-dichlorpalladium(II)
und zu geeigneten Lösungsmitteln
gehört
m-Xylol, wie im nachstehenden Beispiel 88 erläutert wird.
- vii) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Brom bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit Kupferpulver
und der erwünschten
heterocyclischen Verbindung zusammen mit einer Base in eine heterocyclische
Gruppe umgewandelt werden. Geeignete heterocyclische Gruppen sind
vorstehend definiert. Sie umfassen 1,2,3-Triazole. Geeignete Basen
umfassen Kaliumcarbonat. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen
durchgeführt,
wie im nachstehenden Beispiel 181 erläutert wird.
- viii) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Brom, bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit Vinylsulfonamid,
einem Pd(0)- oder
PdII)-Katalysator und einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
bei erhöhten
Temperaturen in ein α,β-ungesättigtes
Sulfonamid umgewandelt werden. Zu geeigneten Pd-Katalysatoren gehört Palladium(II)-acetat
in Gegenwart von Tri-(o-tolyl)-phosphin, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin
und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln
gehört
Acetonitril, wie im nachstehenden Beispiel 67 erläutert wird.
- ix) Wenn R4/R5 Halogen,
wie Brom, bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit Acrylamid,
einem Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysator und einer geeigneten Base in
einem inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
bei erhöhten
Temperaturen in ein α,β-ungesättigtes
Amid umgewandelt werden. Zu geeigneten Pd-Katalysatoren gehört Palladium(II)-acetat in
Gegenwart von Tri-(o-tolyl)-phosphin, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin
und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Acetonitril,
wie im nachstehenden Beispiel 68 erläutert wird.
- x) Wenn R4/R5 ein α,β-ungesättigtes
Sulfonamid bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit einem geeigneten
Reduktionsmittel bei einer geeigneten Temperatur in einem inerten
Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
in -CH2CH2SO2NH2 umgewandelt
werden. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört Tosylhydrazid bei erhöhten Temperaturen
und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln
gehört
Toluol, wie im nachstehenden Beispiel 71 erläutert wird.
- xi) Wenn R4/R5 Nitro
bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel
in einem protischen Lösungsmittel
bei Raumtemperatur oder darüber
in die entsprechende -NH2-Gruppe umgewandelt werden.
Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört Eisenpulver/Calciumchlorid,
zu geeigneten protischen Lösungsmitteln
gehört
wässriges
Ethanol und eine typische Reaktionstemperatur beträgt etwa
70 bis etwa 100°C
und vorzugsweise etwa 90°C,
wie im nachstehenden Beispiel 107 erläutert wird.
- xii) Wenn R4/R5 die
Bedeutung -NH2 hat, kann dieses durch Umsetzung
mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem
inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt
bei Raumtemperatur oder darunter in die entsprechende -NHSO2R9-Gruppe umgewandelt
werden. Zu geeigneten Sulfonylierungsmitteln gehört Methansulfonsäureanhydrid,
zu geeigneten Basen gehört
Triethylamin und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Tetrahydrofuran,
wie im nachstehenden Beispiel 114 erläutert wird.
- xiii) Wenn R4/R5 die
Bedeutung -NH2 hat, kann dieses durch Behandlung
mit N'-[(Dimethylamino)-methyliden]-N,N-dimethylhydrazonoformamid
und einer geeigneten Säure
in einem inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
bei einer erhöhten
Temperatur in ein Triazol umgewandelt werden. Zu geeigneten Säuren gehört p-Toluolsulfonsäure und
zu geeigneten Lösungsmitteln
gehört
Toluol, wie im nachstehenden Beispiel 189 erläutert wird.
- xiv) Wenn R4/R5 eine
-NHSO2R9-Gruppe
bedeutet, kann diese durch Behandlung mit einem Alkylierunsmittel
und einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in die entsprechende
-NR8SO2R9-Gruppe umgewandelt werden. Zu Beispielen
für geeignete
Alkylierunsmittel gehört
2-Bromethanol, zu
geeigneten Basen gehört
Kaliumcarbonat und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehört Acetonitril,
wie im nachstehenden Beispiel 122 erläutert wird.
- xv) Wenn R4/R5 ein
Sulfonamid bedeutet, kann dieses durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel
und einer Base in einem Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
in ein Acylsulfonamid umgewandelt werden. Zu geeigneten Acylierungsmitteln
gehört
Essigsäureanhydrid,
zu geeigneten Basen gehört
Triethylamin und zu geeigneten Lösungsmitteln
gehört
Dichlormethan, wie im nachstehenden Beispiel 66 erläutert wird.
- xvi) wenn R4/R5 die
Bedeutung -CN hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel in
einem inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
in den entsprechenden Aldehyd umgewandelt werden. Zu Beispielen
für geeignete
Reduktionsmittel gehört
Lithiumaluminiumhydrid und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln
gehört
Tetrahydrofuran. Derartige Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer
niedrigen Temperatur und in einer inerten Atmosphäre durchgeführt, wie
im nachstehenden Beispiel 157 erläutert wird.
- xvii) Wenn R4/R5 ein
Nitril -CN bedeutet, kann dieses durch Hydrolyse unter basischen,
oxidativen oder sauren Bedingungen in die entsprechende -C(O)NH2-Gruppe umgewandelt werden. Eine basische
Hydrolyse wird vorzugsweise mit einem Hydroxidsalz, wie Kaliumhydroxid,
in einem protischen Lösungsmittel,
wie tert.-Butanol, bei erhöhten
Temperaturen durchgeführt,
wie im nachstehenden Beispiel 91 erläutert wird. Eine oxidative
Hydrolyse wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in einem polaren
Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat
bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt, wie im nachstehenden Beispiel
90 erläutert
wird. Eine saure Hydrolyse wird vorzugsweise mit einer starken Säure, wie
Polyphosphorsäure,
bei erhöhten
Temperaturen durchgeführt,
wie im nachstehenden Beispiel 92 erläutert wird.
- xviii) Wenn R4/R5 die
Bedeutung -CN hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel,
wie Lithiumaluminiumhydrid, in das entsprechende Amin -CH2NH2 umgewandelt
werden, wie im nachstehenden Beispiel 110 erläutert wird.
- xix) Wenn R4/R5 die
Bedeutung -CHO hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel
in einem geeigneten Lösungsmittel
in den entsprechenden Alkohol -CH2OH umgewandelt
werden. Zu Beispielen für
geeignete Reduktionsmittel gehört
Natriumborhydrid und zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel
gehört
Ethanol, wie im nachstehenden Beispiel 157 erläutert wird.
- xx) Wenn R4/R5 die
Bedeutung hat, kann dieses durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel,
wie Oxon (RTM) oder Wasserstoffperoxid in einem protischen Lösungsmittel
in das entsprechende Sulfoxid -S(O)R9 umgewandelt
werden, wie in den nachstehenden Beispielen 145 oder 149 erläutert wird.
- xxi) Wenn R4/R5 die
Bedeutung -SR10 hat, kann dieses durch Behandlung
bei niederen Temperaturen mit einem Oxidationsmittel, wie Oxon (RTM)
oder Wasserstoffperoxid, in einem protischen Lösungsmittel in das entsprechende
Sulfon -SO2R10 umgewandelt
werden, wie in den nachstehenden Beispielen 146 und 150 erläutert wird.
- xxii) Wenn R4/R5 einen
Ester bedeutet, kann dieser durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie
Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechende Alkoholgruppe -CH2OH umgewandelt werden, wie im nachstehenden
Beispiel 154 erläutert
wird.
- xxiii) Wenn R4/R5 einen
Ester bedeutet, kann dieser durch Behandlung mit einem geeigneten
Hydroxidsalz in Gegenwart von Wasser und einem geeigneten Colösungsmittel
in die entsprechende Säure
-CO2H umgewandelt werden. Zu geeigneten
Hydroxidsalzen gehört
Lithiumhydroxid und zu geeigneten Colösungsmitteln gehört Tetrahydrofuran,
wie im nachstehenden Beispiel 158 erläutert wird.
- xxiv) Wenn R4/R5 eine
Carbonsäure
bedeutet, kann diese durch Behandlung mit einem Kupplungsmittel, einer
Base und einem Amin HNR6R7 in
einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
das die Umsetzung nicht beeinträchtigt,
in das entsprechende Amid -CONR6R7 umgewandelt werden. Zu geeigneten Kupplungsmitteln
gehört
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol, zu geeigneten Basen gehört Triethylamin
und zu geeigneten Lösungsmitteln
gehört
Dichlormethan, wie im nachstehenden Beispiel 159 erläutert wird.
-
Alternativ
lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer speziellen
NR1R2-Gruppe in Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) mit einer davon abweichenden NR1R2-Gruppe umwandeln.
Beispielsweise:
- i) Verbindungen der Formel
(I), worin entweder R1 oder R2 Wasserstoff
bedeutet, lassen sich in andere Verbindungen der Formel (I), in
der weder R1 noch R2 Wasserstoff
bedeuten, umwandeln, indem man die Verbindung der Formel (I) mit
einem Aldehyd und einem Hydrid-Reduktionsmittel umsetzt. Zu geeigneten
Aldehyden gehört
Formaldehyd und zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört Natriumtri-(acetoxy)-borhydrid, wobei
die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das die Umsetzung
nicht beeinträchtigt,
wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt wird,
wie im nachstehenden Beispiel 183 erläutert wird.
- ii) Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff
bedeutet, lassen sich in andere Verbindungen der Formel (I), in
der R1 Methyl bedeutet, umwandeln, indem
man die Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel
mit einem Formylierungsmittel umsetzt, wonach sich die Reduktion
der als Zwischenprodukt gebildeten N-formylverbindung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel
in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise bei erhöhter
Temperatur, anschließt.
Zu geeigneten Formylierungsmitteln gehören Pentafluorphenylformiat
(gebildet aus Ameisensäure,
Pentafluorphenol und Dicyclohexylcarbodiimid). Zu geeigneten Lösungsmitteln
für die
Formylierung gehört
Dichlormethan. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehört ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
und zu geeigneten inerten Lösungsmitteln
für die
Reduktion gehört
Tetrahydrofuran, wie im nachstehenden Beispiel 128 erläutert wird.
-
Alternativ
lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen
der allgemeinen Formel (VIII) (vergl. Schema 3) herstellen, wobei
L die Definition von Schema 1 aufweist und T eine Gruppe bedeutet,
die in CH2R1R2 umgewandelt werden kann. Zu Beispielen
für geeignete
T-Substituenten gehören Carboxy,
Alkoxycarbonyl, -CN und -C(O)NR1R2.
-
-
Zu
Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (VIII) in (I)
gehören
folgende Verfahren:
- 1) Wenn T Carboxy oder
Alkoxycarbonyl bedeutet, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen
Formel NHR1R2 unter
Bildung eines Amids unter anschließender Reduktion des Amids
zur Bildung einer Verbindung der Formel (I). Derartige Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) können
ferner mit einem geeigneten Aldehyd und Hydrid-Reduktionsmittel oder mit einem Formylierungsmittel
und anschließend
mit einem Hydrid-Reduktionsmittel zur Bildung einer Verbindungen
der Formel (I) umgesetzt werden.
- ii) Wenn T die Bedeutung -CN hat, durch Umsetzung in das entsprechende
Amin der Formel -CH2NH2.
Zur Bereitstellung weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), worin R1 und/oder R2 nicht
Wasserstoff bedeuten, kann das Amin weiter mit einem geeigneten
Aldehyd und einem Hydrid-Reduktionsmittel oder einem Formylierungsmittel
und anschließend
einem Hydrid-Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der
Formel (I) umgesetzt werden.
- iii) Wenn T die Bedeutung -C(O)NR1R2 hat, durch Reduktion unter Bereitstellung
eines Amins, wonach sich gegebenenfalls eine geeignete Umsetzung
von R1 und/oder R2,
wenn eines davon Wasserstoff bedeutet, in alternative R1- und/oder R2-Gruppen durch Behandlung mit einem Aldehyd
unter anschließender
Reduktion oder durch Behandlung mit einem Formylierungsmittel und
anschließend
mit einem Hydrid-Reduktionsmittel.
-
Verbindungen
der allgemeinen Formel (VIII) lassen sich ihrerseits durch Kupplung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) und Verbindungen der
allgemeinen Formel (IV) herstellen. Die Reagenzien und Bedingungen
für derartige
Kupplungsreaktionen entsprechen den vorstehenden Angaben für die Kupplung von
Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) in Schema 1.
-
Verbindungen
der allgemeinen Formel (IX) lassen sich ihrerseits aus Verbindungen
der allgemeinen Formel (X) herstellen (vergl. Schema 4).
-
-
Verbindungen
der Formel (IX) lassen sich durch aromatische elektrophile Substitution
von Verbindungen der Formel (X) unter direkter Bildung der Verbindungen
der Formel IX herstellen. Alternativ lassen sich Verbindungen der
Formel (IX) in zwei oder mehr Stufen herstellen, und zwar unter
aromatischer elektrophiler Substitution von Verbindungen der Formel
(X) zur Bildung von Zwischenprodukten, die sodann einer weiteren Umsetzung
unter Bildung von Verbindungen der Formel (IX) unterliegen. Die
Zwischenprodukte können
isoliert oder ohne Isolierung in situ erzeugt werden. Ein bevorzugter
Weg ist in Schema 5 gezeigt.
-
-
Verbindungen
der Formel (X) werden mit Sulfonylchlorid unter Bildung von Verbindungen
der Formel (XI) umgesetzt, wonach sich eine Umsetzung mit NHR6R7 unter Bildung
von Verbindungen der Formel (IXa) anschließt.
-
Ein
bevorzugter Weg zu den Verbindungen der Formel (Ia) ist in Schema
6 dargelegt. Bevorzugte Reaktionsbedingungen für die letzte Stufe unter Reduktion
von Verbindungen der Formel (VIIIa) zu Verbindungen der Formel (Ia)
besteht in einer Behandlung mit einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (vergl. Beispiel
61).
-
-
Gemäß weiteren
Aspekten werden erfindungsgemäß Verbindungen
der Formeln (II), (III), (VII), (VIII), (VIIIa) und (XII) gemäß den vorstehenden
Definitionen bereitgestellt. In Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
bei der R1 und R2 Methyl
bedeuten und n den Wert 1 hat, bedeutet R3 keine
-SMe-Gruppe in para-Stellung zur Etherbindung, die die Ringe A und
B verknüpft.
-
Verbindungen
der Formeln (IV), (V), (VI) oder (IX) sind entweder bekannt oder
handelsüblich
oder lassen sich aus handelsüblichen
Materialien unter Anwendung bekannter Techniken herstellen.
-
Für den Fachmann
ist es ersichtlich, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der
Synthese einer Verbindung der Formel (I) geschützt und anschließend einer
Schutzgruppenentfernung unterzogen werden müssen. Dies kann durch herkömmliche
Techniken erreicht werden; vergl. beispielsweise "Protective Groups
in Organic Synthesis",
3. Auflg., T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc.,
1999. Beispiel 121 liefert ein Beispiel für eine Schutzgruppenstrategie,
die bei der Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung herangezogen
wird.
-
Der
Chemiker erkennt, dass Diarylether unter Anwendung einer Anzahl
von Syntheseverfahren hergestellt werden können. Bezüglich einer Übersicht über die
Verfahrensweisen wird auf J. S. Sawyer, Tetrahedron, Bd. 56 (2000),
S. 5045–5065
verwiesen. Diese Druckschrift wird durch Verweis zum Gegenstand
der Beschreibung gemacht.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität bei Säugetieren, einschließlich des
Menschen, wertvoll. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung
von Störungen,
an denen die Regulierung der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt
ist. Zu Krankheitszuständen,
die sich erwähnen
lassen, gehören
Hochdruck, Depression (z. B. Depression bei Krebspatienten, Depression
bei Parkinson-Patienten, Depression nach Myokardinfarkten, subsyndromale
symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen,
pädiatrische
Depressionen, Major-Depression, einzelne Depressionsepisoden, wiederkehrende
Depressionen, Depressionen nach Kindsmissbrauch, Depressionen nach
der Geburt und das Syndrom "mürrischer
alter Männer"), allgemeine Angstzustände, Phobien
(z. B. Agoraphobie, soziale Phobien und einfache Phobien), posttraumatisches
Stress-Syndrom, Vermeidungs-Persönlichkeitsstörungen,
vorzeitige Ejakulation, Essstörungen
(z. B. Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettleibigkeit, Chemikalienabhängigkeiten
(z. B. Abhängigkeit
von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin und Benzodiazepinen),
Cluster-Kopfschmerzen, Migräne,
Schmerzen, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsive Störungen,
panische Störungen,
Gedächtnisstörungen (z.
B. Demenz, Vergesslichkeitsstörungen
und altersbedingter Abfall der kognitiven Fähigkeiten (ARCD)), Parkinson-Krankheit (z. B.
Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus
und späte
Dyskinesie), endokrine Störungen
(z. B. Hyperprolactinämie),
Vasospasmus, (insbesondere im zerebralen Gefäßsystem), zerebellare Ataxie,
Störungen
des Magendarmtrakts (unter Veränderungen
von Beweglichkeit und Sekretion), negative Symptome von Schizophrenie,
prämenstruelles Syndrom,
Fibromyalgie-Syndrom, Stress-Inkontinenz,
Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männliche
Impotenz, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen (ADHD),
chronische paroxysmale Hämikranie,
Kopfschmerzen (in Verbindung mit vaskulären Störungen), emotionale Labilität, pathologisches Schreien,
Schlafstörungen
(Kataplexie) und Schock.
-
Zu
Störungen
von besonderem Interesse gehören
Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen,
obsessiv-kompulsive Störungen,
posttraumatische Stress-Störungen,
Störungen
mit Substanzenmissbrauch und sexuelle Dysfunktionen, einschließlich (insbesondere)
vorzeitige Ejakulation. Eine vorzeitige Ejakulation kann als eine
anhaltende oder wiederkehrende Ejakulation vor, bei oder kurz nach
Penispenetration beim Sexualpartner definiert werden. Sie kann auch
als eine Ejakulation definiert werden, die eintritt, bevor das Individuum
es wünscht
(vergl. "The Merck
Manual", 16. Auflg.,
Merck Research Laboratories, (1992) S. 1576). Somit werden gemäß weiteren
Aspekten erfindungsgemäß folgende
Gegenstände
bereitgestellt:
- i) Eine Verbindung der Formel
(I), gemäß der Definition
im ersten Aspekt oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate oder
Polymorphe davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
- ii) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition
im ersten Aspekt oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder
Polymorphe davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Prophylaxe einer Störung,
an der die Regulation der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt
ist, z. B. Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, obsessiv-kompulsive
Störung,
posttraumatische Stress-Störung, Substanzenmissbrauch-Störungen oder
sexuelle Dysfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation.
- iii) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
gemäß der Definition
im ersten Aspekt oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder
Polymorphe davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
oder Prophylaxe von vorzeitiger Ejakulation sowie ferner ein Verfahren
zur Behandlung oder Prophylaxe von vorzeitiger Ejakulation unter
Verabreichung dieser Verbindung an einen Patienten, der einer derartigen
Behandlung oder Prophylaxe bedarf.
- iv) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen,
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen,
obsessiv-kompulsiven Störungen,
posttraumatischen Stress-Störungen,
Substanzenmissbrauch-Störungen oder
sexuellen Dysfunktionen, einschließlich vorzeitiger Ejakulation,
umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition im ersten
Aspekt oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder
Polymorphen davon an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung
oder Prophylaxe bedarf.
- v) Verfahren zur Erhöhung
der ejakulatorischen Latenzzeit, umfassend die Verabreichung einer
wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition
im ersten Aspekt oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten
oder Polymorphen davon an einen Mann, der eine verlängerte ejakulatorische
Latenzzeit wünscht.
- vi) eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition im ersten
Aspekt oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Polymorphe
davon zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, bei der die Regulation
der Monoamin-Transporterfunktion beteiligt ist, z. B. Depressionen,
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen,
obsessiv-kompulsive Störungen,
posttraumatische Stress-Störungen,
Substanzenmissbrauch-Störungen
oder sexuelle Dysfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation.
-
Es
ist darauf hinzuweisen, dass sämtliche
Bezugnahmen auf eine Behandlung eine kurative, palliative und prophylaktische
Behandlung umfassen.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
allein oder als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht werden.
Wenn eine Kombination von Wirkstoffen verabreicht wird, so können diese
gleichzeitig, getrennt oder nacheinander verabreicht werden. Insbesondere
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung von vorzeitiger Ejakulation mit den folgenden Produkten
kombiniert werden:
alpha-Blocker (z. B. Phentolamin, Doxazasim,
Tansulosin, Terazasin, Prazasin und Beispiel 19 von WO-98/30560;
Apomorphin – die Lehre
der Verwendung von Apomorphin als pharmazeutischer Wirkstoff findet
sich in US-A-5945117;
Dopamin D2-Agonisten (z. B. Premiprixal,
Pharmacia Upjohn-Verbindung Nr. PNU95666);
Melanocortin-Rezeptor-Agonisten
(z. B. Melanotan II);
PGE1-Rezeptor-Agonisten (z. B. Alprostadil);
Monoamin-Transport-Inhibitoren,
insbesondere Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (NRIs) (z.
B. Reboxetin), andere Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SRIs)
(z. B. Paroxetin) oder Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (DRIs);
5-HT3-Antagonisten
(z. B. Ondansetron und Granisetron); und
PDE-Inhibitoren, wie
PDE2 (z. B. Erythro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)-adenin)
und Beispiel 100 von EP-0771799 (durch Verweis zum Gegenstand der
Beschreibung gemacht) und insbesondere ein PDE5-Inhibitor (z. B.
Sildenafil, 1-{[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]-sulfonyl}-4-ethylpiperazin,
d. h. Vardenafil/Bayer BA 38-9456) und IC351 (vergl. die nachstehende
Strukturformel, Icos Lilly).
-
-
Zur
Verwendung beim Menschen können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
allein verabreicht werden, sie werden aber bei der Humantherapie
im allgemeinen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen
Exzipiens, Verdünnungsmittel
oder Trägerstoff,
die im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische
Praxis ausgewählt
werden, verabreicht.
-
Beispielsweise
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichgelatinekapseln),
eiförmigen
Präparaten,
Elixieren, Lösungen
oder Suspensionen, verabreicht werden, die Aromastoffe oder farbgebende
Mittel enthalten, und zwar für
sofortige, verzögerte,
modifizierte, lange anhaltende, duale, kontrollierte oder pulsierende
Abgabeformen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch durch intrakavernosale Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch über
sich rasch verteilende oder rasch lösende Dosierungsformen verabreicht
werden.
-
Derartige
Tabletten können
folgende Bestandteile enthalten: Exzipientien, wie mikrokristalline
Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches
Calciumphosphat, Glycin und Stärke
(vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Sprengmittel, wie Natriumstärkeglykolat,
Croscarmellose-natrium und bestimmte komplexe Silicate, sowie Granulationsbindemittel,
wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose
(HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Ferner können Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Stearinsäure,
Glycerylbehenat und Talcum, enthalten sein.
-
Feste
Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
ferner als Füllstoffe
in Gelatinekapseln verwendet werden. Diesbezüglich gehören zu bevorzugten Exzipientien
Lactose, Stärke,
Cellulose, Milchzucker oder hochmolekulare Polyethylenglykole. Für wässrige Suspensionen
und/oder Elixiere können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze mit verschiedenen Süßungsmitteln oder
Geschmacksstoffen, farbgebenden Bestandteilen oder Farbstoffen,
mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, sowie Kombinationen davon
kombiniert werden.
-
Dosierungsformen
mit modifizierter Freisetzung und pulsierender Freisetzung können Exzipientien enthalten,
wie sie ausführlich
für Dosierungsformen
mit sofortiger Freisetzung beschrieben worden sind, wobei zusätzliche
Exzipientien enthalten sind, die als Modifikatoren der Freisetzungsgeschwindigkeit
wirken, wobei diese Modifikatoren als Überzüge aufgebracht werden und/oder
dem Körper
der Vorrichtung zugesetzt werden. Zu Modifikatoren der Freisetzungsgeschwindigkeit
gehören
(ohne Beschränkung
hierauf) Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyethylenoxid, Xanthangummi,
Carbomer, Ammoniummethacrylat-Copolymere, hydriertes Rizinusöl, Carnaubawachs,
Paraffinwachs, Celluloseacetatophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Methacrylsäure-Copolymere und Gemische
davon. Dosierungsformen mit modifizierter und pulsierender Freisetzung
können
ein Exzipiens oder eine Kombination von Exzipientien, die die Freisetzungsgeschwindigkeit
modifizieren, enthalten. Exzipientien zur Modifizierung der Freisetzungsgeschwindigkeit
können
innerhalb der Dosierungsform, d. h. innerhalb der Matrix, und/oder
auf der Dosierungsform, d. h. auf der Oberfläche oder dem Überzug,
vorhanden sein.
-
Sich
rasch verteilende oder lösende
Dosierungsformen (FDDFs) können
die folgenden Bestandteile enthalten: Aspartam, Acesulfam-kalium,
Citronensäure,
Croscarmellosenatrium, Crospovidone, Diascorbinsäure, Ethylacrylat, Ethylcellulose,
Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit,
Methylmethacrylat, Minzaroma, Polyethylenglykol, Quarzstaub, Siliciumdioxid,
Natriumstärkeglykolat,
Natriumstearylfumarat, Sorbit und Xylit. Die hier verwendeten Ausdrücke Verteilen
oder Lösen,
die zur Beschreibung von FDDFs verwendet werden, hängen von
der Löslichkeit
der verwendeten Arzneistoffsubstanz ab, d. h. sofern die Arzneistoffsubstanz
unlöslich
ist, lässt
sich eine sich rasch verteilende Dosierungsform herstellen, sofern
die Arzneistoffsubstanz löslich
ist, lässt
sich eine sich rasch lösende
Dosierungsform herstellen.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ferner parenteral, z. B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal,
intrathekal, intraventrikulär,
intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan, verabreicht
werden oder sie können
durch Infusionstechniken verabreicht werden. Für eine derartige parenterale
Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen
Lösung
verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. eine ausreichende
Menge an Salzen oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Die wässrigen
Lösungen
sollen in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise auf einen
pH-Wert von 3 bis 9), sofern dies erforderlich ist. Die Herstellung
von geeigneten parenteralen Zubereitungen unter sterilen Bedingungen
erfolgt leicht nach üblichen
pharmazeutischen Techniken, die dem Fachmann geläufig sind.
-
Für eine orale
und parenterale Verabreichung an humane Patienten beträgt die tägliche Dosierungsmenge
der erfindungsgemäßen Verbindungen
oder der Salze oder Solvate davon üblicherweise 10 bis 500 mg (in
einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen).
-
Somit
können
beispielsweise Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäßen Verbindungen
oder Salze oder Solvate davon 2,5 bis 250 mg Wirkstoff für eine Verabreichung,
bei der je nach Zweckmäßigkeit
eine einzige oder zwei oder mehr Tabletten oder Kapseln gegeben
werden, enthalten. Der Arzt legt in jedem Fall die tatsächliche
Dosis fest, die sich für
einen individuellen Patienten am besten eignet und die je nach Alter, Gewicht
und Reaktion des speziellen Patienten variiert. Die vorstehenden
Dosierungen stellen Beispiele für den
Durchschnittsfall dar. Selbstverständlich kann es Einzelfälle geben,
bei denen höhere
oder niedrigere Bereiche angezeigt sind. Diese fallen ebenfalls
unter den Umfang der Erfindung. Für den Fachmann ist es ersichtlich,
dass bei der Behandlung bestimmter Zustände (einschließlich PE)
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form einer einzelnen Dosis auf Basis des Bedarfs (d. h. je nach
Erfordernis oder Wunsch) genommen werden können.
-
Beispielhafte Tablettenzubereitung
-
Im
allgemeinen kann eine Tablettenzubereitung typischerweise etwa 0,01
bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung
(oder eines Salzes davon) enthalten, wobei das Tablettenfüllgewicht
im Bereich von 50 bis 1 000 mg liegen kann. Nachstehend wird eine
beispielhafte Zubereitung für
eine 10 mg-Tablette angegeben:
Bestandteil | %
(Gew./Gew.) |
Freie
Säure,
freie Base oder Salz der Verbindung | 10,000 |
Lactose | 64,125 |
Stärke | 21,375 |
Croscarmellose-Natrium | 3,000 |
Magnesiumstearat | 1,500 |
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden
zweckmäßigerweise
in Form eines Trockenpulver-Inhalationspräparats oder
in Form eines Aerosol-Sprühpräparats aus
einem Druckbehälter,
einer Pumpe, Sprühvorrichtung
oder Zerstäubungsgerät unter
Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan,
Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan,
wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A (Warenbezeichnung)) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan
(HFA 227EA (Warenbezeichnung)), Kohlendioxid oder einem anderen
geeigneten Gas, abgegeben. Im Fall eines Druckaerosols kann die
Dosiseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer
dosierten Menge festgelegt werden. Der Druckbehälter, die Pumpe, die Sprühvorrichtung
oder die Zerstäubungsvorrichtung
können
eine Lösung
oder eine Suspension des Wirkstoffes beispielsweise unter Verwendung
eines Gemisches aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösungsmittel,
wobei zusätzlich
ein Gleitmittel, wie Sorbitantrioleat, enthalten sein kann, enthalten.
Kapseln und Kartuschen (z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem
Inhalationsgerät
oder einem Pulverzerstäubungsgerät können so
zubereitet werden, dass sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung
und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
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Aerosol-
oder Trockenpulver-Zubereitungen werden vorzugsweise so angeordnet,
dass jede Dosierungseinheit oder "Schuss" 1 bis 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Abgabe an den Patienten enthält.
Die gesamte Tagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 1
bis 50 mg, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen Dosis
oder, was üblicher
ist, in über
den Tag verteilten Dosen erfolgt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch zur Abgabe über
ein Zerstäubungsgerät zubereitet
werden. Zubereitungen für
Zerstäubervorrichtungen
können
die nachstehend angegebenen Bestandteile als Lösungsvermittler, Emulgatoren
oder Suspendiermittel enthalten: Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol,
niedermolekulare Polyethylenglykole, Natriumchlorid, Fluorkohlenstoffe,
Polyethylenglykolether, Sorbitantrioleat und Ölsäure.
-
Alternativ
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder
sie können
topisch in Form eines Gels, Hydrogels, Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder Stäubepulver
aufgetragen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch
dermal oder transdermal verabreicht werden, z. B. unter Verwendung
eines Hautpflasters. Ferner können
sie auf okularem, pulmonalem oder rektalem Wege verabreicht werden.
-
Zur
ophthalmischen Anwendung können
die Verbindungen in Form von mikronisierten Suspensionen in isotonischen,
pH-eingestellten, sterilen Kochsalzlösungen oder vorzugsweise als
Lösungen
in isotonischer, pH-eingestellter,
steriler Kochsalzlösung,
gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie einem
Benzalkoniumchlorid, zubereitet werden. Alternativ können sie
in einer Salbe, wie Petrolatum, zubereitet werden.
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Zur
topischen Anwendung auf die Haut können die erfindungsgemäßen Verbindungen
als eine geeignete Salbe zubereitet werden, die den Wirkstoff in
Suspension oder Lösung
beispielsweise in einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden
Bestandteile enthält:
Mineralöl,
flüssiges
Petrolatum, weißes
Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Massen,
emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie in Form einer geeigneten
Lotion oder Creme zubereitet und beispielsweise in einem Gemisch
aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile suspendiert oder
gelöst
werden: Mineralöl,
Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbate
60, Cetylester, Wachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Von
Cyclodextrinen ist es bekannt, dass sie Einschluss- und Nichteinschluss-Komplexe
mit Arzneistoffmolekülen
bilden. Die Bildung eines Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexes kann
die Löslichkeit,
die Auflösungsgeschwindigkeit,
die biologische Verfügbarkeit
und/oder die Stabilität
eines Arzneistoffmoleküls
modifizieren. Arzneistoff-Cyclodextrin-Komplexe eignen sich im allgemeinen
für die
meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege. Als eine Alternative
zur direkten Komplexbildung mit dem Arzneistoff kann das Cyclodextrin
als Hilfsadditiv, z. B. als Trägerstoff,
Verdünnungsmittel
oder Lösungsvermittler,
verwendet werden. α-, β- und γ-Cyclodextrine
werden am häufigsten
verwendet. Geeignete Beispiele hierfür sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518
und WO-A-98/55148 beschrieben.
-
Für eine orale
oder parenterale Verabreichung an humane Patienten liegen die täglichen
Dosierungshöhen
der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen
Salze im Bereich von 0,01 bis 30 mg/kg (in einzigen oder unterteilten
Dosen) und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5 mg/kg. Somit enthalten
Tabletten 1 mg bis 0,4 g einer Verbindung, von denen bei jeder Verabreichung
eine, zwei oder mehr Tabletten je nach Bedarf verabreicht werden.
Der Arzt kann in jedem Einzelfall die tatsächliche Dosis festlegen, die
sich für
den speziellen Patienten am besten eignet. Die Dosis variiert je
nach Alter, Gewicht und Reaktion des speziellen Patienten. Die vorstehenden
Dosen sind selbstverständlich
nur Beispiele für
durchschnittliche Fälle.
Es kann Fälle
geben, bei denen höhere
oder geringere Dosen von Vorteil sind. Diese fallen ebenfalls unter
den Umfang der Erfindung.
-
Eine
orale Verabreichung wird bevorzugt. Vorzugsweise findet eine Verabreichung
kurz vor dem Zeitpunkt statt, an dem eine Wirkung benötigt wird.
-
Für eine veterinärmedizinische
Verwendung wird eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein veterinärmedizinisch
akzeptables Salz davon oder ein veterinärmedizinisch akzeptables Solvat
oder eine Arzneistoffvorstufe davon in Form einer geeigneten, akzeptablen
Zubereitung gemäß normaler
veterinärmedizinischer
Praxis verabreicht. Der Tierarzt legt das Dosierungsschema und den
Verabreichungsweg, die sich für ein
spezielles Tier am besten eignen, fest.
-
Somit
stellt die Erfindung gemäß einem
weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zubereitung bereit, die eine
Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition
im ersten Aspekt oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
und ein pharmazeutisch verträgliches
Adjuvans, Verdünnungsmittel
oder Trägerstoff
enthält.
-
Nachstehend
wird die Erfindung durch die folgenden, nicht-beschränkenden
Beispiele erläutert,
wobei die folgenden Abkürzungen
und Definitionen verwendet werden:
- DMAP
- 4-(Dimethylamino)-pyridin
- DMF
- N,N-Dimethylformamid
- br
- breit
- Celite®
- Filterhilfsmittel
der Fa. Aldrich Chemical Company
- δ
- chemische Verschiebung
- d
- Dublett
- DCM
- Dichlormethan
- DMPU
- 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- ES+
- Elektrospray-Ionisation,
positive Abtastung
- ES–
- Elektrospray-Ionisation,
negative Abtastung
- h
- Stunden
- m/z
- Massenspektrum-Peak
- HPLC
- Hochdruck-Flüssigchromatographie
- min
- Minuten
- MS
- Massenspektrum
- NMR
- kernmagnetische Resonanz
- Oxone®
- Kaliumperoxymonosulfat
der Fa. Aldrich Chemical Company
- q
- Quartett
- s
- Singulett
- t
- Triplett
- Tf
- Trifluormethansulfonyl
- TFA
- Trifluoressigsäure
- TFAA
- Trifluoressigsäureanhydrid
- THF
- Tetrahydrofuran
- TLC
- Dünnschichtchromatographie
- TS+
- Thermospray-Ionisation,
positive Abtastung
- WSCDI
- 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
- Δ
- Wärme
-
Sofern
angegeben, wurden die Verbindungen als ihre Hydrochloridsalze charakterisiert.
Ein typisches Verfahren zur Bildung von Hydrochloridsalzen ist in
Präparation
21 angegeben. Das Verfahren kann mit anderen Lösungsmitteln, z. B. Diethylether
oder DCM, durchgeführt
werden.
-
Die
Pulver-Röntgenbeugungsmuster
(PXRD) wurden unter Verwendung eines Siemens D5000-Pulver-Röntgendiffraktometers bestimmt,
der mit einem theta-theta-Goniometer,
automatischen Strahldivergenzschlitzen, einem sekundären Monochromator
und einem Szintillationszähler
ausgerüstet
war. Der Prüfkörper wurde
unter Bestrahlung mit Kupfer K-alpha1-Röntgenstrahlen (Wellenlänge = 1,5046 Å) die mit
einem Graphit-Monochromator (λ =
0,15405 nm) gefiltert wurden, rotiert, wobei die Röntgenröhre mit
40 kV/40 mA betrieben wurde. Die Hauptpeaks (in °2θ) der PXRD-Muster für die verschiedenen Feststoffformen
sind aufgeführt.
-
Schmelzpunkte
wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC7-Geräts mit einer
Aufheizgeschwindigkeit von 20°C/min
bestimmt.
-
Beispiele 1 bis 15
-
Die
Herstellung in den Beispielen 1 bis 15 erfolgte gemäß dem in
Präparation
21 beschriebenen Verfahren aus dem angegebenen Aldehyd und dem entsprechenden
Amin.
- a Azetidin-hydrochlorid wurde anstelle von
Me2NH·HCl
verwendet.
- b Freies EtNH2 (als
2 M-Lösung
in THF) wurde als Aminkomponente verwendet, THF allein wurde als
Reaktionslösungsmittel
verwendet und Et3N wurde aus dem Reaktionsgemisch
weggelassen.
- c MeNH2·HCl wurde
anstelle von Me2NH·HCl verwendet. AcOH (1 Äquivalent
relativ zu Et3N) stellte eine weitere Komponente
des Reaktionsgemisches dar.
-
Beispiel
16 N-{5-Iod-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
-
Eine
gerührte
Lösung
des Amins von Präparation
23 (4,0 g, 12,9 mmol) in DCM (30 ml) wurde bei 0°C mit Trifluormethansulfonsäure (5,7
ml, 64,5 mmol) versetzt, wonach die portionsweise Zugabe von N-Iodsuccinimid
(2,89 g, 12,9 mmol) innerhalb von 15 Minuten folgte. Nach beendeter
Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei 0°C und sodann 1 Stunde bei 10°C gerührt. Sodann
wurde die Umsetzung durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (2
M) gestoppt. Nach 3-maliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die
vereinigten organischen Extrakte mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und zu einem roten Öl eingedampft,
das durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5))
gereinigt wurde. Man erhielt die angestrebte Iodidverbindung in
Form eines roten Öls
(4,16 g, 74%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,24 (6H, s), 3,40 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,92 (2H, m), 7,16 (2H,
m), 7,53 (1H, dd), 7,83 (1H, d); MS m/z (TS+)
438 (MH+).
-
Beispiele 17–18
-
Die
folgenden Iodide wurden in analoger Weise zu der für die Präparation
von Beispiel 16 beschriebenen Umsetzung hergestellt.
-
-
Beispiel
19 N,N-Dimethyl-N-{2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy-]-5-nitrobenzyl}-amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem Aldehyd von Präparation 19 gemäß den für die Präparation
21 eingesetzten Verfahren hergestellt. Essigsäure (1 Äquivalent relativ zu Triethylamin)
stellte eine weitere Komponente des Reaktionsgemisches dar. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,60
(2H, s), 6,79 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,29 (2H, d), 8,03 (1H, dd),
8,39 (1H, d); MS m/z (TS+) 319 (MH+).
-
Beispiel
20 N-Methyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Der
Aldehyd von Präparation
20 (5,0 g, 16,07 mmol) wurde in einer Lösung von Monomethylamin in Ethanol
(etwa 8 M) (20 ml, 160 mmol) gelöst.
Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Bildung einer
orangefarbenen Lösung
gerührt.
Natriumborhydrid (3,0 g, 80 mmol) wurde portionsweise innerhalb von
10 Minuten zugegeben. Nach weiterem 30-minütigem Rühren hatte sich die Lösung dunkelrot
gefärbt.
Die Reaktion wurde gestoppt, indem das Reaktionsgemisch vorsichtig
in Salzsäure
(2 M, 100 ml) gegossen wurde. Sodann wurde das Gemisch durch Eingießen dieser
Lösung
in einem großen Überschuss
an Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, wodurch man ein Gemisch mit
einem pH-Wert von
etwa 10 erhielt, das mit Ethylacetat extrahiert wurde (3 × 70 ml).
Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft,
das durch eine dünne
Schicht Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/Methanol/880 Ammoniak
(93:7:1) filtriert wurde. Nach Eindampfen wurde der Rückstand
weiter durch Flash-Chromatographie (SiO2;
Pentan/Ethylacetat (2:1) zur Elution von nicht-basischen Materialien
und anschließend DCM/Methanol/880
Ammoniak (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt das angestrebte Amin in
Form eines gelben Öls (3,08
g, 59%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,49 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,67 (2H,
d), 8,10 (1H, dd), 8,40 (1H, d); MS m/z (TS+)
327 (MH+).
-
Beispiel
21 N,N-Dimethyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Trifluormethansulfonsäure (500 μl) wurde
bei 0°C
unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung des Amins von Präparation
22 (504 mg, 1,71 mmol) in TFA (4,5 ml) gegeben, wonach die Zugabe
von Kaliumnitrat (173 mg, 1,71 mmol) folgte. Das Gemisch wurde 75
Minuten bei 0°C
gerührt
und sodann auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxid-Plätzchen alkalisch
gemacht. Das wässrige
Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt
wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (99:1:0,5)) gereinigt.
Man erhielt die angestrebte Nitroverbindung (400 mg, 69%) in Form
eines gelben Öls. δH (CDCl3, 300 MHz) 2,30 (6H, s), 3,55 (2H, s), 6,92
(1H, d), 7,08 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,45 (1H, d);
MS m/z (TS+) 341 (MH+).
-
Beispiel
22 N,N-Dimethyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Die
Umsetzung von Beispiel 21 wurde unter ähnlichen Bedingungen und unter
Verwendung des Amins von Präparation
23 wiederholt. Man erhielt die Titel-Nitroverbindung. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 3,58 (2H, s), 6,83
(1H, d), 7,05 (2H, m), 7, 25 (2H, m), 8,06 (1H, d), 8,41 (1H, s);
MS m/z (TS+) 357 (MH+).
-
Beispiel
23 N-{5-Brom-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N-methylamin
-
Der
Bromaldehyd von Präparation
9 (39,0 g, 120 mmol) wurde in Monomethylamin (7,37 ml, 33% in Ethanol)
gelöst.
Die Lösung
wurde 10 Minuten gerührt,
wonach Natriumborhydrid (6,8 g, 180 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann vorsichtig zu
3 M HCl gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 10 Minuten
stehengelassen. Anschließend
wurde der pH-Wert mit Natriumhydroxid (3 M) auf 14 eingestellt.
Die wässrige
Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
Das erhaltene Öl
wurde in Diethylether aufgenommen und mit überschüssiger Chlorwasserstoffsäure (1 M
in Diethylether) behandelt. Das Salz wurde durch Filtration gewonnen
und mit DCM gewaschen. Der gewaschene Feststoff wurde mit Ethylacetat
und Natriumhydroxid (3 M) ausgeschüttelt. Die organische Phase
wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft (24,6 g, 61%). δH (CDCl3, 300 MHz) 2,43 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,76
(2H, s), 6,72 (1H, d), 6, 87 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,30 (1H, dd),
7,54 (1H, d); MS m/z (TS+) 338/340 (MH+).
-
Beispiele 24–27
-
Eine
Reihe von sekundären
Aminen wurde aus dem erforderlichen Aldehyd unter Anwendung des
in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
-
-
Beispiel
28 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid
-
Chlorsulfonsäure (48,1
ml, 724 mmol) wurde vorsichtig zu einer Lösung der Verbindung von Präparation
21 (19,8 g, 72,4 mmol) in DCM (290 ml), die auf 0°C gekühlt worden
war, gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und sodann in Eiswasser
(1000 ml) gegossen und mit DCM (300 ml) extrahiert. Die rohe Lösung des
Sulfonylchlorids wurde in gesättigtem
ethanolischem Ammoniak (1160 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und sodann unter Vakuum eingeengt. Die Umsetzung wurde weitere 2-mal unter
identischen Bedingungen wiederholt. Das Material der drei Ansätze wurde
vereinigt. Nach Reinigung der vereinigten Rückstände durch Flash-Chromatographie
(SiO2; (MeOH/880 NH3)
(9:1) (0–5%)
in DCM) erhielt man eine reine Probe des angestrebten Sulfonamids
(3,96 g, 5%) sowie ein geringfügig
verunreinigtes Sulfonamid (19,73 g, 26%). Für die reine freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz) 2,24 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,56
(2H, s), 5,25 (2H, br), 6,81 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,27 (2H, d),
7,70 (1H, dd), 8,04 (1H, d); MS m/z (TS+)
353 (MH+).
-
Die
einzelnen Proben wurden in das Hydrochloridsalz umgewandelt, indem
man eine Suspension in Diethylether mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstoffsäure 30 Minuten
rührte,
den Niederschlag gewann und trocknete. Anschließend wurde eine Umkristallisation
aus heißem
Ethanol/Ethylacetat (1:1) (F. 193–194°C) vorgenommen. Man erhielt
2,69 g bzw. 15,63 g des Hydrochlorids des angestrebten Sulfonamids aus
den einzelnen Ansätzen. δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 2,78 (6H,
s), 4,43 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,19 (2H, d), 7,31–7,38 (4H,
m), 7,82 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 10,44 (1H, brs); MS m/z (TS+) 353 (MH+).
-
Alternativ
lässt sich
die Titelverbindung über
das sekundäre
Amin von Beispiel 42 herstellen, das seinerseits durch Boran-Reduktion
des Amids von Präparation
31 unter Anwendung des in Beispiel 61 beschriebenen Verfahrens erhältlich ist.
-
-
Alternativ
lässt sich
die Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
Eine Lösung des
Hydrochloridsalzes der Titelverbindung von Präparation 21 (113 g) in Dichlormethan
(1130 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Chlorsulfonsäure (428
g) in Dichlormethan (230 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen
0 und 5°C
gehalten wurde. Nach 1 Stunde bei 0–5°C wurde das Reaktionsgemisch langsam
in 5 Trifluoressigsäure
in Wasser (1200 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und
10°C gehalten
wurde. Sodann wurden die beiden Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase
wurde unter Vakuum entfernt. Man erhielt ein Öl. Nach Zugabe von Acetonitril
(1360 ml) wurde die Lösung
langsam mit POCl3 (140 g) versetzt. Die
erhaltene Aufschlämmung
wurde unter Rückfluss
erwärmt,
wobei eine Lösung
entstand. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt
und in Eis/Wasser (1200 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter
20°C gehalten
wurde. Sodann wurde das Gemisch mit Dichlormethan (1 × 1400 ml
und 1 × 400
ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden bei Raumtemperatur
gerührt,
wobei wässriges Ammoniak
(250 ml) zugegeben wurde. Nach 1 Stunde wurden die Phasen getrennt.
Die wässrige
Phase wurde weiter mit Dichlormethan (400 ml) extrahiert. Die vereinigten
Dichlormethanphasen wurden unter Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von
Wasser (539 ml) wurde das Gemisch mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (108
ml, 46–48%
(Gew./Gew.) versetzt. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
und 1 weitere Stunde bei 0°C
gerührt.
Der Feststoff wurde abfiltriert und erneut in Wasser (500 ml) aufgeschlämmt. Sodann
wurde der pH-Wert durch Zugabe eines 1:1-Gemisches aus Wasser und
konzentrierter Salzsäure
auf 6–6,5
eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 10°C oder darunter
gerührt.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (107 ml) gewaschen und
in feuchtem Zustand in einem 9:1-Gemisch aus Wasser und Aceton (289
ml:32 ml) 1 Stunde bei einer Temperatur unter 10°C aufgeschlämmt. Diese Aufschlämmung wurde
filtriert und über
Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Eine Lösung des
vorstehenden Feststoffes in Aceton (565 ml) wurde mit Kohlenstoff
(Norit SX plus, 50% (Gew./Gew.)) aufgeschlämmt, filtriert und mit einer
weiteren Charge Kohlenstoff (Norit SX plus, 50% (Gew./Gew.)) behandelt.
Nach erneuter Filtration wurde die Lösung eingeengt und das Lösungsmittel
durch Wasser (1130 ml) ersetzt. Die Aufschlämmung wurde granuliert, filtriert
und über
Nacht unter Vakuum getrocknet. Man erhielt das Produkt in Form eines
weißen
Feststoffes (78,6 g, 61%). F. 119°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
-
Alternativ
lässt sich
die Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
Chlorsulfonsäure (706
ml) wurde sehr langsam zu einer kalten (–5°C bis 0°C) Lösung der Titelverbindung von Präparation
21 (290 g, 1,06 mol) in Dichlormethan (2,9 Liter) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde über Nacht
bei 0°C
gerührt.
Sodann wurde das Gemisch langsam zu 3 M HCl (2,9 Liter) gegeben,
wobei die Temperatur zwischen –5°C und 0°C gehalten
wurde. Dichlormethan (2,9 Liter) wurde zugegeben. Die Phasen wurden
getrennt. Wässriges
Ammoniak (580 ml) wurde bei 0°C
zu der Dichlormethanphase gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde Wasser (2 Liter)
zugegeben. Nach Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan
gewaschen. Die Dichlormethanphasen wurden vereinigt und unter Vakuum
eingeengt. Das erhaltene braune Öl
erstarrte beim Stehenlassen. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2, DCM: 0–6% (MeOH:NH3,
9:1)) gereinigt. Der erhaltene blassgelbe Feststoff wurde weiter
durch Rühren
in einem 9:1-Gemisch aus Wasser und Aceton (1,3) gereinigt. Die
Aufschlämmung
wurde filtriert, gewaschen und über
Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C getrocknet. Man erhielt das
Produkt in Form eines weißen
Feststoffes (57 g, 15%). F. 129°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
-
-
Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt
-
3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonylchlorid
-
Bei
den vorstehenden Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Beispiel
28 wurde das als Zwischenprodukt dienende Sulfonylchlorid nicht
isoliert, sondern in situ erzeugt. Dies stellt das bevorzugte Verfahren
zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 28 dar. Jedoch wurde
im Verlauf eines Wiederholungsexperiments ein Teil des als Zwischenprodukt
dienenden Sulfonylchlorids isoliert. 1H-NMR δH (d6-DMSO, 300 MHz) 3,6 (3H, brs), 4,3 (6H,
brs), 8,3 (1H, brs), 8,6 (2H, brs), 8,9 (2H, brs), 9,2 (1H, brs),
9,4 (1H, brs). 1H-NMR δH (d6-DMSO + D2O, 300
MHz) 2,4 (3H, s), 2,8 (6H, s), 6,8 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,4 (2H,
d), 7,7 (1H, dd), 7,9 (1H, s).
-
Salze
-
i) L-Tartratsalz
-
Eine
Lösung
von L-Weinsäure
(2,81 g, 18,7 mmol) in Wasser (6 ml) wurde zu einer heißen (40°C) Lösung der
Titelverbindung (6,0 g, 17,0 mmol) in Aceton (54 ml) gegeben. Anschließend wurde
die Aufschlämmung
30 Minuten auf 60°C
erwärmt
und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 1- bis 2-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Nach weiteren 3 Stunden
wurde das Gemisch filtriert, mit Aceton (2 × 10 ml) gewaschen und in einem
Vakuumtrockenschrank über
Nacht bei 55°C
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen, kristallinen
Feststoffes (8,4 g, 98%). F. 179°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
-
ii) D-Tartratsalz
-
Eine
Lösung
von D-Weinsäure
(2,81 g, 18,7 mmol) in Wasser (6 ml) wurde zu einer heißen (40°C) Lösung der
Titelverbindung (6,0 g, 17,0 mmol) in Aceton (54 ml) gegeben. Anschließend wurde
die Aufschlämmung
30 Minuten auf 60°C
erwärmt
und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 1- bis 2-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Nach weiteren 3 Stunden
wurde das Gemisch filtriert, mit Aceton (2 × 10 ml) gewaschen und in einem
Vakuumtrockenschrank über
Nacht bei 55°C
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen, kristallinen
Feststoffes (8,4 g, 98%). F. 182°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
-
iii) Hydrochloridsalze
-
a) Form von niedrigerem
Schmelzpunkt
-
Eine
Lösung
von Chlorwasserstoffsäure/Isopropanol
(7,02 M, 0,41 ml, 2,86 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung (1,0
g, 2,84 mmol) in Methylethylketon (10 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und in einem
Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz vom F. 176°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
-
b) Form von höherem Schmelzpunkt
-
Eine
Lösung
von Chlorwasserstoffsäure/Isopropanol
(7,02 M, 0,41 ml, 2,86 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung (1,0
g, 2,84 mmol) in Methylethylketon (10 ml) gegeben. Nach 7-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und in einem
Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz vom F. 192°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
-
-
iv) Citratsalz
-
Citronensäure (0,30
g, 1,56 mmol) wurde zu einer Lösung
der Titelverbindung (0,50 g, 1,42 mmol) in Aceton (5 ml) gegeben.
Nach 3-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und in
einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz vom F. 110°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
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v) Sulfatsalz
-
Konzentrierte
Schwefelsäure
(0,04 ml) wurde zu einer Lösung
der Titelverbindung (0,50 g, 1,42 mmol) in Aceton (5 ml) gegeben.
Nach 2-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch weitere 3 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann
wurde das Gemisch filtriert, gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank
bei 55°C
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen Feststoffes
(0,31 g, 48%) vom F. 233°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
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vi) Phosphatsalz
-
Phosphorsäure (4,63
ml, 67,7 mmol) wurde tropfenweise zu einer Suspension der Titelverbindung (21,7
g, 61,6 mmol) in Wasser (149 ml) gegeben. Anschließend wurde
die Aufschlämmung
auf einem Dampfbad erwärmt,
bis eine klare Lösung
entstand. Diese Lösung
wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde
das Gemisch auf 0°C
abgekühlt
und weitere 3 Stunden gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (2 × 50 ml)
gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Salz in Form eines weißen kristallinen
Feststoffes (23,1 g, 83%) vom F. 196°C.
-
Die
Hauptpeaks (in °2θ) des PXRD-Musters
sind nachstehend angegeben:
-
-
Beispiele 29–60
-
Die
folgenden Sulfonamide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 28
hergestellt, wobei Ammoniak gegebenenfalls durch das erforderliche
Amin ersetzt wurde.
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-
-
-
-
-
Beispiel
61 4-[4-Methoxy-3-(methylsulfanyl)-phenoxy]-3-[(methylamino)-methyl]-benzolsulfonamid
-
Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
(1 M in THF, 10 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise zum Amid von Präparation
32 (450 mg, 1,18 mmol) gegeben. Sodann wurde das Gemisch 4 Stunden
unter Rückfluss
erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Zugabe von Methanol
(10 ml) gestoppt und das Gemisch wurde zu einem weißen Schaum
eingedampft. Dieser Rückstand
wurde mit Salzsäure
(6 M, 10 ml) behandelt. Anschließend wurde das Gemisch 1 weitere
Stunde unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Behandlung mit überschüssigem Natriumhydroxid
(2 M) auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert und sodann mit
einer gesättigten
wässrigen
Ammoniumchloridlösung versetzt.
Anschließend
wurde das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 50 ml) und DCM (2 × 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem farblosen Öl eingedampft.
Dieses Öl
wurde in Ethylacetat (20 ml) in Lösung gebracht und mit 1 M Chlorwasserstoffsäure in Diethylether
(2 ml, 2 mmol) behandelt, um das Hydrochloridsalz zu bilden. Das
Salz wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet (346 mg, 73%); δH (CD3OD, 400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s),
3,86 (3H, s), 4,39 (2H, s) 6,83 (1H, d), 6,90 (1H, m), 6,98 (2H,
m), 7,84 (1H, dd), 8,01 (1H, d); MS m/z (ES+)
369 (MH+).
-
Beispiele 62–63
-
Die
folgenden Sulfonamide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 61
unter Verwendung des entsprechenden Amids als Ausgangsprodukt hergestellt.
-
-
Das
Sulfonamid von Beispiel 42 lässt
sich auch unter Anwendung dieses Verfahrens unter Verwendung des
Amids von Präparation
31 als Ausgangsprodukt herstellen.
-
Beispiele 64–65
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sDie
folgenden tert.-Aminsulfonamide wurden durch reduktive Methylierung
unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 178 und unter Verwendung
des entsprechenden sekundären
Amins als Ausgangsmaterial hergestellt.
-
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Das
Produkt von Beispiel 28 lässt
sich ebenfalls nach diesem Verfahren aus dem sekundären Amin von
Beispiel 42 herstellen.
-
Beispiel
66 N-Acetyl-3-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzolsulfonamid
-
Triethylamin
(399 μl,
2,86 mmol) wurde zu einer Lösung
des Sulfonamids von Beispiel 28 (500 mg, 1,3 mmol) in DCM (5 ml)
gegeben, wonach die Zugabe von Acetylchlorid (102 μl, 1,43 mmol)
folgte. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde
das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
(SiO2; DCM 100%, zunehmende Polarität auf 15% (1:7
NH4OH:MeOH) in DCM) gereinigt. Man erhielt
einen kristallinen Feststoff (438 mg, 86%). δH (DMSO-D6, 400 MHz) 1,83 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,46
(3H, s), 3,68 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,32 (2H, d),
7,71 (1H, d), 7,99 (1H, s); MS m/z (ES+)
395 (MH+).
-
Beispiel
67 (E)-2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-ethensulfonamid
-
Das
Bromid von Beispiel 9 (2,0 g, 5,68 mmol), Vinylsulfonamid (1,22
g, 11,35 mmol), Palladiumacetat (64 mg, 0,28 mmol, 5 mol-%), Tri-(o-tolyl)-phosphin
(173 mg, 0,57 mmol, 10 mol-%) und Triethylamin (1,98 ml, 14,19 mmol)
wurden in Acetonitril (50 ml) vereinigt und 20 Stunden unter Stickstoff
unter Rückfluss
erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Kieselgel eingedampft
und sodann chromatographiert (SiO2; (EtOAc/MeOH/880
NH3; 100:5:0,5)/Pentan; 3:1 → 1:0). Man
erhielt die angestrebte Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers
(1,26 g, 59%). Freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz)
2,28 (6H, s), 2,49 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6,80–6,95 (4H, m), 7,25–7,31 (3H,
m), 7,48 (1H, d), 7,68 (1H, s); MS m/z (TS+)
379 (MH+).
-
Beispiele 68–70
-
Die
in Beispiel 67 beschriebene Umsetzung wurde unter Verwendung der
entsprechenden Alken- und Arylbromid-Komponenten zur Bildung der folgenden
Alkene wiederholt.
-
-
-
Acrylamid
wurde in diesen Beispielen als Alken-Kupplungspartner verwendet.
-
Beispiel
71 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenox]-phenyl}-ethansulfonamid
-
Das
Vinylsulfonamid von Beispiel 67 (1,26 g, 3,33 mmol) wurde zusammen
mit Tosylhydrazin (6,20 g, 33,3 mmol) in Toluol 5 Stunden unter
Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
wurde mit EtOAc (50 ml) und gesättigter
NaHCO3-Lösung (50
ml) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2; (EtOAc/MeOH/880
NH3; 100:5:0,5)/Pentan; 3:1 → 1:0) gereinigt.
Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines cremefarbenen
Pulvers (1,055 g, 83%); freie Base: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,47 (3H, s), 3,09–3,13 (2H,
m), 3,30–3,36
(2H, m), 3,50 (2H, m), 6,83 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,19 (1H, d),
7,27 (2H, d), 7,35 (1H, s); MS m/z (TS+)
381 (MH+).
-
Beispiel
72 2-{4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-ethansulfonamid
-
Das
Titel-Sulfonamid wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 71 aus
dem Vinylsulfonamid von Beispiel 70 hergestellt. Freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz) 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,08
(2H, m), 3,33 (2H, m), 3,44 (2H, m), 4,57 (2H, brs), 6,73 (1H, s),
6,86 (2H, d), 6,98 (1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,41 (1H, d); MS m/z
(TS+) 381 (MH+).
-
Beispiel
73 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenol
-
Der
Methylether von Beispiel 14 (500 mg, 1,65 mmol) wurde mit Bromwasserstoff
in Essigsäure
(30%, 3 ml) und wässriger
Bromwasserstoffsäure
(48%, 200 μl)
vermischt. Das Gemisch wurde über
Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand
wurde mit gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
(20 ml) und DCM (30 ml) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM
(4 × 30
ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden
mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und zu einem dunklen Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch wiederholte Flash-Chromatographie, zunächst mit
Siliciumdioxid; DCM/Methanol/880 Ammoniak (95:5:0,5)) und sodann (SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (97:3:0,3))
erhielt man ein teilweise gereinigtes Material. Dieses Material wurde
in Salzsäure
(2 M) gelöst
und mit Diethylether (3 × 5
ml) gewaschen. Die wässrige
Phase wurde mit einer gesättigten
Lösung
von NaHCO3 (aq) (10 ml) alkalisch gemacht
und mit DCM (4 × 10
ml) reextrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und
eingedampft. Der Rückstand
wurde weiter durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/Methanol/880 Ammoniak (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt das
angestrebte Phenol in Form eines weißen Feststoffes (141 mg, 30%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,40
(2H, s), 6,71 (1H, m), 6,79 (3H, d), 6,89 (1H, s), 7,25 (2H, d);
MS m/z (TS+) 290 (MH+).
-
Beispiel
74 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenol
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem Methylether von Beispiel 25 nach dem
Verfahren von Beispiel 73 hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,59
(2H, s), 6,70 (1H, s), 6,80 (2H, m), 6,83 (2H, d), 7,25 (2H, d);
MS m/z (TS+) 276 (MH+)
-
Beispiel
75 3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-propanamid
-
THF
(20 ml) wurde mit NH3 gesättigt und
auf –60°C abgekühlt. Das
Hydrazid vom Präparation
68 (756 mg, 1,47 mmol) wurde zugegeben, wonach sich die tropfenweise
Zugabe von Bleitetraacetat (1,30 g, 2,94 mmol) in DCM (15 ml) anschloss.
Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei –60°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und
sodann über
Nacht auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Lösungsmittel
wurde durch Abdampfen entfernt. Der erhaltene orangefarbene Rückstand
wurde mit wässriger
Natriumhydroxidlösung
(2 M) (50 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (2 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser
(20 ml) und Kochsalzlösung
(30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
zu einem orangefarbenen Öl
eingedampft. Nach Reinigung durch HPLC (Phenomonex Luna C18, 150 × 21,2
mm, 5 μM;
0,1% wässriges Diethylamin/Methanol
(Gradient)) erhielt man ein Öl,
das mit Natriumhydroxid (1 M) und Diethylether (10 ml) ausgeschüttelt wurde.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (10 ml) gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und zur Titelverbindung
in Form eines klaren Öls
eingedampft. Dieses Öl
erstarrte nach Trocknen unter Vakuum (264 mg, 52%). Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,54
(2H, t), 2,95 (2H, t), 3,42 (2H, s), 5,39 (2H, brs), 6,81 (1H, d),
6,85 (2H, d), 7,07 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,33 (1H, s); MS m/z (TS+) 345 (MH+)
-
Beispiel 76
-
3-{4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)-phenxoy]-phenyl}-propanamid
-
Das
Titel-Amid wurde aus dem Hydrazid von Präparation 69 nach dem Verfahren
von Beispiel 75 hergestellt.
Freie Base: δ
H (CDCl
3, 400 MHz) 2,23 (6H, s), 2,48 (5H, m), 2,90
(2H, t), 3,40 (2H, s), 5,35 (2H, brs), 6,75 (1H, s), 6,85 (2H, d),
6,98 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,38 (1H, d); MS m/z (TS
+)
345 (MH
+).
-
Beispiel
77 2-Brom-5-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
-
(i) Bildung des Trifluoracetamids:
N-{4-Brom-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-2,2,2-trifluor-N-methylacetamid
-
Das
Bromidderivat von Beispiel 24 (1,31 g, 3,2 mmol) wurde in DCM (12
ml) gelöst
und mit Triethylamin (1,77 ml, 13,9 mmol) behandelt. Die Lösung wurde
auf 0°C
abgekühlt.
Sodann wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten Trifluoressigsäureanhydrid
(897 μl,
6,3 mmol) zugegeben. Der Rührvorgang
wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde die Umsetzung
durch Zugabe von Wasser (20 ml) gestoppt. Die organische Phase wurde
abgetrennt. Die wässrige
Phase wurde mit DCM (20 ml) reextrahiert. Die vereinigen organischen
Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und
zu einem klaren Öl
eingedampft. δH (CDCl3, 400 MHz, 2
Rotomere sichtbar) 3,00 [3H, s (untergeordnetes Rotomer)], 3,17
(3H, s), 4,66 (2H, s), 4,69 [2H, s (untergeordnetes Rotomer)], 6,97–7,02 (3H,
m), 7,22–7,27
(4H, m); MS m/z (TS+) 489, 491 (MNH4 +).
-
(ii) Synthese des Sulfonamids:
N-{5-(Aminosulfonyl)-4-brom-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-2,2,2-trifluor-N-methylacetamid
-
Das
Trifluoracetamid von Stufe (i) (ohne weitere Reinigung verwendet)
wurde in TFA (6 ml) gelöst
und mit Chlorsulfonsäure
(2,1 ml, 31,7 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und sodann durch vorsichtiges Gießen auf Eiswasser abgeschreckt.
Der ausgefallene weiße
Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und sodann in DCM gelöst, getrocknet
(MgSO4) filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft.
Das Öl
wurde mit gesättigtem
NH3 in Ethanol (30 ml) behandelt. Nach 30
Minuten wurden die Lösungsmittel
abgedampft. Nach Reinigung des Rückstands
durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM,
MeOH, 880 NH3 (93:7:1)) erhielt man das
angestrebte Sulfonamid in Form eines weißen Feststoffes (825 mg, 47%). δH (CDCl3, 400 MHz, 2 Rotomere sichtbar) 3,04 (3H,
s, untergeordnetes Rotomer), 3,10 (3H, s), 4,72 (2H, s), 4,75 (2H,
s, untergeordnetes Rotomer), 5,15 (2H, brs), 7,04–7,09 (3H,
m), 7,24–7,35
(2H, m), 8,00 (1H, s, untergeordnetes Rotomer), 8,09 (1H, s); MS
m/z (TS+) 568, 570 (MNH4 +).
-
(iii) Hydrolyse der Trifluoracetamidgruppe:
2-Brom-5-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
-
Das
Sulfonamid von Stufe (ii) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit
1 M LiOH(aq) (20 ml) behandelt. Das Gemisch
wurde 10 Minuten gerührt
und sodann zur Entfernung des Großteils des Ethanols eingedampft. Das
erhaltene wässrige
Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Kochsalzlösung
(100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
zu einem weißen
Feststoff eingedampft (550 mg, 81%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,05
(2H, d), 7,06 (1H, s), 7,27 (2H, d), 8,20 (1H, s); MS m/z (TS+) 455, 457 (MH+).
-
Beispiel
78 5-[(Methylamino)-methyl]-2-(methylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
-
Das
Sulfonamid von Beispiel 77 (510 mg, 1,1 mmol) wurde in DMSO (3 ml)
gelöst
und mit Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin)
(129 mg, 0,11 mmol) und Natriummethanthiolat (157 mg, 2,2 mmol)
behandelt. Anschließend
wurde das Gemisch 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 100°C erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Diethylether
(jeweils 50 ml) ausgeschüttelt. Die
Etherphase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Diethylether
(2 × 25
ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden
getrocknet (MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) erhielt man einen weißen Feststoff
(286 mg, etwa 60%), bei dem es sich gemäß 1H-NMR
um ein 60:40-Gemisch aus dem angestrebten Produkt und dem Ausgangsbromid
handelte. Eine Portion dieser Probe wurde weiter durch HPLC gereinigt
(Magellen C18 15·21,12
cm-Säule
0,2% Diethylamin(aq)/Acetonitril (50:50),
Fließgeschwindigkeit
20 ml/min). Man erhielt die angestrebte Titelverbindung (Retentionszeit
8,2 min) in Form eines weißen
Feststoffes (22, 1 mg). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,32 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,12 (2H,
d), 7,32 (2H, d), 8,00 (1H, s); MS m/z (TS+)
423 (MH+).
-
Beispiele
79–80 2-Brom-5-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
(Beispiel 79) und 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-(methylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonamid
(Beispiel 80)
-
Das
bei der Umsetzung von Beispiel 78 vor der HPLC-Reinigung erhaltene Gemisch aus Brom-
und Methylsulfanylsulfonamiden (136 mg, etwa 0,3 mmol) wurde in
DCM (2 ml) gelöst
und mit Formaldehyd (37% wässrig) (80 μl, 3 Äquivalente)
behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach
Natriumtri-(acteoxy)-borhydrid
(273 mg, 1,3 mmol) zugegeben wurde. Nach weiterem 1-stündigem Rühren wurde
das Gemisch eingedampft, durch Zugabe von Salzsäure (2 M) abgeschreckt und
durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (2
M) auf einen leicht alkalischen pH-Wert gebracht. Sodann wurde das
Gemisch mit Ether (2 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem farblosen Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie
(Siliciumdioxid; 97:3:0,3 (DCM/Methanol/880 Ammoniak)) erhielt man
einen weißen
Schaum, der nach Auflösen
in Diethylether und Verdünnung mit
Pentan ein weißes
Pulver ergab. Bei diesem Material handelte es sich gemäß 1H-NMR um ein 50:50-Gemisch der Verbindungen
der Beispiele 79 und 80. Diese Probe wurde weiter durch HPLC gereinigt
(Magellen C18 15·21,12
cm-Säule,
0,2% Diethylamin(aq)/Acetonitril (50:50),
Fließgeschwindigkeit
20 ml/min). Man erhielt die Verbindung von Beispiel 79 (Retentionszeit
12,02 min, 15 mg) und die Verbindung von Beispiel 80 (Retentionszeit
12,56 min, 25,6 mg).
Beispiel 79: 15 mg, freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 3,56 (2H, s), 7,08
(1H, s), 7,13 (1H, d), 7,33 (1H, d), 8,16 (1H, s); MS m/z (TS+) 469, 471 (MH+).
Beispiel
80: 25,6 mg, Hydrochloridsalz: δH (CD3OD, 400 MHz)
2,30 (3H, s), 2,88 (6H, s), 4,40 (2H, brs), 6,80 (1H, s), 7,28 (2H,
d), 7,40 (2H, d), 8,14 (1H, d); MS m/z (TS+)
437 (MH+).
-
Beispiel
81 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzonitril
-
Das
Produkt von Beispiel 17 (2,46 g, 5,8 mmol) wurde zusammen mit Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (0,538
g, 0,47 mmol) und Zink(II)-cyanid (478 mg, 4,1 mmol) in DMF (30
ml) gelöst.
Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden gerührt und auf 100°C erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen
und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu
einem braunen Öl
eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/Methanol/880 Ammoniak (95:5:0,5 → 90:10:1)) gereinigt. Das erhaltene Material
wurde erneut einer Säulenchromatographie
unterzogen (SiO2; Ethylacetat/Methanol/880
Ammoniak (95:5:0,5)), wobei ein weißer Feststoff verblieb. Das
Material wurde einer weiteren Reinigung durch Verreiben mit Ethylacetat/Diethylether
unterzogen, wonach sich eine Trocknung unter Vakuum anschloss. Man
erhielt die angestrebte Nitrilverbindung in Form eines gebrochen
weißen
Feststoffes (1,2 g, 64%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,67
(3H, s), 4,24 (2H, s), 6,77 (1H, d), 7,32 (4H, m), 7,58 (1H, d),
8,02 (1H, s); MS m/z (TS+) 323 (MH+).
-
Beispiele 82–86
-
Eine
Reihe von Nitrilen wurde aus den erforderlichen Arylhalogeniden
(Iodiden oder Bromiden) gemäß dem Verfahren
von Beispiel 81 hergestellt.
-
-
-
Beispiel
87 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzonitril
-
Das
Titel-Nitril wurde aus dem Bromid von Beispiel 23 gemäß dem Verfahren
von Beispiel 81 hergestellt. δH (DMSO-D6, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,25
(2H, s), 6,81 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,81 (1H, dd),
8,06 (1H, d), 9,03 (2H, br); MS m/z (TS+)
285 (MH+).
-
Beispiel
88 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-acetonitril
-
Ein
Gemisch aus dem Bromid von Beispiel 9 (1,5 g, 4,26 mmol), von Tributyl-(cyanomethyl)-stannan (hergestellt
gemäß M. Kosugi,
M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sano, T. Migita, Chem. Lett., (1984),
S. 1511–1512) (2,1
g, 6,36 mmol), Tri-o-tolylphosphin (78 mg, 0,26 mmol), Bis-(acetonitril)-dichlorpalladium(II)
(33 mg, 0,13 mmol) und m-Xylol (20 ml) wurde 16 Stunden bei 120°C unter Stickstoff
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0,5)) gereinigt.
Man erhielt die angestrebte Verbindung (895 mg, 67%) in Form eines
gelben Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,47 (3H, s), 3,46
(2H, s), 3,74 (2H, s), 6,87 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,25 (2H, d),
7,45 (1H, s); MS m/z (TS+) 313.
-
Beispiel
89 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-phenyl}-acetonitril Stufe
1. Herstellung des Cyanoester-Zwischenprodukts
-
Ein
Gemisch aus der Iodidverbindung von Beispiel 16 (1,03 g, 2,37 mmol),
CuBr (1,70 g, 11,8 mmol), α-Cyanoethylacetat
(1,337 g, 11,83 mmol) und Kaliumcarbonat (3,29 g, 23,7 mmol) in
DMSO (30 ml) wurde 2 Stunden unter Stickstoff auf 120°C erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ether und gesättigter wässriger
Ammoniumchloridlösung
ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der
Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH (98:2)) gereinigt. Man erhielt das angestrebte Cyanoester-Zwischenprodukt (410
mg, 41%). δH (CDCl3, 400 MHz)
1,27 (3H, t), 2,22 (6H, s), 3,46 (2H, s), 4,23 (2H, q), 4,64 (1H,
br), 6,89 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,33 (1H, d), 7,60
(1H, s); MS m/z (TS+) 423 (MH+).
-
Stufe 2. Esterhydrolyse/Decarboxylierung
zur Bildung der angestrebten Nitrilverbindung
-
{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-phenyl}-acetonitril
-
Natriumhydroxid
(39 mg, 0,97 mmol) wurde zu einer Lösung des Cyanoester-Zwischenprodukts
(410 mg, 0,97 mmol) in Dioxan (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde
2 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether und Wasser
ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH (97:3)) gereinigt. Man erhielt
die angestrebte Nitrilverbindung (141 mg, 41%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,75
(2H, s), 6,85–6,97 (3H,
m), 7,13–7,24
(3H, m), 7,46 (1H, s); MS m/z (TS+) 351
(MH+).
-
Beispiel
90 4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzamid
-
Die
Nitrilverbindung von Beispiel 82 (300 mg, 0,94 mmol) wurde in DMSO
(2 ml) gelöst
und mit Kaliumcarbonat (43 mg, 0,3 mmol) und anschließend mit
H2O2 (30%, 0,2 ml) versetzt,
Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann
mit Wasser (5 ml) verdünnt
und mit Diethylether (2 × 10 ml)
extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit MgSO4 getrocknet
und zu einem Öl
eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1))
gereinigt. Man erhielt die angestrebte Amidverbindung in Form eines
farblosen Feststoffes (258 mg, 78%); δH (CDCl3, 300 MHz) 2,24 (6H, s), 3,45 (2H, s), 5,60–6,00 (2H,
2 × brs),
6,98 (2H, d), 7,44 (1H, s), 7,54–7,64 (4H, m); MS m/z (TS+) 339 (MH+).
-
Beispiel
91 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid
-
Die
Nitrilverbindung von Beispiel 85 (60 mg, 0,2 mmol) wurde in tert.-Butanol
gelöst.
Nach Zugabe von Kaliumhydroxid (45 mg, 0,8 mmol) wurde das Gemisch
1 Stunde unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch
abgekühlt
und mit Wasser und EtOAc verdünnt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und zu einem blassgelben
kautschukartigen Produkt eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1))
erhielt man das angestrebte Amid in Form eines weißen Pulvers
(39 mg, 61%); δH (CDCl3, 400 MHz)
2,30 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,57 (2H, s), 5,60 (1H, br), 6,00 (1H,
br), 6,86 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,73 (1H, dd), 7,93
(1H, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+).
-
Beispiel
92 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-acetamid
-
Ein
Gemisch aus der Nitrilverbindung von Beispiel 88 (100 mg, 0,32 mmol)
und Polyphosphorsäure (750
mg) wurde 75 Minuten unter Stickstoff auf 110°C erwärmt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde Natriumhydroxid (2 M) zugegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde mit Ethylacetat (3-mal) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4)
und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie
(DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1 → 90:10:1))
gereinigt. Man erhielt die angestrebte primäre Amidverbindung (58 mg, 55%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,45
(2H, s), 3,55 (2H, s), 5,63 (1H, br), 5,76 (1H, br), 6,87 (3H, m),
7,15 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,40 (1H, s); MS m/z (TS+)
331 (MH+).
-
Beispiele 93–97
-
Eine
Reihe von primären
Amiden wurde hergestellt, indem man die erforderlichen Nitrile gemäß den in
den Beispielen 90, 91 oder 92 beschriebenen Reaktionen den entsprechenden
Hydrolysebedingungen unterwarf.
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-
Beispiel
98 4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid
-
Ein
Gemisch aus der Bromidverbindung von Beispiel 8 (500 mg, 1,28 mmol),
Palladium(II)-chlorid (7 mg, 0,04 mmol), Triphenylphosphin (20 mg,
0,08 mmol), Hexamethyldisilazan (1,08 ml, 5,12 mmol) und DMPU (5
ml) wurde 16 Stunden unter Kohlenmonoxid (100 psi Druck) auf 120°C erwärmt. Zu
diesem Zeitpunkt ergab die TLC-Analyse keine Veränderung, so dass Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin)
(200 mg, 0,17 mmol) und Natriumamid (500 mg, 12,8 mmol) zugegeben
wurden und das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden unter Kohlenmonoxid
(100 psi Druck) auf 120°C
erwärmt
wurde. Nach Zugabe von Methanol wurde das Gemisch unter Vakuum zu
einem schwarzen Öl
eingeengt. Dieses Öl
wurde mit Ethylacetat und einer Natriumhydroxidlösung (1 M) ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde mit Wasser (3-mal) und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch wiederholte Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid
gereinigt. Man erhielt die angestrebte primäre Amidverbindung (33 mg, 7%)
in Form eines blassgelben Pulvers. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 3,50 (2H, s), 5,50
(1H, br), 5,90 (1H, br), 6,95 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,39 (1H, s),
7,55 (1H, d), 7,58 (1H, d); MS m/z (TS+)
355 (MH+).
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Beispiele
99–100 4-[(Dimethylamino)-methyl]-N-methyl-3-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid
(Beispiel 99) und 4-[(Dimethylamino)-methyl]-N,N-dimethyl-3-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzamid
(Beispiel 100)
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Die
Bromidverbindung von Beispiel 8 (500 mg, 1,28 mmol) wurde zusammen
mit Monomethylamin (2 M in THF, 6,4 ml, 12,8 mmol), Triethylamin
(446 μl,
3,2 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (75 mg, 0,06
mmol) in DMF (10 ml) gelöst.
Das Reaktionsgemisch wurde in eine Bombe gebracht. Kohlenmonoxid wurde
bis zu einem Druck von 50 psi eingeleitet. Sodann wurde das Gemisch über Nacht
auf 100°C
erwärmt. Anschließend wurde
der Druck abgelassen und weiterer Palladium-Katalysator (100 mg,
0,09 mmol) wurde zusammen mit weiterem Monomethylamin in THF (3
ml, 6 mmol) zugegeben. Sodann wurde Kohlenmonoxid bis zu einem Druck
von 100 psi eingeleitet. Das Gemisch wurde erneut über Nacht
auf 120°C
erwärmt.
Nach Druckentlastung wurde weiterer Palladium-Katalysator (130 mg,
0,1 mmol) zugesetzt. Sodann wurde das Gemisch weitere 4 Stunden
unter 100 psi Kohlenmonoxid auf 120°C erwärmt. Um anschließend die
Reaktion zu Ende zu führen
(gemäß Beurteilung
durch TLC-Analyse) wurden weitere Mengen an Palladium-Katalysator (200
mg, 0,17 mmol) und Methylamin in THF (6,4 ml, 12,8 mmol) zugegeben.
Sodann wurde das Reaktionsgemisch weitere 60 Stunden unter 100 psi
Kohlenmonoxid auf 120°C
erwärmt.
Nach einer letzten Druckentlastung wurden die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Es verblieb ein orangefarbenes Öl. Dieses Öl wurde
mit Natriumhydroxid (1 M) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat
extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (3-mal) und
Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und sodann zu einem orangefarbenen Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch wiederholte Flash-Chromatographie (SiO2; MeOH (2,5%–5%) in DCM mit einem Gehalt
an 0,5% 880 NH3) erhielt man die Methylamidverbindung
in Form eines farblosen Öls,
das beim Stehenlassen langsam kristallisierte (105 mg, 23%), und
das entsprechende Dimethylamidmaterial in Form eines farblosen Öls (130
mg, 27%).
Beispiel 99: δH (CDCl3, 400 MHz)
2,26 (6H, s), 2,98 (3H, d), 3,50 (2H, s), 6,00 (1H, br), 6,95 (2H,
d), 7,17 (2H, d), 7,33 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,58 (1H, d); MS m/z
(TS+) 369 (MH+).
Beispiel
100: δH (CDCl3, 400 MHz)
2,27 (6H, s), 2,95 (3H, br), 3,05 (3H, br), 3,47 (2H, s), 6,95 (2H,
d), 6,96 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,50 (1H, d); MS m/z
(TS+) 383 (MH+).
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Beispiele 101–106
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Eine
Reihe von Mono- und Dimethylaminen wurde in analoger Weise zu den
Umsetzungen der Beispiele 99 und 100 hergestellt, wobei man die
entsprechenden Bromide oder Iodide als Ausgangsverbindungen einsetzte.
In jedem Fall wurde die Umsetzung bei Temperatur- und Druckbedingungen
und mit einer ausreichenden Katalysatormenge durchgeführt, um
einen vollständigen
Verbrauch der Ausgangsmaterialien zu gewährleisten.
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Beispiel
107 N-{5-Amino-2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
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Ein
Gemisch aus der Nitroverbindung von Beispiel 21 (400 mg, 1,18 mmol),
Eisenpulver (591 mg, 10,6 mmol) und Calciumchlorid (65 mg, 0,59
mmol) in 85%igem wässrigem
Ethanol (15 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur abgekühlt
und durch Celite® filtriert und sodann
gründlich
mit Ethanol und anschließend
mit Ethylacetat gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde
der Rückstand
durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt die
angestrebte Anilinverbindung (299 mg, 82%) in Form eines beigefarbenen
Feststoffes. δH (CDCl3, 300 MHz)
2,20 (6H, s), 3,27 (2H, s), 3,63 (2H, brs), 6,60 (1H, dd), 6,80
(1H, d), 6,87 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,50 (2H, d); MS m/z (TS+) 310 (MH+).
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Beispiele 108–109
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Eine
Reihe von Anilinen wurde unter Anwendung der Bedingungen von Beispiel
107 aus den erforderlichen Nitroverbindungen hergestellt. Die Daten
für diese
Verbindungen sind nachstehend aufgeführt.
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Beispiel
110 N-{5-(Aminomethyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
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Eine
Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 7,1 ml, 7,1 mmol) wurde
bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Lösung der Nitrilverbindung von
Beispiel 84 (2,40 g, 7,14 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht
wurde weiteres Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 7,1 ml, 7,1 mmol)
zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur
abgekühlt
und vorsichtig mit Wasser abgeschreckt. Sodann wurde das Gemisch
getrocknet (MgSO4) und filtriert (gründliches Waschen
mit THF). Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden unter Vakuum
eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands
durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880
NH3 (90:10:1 → 84:14:2)) erhielt man die
angestrebte Aminverbindung (1,95 g, 80%) als rotstichiges Öl. δH (CDCl3, 400 MHz) 1,73, (2H, br), 2,26 (6H, s),
3,43 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,90 (3H, m), 7,13 (2H, d), 7,20 (1H,
dd), 7,43 (1H, d); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
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Beispiele 111–113
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Die
allgemeine Umsetzung von Beispiel 110 wurde zur Herstellung einer
Reihe von Aminen aus den entsprechenden Nitrilvorstufen wiederholt.
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Beispiel
114 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
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Eine
Lösung
der Anilinverbindung von Beispiel 107 (295 mg, 0,95 mmol) in THF
(10 ml) wurde nacheinander mit Triethylamin (397 μl, 2,85 mmol)
und Methansulfonsäureanhydrid
(331 mg, 1,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Sodann wurde die Umsetzung durch Zugabe von 1 M Natriumhydroxid
gestoppt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und sodann mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1))
erhielt man die angestrebte Methansulfonamidverbindung in Form eines
farblosen Öls,
das beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff (291 mg, 79%)
kristallisierte. δH (CDCl3, 400 MHz)
2,22 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,95 (2H, d), 6,95 (1H,
d), 7,21 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,58 (2H, d); MS m/z (TS+) 389 (MH+).
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Beispiele 115–120
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Eine
Reihe von Methansulfonamiden wurde nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel
114 aus dem erforderlichen Anilin oder Amin hergestellt. In einigen
Fällen
wurde Methansulfonylchlorid anstelle des Anhydrids verwendet und/oder
DCM wurde als Lösungsmittel
verwendet.
- a MeSO2Cl (1 Äquivalent)
wurde anstelle von (MeSO2)2O
verwendet und DCM wurde als Lösungsmittel
verwendet.
- b Überschüssiges MeSO2Cl wurde anstelle von (MeSO2)2O verwendet und DCM wurde als Lösungsmittel
verwendet. Nach Aufarbeiten auf übliche
Weise wurde das rohe Produkt (großenteils Bis-mesylat) in 1,4-Dioxan in
Lösung
gebracht und mit einem Überschuss
an 2 M NaOH(aq) behandelt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde mit gesättigter
NH4Cl(aq)-Lösung und DCM ausgeschüttelt. Die
Extraktion und Reinigung wurde auf übliche Weise durchgeführt.
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Beispiel
121 N-{3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
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Stufe 1. Schutz des Amins
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Die
Aminverbindung von Beispiel 20 (3,08 g, 9,44 mmol) wurde in DCM
(20 ml) gelöst.
Anschließend wurden
DMAP (50 mg, 0,41 mmol) und Triethylamin (5,26 ml, 37,8 mmol) zugegeben.
Die Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und sodann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit TFAA (2,76
ml, 18,9 mmol) versetzt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur erwärmen
und rührte
es weitere 20 Minuten. Nach Stoppen der Umsetzung durch Zugabe von
Methanol (3 ml) wurde das Gemisch in 1 M Salzsäure (50 ml) gegossen. Die organische
Phase wurde abgetrennt. Die wässrige
Phase wurde mit DCM (2 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem leicht schmutzig gelben Öl (4,60
g) des angestrebten Trifluoracetamids eingedampft, das nicht weiter
gereinigt wurde. Zwei Amid-Rotomere waren im 1H-NMR-Spektrum sichtbar.
Nachstehend sind nur die Daten für
das Hauptrotomere angegeben. δH (CDCl3, 400 MHz)
3,23 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,70 (2H,
d), 8,16 (1H, dd), 8,23 (1H, d); MS m/z (TS+)
440 (M + NH4 +).
-
Stufe 2. Reduktion zum
Anilin mit Eisen
-
Das
rohe Öl
von Stufe 1 wurde in 85%igem wässrigem
Ethanol (38 ml) zusammen mit Calciumchlorid (471 mg, 4,24 mmol)
gelöst
und mit Eisenpulver (4,75 g, 85 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde
18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und
sodann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Anschließend
wurde das Gemisch durch eine Schicht Arbocel® (Durchwaschen
mit DCM) filtriert und zu einem Öl
eingedampft. Das Öl
wurde zur Reinigung durch eine Schicht Kieselgel geleitet und mit
DCM/Methanol/880 NH3 (93:7:1) eluiert. Nach
Eindampfen erhielt man das angestrebte Anilin in Form eines gelben Öls (3,35
g). Zwei Amid-Rotomere waren im 1H-NMR-Spektrum,
das zeigte, dass das Material zu etwa 90% rein war, sichtbar. Nachstehend
sind Daten nur für
das Hauptrotomere angegeben. δH (CDCl3, 400 MHz)
3,04 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,66 (2H, m), 6,84 (1H, dd), 6,92 (2H,
d), 7,53 (2H,).
-
Stufe 3. Sulfonamidbildung-Hydrolyse
-
Das
rohe Öl
von Stufe 2 wurde in DCM (34 ml) gelöst. Triethylamin (9,48 ml,
68 mmol) und anschließend
Methansulfonylchlorid (2,64 ml, 34 mmol) wurden tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und sodann durch Zugabe
von Natriumhydroxid (2 M, 20 ml) abgeschreckt. Die organische Phase
wurde abgetrennt. Die wässrige
Phase wurde mit DCM (2 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie
(SiO2; MeOH (0 → 10%) in DCM) gereinigt wurde.
Das erhaltene Öl
wurde in Methanol (50 ml) gelöst
und mit Natriumhydroxid (2,5 g) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur und sodann 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Zugabe von Essigsäure (4 ml)
angesäuert.
Anschließend
wurde 880-Ammoniak
(100 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase
wurde mit DCM (2 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft.
Das Öl
wurde in Salzsäure
(2 M) (100 ml) extrahiert. Die wässrige
Phase wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen. Die Säure wurde
durch vorsichtiges Eingießen
in 880-Ammoniak (200 ml) neutralisiert. Das Gemisch wurde mit DCM
(3 × 100
ml) extrahiert. Nach Trocknen (MgSO4) und
Eindampfen wurde der Rückstand
durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880
NH3 (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt die
angestrebte Sulfonamidverbindung in Form eines Feststoffes (330
mg, 10%) der weiter durch Verreiben mit Diethylether/Pentan gereinigt
wurde. Man erhielt die angestrebte Sulfonamidverbindung in Form
eines cremefarbenen Pulvers (250 mg). δ (CDCl3, 400
MHz) 2,43 (3H, s), 3,02 (H, s), 3 71 (2H, s), 6,93 (1H, d), 6,94
(2H, d), 7,18 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,57 (2H, d); MS m/z (TS+) 375 (MH+).
-
Beispiel
122 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
-
Die
Methansulfonamidverbindung von Beispiel 114 (131 mg, 0,34 mmol),
2-Bromethanol (36 μl,
0,51 mmol) und Kaliumcarbonat (70 mg, 0,51 mmol) wurden in Acetonitril
(2 ml) unter Rückfluss
erwärmt.
Nach 1,5 Stunden wurde eine weitere Portion von 2-Bromethanol (20 μl, 0,28 mmol)
zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2,5 Stunden unter Rückfluss
erwärmt,
sodann auf Raumtemperatur abgekühlt
und zu einem gelben Öl eingedampft.
Nach Reinigung des Gemisches durch Flash-Chromatographie erhielt
man die angestrebte Hydroxyethylsulfonamidverbindung in Form eines
farblosen Öls
(28 mg, 19%) neben Ausgangsmaterial (Methansulfonamid von Beispiel
67) (19,4 mg, 15%) und gemischten Fraktionen (58 mg). Angestrebte
Verbindung: δH (CDCl3, 300 MHz)
2,23 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,70 (2H, t), 3,85 (2H,
t), 6,95 (1H, d), 7,00 (2H, dd), 7,28 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,59
(2H, d); MS m/z (TS+) 433 (MH+).
-
Beispiel
123 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
-
Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
(1 M Lösung
in THF, 7,5 ml, 7,5 mmol) wurde unter N2 zu
einer Lösung
des Nitrils von Präparation
66 (1,9 g, 5,02 mmol) in THF (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde
20 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Die TLC-Analyse ergab verbliebenes Ausgangsmaterial, so dass eine
weitere Portion des Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes
(1 M Lösung
in THF, 7,5 ml, 7,5 mmol) zugegeben wurde und das Sieden unter Rückfluss
2 Stunden fortgesetzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
Salzsäure
(6 M, 10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss
erwärmt.
Sodann wurde das Gemisch erneut abgekühlt, mit Natriumhydroxid (2
M) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der
organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit Salzsäure (2 M)
(50 ml + 2 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit
Natriumhydroxid (5 M) (50 ml) alkalisch gemacht und mit DCM (3 × 40 ml)
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
(SiO2; DCM/Methanol/880 NH3 (95:5:0,5))
gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,67
(2H, t), 3,79 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,91 (2H, d),
7,15 (1H, dd), 7,23 (2H, d), 7,39 (1H, d); MS m/z (ES+)
383 (MH+).
-
Beispiel
124 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem Nitril von Präparation 64 unter Anwendung
des in Beispiel 123 beschriebenen Verfahrens hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,87
(2H, s), 6,93 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,27 (1H, obs),
7,30 (1H, s), 7,39 (1H, d); MS m/z (TS+)
407 (MH+).
-
Beispiel
125 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
-
Lithiumaluminiumhydrid
(1 M Lösung
in THF, 6 ml, 6 mmol) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung des Nitrils
von Präparation
62 (1,01 g, 3,02 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde
3 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe
von Natriumhydroxid (2 M, 2 ml) gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde
getrocknet (MgSO4), filtriert und unter
Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt.
Man erhielt ein gebrochen weißes
Pulver (805 mg, 79%). δH (DMSO-d6, 400 MHz)
2,39 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,58 (2H, s), 6,82 (3H,
m), 7,02 (1H, dd), 7,21 (2H, d), 7,35 (1H, d); MS m/z (TS+) 339 (MH+).
-
Beispiel
126 N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-methylmethansulfonamid
-
Lithiumaluminiumhydrid
(1 M Lösung
in THF, 15 ml, 15 mmol) wurde unter N2 zu
einer Lösung
des Nitrils von Präparation
65 (2,75 g, 7,89 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde
2 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe
von Natriumhydroxid (2 M, 3 ml) gestoppt. Nach 10-minütigem Rühren wurde
das Reaktionsgemisch getrocknet (MgSO4),
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch mehrfache
Säulenchromatographie
(SiO2; DCM/(10% 880 Ammoniak in Methanol)
94:6) gereinigt. Als Produkt erhielt man ein Öl (783 mg, 28%). Eine Probe
wurde in DCM aufgenommen und durch Zugabe von 1 M ätherischem
HCl in das HCl-Salz umgewandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels
und Trocknen unter Vakuum erhielt man einen gebrochen weißen Schaum. δH (DMSO-d6, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,16
(3H, s), 4,04 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,31 (3H, m),
7,60 (1H, s), 8,30 (3H, br); MS m/z (ES+)
353 (MH+).
-
Beispiel
127 N-{3-(Aminomethyl)-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
-
Das
Verfahren von Beispiel 126 wurde unter Verwendung des Produkts von
Präparation
63 wiederholt. Man erhielt das Titelamin. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,33 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3
78 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,50 (1H, dd), 6,67 (1H, s), 7,12–7,18 (2H,
m), 7,33 (1H, d).
-
Beispiel
128 N-{3-[
(Methylamino) -methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
-
Ameisensäure (55 μl, 1,46 mmol)
wurde bei 0°C
zu einer Lösung
von Pentafluorphenol (240 mg, 1,30 mmol) in Ether (5 ml) gegeben.
Nach Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (270 mg, 1,31 mmol) wurde
das Gemisch 15 Minuten bei 0°C
und sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde
der Rückstand
mit Ether gewaschen. Die Etherlösung
von Pentafluorphenylformiat wurde zu einer Suspension des Amins
von Beispiel 125 (221 mg, 0,65 mmol) in DCM (7 ml) gegeben. Das
Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit DCM (40
ml) verdünnt
und mit gesättigter
wässriger
NaHCO3-Lösung (50
ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft.
Man erhielt ein rohes Formamid, das ohne weitere Reinigung verwendet
wurde. Das rohe Formamid (0,65 mmol) wurde in trockenem THF (10
ml) aufgenommen und mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M Lösung in
THF, 2 ml, 2 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter
Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde Salzsäure
(6 M, 5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und
sodann mit gesättigter,
wässriger Natriumbicarbonatlösung (50
ml) neutralisiert. Das wässrige
Gemisch wurde mit DCM (2 × 30
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstands durch
Säulenchromatographie
(SiO2; EtOAc/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5,
ansteigende Polarität
auf 90:9:1)) erhielt man das Produkt in Form eines farblosen Öls. Dieses Öl wurde
in DCM (5 ml) aufgenommen und durch Zugabe von 1 M ätherischem
Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Nach Entfernen
des Lösungsmittels
und Trocknen unter Vakuum erhielt man einen gebrochen weißen Schaum
(218 mg, 86%). δH (CD3OD, 300 MHz)
2,48 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,28 (2H, s), 6,87 (1H,
d), 7,06 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,35 (2H, d), 7,49 (1H, d); MS
m/z (ES+) 353 (MH+).
-
Beispiele 129–131
-
Die
Verbindungen der Beispiele 129–131
wurden aus den erforderlichen primären Aminen gemäß dem in
Beispiel 128 beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
-
Beispiel
132 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
-
Formaldehyd
(37%ige wässrige
Lösung,
600 μl,
7,39 mmol) wurde zu einer Lösung
des Amins von Beispiel 123 (450 mg, 1,18 mmol) in DCM (15 ml) und
THF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und
sodann portionsweise innerhalb von 15 Minuten mit Natriumtriacetoxyborhydrid
(1,0 g, 4,72 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und
sodann in wässrige
Kaliumcarbonatlösung
(10%, 50 ml) gegossen und mit DCM (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische
Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:9:1))
gereinigt. Man erhielt das Produkt in Form eines Öls. Dieses Öl wurde
in DCM aufgenommen und durch Zugabe von 1 M ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das
Hydrochloridsalz umgewandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels
und Trocknen unter Vakuum erhielt man einen gebrochen weißen Schaum
(362 mg, 69%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,50 (3H, s), 2,86 (6H, d), 3,12 (3H, s), 3,70 (2H, m), 3,84 (2H,
m), 4,31 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,41
(1H, dd), 8,18 (1H, d), 12,5 (1H, br); MS m/z (ES+)
411 (MH+).
-
Beispiele 133–136
-
Die
Verbindungen der nachstehenden Beispiele wurden aus dem erforderlichen
primären
Amin gemäß dem in
Beispiel 132 beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
-
-
Beispiel
137 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-2-methoxyethansulfonamid
-
Das
Anilin von Beispiel 109 (350 mg, 1,08 mmol) wurde in DCM (10 ml)
gelöst
und mit 4,4-Dimethylaminopyridin (132 mg, 1,08 mmol), Triethylamin
(0,68 ml, 4,86 mmol) und 2-(Methoxy)-ethylsulfonylchlorid (hergestellt
gemäß EP-0446845) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde zur Entfernung von flüchtigen Bestandteilen eingedampft.
Der Rückstand
wurde mit Natriumhydroxid (2 M, 5 ml) und Dioxan (5 ml) behandelt.
Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt
und sodann zur Entfernung des Großteils des Dioxans 1-mal eingedampft.
Der wässrige
Rückstand
wurde mit Dichlormethan (2 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH (95:5 → 90:10)) gereinigt. Man erhielt
die Titelverbindung, die als HCl-Salz (20 mg, 4%) isoliert wurde.
HCl-Salz: δH (CD3OD, 400 MHz)
2,44 (3H, s), 2,88 (6H, s), 3,28 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,74 (2H,
t), 4,38 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,31
(2H, d), 7,48 (1H, d); MS m/z (ES+) 411
(MH+).
-
Beispiel
138 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-ethansulfonamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem Anilin von Beispiel 109 gemäß dem in
Beispiel 114 beschriebenen allgemeinen Verfahren unter Verwendung
von Ethansulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid hergestellt.
HCl-Salz:
δH (d6-DMSO, 300 MHz)
1,20 (3H, t), 2,47 (3H, s), 2,75 (6H, s), 4,30 (1H, brs), 6,85 (1H,
d), 7,06 (2H, d), 7,22 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,53 (1H, m), 9,84
(1H, s), 10,50 (1H, brs); MS m/z (ES+) 381
(MH+)
-
Beispiel
139 N-{3-[
(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-2-propansulfonamid
-
Die
Verbindung wurde aus dem Anilin von Beispiel 109 gemäß dem in
Beispiel 114 beschriebenen allgemeinen Verfahren unter Verwendung
von 2-Propylsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid hergestellt.
HCl-Salz: δH (d6-DMSO, 400 MHz)
1,23 (6H, d), 2,45 (3H, s), 2,73 (6H, d), 3,33 (1H, m), 4,28 (2H,
d), 6,87 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 9,83
(1H, s), 10,30 (1H, brs); MS m/z (ES+) 395
(MH+)
-
Beispiel
140 N-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-(trifluor)-methansulfonamid
-
Das
Anilin von Beispiel 109 (300 mg, 0,9 mmol) wurde in DCM (10 ml)
gelöst
und bei 0°C
mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
(169 μl,
1,02 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt.
Sodann wurden die Lösungsmittel
durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH (100:0 → 90:10)) gereinigt. Man erhielt
einen gelben Feststoff. Nach Verreiben mit DCM erhielt man die Titelverbindung
in Form eines weißen
Feststoffes (80 mg, 21%). Freie Base: δH (d6-DMSO;
400 MHz) 2,40 (3H, s), 2,70 (6H, s), 4,10 (2H, s), 6,67 (1H, d),
6,89 (2H, d), 7,00 (1H, dd), 7,09 (1H, s), 7,24 (2H, d), 9,33 (1H,
brs); MS m/z (TS+) 421 (MH+).
-
Beispiel 141
-
N,N-Dimethyl-N-{5-(methylsulfanyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Eine
Lösung
der Bromidverbindung von Beispiel 7 (1,6 g, 4,1 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin)
(237 mg, 0,21 mmol) in DMSO (40 ml) wurde 90 Minuten bei 100°C unter Stickstoff
gerührt.
Natriumthiomethoxid (575 mg, 8,2 mmol) wurde in einer Portion zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und
mit Ethylacetat (4-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter
Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0,5 → 93:7:1))
gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und erneut
durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Methanol/880
Ammoniak (96:4:0,4)) gereinigt. Man erhielt die angestrebte Sulfidverbindung
(930 mg, 63%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,24 (6H, s), 2,49 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,87 (3H, m), 7,14 (3H,
m), 7,42 (1H, s); MS m/z (TS+) 358 (MH+).
-
Beispiele 142–144
-
Die
in Beispiel 141 beschriebene Umsetzung wurde unter ähnlichen
Bedingungen zur Herstellung einer Reihe von Sulfiden aus dem erforderlichen
Bromid oder Iodid wiederholt. Die Daten für diese Verbindungen sind nachstehend
zusammengestellt.
-
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Beispiele
145–146 N,N-Dimethyl-N-{5-(methylsulfonyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
(Beispiel 145) und N,N-Dimethyl-N-{5-(methylsulfinyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
(Beispiel 146)
-
Oxone® (1,54
g, 2,50 mmol) wurde bei 0°C
zu einer Lösung
der Verbindung von Beispiel 141 (900 mg, 2,52 mmol) in THF (4 ml),
Isopropylalkohol (20 ml) und Wasser (2 ml) gegeben. Das Gemisch
wurde 15 Minuten bei 0–5°C gerührt, sodann
innerhalb von 25 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und mit Natriumhydroxid
(2 M) abgeschreckt. Das wässrige
Gemisch wurde mit Ethylacetat (3-mal) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4)
und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/Methanol/880 Ammoniak (97:3:0,5 → 93:7:1))
gereinigt. Man erhielt zwei Hauptprodukte. Fraktionen mit dem schneller
laufenden Produkt wurden vereinigt und erneut durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Methanol/880 Ammoniak (96:4:0,4))
gereinigt. Man erhielt das Sulfon von Beispiel 145 (473 mg, 48%)
in Form eines farblosen Feststoffes. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,58
(2H, s), 6,92 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,78 (1H, dd},
8,12 (1H, d); MS m/z (TS+) 390 (MH+).
-
Fraktionen
mit dem langsamer laufenden Produkt wurden vereinigt und erneut
durch Flash-Chromatographie (SiO2; EtOAc/MeOH/880
NH3 (95:5:0,5)) gereinigt. Man erhielt das
Sulfoxid von Beispiel 146 (64 mg, 7%) in Form eines farblosen Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,29 (6H, s), 2,76 (3H, s), 3,56
(2H, s), 6,99 (3H, m), 7, 20 (2H, m), 7,57 (1H, dd), 7,78 (1H, d);
MS m/z (TS+) 374 (MH+).
-
Beispiele 147–148
-
Die
Umsetzung der Beispiele 145 und 146 wurde zur Herstellung der Sulfoxide
der Beispiele 147 und 148 aus den entsprechenden Sulfiden wiederholt.
-
-
Beispiel
149 N,N-Dimethyl-N-{4-(methylsulfinyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Wasserstoffperoxid
(30%, 76 μl,
0,67 mmol) wurde bei 0°C
unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung der Sulfidverbindung von
Beispiel 142 (240 mg, 0,67 mmol) in TFA (2 ml) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei
0°C wurde
das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und vorsichtig mit Natriumhydroxidplätzchen alkalisch
gemacht. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der
organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der
Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH/880 NH3 (97:2,5:0,5 → 95:5:0,5))
gereinigt. Man erhielt die angestrebte Sulfoxidverbindung (142 mg,
57%) in Form eines farblosen Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,70 (3H, s), 3,50
(2H, s), 6,95 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,21 (1H, s), 7,37 (1H, d),
7,67 (1H, d); MS m/z (TS+) 374 (MH+).
-
Beispiel
150 N,N-Dimethyl-N-{4-(methylsulfonyl)-2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Wasserstoffperoxid
(30%, 160 μl,
1,41 mmol) wurde bei 0°C
unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung der Sulfidverbindung von
Beispiel 142 (252 mg, 0,71 mmol) in TFA (2 ml) gegeben. Nach 60-minütigem Rühren bei
0°C und
weiterem 30-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde eine weitere Portion von Wasserstoffperoxid
(80 ml, 0,71 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1
M) verdünnt
und vorsichtig mit Natriumhydroxidplätzchen alkalisch gemacht. Das
Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt
wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH/880 NH3 (99:1:0,5 → 98:2:0,5)
gereinigt. Man erhielt die angestrebte Sulfonverbindung (183 mg,
67%) in Form eines farblosen Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,55
(2H, s), 6,97 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,42 (1H, s), 7,70 (1H, s),
7,78 (1H, d) 390; (MH+).
-
Beispiel
151 Methyl-3-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
-
Die
Iodidverbindung von Beispiel 18 (2,0 g, 4,75 mmol) wurde in Methanol
(30 ml) gelöst
und mit Triethylamin (0,98 ml, 7,04 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin)
(0,28 g, 0,25 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter
eine Kohlenmonoxidatmosphäre
(100 psi) gebracht und unter Rühren
auf 80°C erwärmt. Nach
6 Stunden wurde der Druck weggenommen und das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt.
Sodann wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Nach Trocknen mit MgSO4 und Eindampfen erhielt
man einen orangefarbenen Feststoff. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie
(SiO2; MeOH/880 NH3 (10:1)(1 → 3%) in
DCM) erhielt man die angestrebte Esterverbindung in Form eines orangefarbenen Öls (1,66
g, 99%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,27 (6H, s), 3,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 6,83 (1H, d), 7,03 (2H,
d), 7,60 (2H, d), 7,93 (1H, dd), 8,19 (1H, d); MS m/z (TS+) 354 (MH+).
-
Beispiel
152 Methyl-3-[(dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoat
-
Die
Umsetzung von Beispiel 151 wurde auf ähnliche Weise mit dem Bromid
von Beispiel 9 wiederholt. Man erhielt den Titelester. Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,47 (9H, s), 3,78 (2H, s), 3,87
(3H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,88 (1H, d),
8,17 (1H, d); MS m/z (TS+) 354 (MH+).
-
Beispiel
153 Methyl-3-[(methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoat
-
Der
Titelester wurde aus dem Bromid von Beispiel 23 unter Anwendung
des in Beispiel 151 beschriebenen Verfahrens hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,86
(2H, s), 3,89 (3H, s), 6,79 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,29 (2H, d),
7,86 (1H, dd), 8,07 (1H, d); MS m/z (TS+)
318 (MH+).
-
Beispiel
154 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-phenyl}-methanol
-
Eine
Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 7 ml, 7 mmol) wurde bei
Raumtemperatur unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Lösung der
Esterverbindung von Beispiel 151 (1,66 g, 4,7 mmol) in THF (25 ml)
gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und sodann mit Ether (100
ml) verdünnt
und durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid (2 M) (etwa 1 ml)
abgeschreckt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt.
Nach Reinigung des Rückstands
durch Flash-Chromatographie (SiO2; ((MeOH/880
NH3) 9:1) in DCM (2% → 4%) erhielt man die angestrebte
Alkoholverbindung (0,7 g, 48%). Beispiel 90: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,13 (6H, s), 3,39 (2H, s), 4,70
(2H, s), 6,93–6,98 (3H,
m), 7,30 (1H, d), 7,52–7,56
(3H, m); MS m/z (TS+) 326 (MH+).
-
Beispiel 155
-
{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methanol
-
Die
Umsetzung von Beispiel 154 wurde unter Verwendung der Esterverbindung
von Beispiel 152 wiederholt. Man erhielt den Titelalkohol.
Freie Base: δ
H (CDCl
3, 400 MHz) 2,06 (6H, s), 2,43 (3H, s), 4,30
(2H, d), 4,47 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,31 (2H, d),
7,34 (1H, m), 7,60 (1H, d); MS m/z (ES
+)
304 (MH
+).
-
Beispiel
156 {3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methanol
-
Der
Titelalkohol wurde aus dem Ester von Beispiel 153 unter Anwendung
des Verfahrens von Beispiel 154 hergestellt. δH (DMSO-D6, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,15
(2H, s), 4,47 (2H, s), 5,26 (1H, br), 6,78 (1H, d), 7,01 (2H, d),
7,33 (3H, m), 7,54 (1H, s), 8,86 (2H, br); MS m/z (ES+)
290 (MH+).
-
Beispiel
157 {3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-phenyl}-methanol
-
Stufe 1. Herstellung des
Aldehyds
-
Eine
gerührte
Aufschlämmung
von Lithiumaluminiumhydrid (745 mg, 19,6 mmol) in THF (100 ml) wurde
bei 0°C
unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel
84 (2,2 g, 6,54 mmol) in THF (50 ml) versetzt. Anschließend wurde
das Gemisch 2 Stünden
bei 0°C
gerührt,
sodann auf Raumtemperatur erwärmt
und durch Zugabe von wässriger
Natriumhydroxidlösung
(2 M) abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wurde getrocknet (MgSO4) filtriert und unter Vakuum eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1 → 93:7:1))
gereinigt. Man erhielt den angestrebten Aldehyd (730 mg, 33%) in
Form eines gelben Öls. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,57 (2H, s), 6,88
(1H, d), 7,02 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,73 (1H, dd), 8,01 (1H, d),
9,95 (1H, s); MS m/z (TS+) 340 (MH+).
-
Stufe 2. Reduktion des
Aldehyd-Zwischenprodukts zum angestrebten Alkohol
-
Natriumborhydrid
(80 mg, 2,11 mmol) wurde zu einer Lösung des Aldehyd-Zwischenprodukts
(720 mg, 2,12 mmol) in MeOH (20 ml) und Wasser (1 ml) gegeben. Das
Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch
durch Zugabe von Salzsäure
(2 M) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische
Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und unter
Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1 → 93:7:1))
gereinigt. Man erhielt die angestrebte Alkoholverbindung in Form
eines Öls
(140 mg, 19%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,08 (1H, br), 2,29 (6H, s), 3,49 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,91 (3H,
m), 7,16 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,52 (1H, s); m/z 342 (MH+).
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Beispiel
158 3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoesäure
-
Der
Ester von Beispiel 152 (5,22 g, 15,8 mmol) wurde in THF (60 ml)
gelöst,
mit einer wässrigen
Lithiumhydroxidlösung
(1 M, 63,1 mmol) behandelt und über
Nacht unter Rückfluss
erwärmt.
Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure (2 M) neutralisiert und
mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zur Titel-Carbonsäure in Form eines weißen Schaums
(4,80 g, 95%) eingedampft. δH (CD3OD, 400 MHz)
2,48 (3H, s), 2,56 (6H, s), 3,94 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,00 (2H,
d), 7,33 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,09 (1H, s); MS m/z (ES+) 318 (MH+).
-
Beispiel
159 3-[(Dimethylamino)-methyl]-N-methyl-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzamid
-
Das
Produkt von Beispiel 158 (480 mg, 1,51 mmol), WSCDI (377 mg, 2 mmol),
HOBt·H2O (255 mg, 1,66 mmol) und Triethylamin (0,53
ml, 3,78 mmol) wurden in DCM (0,03 M) gelöst. Nach 30-minütigem Rühren wurde
MeNH2 (kondensiert, 2 ml) zugegeben und
das Gemisch wurde weitere 12 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch
eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt.
-
Die
organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat
(3-mal) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses Öl wurde
durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1))
gereinigt. Die angestrebte Titelverbindung wurde in Form ihres Hydrochloridsalzes
isoliert (285 mg, 63%; freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,12 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,92
(3H, d), 3,46 (3H, s), 6,78 (1H, brd), 6,84 (2H, d), 7,20 (2H, d),
7,63 (1H, dd), 7,82 (1H, d); MS m/z (ES+)
331 (MH+).
-
Beispiele 160–168
-
Die
folgenden Amide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 159 aus
der Carbonsäure
von Beispiel 158 und dem entsprechenden Amin hergestellt.
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-
-
Beispiel
169 4-[3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-3-[(methylamino)-methyl]-benzamid
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Das
Boc-geschützte
Amin von Präparation
53 (280 mg, 0,65 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Sodann
wurde 15 Minuten Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Anschließend wurde
die Lösung
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde mehrmals zusammen mit DCM/Ethylacetat (1:1) und anschließend mit
Diethylether eingedampft. Das in Form eines weißen Feststoffes erhaltene Produkt
wurde unter Vakuum getrocknet (240 mg, etwa 100%). HCl-Salz: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,37 (3H, s), 2,77 (3H, s),
3,82 (3H, s), 4,35 (2H, s), 6,73 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 6,84 (1H,
d), 7,36 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,03 (1H, d); MS m/z (TS+) 333 (MH+).
-
Beispiele 170–176
-
Eine
Reihe von Amiden wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 169 aus
den erforderlichen Boc-geschützten
Aminen hergestellt.
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-
Beispiel
177 3-[(Methylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzamid
-
Das
Boc-geschützte
Amin von Präparation
46 (396 mg, 0,842 mmol) wurde mit Salzsäure (4 M) in Dioxan (5 ml)
behandelt und 1,5 Stunden gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch Zugabe
einer gesättigten
wässrigen
Natriumbicarbonatlösung
alkalisch gemacht und sodann mit DCM (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft.
Dieses Öl
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) gereinigt.
Man erhielt das Titelamid in Form eines weißen Schaums (208 mg, 66%).
Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz)
2,45 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,84 (1H, d), 7,10 (1H,
d), 7,31 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,91 (1H, s); MS
m/z (TS+) 371 (MH+).
-
Beispiel
178 3-[(Dimethylamino)-methyl-[4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzamid
-
Das
Amid von Beispiel 177 (105 mg, 0,28 mmol) wurde in DCM (3 ml) suspendiert
und mit Formaldehyd (37% wässrig,
35 μl, 0,425
mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt (in
diesem Stadium war eine Lösung
entstanden) und sodann mit Natrium-tri-(acetoxy)-borhydrid (120
mg, 0,567 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
gerührt
und sodann mit Wasser (5 ml) verdünnt, mit 880-Ammoniak (1 ml) alkalisch
gemacht und mit DCM (3 × 10
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (5
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu
einem weißen
Feststoff eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM, MeOH, 880 NH3 (95:5:0,5))
erhielt man das Titelamid in Form eines weißen Pulvers (85 mg, 78%). Freie
Base: δH (CDCl3, 400 MHz)
2,24 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,50 (2H, s), 5,47–6,15 (2H, brm), 6,85 (1H,
d), 7,03 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,90
(1H, s); MS m/z (TS+) 385 (MH+).
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Beispiele 179–180
-
Die
folgenden Amide wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 178 aus
dem erforderlichen sekundären
Amin hergestellt.
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Beispiele
181 und 182 N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-benzyl]-amin
(Beispiel 181) und N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-benzyl]-amin
(Beispiel 182)
-
Das
Bromid von Beispiel 23 (2,0 g, 6 mmol) wurde mit Kupferpulver (378
mg, 6 mmol), 1,2,3-Triazol (etwa 5 g, Überschuss) und Kaliumcarbonat
(828 mg, 6 mmol) vermischt und 48 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxid
(3 M) und Ethylacetat ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumhydroxid (3
M) (3×),
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, sodann getrocknet (MgSO4) und
eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
DCM/MeOH/880 NH3 (97,5:2,5:0,25)) gereinigt.
Man erhielt in getrennter Form das 1-substituierte Triazolderivat
der Verbindung von Beispiel 181 und das 2-substituierte Isomere
der Verbindung von Beispiel 182. Das Hydrochloridsalz der Verbindungen
wurde jeweils durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff
(1 M Lösung, Überschuss)
ausgefällt.
Beispiel
181 (Monohydrochloridsalz) (270 mg, 13%): δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,50 (3H, s (obsc.)), 2,64
(3H, t), 4,27 (2H, t), 6,97 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d),
7,87 (1H, dd), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,76 (1H, s), 9,16 (2H,
brs); MS m/z (TS+) 327 (MH+).
Beispiel
182 (Bishydrochloridsalz) (400 mg, 17%): δH (CDCl3, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,67 (3H, brs),
4,18 (2H, brs), 6,95 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,74 (2H,
s), 7,96 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 9,92 (2H, brs); MS m/z (TS+) 327 (MH+).
-
Beispiel
183 N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-benzyl]-amin
-
Das
Triazolderivat-hydrochloridsalz von Beispiel 182 (400 mg, 1,1 mmol)
wurde in DCM (30 ml) suspendiert und mit Formaldehyd (37%, wässrig) (etwa
0,2 ml, etwa 5,5 mmol) sowie anschließend mit Natrium-tris-(acetoxy)-borhydrid
(1,16 g, 5,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt
und sodann mit Natriumhydroxid (3 M) und DCM ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zusätzlich mit
DCM extrahiert (4×).
Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und zur Titelverbindung
in Form eines farblosen Öls
eingedampft (290 mg, 70%). δH (CDCl3, 400 MHz),
2,44 (3H, s), 2,49 (6H, s), 3,75 (2H, brs), 6,93 (2H, d), 6,98 (1H,
d), 7,26 (2H, d), 7,80 (2H, s), 7,85 (1H, dd), 8,26 (1H, d); MS
m/z (TS+) 341 (MH+).
-
Beispiel
184 N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-benzyl]-amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 181 auf analoge
Weise wie bei der Herstellung der Verbindung von Beispiel 183 hergestellt
(108 mg, 52%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,18 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,48 (2H, brs), 6,97 (2H, d), 7,06 (1H,
d), 7,29 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,97 (2H, d), 8,80 (1H, s); MS m/z
(TS+) 341 (MH+).
-
Beispiel
185 N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-imidazol-1-yl)-benzyl]-N-methylamin
-
Das
Arylbromidderivat von Beispiel 23 (2 g, 6 mmol) wurde mit Imidazol
(5 g, 73,5 mmol), Kupferpulver (381 mg, 6 mmol) und Kaliumcarbonat
(828 mg, 6 mmol) vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung (3
M) und Ethylacetat ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (3
M) (3-mal), Wasser (3-mal) und Kochsalzlösung gewaschen und sodann getrocknet
(MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5))
gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung, die in Form ihres HCl-Salzes
nach dem üblichen
Verfahren isoliert wurde (57 mg, 2%). Bis-HCl-Salz: δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 2,61 (3H,
s), 4,26 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (1H, dd), 7,84
(1H, s), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9,56 (3H, brs); MS m/z (TS+) 326 (MH+).
-
Beispiel
186 N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-imidazol-1-yl)-benzyl]-N,N-dimethylamin
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem Arylbromid von Beispiel 9 unter Anwendung
des in Beispiel 185 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Bis-HCl-Salz: δH (CD3OD, 400 MHz) 2,51 (3H, s), 3,00 (6H, s),
4,60 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,77 (3H,
m), 8,11 (2H, d), 9,47 (1H, s); MS m/z (TS+)
340 (MH+).
-
Beispiel
187 N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem Arylbromid von Beispiel 23 unter Anwendung
des in den Beispielen 181/182 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Bis-HCl-Salz: δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,50
(3H, s), 2,62 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,14 (2H, d),
7,36 (2H, d), 7,85 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,26 (3H, brs);
MS m/z (TS+) 327 (MH+).
-
Beispiel
188 N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-benzyl]-amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus dem sekundären Amin von Beispiel 187 unter
Anwendung des in Beispiel 183 beschriebenen reduktiven Methylierungsverfahrens
hergestellt. Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz) 2,30
(6H, s), 2,48 (3H, s), 3,54 (2H, s), 6,91 (2H, d), 6,97 (1H, d),
7,27 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,54 (1H,
s); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
-
Beispiel
189 N-[2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzyl]-N,N-dimethylamin
-
Das
Anilin von Beispiel 109 (500 mg, 1,7 mmol), N'-[(Dimethylamino)-methyliden]-N,N-dimethylhydrazonoformamid
(590 mg, 4,15 mmol) (hergestellt gemäß Bartlett et al., J. Chem.
Soc. (C), (1967), S. 1664) und p-Toluolsulfonsäure (394 mg, 2 mmol) wurden
in Toluol (10 ml) vermischt und 2 Tage unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch
auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumbicarbonatlösung
behandelt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde
abgetrennt, mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:10:1))
gereinigt. Man erhielt das angestrebte Triazolderivat (100 mg, 17%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,29 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,54
(2H, s), 6,92 (2H, d), 6,95 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,29 (2H, d),
7,46 (2H, s); MS m/z (TS+) 341 (MH+).
-
Beispiel
190 N-{5-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N-methylamin
-
Kupferpulver
(1,53 g, 24 mmol), Kaliumcarbonat (6,08 g, mmol) und 3-Aminopyrazol
wurden vermischt und zur Bildung einer Schmelze auf 50°C erwärmt. Nach
Zugabe von Iod (51 mg, 0,2 mmol) wurde das Gemisch 20 Minuten gerührt und
sodann mit dem Arylbromid von Präparation
39 (8,77 g, 20 mmol) versetzt. Nach weiteren 10 Minuten wurde das
Reaktionsgemisch 9 Stunden auf 140°C erwärmt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)
und Ethylacetat (jeweils 70 ml) ausgeschüttelt. Das Gemisch wurde 4
Stunden gerührt.
Sodann wurde das Gemisch weiter mit gesättigter wässriger EDTA-Lösung und
Ethylacetat (jeweils 1000 ml) verdünnt. Die Ethylacetatphase wurde
abgetrennt, mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie
(SiO2; (MeOH 880 NH3 (1:9)
in DCM (1 → 10%))
gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines braunen Öls, das
beim Stehenlassen unter Vakuum erstarrte (1,52 g, 22%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,77
(4H, brs), 5,80 (1H, s), 6,86 (3H, m), 7,25 (2H, d), 7,39 (1H, dd),
7,58 (1H, d), 7,63 (1H, s).
-
Beispiel
191 N-{5-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
-
(i) Herstellung des Formamids
-
Ameisensäure (145 μl, 3,84 mmol)
wurde bei 0°C
zu einer Lösung
von Pentafluorphenol (642 mg, 3,49 mmol) in Ether (5 ml) gegeben.
Anschließend
wurde Dicyclohexylcarbodiimid (722 mg, 3,49 mmol) zugesetzt. Das
Gemisch wurde 15 Minuten bei 0°C
und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Der Rückstand
wurde mit Ether gewaschen. Die Etherlösung von Pentafluorphenylformiat
wurde zur Trockne eingedampft, in DCM (8 ml) in Lösung gebracht
und zu einer Lösung
des Aminopyrazols von Beispiel 190 (1,08 g, 3,17 mmol) in DCM (8
ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit DCM und wässrigem Kaliumcarbonat (10%,
jeweils 50 ml) verdünnt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4) und sodann zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
(MeOH/880 NH3 (9:1)) in DCM (1 → 1,5%))
gereinigt. Man erhielt das Formamid-Zwischenprodukt (770 mg, 66%). δH (CDCl3, 400 MHz, 2 Rotomere sichtbar) 2,47 (3H,
s), 2,80 (3H, s), 2,88 (3H, s (untergeordnetes Rotomer)), 4,41 (2H,
s), 4,56 (2H, s (untergeordnetes Rotomer)), 5,79 (1H, d (untergeordnetes
Rotomer)), 5,81 (1H, d), 6,83–6,92
(4H, m), 7,36–7,46
(1H, m), 7,46 (1H, s), 7,59 (1H, d), 8, 11 (1H, s (untergeordnetes
Rotomer)), 8,22 (1H, s); MS m/z (TS+) 369
(MH+).
-
(ii) Reduktion des tertiären Amins
-
Das
Formamid von Stufe (i) (770 mg, 2,09 mmol) wurde in THF (21 ml)
gelöst
und bei Raumtemperatur mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
(1 M in THF, 6,27 ml, 6,27 mmol) behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch
2 Stunden unter Rückfluss
erwärmt,
auf Raumtemperatur abgekühlt
und durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure (6 M, 15 ml) abgeschreckt.
Anschließend
wurde das Gemisch 30 Minuten auf 80°C erwärmt und erneut auf Raumtemperatur
abgekühlt.
Sodann wurde das Gemisch durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (2
M, 50 ml) alkalisch gemacht und mit DCM (70 ml) extrahiert. Die
organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4)
und eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
MeOH/880 NH3 (9:1)) in DCM (1 → 5%)) gereinigt.
Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (100 mg,
Ausbeute 13%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,22 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,42 (2H, s), 3,76 (2H, brs), 5,80 (1H,
d), 6,82 (2H, d), 6,91 (1H, d), 7,21 (2H, d), 7,41 (1H, dd), 7,63
(1H, d); MS m/z (TS+) 355 (MH+).
-
Beispiel
192 5-Chlor-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzylamin
-
Eine
Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (745 mg, 19,6 mmol) in Diethylether
(30 ml) wurde mit Aluminiumchlorid (872 mg, 6,54 mmol) in Diethylether
(10 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wurde das Nitril von Präparation
58 (2,44 g, 8,7 mmol) in Diethylether (10 ml) zugetropft. Sodann
wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (1 M, 5 ml) abgeschreckt
und mit Diethylether (20 ml) verdünnt. Nach 5-minütigem Rühren wurde
die flüssige
Phase dekantiert. Der Rückstand
wurde 2-mal mit
Diethylether (2 × 20
ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer
gesättigten
wässrigen Natriumbicarbonatlösung (20
ml) und Kochsalzlösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
zu einem gelben Öl
eingedampft (2,35 g, 96%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,47 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,75–6,79 (2H, m), 6,87–6,90 (2H,
m), 7,15–7,29
(2H, m), 7,38–7,41
(1H, m); MS m/z (TS+) 280, 282 (MH+).
-
Präparationen Präparation
1 2-[4-Methylsulfanyl)-phenoxy]-benzaldehyd
-
2-Fluorbenzaldehyd
(31,6 ml, 300 mmol) und 4-(Methylmercapto)-phenol
(46,27 g, 330 mmol) wurden in DMF (500 ml) gelöst und sodann mit Kaliumcarbonat
(62,2 g, 450 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter
einer Stickstoffatmosphäre
auf 100°C
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, zusammen
mit Toluol eingedampft und sodann mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und zum angestrebten Aldehydmaterial
in Form eines braunen Öls
(84,4 g) eingedampft, das mit 15% Phenolausgangsprodukt verunreinigt
war, jedoch eine ausreichende Reinheit zur Verwendung in der nächsten Stufe
besaß. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 6,87 (1H, d), 6,99
(2H, m), 7,17 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,92 (1H, d),
10,49 (1H, s). Gegebenenfalls kann das rohe Gemisch durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Hexane (2 → 10%)) gereinigt werden, um
eine reine Probe der angestrebten Aldehydverbindung zu erhalten.
-
Alternativ
lässt sich
die Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
Kaliumcarbonat
(538,7 g, 3,89 mol) und 4-(Methylmercapto)-phenol
(400 g, 2,85 mmol) wurden nacheinander zu DMF (3 Liter) gegeben.
Sodann wurde 2-Fluorbenzaldehyd
(322 g, 2,59 mol) zu der Aufschlämmung
gegeben. Das Gemisch wurde auf den Bereich von 92 bis 100°C erwärmt. Nach
19 Stunden ließ man
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und versetzte es mit Wasser
(2 Liter). Die Lösung
wurde unter 10°C
abgekühlt.
Der pH-Wert wurde mit 2,5 M HCl (1,5 Liter) auf 2 eingestellt, wobei
die Temperatur unter 10°C gehalten
wurde. Nach Zugabe von Wasser (2,6 Liter) wurde die Aufschlämmung 2
Stunden bei einer Temperatur unter 5°C gerührt. Sodann wurde die Aufschlämmung filtriert.
Der Filterkuchen wurde mit Wasser (4 × 1 Liter) gewaschen. Das rohe
Produkt wurde in Dichlormethan gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter azeotropen
Bedingungen zur Entfernung des Wassers abdestilliert. Frisches Dichlormethan
wurde nach Bedarf zugegeben. Die trockene Dichlormethanlösung wurde
sodann unter Vakuum eingeengt. Man erhielt das rohe Produkt in Form
eines Öls
(634 g, 100%).
-
Präparationen 2–18
-
Die
Umsetzung von Präparation
1 wurde unter ähnlichen
Bedingungen unter Verwendung einer Reihe von handelsüblichen
Phenolen und 2-Fluorbenzaldehyden wiederholt, um die Verbindungen
der Präparationen
2 bis 18 bereitzustellen. Die einzelnen Reaktionen wurden sorgfältig durch
Dünnschichtchromatographie überwacht
und so lange fortgeführt,
bis sie als vollständig
angesehen wurden. Die Daten für
die Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
- a Es wurde das Phenol von Präparation
35 verwendet.
- b Es wurde das Phenol von Präparation
34 verwendet.
-
Präparationen 19–20
-
Die
folgenden Diphenylether wurden auf ähnliche Weise wie bei der für die Präparation
1 beschriebenen Umsetzung unter Verwendung von 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd
mit dem entsprechenden handelsüblichen Phenol
hergestellt. Kürzere
Reaktionszeiten (etwa 3 Stunden) reichten in diesen Fällen aus,
um gute Umwandlungsraten zu erzielen.
-
-
Präparation
21 N,N-Dimethyl-N-{2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Der
Aldehyd von Präparation
1 (21,23 g, 87 mmol) wurde in einem 1:1-Gemisch aus THF und DCM (jeweils
180 ml) zusammen mit Dimethylamin-hydrochlorid (7,81 g, 95,8 mmol)
und Triethylamin (36,4 ml, 261 mmol) gelöst. Sodann wurde das Reaktionsgemisch
mit Natriumtriacetoxyborhydrid (27,7 g, 130,7 mmol) versetzt und
bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde abgedampft und sodann mit DCM und Wasser
(jeweils 1000 ml) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4)
und zu einem braunen Öl
eingedampft. Der Rückstand
konnte durch Flash-Chromatographie
(SiO2; ((MeOH/880 NH3)
(9:1) (0–5%)
in DCM) gereinigt werden. Man erhielt das angestrebte Amin in Form
der freien Base als braunes Öl. δH (CDCl3, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 2,46 (6H, s), 3,45 (2H,
s), 6,84–6,90
(3H, m), 7,13 (1H, t), 7,20–7,26
(3H, m), 7,46 (1H, d); MS m/z (TS+) 274
(MH+).
-
Alternativ
ließ sich
das rohe Reaktionsprodukt durch Bildung und Kristallisation des
Hydrochloridsalzes reinigen, indem man es in Diethylether (150 ml)
löste und
anschließend
Chlorwasserstoffsäure
(1 M) in Diethylether (150 ml) zu der gerührten Lösung gab. Das Hydrochloridsalz
der angestrebten Dimethylaminverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes
gewonnen (22,58 g, 84%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,43 (3H, s), 2,80 (6H, d), 4,32 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,93 (2H,
d), 7,20 (1H, t), 7,25 (2H, m), 7,36 (1H, dt) 7,85 (1H, dd), 12, 47
(1H, br).
-
Alternativ
lässt sich
das Hydrochloridsalz der Titelverbindung auf folgende Weise herstellen:
Eine
Lösung
des Produkts von Präparation
1 (390 g, 1,59 mol) in DCM (2,73 Liter) wurde zu THF (2,73 Liter) gegeben.
Sodann wurden nacheinander Dimethylaminhydrochlorid (143 g, 1,75
mol) und Triethylamin (485 g, 4,80 mol) zugegeben. Die Temperatur
wurde auf 20°C
eingestellt. Nach 1 Stunde wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (508
g, 2,93 mol) zugegeben. Nach 20 Stunden wurde Dichlormethan (3,9
Liter) zugegeben. Eine Lösung
von 8% Natriumbicarbonat (3,9 Liter) wurde innerhalb von 0,5 Stunden
zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde
mit Wasser (2,5 Liter) gewaschen. Sodann wurden die Phasen erneut getrennt
und die organische Phase auf ein Volumen von 1,65 Liter eingeengt.
Ethylacetat (2,89 Liter) wurde zugegeben und das Lösungsmittel
wurde entfernt und durch frisches Ethylacetat unter Erzielung eines
Endvolumens von 2,92 Liter ersetzt. Sodann wurde die Lösung unter
5°C gekühlt und
mit 6,75 M Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol (0,25 Liter, 1,69 mol) versetzt, wobei die Temperatur
unter 10°C
gehalten wurde. Nach 1-stündigem
Rühren
bei einer Temperatur unter 5°C
wurde die Aufschlämmung
filtriert, mit Ethylacetat (2 × 0,39
Liter) gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 50°C über Nacht
getrocknet. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines pulverförmigen Feststoffes
(308,3 g, 63%).
-
Präparationen 22–25
-
Die
Amine der Präparationen
22 bis 25 wurden gemäß dem für die Präparation
21 beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
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Präparation
26 N-Methyl-N-{2-[4-(trifluormethoxy)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Die
Aldehydverbindung von Präparation
6 (2,5 g, 8,86 mmol) wurde in einer Lösung von Monomethylamin in
Ethanol (etwa 8 M) (11 ml, 88 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wurde das Gemisch mit THF/Ethanol (1:1) versetzt, um die
Auflösung
zu unterstützen.
Nach Zugabe von Natriumborhydrid (3,35 g, 88,6 mmol) wurde weitere
4 Stunden gerührt.
Anschließend
wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure (1 M)
(bis zur Beendigung der Gasentwicklung) gestoppt. Sodann wurde das
Gemisch mit wässriger
Natriumhydroxidlösung
(2 M) alkalisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat (3-mal)
extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde
durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880
NH3 (93:7:1)) gereinigt. Man erhielt die
angestrebte Aminverbindung in Form eines farblosen Öls (2,23
g, 84%). δH (CDCl3, 300 MHz)
1,72 (1H, br), 2,42 (3H, s), 3,77 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,16 (3H,
m), 7,23 (1H, m), 7,41 (1H, d); MS m/z (TS+)
298 (MH+).
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Präparation
27 N-Methyl-N-{2-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Das
Titelamin wurde unter den für
die Präparation
26 beschriebenen Bedingungen unter Verwendung der Aldehydverbindung
von Präparation
4 als Ausgangsprodukt synthetisiert. δH (CDCl3, 300 MHz) 2,57 (3H, s), 4,14 (2H, s), 5,50
(2H, brs), 6,88 (1H, d), 7,18 (3H, m) 7,34 (1H, t), 7,61 (2H, d),
7,70 (1H, d); MS m/z (TS+) 282 (MH+).
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Präparation
28 N-Methyl-N-{2-[(4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-amin
-
Das
Titelamin wurde aus dem Aldehyd von Präparation 1 gemäß dem für die Präparation
26 beschriebenen Verfahren hergestellt. δH (CD3OD, 300 MHz) 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s),
3,80 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,15 (1H, m), 7,28 (3H,
m), 7,43 (1H, d); MS m/z (TS+) 260 (MH+).
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Präparation
29 N-{2-[4-(Ethylsulfanyl)-phenoxy]-benzyl}-N,N-dimethylamin
-
Das
Produkt von Präparation
25 (1,09 g, 3,18 mmol) wurde in DMSO (3,2 ml) gelöst und mit
Natriumethanthiolat (535 mg, 6,36 mmol) und Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin)
(367 mg, 1155,57) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und
auf 100°C
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Diethylether
(jeweils 100 ml) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether
(100 ml) reextrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung (100
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu
einem hellroten Öl
eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1))
erhielt man ein orangefarbenes Öl,
das in Ethylacetat (10 ml) gelöst
und mit Salzsäure
(1 M) in Diethylether (5 ml) behandelt wurde. Nach Abdampfen der
Lösungsmittel
erhielt man einen beigefarbenen Feststoff, der aus siedendem Ethylacetat
umkristallisiert wurde. Man erhielt ein cremefarbenes Pulver (491
mg, 54%). 1,30 (3H, t), 2,80 (6H, d), 2,92 (2H, q), 4,31 (2H, d),
6,88 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,87 (1H,
d); MS m/z (ES+) 288 (MH+).
-
Präparation
30 5-(Aminosulfonyl)-2-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-N-methylbenzamid
-
Das
Sulfonamid von Präparation
67 (405 mg, 1,7 mmol) wurde mit dem Phenol von Präparation
35 (297 mg, 1,7 mmol), Kaliumcarbonat (362 mg, 2,6 mmol) und DMF
(10 ml) vereinigt. Sodann wurde das Gemisch 18 Stunden auf 110°C erwärmt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit
Salzsäure
(2 M) auf den pH-Wert 3 angesäuert
und mit Ethylacetat (2 × 75
ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet
(MgSO4) und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde
durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880
NH3 (93:7:1 → 90:10:1)) gereinigt. Man erhielt das
Titelamid in Form eines braunen Öls
(600 mg, 90%). δH (DMSO-d6, 400 MHz)
2,33 (3H, s), 2,75 (3H, d), 3,75 (3H, s), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H,
s), 6,86 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,30 (2H, s), 7,75 (1H, d), 8,07
(1H, s), 8,25 (1H, m); MS m/z (TS+) 383
(MH+).
-
Präparationen 31–33
-
Die
folgenden Amide wurden gemäß dem für die Präparation
30 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des Sulfonamids vom
Präparation
67 und des entsprechenden angegebenen Phenols hergestellt.
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-
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Präparation
34 4-(Methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenol
-
(i) Sulfidbildung: 1-(Methylsulfanyl)-4-nitro-2-(trifluormethyl)-benzol
-
2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid
(30 ml, 218,4 mmol) wurde in DMF (218 ml) gelöst und mit 4,4'-Thiobis-(6-tert.-butyl-m-cresol) (150
mg, 0,4 mmol) und anschließend
mit Natriummethanthiolat (15 g, 214 mmol) behandelt. Sodann wurde
das Reaktionsgemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend auf
ein geringes Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether
und Wasser (jeweils 1000 ml) ausgeschüttelt. Die organische Fraktion
wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 750 ml) gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie
(SiO2; Ethylacetat/Pentan (5:95 → 10:90))
erhielt man ein Gemisch aus zwei Verbindungen, das weiter durch
Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/Pentan
(10:90 → 40:60))
gereinigt wurde. Man erhielt das Titelsulfid (7,96 g, 15%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 7,39 (1H, d), 8,28
(1H, dd), 8,46 (1H, d).
-
(ii) Nitroreduktion: 4-(Methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-anilin
-
Eine
Suspension des Sulfids von Stufe (i) in Essigsäure (168 ml) und Wasser (25
ml) wurde mit Eisenpulver (11,25 g, 201 mmol) behandelt. Das Gemisch
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf ein geringes
Volumen eingedampft. Der Rückstand
wurde mit einer gesättigten
Lösung
von NaHCO3(aq.) und Ethylacetat (jeweils
200 ml) ausgeschüttelt
und anschließend
durch eine Schicht Arbocel® filtriert. Die organische
Phase wurde abgetrennt. Die wässrige
Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100
ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet
(MgSO4) und zum Titelanilin in Form eines braunen Öls, das
geringfügig
mit Essigsäure
verunreinigt war, eingedampft (8 g, etwa 100%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,40 (3H, s), 6,77 (1H, dd),
6,95 (1H, d), 7,32 (1H, d).
-
(iii) Bildung des Diazoniumsalzes/Hydrolyse:
4-(Methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenol
-
Eine
Suspension des Anilins von Stufe (ii) (8,00 g, 38,2 mmol) in Wasser
wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) behandelt und unter
heftigem Rühren
auf 0°C
abgekühlt.
Eine Lösung
von Natriumnitrit (2,9 g, 42,1 mmol) in Wasser (15 ml) wurde tropfenweise
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere
30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wobei eine Lösung entstand.
Eine Lösung
von Kupfer(II)-nitrat-hämipentahydrat
(120 g, 516 mmol) in Wasser (900 ml) wurde zugegeben, wonach sich
die Zugabe von festem Kupfer(I)-oxid (4,9 g, 34,4 mmol) anschloss.
Das heftige Rühren
wurde fortgesetzt, bis die Stickstoffentwicklung nachließ (10–15 Minuten).
Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (2 × 400 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit
wässriger
Natriumhydroxidlösung
(1 M) (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten NaOH-Fraktionen wurden mit konzentrierter
Salzsäure
auf den pH-Wert 2 angesäuert
und mit Diethylether (2 × 150
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem
braunen Öl
eingedampft (3,5 g, 44%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,44 (3H, s), 5,50 (1H, brs), 6,97 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 7,38
(1H, d); MS m/z (ES–) 207 (M – H+).
-
Präparation
35 3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenol
-
(i) Bildung des Benzylethers:
6-(Benzyloxy)-1,3-benzoxathiol-2-on
-
6-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on
(50 g, 297 mmol) wurde in DMF (500 ml) gelöst und mit Benzylbromid (53
ml, 446 mmol) und Kaliumcarbonat (82 g, 595 mmol) behandelt. Das
Gemisch wurde über
Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60°C erwärmt und sodann zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Diethylether (700 ml) und Wasser (400 ml) ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether
(2 × 800
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser
(2 × 500
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu
einem gelben Öl
eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Pentan (1:19 → 1:9)) erhielt
man einen kautschukartigen, weißen
Feststoff, der mit Et2O/Pentan verrieben
wurde. Man erhielt den angestrebten Benzylester in Form eines weißen Feststoffes
(17,65 g, 23%). δH (CDCl3, 300 MHz)
5,10 (2H, s), 6,92 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,35–7,45 (5H,
m); MS m/z (TS+) 276 (MNH4 +).
-
(ii) Hydrolyse des Thioxolonrings:
5-(Benzyloxy)-2-sulfanylphenol
-
Der
Benzylether von Stufe (i) (17,55 g, 67,9 mmol) wurde in THF (125
ml) gelöst
und mit einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung
(2 M, 125 ml) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Entfernung von THF eingedampft.
Die verbleibende wässrige
Lösung
wurde mit Diethylether (3 × 100
ml) gewaschen. Die wässrige
Phase wurde sodann mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert, was
ein Aufschäumen
des Gemisches bewirkte. Sodann wurde das Gemisch mit Diethylether
(3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu
einem gelben Öl
eingedampft (13,65 g, 86%). δH (CDCl3, 300 MHz)
5,08 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,55 (1H, d), 6,63 (1H, s), 7,30–7,45 (5H,
m); MS m/z (TS+) 250 (MNH4 +).
-
(iii) Methylierung des
Phenols und Thiophenols: 4-(Benzyloxy)-2-methoxy-1-(methylsulfanyl)-benzol
-
Ein
Gemisch aus dem Thiophenol-phenol von Stufe (ii) (13,5 g, 58,1 mmol)
und Kaliumcarbonat (9,64 g, 69,7 mmol) in DMF (150 ml) wurde bei
0°C mit
Methyliodid (7,97 ml, 128 mmol) behandelt. Sodann wurde das Gemisch
auf Raumtemperatur erwärmt
und 3 Tage gerührt.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Wasser (150 ml) und Diethylether (150 ml) ausgeschüttelt. Die
wässrige
Phase wurde entfernt und mit Diethylether extrahiert (2 × 75 ml).
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 50 ml)
und Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
zu einem gelben Öl
eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Ethylacetat in Pentan (2% → 4%)) erhielt
man ein Öl,
das nach Trocknen unter Vakuum zu einem weißen Feststoff erstarrte (11,5
g, 65%). δH (CDCl3, 300 MHz)
2,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,57 (2H, s), 7,20 (1H,
dd), 7,35–7,45
(5H, m); MS m/z (TS+) 261 (MH+).
-
(iv) Spaltung des Benzylethers:
3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenol
-
Der
Benzylether von Stufe (iii) (9,27 g, 39,5 mmol) wurde in DCM (5
ml) gelöst.
Sodann wurden Ethanthiol (5 ml) und BF3·OEt2 (5 ml, 39,5 mol) bei Raumtemperatur unter
einer Stickstoffatmosphäre
zugegeben. Das Gemisch wurde über
Nacht gerührt,
bevor die Umsetzung mit Salzsäure
(2 M) gestoppt wurde. Nach weiteren 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch durch
Zugabe einer Natriumhydroxidlösung
(2 M) alkalisch gemacht, bis ein pH-Wert von 10 erreicht war. Sodann
wurde das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase
wurde erneut durch Zugabe von Salzsäure (2 M) auf den pH-Wert 1
angesäuert und
mit Ethylacetat (4 × 50
ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft. Nach Reinigung
durch Flash-Chromatographie (SiO2; EtOAc/Pentan
(1:9 → 1:4))
erhielt man die angestrebte Phenolverbindung in Form eines farblosen
Feststoffes (1,73 g, 28%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,21 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,30 (1H, d), 6,35 (1H, s), 6,96 (1H,
d), 9,39 (1H, brs).
-
Präparation
36 4-Methoxy-3-(methylsulfanyl)-phenol
-
(i) Bildung des Allylethers:
5-(Allyloxy)-1,3-benzoxathiol-2-on
-
5-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on
(2 g, 11,9 mmol) (hergestellt gemäß J. Org. Chem., Bd. 55 (1990), S.
2736) wurde in Aceton (13 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (3,29
g, 23,8 mmol) und anschließend
mit Allylbromid (1,13 ml, 13,1 mmol) behandelt. Sodann wurde das
Gemisch 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Wasser und Diethylether (jeweils 50 ml) ausgeschüttelt. Die
organische Fraktion wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether
(50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem braunen Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; Pentan/Ethylacetat (95:5 → 90:10))
erhielt man die angestrebte Verbindung in Form eines farblosen Öls (1,9
g, 77%), δH (CDCl3, 400 MHz)
4,50 (2H, d), 5,28 (1H, d), 5,38 (1H, d), 6,00 (1H, ddt), 6,83 (1H,
dd), 6,91 (1H, d), 7,15 (1H, d).
-
(ii) Hydrolyse des Thiocarbonats:
4-(Allyloxy)-2-sulfanylphenol
-
Der
Allylether von Stufe (i) (834 mg) wurde in entgastem THF (5 ml)
gelöst
und mit einer entgasten wässrigen
Natriumhydroxidlösung
(2 M, 5 ml, 10 mmol) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Lösung mit
Salzsäure
(2 M) auf den pH-Wert 1 angesäuert,
was ein Aufschäumen
des Gemisches bewirkte. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 30 ml)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem klaren Öl eingedampft, das direkt in
der nächsten
Stufe eingesetzt wurde. δH (CDCl3, 300 MHz) 3,13
(1H, s), 4,49 (2H, d), 5,30 (1H, d), 5,44 (1H, dt), 5,76 (1H, s),
5,97–6,12
(1H, m), 6,79–6,96
(2H, m), 7,16–7,25
(1H, m).
-
(iii) Methylierung des
Phenols und Thiophenols: 4-(Allyloxy)-1-methoxy-2-(methylsulfanyl)-benzol
-
Das
Thiophenol von Stufe (ii) wurde in Form einer Lösung in Aceton (4 ml) zu einer
Aufschlämmung von
Kaliumcarbonat (1,66 g, 12 mmol) in Aceton (4 ml) und Methyliodid
(623 μl,
10 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und sodann zu einem kautschukartigen Feststoff eingedampft. Dieser
Rückstand
wurde mit Diethylether und Wasser (jeweils 50 ml) ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether
(50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden
getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft.
Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2;
Pentan/Ethylacetat (19:1 → 10:1)
erhielt man den Titel-Allylether in Form eines Öls (556 mg, 66%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,38 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,44
(2H, d), 5,23 (1H, d), 5,36 (1H, d), 6,00 (1H, ddt), 6,61 (1H, d),
6,69–6,72
(2H, m).
-
(iv) Deallylierung des
Allylethers: 4-Methoxy-3-(methylsulfanyl)-phenol
-
Der
Allylether von Stufe (iii) (556 mg, 2,64 mmol) wurde zusammen mit
Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (153 mg, 0,13 mmol) in trockenem
THF (26 ml) gelöst.
Das Gemisch wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit Natriumborhydrid (600 mg, 15,9 mmol) versetzt. Sodann wurde
das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Eine
dünnschichtchromatographische
Analyse ergab eine 50%ige Umwandlung, so dass eine weitere Charge
von Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) (153 mg, 0,13 mmol) zugegeben
wurde und das Gemisch auf 45°C
erwärmt
und weitere 12 Stunden gerührt
wurde. Sodann wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von gesättigter
NH4Cl(aq)-Lösung gestoppt
(bis das Aufschäumen
nachließ).
Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu
einem gelb-orangefarbenen Öl
eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1))
erhielt man das angestrebte Titelphenol in Form eines farblosen Öls (425 mg,
90%). δH (CDCl3, 400 MHz)
2,39 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,97 (1H, s), 6,57 (1H, dd), 6,67 (1H,
S), 6,68 (1H, d).
-
Präparation
37 tert.-Butyl-5-brom-2-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl-(methyl)-carbamat
-
Eine
Lösung
des Amins von Beispiel 127 (822 mg, 2,02 mmol) in DCM (10 ml) wurde
bei Raumtemperatur mit Di-(tert.-butyl)-dicarbonat
(530 mg, 2,43 mmol) behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch
mit Salzsäure
(2 M) (5 ml) und gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung (5
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu
einem blassgelben Öl
eingedampft (1,17 g, etwa 100%). δH (CDCl3, 300 MHz)
1,57 (9H, brs), 2,50 (3H, brd), 2,87 (3H, brs), 4,43 (2H, brs),
6,78 (1H, brt), 7,04 (1H, brs), 7,27 (1H, obs), 7,33–7,50 (3H,
brm); MS m/z (TS+) 508 (MH+).
-
-
Die
folgenden Boc-geschützten
Arylbromide wurden nach dem Verfahren von Präparation 37 aus dem entsprechenden
sekundären
Amin hergestellt.
-
-
Präparation
40 Methyl-3-{[(tert.-butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
-
Das
Arylbromid von Präparation
37 (1,02 g, 2,02 mmol) wurde in Methanol (15 ml) gelöst und in
einem Gefäß aus rostfreiem
Stahl mit Triethylamin (0,85 ml, 6,60 mmol), Palladium(II)-acetat
(45 mg, 0,202 mmol) und Triphenylphosphin (106 mg, 0,404 mmol) behandelt.
Das Gemisch wurde unter einen Kohlenmonoxiddruck von 100 psi gebracht
und 24 Stunden auf 100°C
erwärmt.
Sodann wurde die Lösung
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2;
Ethylacetat/Pentan (1:9 → 1:3))
gereinigt. Man erhielt den Titelester in Form eines gelben Öls (412
mg, 42%). δH (CDCl3, 400 MHz)
1,41 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85 (3H, brs), 3,87 (3H, s), 4,50 (2H,
brs), 6,79 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,87 (1H,
d), 7,97 (1H, brs); MS m/z 397 (M-(OMe)-(t-Bu)).
-
Präparationen 41–42
-
Die
folgenden Ester wurden nach dem Verfahren von Präparation 40 aus dem erforderlichen
Arylbromid hergestellt.
-
-
Präparation
43 3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
-
Der
Ester von Präparation
40 (400 mg, 0,82 mmol) wurde in Methanol (5 ml) und Wasser (2 ml)
gelöst. Kaliumcarbonat
(114 mg, 0,82 mmol) wurde zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch
18 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Ethylacetat (10 ml) und Wasser (5 ml) verdünnt und
mit Salzsäure
(2 M) (2–3
ml) angesäuert.
Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat
(5 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden
mit Kochsalzlösung
(5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
zu einem gelben Öl
eingedampft (388 mg, 100%). δH (CDCl3, 300 MHz)
1,47 (9H, s), 2,54 (3H, s), 2,95 (3H, brs), 4,57 (2H, brs), 6,83
(1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,99 (1H, d),
8,07 (1H, brs); MS m/z (TS+) 489 (MNH4 +).
-
Präparation
44 3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxybenzoesäure
-
Der
Ester von Präparation
42 (2,31 g, 5,39 mmol) wurde in THF gelöst und mit einer wässrigen
Lithiumhydroxidlösung
(1 M) behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur und Abdampfen des Großteils des THF wurde das Gemisch
mit einer gesättigten
wässrigen
Ammoniumchloridlösung
angesäuert
und mit DCM (50 ml) verdünnt.
Sodann wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt.
Die wässrige
Phase wurde sodann mit DCM (50 ml) reextrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4)
und zu einem weißen
Schaum eingedampft (2,3 g, etwa 100%), der nicht weiter gereinigt
wurde. δH (CDCl3, 300 MHz)
1,45 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,91 (3H, brs), 4,55 (2H, brd), 6,80
(1H, d), 6,98 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,92 (1H, d), 8,03 (1H, brd);
MS m/z (TS+) 404 (MH+).
-
Präparation
45 3-{[(tert.-Butoxycarbonyl)-(methyl)-amino]-methyl}-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzoesäure
-
Die
Titelcarbonsäure
wurde aus dem Ester von Präparation
41 unter Anwendung des vorstehend für Präparation 44 beschriebenen Verfahrens
hergestellt. δH (CDCl3, 400 MHz)
1,43 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,87 (3H, brs), 3,81 (3H, s), 4,52 (2H,
brm), 6,54 (2H, m), 6,79 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,00
(1H, brm); MS m/z (ES–) 432 (M – H+).
-
Präparation
46 tert.-Butyl-5-(aminocarbonyl)-2-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzyl-(methyl)-carbamat
-
Die
Carbonsäure
von Beispiel 43 (388 mg, 0,82 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit
Triethylamin (287 μl,
2,06 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (139 mg, 1,03 mmol) und WSCDI
(205 mg, 1,07 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt,
sodann mit gesättigtem
Ammoniak in THF (2 ml, Überschuss)
versetzt und über
Nacht gerührt.
Sodann wurde das Gemisch mit Salzsäure (2 M, 5 ml) angesäuert. Die
organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM
(10 ml mit Spuren an zugesetztem Methanol) reextrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit Kochsalzlösung
(10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
zu einem weißen
Feststoff eingedampft (396 mg, 100%). δH (CD3OD, 300 MHz) 1,41 (9H, s), 2,54 (3H, s),
2,90 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,30 (1H,
s), 7,60 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,91 (1H, s); MS m/z (TS+) 488 (MNH4 +).
-
Präparationen 47–54
-
Die
nachstehende Reihe von Amiden wurde aus der entsprechenden Carbonsäure unter
Anwendung des bei Präparation
46 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
-
-
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Präparation
55 2-[4-(Methylsulfanyl)-phenoxy]-5-nitrobenzonitril
-
Ein
Gemisch aus 2-Chlor-5-nitrobenzonitril (3,75 g, 20,5 mmol), 4-(Methylsulfanyl)-phenol
(3 g, 21,4 mmol) und Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,6 mmol) in DMF (50
ml) wurde 2,5 Stunden auf 100°C
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde mit DCM (200 ml) und Wasser (200 ml) ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingedampft. Man erhielt das
Produkt mit Spurenverunreinigungen von 4-(Methylsulfanyl)-phenol
und DMF (6,08 g, quantitative Ausbeute). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,53 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,08
(2H, d), 7,36 (2H, d), 8,30 (1H, dd), 8,57 (1H, d); MS m/z (TS+) 304 (MNH4 +).
-
-
Die
folgenden Diphenylether wurden auf analoge Weise wie bei Präparation
55 aus dem entsprechenden o-Chlorbenzonitril
(handelsüblich)
und den angegebenen Phenolkomponenten hergestellt.
-
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Präparation
59 5-Amino-2-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-benzonitril
-
Eisenpulver
(8,0 g, 143 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 10 Minuten zu
einer Suspension des Nitrils von Präparation 55 (20,5 mmol) in
Essigsäure
(100 ml) und Wasser (15 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels
unter Vakuum wurde der Rückstand
mit DCM (250 ml) und wässrigem
Kaliumcarbonat (10%, 300 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase
wurde mit DCM (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem blassbraunen
Feststoff eingedampft (5,01 g, 95%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 3,71 (2H, br),
6,81 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,25 (2H, m); MS m/z (TS+)
274 (MNH4 +).
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Präparationen 60–61
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Die
folgenden Aniline wurden auf analoge Weise wie bei Präparation
59 aus der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt.
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Präparation
62 N-{3-Cyano-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-methansulfonamid
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Methansulfonylchlorid
(3 ml, 38,8 mmol) wurde zu einer Lösung des Nitrils von Präparation
59 (5 g, 19,5 mmol) und Triethylamin (5,6 mmol) in DCM (50 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der
nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter Vakuum erhaltene Rückstand
wurde mit DCM (50 ml) und Salzsäure
(2 M, 50 ml) ausgeschüttelt.
Die wässrige
Phase wurde mit DCM (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in THF (15 ml) aufgenommen
und mit einer Natriumhydroxidlösung
(2 M, 50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Sodann
wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure (2 M, 55 ml) angesäuert und
mit DCM (2 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet
(MgSO4) und zu einem blassgelben kristallinen
Feststoff eingedampft (6,45 g, 99%). δH (CDCl3, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 3,03 (3H, s), 6,47
(1H, br), 6,86 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,37 (1H, dd),
7,54 (1H, d); MS m/z (ES+) 357 (MNa+).
-
Präparationen 63–64
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Die
folgenden Methansulfonamide wurden aus dem erforderlichen Anilin
nach dem in Präparation
62 beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
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Präparation
65 N-{3-Cyano-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-methylmethansulfonamid
-
Methyliodid
(2,5 ml, 40,2 mmol) und Kaliumcarbonat (1,25 g, 9,04 mmol) wurden
zu einer Lösung
des Sulfonamids von Präparation
62 (2,7 g, 8,07 mmol) in Acetonitril (40 ml) gegeben. Das Gemisch
wurde 68 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch
in Natriumhydroxid (2 M, 50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50
ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingedampft. Man erhielt die
Titelverbindung (2,75 g, 98%). δH (CDCl3, 300 MHz)
2, 50 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,30 (3H, s), 6,82 (1H, d), 7,03 (2H,
d), 7,32 (2H, d), 7,49 (1H, dd), 7,62 (1H, d); MS m/z (TS+) 366 (MNH4 +).
-
Präparation
66 N-{3-Cyano-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-methansulfonamid
-
2-Bromethanol
(2,5 ml, 35,3 mmol) und Kaliumcarbonat (4,9 g, 35,5 mmol) wurden
zu einer Lösung des
Sulfonamids von Präparation
62 (2,7 g, 8,07 mmol) in Acetonitril (40 ml) gegeben. Das Gemisch
wurde 68 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine dünnschichtchromatographische
Analyse ergab verbleibendes Ausgangsmaterial, so dass das Gemisch
20 Stunden unter Rückfluss
erwärmt
wurde. Nach Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch in eine Natriumhydroxidlösung (2
M, 50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Nach
Reinigung des Rückstands
durch mehrfache Säulenchromatographie
(SiO2) erhielt man die Titelverbindung (1,90
g, 62%). δH (CDCl3, 300 MHz)
2,50 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,77 (2H, m), 3,80 (2H, m), 6,83 (1H,
d), 7,04 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,50 (1H, dd), 7,67 (1H, d); MS
m/z (TS+) 396 (MNH4 +).
-
Präparation
67 5-(Aminosulfonyl)-2-fluor-N-methylbenzamid
-
Eine
Suspension von 5-(Aminosulfonyl)-2-fluorbenzoesäure (hergestellt gemäß Chem.
Pharm. Bull., Bd. 43 (4) (1995), S. 582–587) (3,0 g, 13,7 mmol) in
Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff
mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
(WSCDI) (2,89 g, 15,06 mmol) und anschließend tropfenweise mit einer
Lösung
von Methylaminin in Tetrahydrofuran (2 M, 8,21 ml, 16,42 mmol) versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Sodann wurde das rohe
Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel
unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (84:14:2) als
Lösungsmittel
eluiert. Man erhielt das Amid (732 mg, 23%) in Form eines weißen Pulvers. 1H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ = 2,97 (3H,
s), 7,40 (1H, t), 8,05 (1H, m), 8,29 (1H, d), MS m/z 250 (MNH4)+.
-
Präparation
68 N'-(3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-propanoyl)-4-methylbenzolsulfonhydrazid
-
Durch
Behandlung des in Beispiel 68 gebildeten ungesättigten Amids unter den in
Beispiel 71 angewandten Reduktionsbedingungen erhielt man die Titelverbindung.
Freie Base: δH (CDCl3, 400 MHz)
2,28 (6H, s), 2,36 (2H, t), 2,41 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48–2,67 (2H,
brm), 2,77 (2H, t), 3,48 (2H, s), 6,74 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,91
(1H, dd), 7,23–7,30
(5H, m), 7,75 (2H, d); MS m/z (TS+) 514,
516 (MH+)
-
Präparation
69 N'-(3-{4-[(Dimethylamino)-methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)-phenoxy]-phenyl}-propanoyl)-4-methylbenzolsulfonhydrazid
-
Durch
Behandlung des in Beispiel 69 gebildeten ungesättigten Amids unter den für Beispiel
71 angewandten Reduktionsbedingungen erhielt man die Titelverbindung.
Freie Base: δH (CDCl3, 300 MHz)
2,23 (2H, t), 2,38 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,62 (2H, t), 4,27 (2H,
s), 6,68 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,30–7,34 (4H, m),
7,58 (1H, d), 7,62 (1H, d), 9,64 (1H, s), 9,91 (1H, s), 10,34 (1H,
brs); MS m/z (ES+) 514 (MH+).
-
Biologische Aktivität
-
Eine
Anzahl von Verbindungen wurden auf ihre biologische Aktivität aufgrund
ihrer Fähigkeit
zur Hemmung der Aufnahme von Serotonin durch humane Serotonin-Transporter auf folgende
Weise getestet.
-
(i) Zellkultur
-
Humane
embryonale Nierenzellen (HEK-293), die in stabiler Weise mit dem
humanen Serotonin-Transporter (hSERT), Noradrenalin-Transporter
(hNET) oder Dopamin-Transporter
(hDAT) transfiziert waren, wurden nach üblichen Zellkulturtechniken
gezüchtet
(die Zellen wurden bei 37°C
und 5% CO2 in DMEM-Kulturmedium (ergänzt mit
10% dialysiertem fötalen
Kälberserum
(FCS), 2 mM I-Glutamin und 250 μg/ml
Geneticin) gezüchtet).
Die Zellen wurden für
den Test unter Bildung einer Zellsuspension von 750 000 Zellen/ml
geerntet.
-
(i) Bestimmung der Inhibitorstärke
-
Sämtliche
Testverbindungen wurden in 100% DMSO gelöst und in Testpuffer zur Bildung
geeigneter Testkonzentrationen verdünnt. Tests wurden in Filterbodenplatten
mit 96 Vertiefungen durchgeführt.
Zellen (7 500 Zellen/Testvertiefung) wurden in Standardtestpuffer,
der entweder die Testverbindung, den Standardinhibitor oder den
Verbindungsträger
(1% DMSO) enthielt, 5 Minuten inkubiert. Die Reaktionen wurden durch
Zugabe von 3H-Serotonin, 3H-Noradrenalin
oder 3H-Dopaminsubstraten gestartet. Sämtliche
Reaktionen wurden bei Raumtemperatur in einem Schüttelinkubator
durchgeführt.
Die Inkubationszeiten betrugen 5 Minuten für die hSERT- und hDAT-Tests
und 15 Minuten für
den hNET-Test. Die Reaktionen wurden durch Entfernung des Reaktionsgemisches
unter Verwendung eines Vakuumrohrverteilers und anschließendes rasches
Waschen mit eiskaltem Testpuffer beendet. Die Menge des in die Zellen
eingebauten 3H-Substrats wurde sodann quantitativ
bestimmt.
-
Die
Testplatten wurden in einem Mikrowellenofen getrocknet, mit Szintillationsflüssigkeit
versetzt und einer Messung der Radioaktivität unterzogen. Die Wirkungsstärke der
Testverbindungen wurde quantitativ als IC50-Wert
angegeben (Konzentration der Testverbindung, die zur Hemmung der
spezifischen Aufnahme von radioaktiv markiertem Substrat in die
Zellen um 50% erforderlich war).
-
(iii) Zusammensetzung
des Standardtestpuffers
-
- Trizma-hydrochlorid (26 mM)
- NaCl (124 mM)
- KCl (4,5 mM)
- KH2PO4 (1,2
mM)
- MgCl2·6H2O
(1,3 mM)
- Ascorbinsäure
(1,136 mM)
- Glucose (5,55 mM)
- pH-Wert 7,40
- CaCl2 (2,8 mM)
- Pargylin (100 μM)
-
Anmerkung:
Der pH-Wert des Puffers wurde vor Zugabe von CaCl2 und
Pargylin mit 1 M NaOH auf 7,40 eingestellt.
-
(iv)
Zusammenfassende Darstellung der Testparameter
-
Verbindungen
mit einem IC50-Wert der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme
(SRI) von 100 nM oder weniger sind die Titelverbindungen der Beispiele
1–4, 6,
9–12,
14, 23, 25, 28–33,
35–53,
55–62,
64, 65, 71–80,
84, 85, 87, 90–92,
94–99,
101–106,
110, 112, 114–122,
125, 128–142,
145–149
und 154–191.
-
Verbindungen
mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme
von Serotonin (SRI) von 100 nM oder weniger, die bei der Hemmung
der Serotonin-Wiederaufnahme 10-fach stärker wirken als bei der Hemmung
der Dopamin-Wiederaufnahme
oder der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen der
Beispiele 3, 4, 6, 9–12,
14, 23, 25, 28–33,
35–40,
45–53,
55, 56, 58, 62, 64, 65, 71, 73–76,
84, 85, 87, 90–92,
94–98,
101–104,
106, 110, 112, 114–122,
128–131,
134–141,
145–148,
155–159,
161, 162, 165, 167–179
und 181–191.
-
Verbindungen
mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme
von Serotonin (SRI) von 100 nM oder weniger, die bei der Hemmung
der Serotonin-Wiederaufnahme mehr als 100-fach stärker wirken
als bei der Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme
oder der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen
der Beispiele 3, 4, 6, 9–12,
14, 23, 25, 28–32,
35–40,
46–51,
53, 55, 58, 62, 64, 71, 73–76,
84, 85, 87, 90, 91, 94–98,
101–104,
106, 110, 112, 114, 116–118,
120, 121, 128–131,
135, 137, 139–141,
145–148, 155–159, 161,
162, 169–179
und 181–190.
-
Verbindungen
mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme
von Serotonin (SRI) von 100 nM oder weniger, die bei der Hemmung
der Serotonin-Wiederaufnahme mehr als 100-fach stärker wirken
als bei der Hemmung der Dopamin- Wiederaufnahme
und der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen der
Beispiele 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28–30, 35, 36, 38–40, 46,
53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94–98, 101, 104, 110, 114, 116,
117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145–148, 156, 157, 169, 170, 174–176, 181–185 und
187–190.
-
Verbindungen
mit einem IC50-Wert der Hemmung der Wiederaufnahme
von Serotonin (SRI) von 50 nM oder weniger, die bei der Hemmung
der Serotinin-Wiederaufnahme 100-fach stärker wirken als bei der Hemmung
der Dopamin-Wiederaufnahme
und der Noradrenalin-Wiederaufnahme sind die Titelverbindungen der Beispiele
3, 4, 9, 14, 23, 25, 28, 30, 36, 38–40, 46, 53, 58, 74, 84, 85,
87, 90, 91, 94–98,
101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141,
145, 147, 148, 156, 157, 169, 170, 174–176, 181–185 und 187–190.