CZ20023191A3 - Difenyletherové sloučeniny užitečné při léčení - Google Patents
Difenyletherové sloučeniny užitečné při léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023191A3 CZ20023191A3 CZ20023191A CZ20023191A CZ20023191A3 CZ 20023191 A3 CZ20023191 A3 CZ 20023191A3 CZ 20023191 A CZ20023191 A CZ 20023191A CZ 20023191 A CZ20023191 A CZ 20023191A CZ 20023191 A3 CZ20023191 A3 CZ 20023191A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- phenoxy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
- H04L12/00—Data switching networks
- H04L12/02—Details
- H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
- G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
- G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
- G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
- G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
- G06F11/2097—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements maintaining the standby controller/processing unit updated
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
- H04L12/00—Data switching networks
- H04L12/02—Details
- H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
- H04L12/1403—Architecture for metering, charging or billing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
- G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
- G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
- G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
- G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
- G06F11/202—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant
- G06F11/2038—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant with a single idle spare processing component
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Quality & Reliability (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Difenyletherové sloučeniny užitečné při léčení
Oblast techniky
Vynález se týká řady nových difenyletherových sloučenin, které inhibují zpětné vychytávání monoaminů. Konkrétně se vynález týká sloučenin, které vykazují aktivitu inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), a jsou tudíž užitečné v různých terapeutických oblastech. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména užitečné při léčení nebo prevenci různých poruch, jako poruch, na nichž se podílí regulace funkce monoaminového transportéru, jako jsou deprese, hyperaktivní syndrom s hypoprosexií, obsedantně-kompulsivní porucha, posttraumatická stresová porucha, poruchy vyvolané abúzem psychoaktivních látek a sexuální dysfunkce, jako předčasná ejakulace. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic, které takové sloučeniny obsahuj i.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 a R2, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuje každý vodík, Ci-C6 alkylskupinu, (CH2)m(C3-C6
cykloalkyl), kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinový kruh; R3 představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu CF3, OCF3, Ci-C4 alkylthioskupinu nebo C1-C4 alkoxyskupinu;
n představuje číslo 1, 2 nebo 3; a
R4 a R5, které mohou mit stejný nebo různý význam, představuje skupinu vzorce A-X, kde
A představuje skupinu -CH=CH- nebo -(CH2)P-, kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
X představuje vodík, fluor, chlor, brom, jod, skupinu CONR6R7, SO2NRsR7, SO2NHC(=O)R6, OH, C1-C4 alkoxyskupinu, NR8SO2R9, NO2, NR^11, CN, CO2R10, CHO, SR10,
S(O)R9 nebo SO2R10; kde R6, R7, R8 a R10, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuje každý vodík nebo Ci-C6 alkylskupinu popřípadě substituovanou nezávisle jedním nebo více zbytky R12; R9 představuje Ci-C6 alkylskupinu popřípadě substituovanou nezávisle jedním nebo více zbytky R12; R11 představuje vodík, Ci-C6 alkylskupinu popřípadě substituovanou nezávisle jedním nebo více zbytky R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 nebo SO2NR6R7 ; R12 představuje fluor (přednostně až 3), skupinu OH, CO2H, C3-C6 cykloalkylskupinu, NH2, CONH2, Ci-C6 alkoxyskupinu, Ci-C6 alkoxykarbonyl skupinu nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku popřípadě • · substituovaný nezávisle jedním nebo více zbytky R13;
nebo R6 a R7 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř-, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh popřípadě substituovaný nezávisle jedním nebo více zbytky R13; nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku, popřípadě substituovaný nezávisle jedním nebo více zbytky R13, kde
R13 představuje hydroxyskupinu, Ci-C4 alkoxyskupinu, fluor, Ci-C6 alkyl-, halogenalkyl-, halogenalkoxyskupinu, skupinu -NH2, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;
přičemž když R1 a R2 představují methylskupinu, R4 a Rs představují vodík a n představuje číslo 1, potom R3 nepředstavuje skupinu -SMe v poloze para vzhledem k etherové vazbě mezi kruhy A a B;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
Pod pojmem alkyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, alkylskupiny s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména 1 až 3 atomy uhlíku.
Pokud není uvedeno jinak, heterocyklylové skupiny obsahují 5 až 7 kruhových atomů, z nichž až 4 mohou být heteroatomy, jako atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž tyto heterocyklylové skupiny mohou být nasycené, nenasycené nebo aromatické.
Jako příklady heterocyklylových skupin je možno uvést furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, pyrrolinyl-, pyrrolidinyl-, dioxolanyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, imidazolinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, pyrazolidinyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, oxadiazolyl-, triazolyl-, thiadiazolyl-, pyranyl-, pyridinyl-, piperidinyl-, dioxanyl-, morfolino-, dithianyl-, thiomorfolino-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, piperazinyl-, sulfolanyl-, tetrazolyl-, triazinyl-, azepinyl-, oxazepinyl-, thiazepinyl-, diazepinyl- a thiazolinylskupinu. Do rozsahu pojmu heterocylkyl kromě toho také spadají anelované heterocyklylskupiny, jako je například benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, imidazopyridinyl-, benzoxazinyl-, benzothiazinyl-, oxazolopyridinyl-, chinolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, dihydrochinazolinyl-, benzothiazolyl-, ftalimido, benzofuryl-, benzodiazepinyl-, indolyl- a isoindolylskupiny. Podobně je definován přívlastek heterocyklický.
R1 a R2, které mohou mít stejný nebo různý význam, přednostně představují vodík nebo Cý-Cg alkylskupinu, výhodněji vodík nebo methylskupinu.
R3 při každém svém výskytu nezávisle přednostně představuje skupinu -CF3, -OCF3, methylthioskupinu, ethylthioskupinu nebo methoxyskupinu.
V přednostním provedení je alespoň jeden R3 v poloze para vzhledem k etherové vazbě mezi kruhy A a B.
V přednostním provedení alespoň jeden R3 představuje methylthioskupinu.
R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, přednostně představují
• A skupinu -(CH2)p-X, kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2 (přednostně 0 nebo 1); X představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 nebo SO2R10, kde R6, R7, R8, R9 a R10 mají význam uvedený v definici obecného vzorce I, nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku (přednostně oxadiazolyl-, triazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, pyrazolyl-, pyridinyl- nebo pyrimidinylskupinu).
R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, výhodněj i představuj í skupinu -(CH2)P-X, kde p představuje číslo 0 nebo 1; X představuje vodík, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7 nebo NR8SO2R9 ; kde R6 a R7, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují vodík nebo Ci-C3 alkylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinou -C0NH2 nebo Ci-C3 alkoxyskupinou (přednostně methoxyskupinou); R8 představuje vodík, hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu; nebo R9 představuje methyl-, ethyl-, isopropyl-, trifluormethyl- nebo methoxyethylskupinu; nebo triazolyl-, imidazolyl- nebo pyrazolylskupinu.
Ještě výhodněji R4 a R5 nepředstavují vodík. Ještě výhodněji R4 představuje vodík.
R6 a R7, které mohou mít stejný nebo různý význam, přednostně představuje vodík, Οχ-Ο3 alkylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinou -CONH2 nebo Ci-C3 alkoxyskupinou (přednostně methoxyskupinou). R6 a R7, které mohou mít • · • · ···t
·· ·· stejný nebo různý význam, výhodněji představuje vodík nebo methylskupinu, ještě výhodněji vodík.
R12, pokud je přítomen, přednostně představuje oxadiazolyl-, triazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu, výhodněji triazolyl-, imidazolyl- nebo pyrazolylskupinu.
Pokud jsou R6 a R7 brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku heterocyklického kruhu, je tímto heterocyklickým kruhem přednostně pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, z nichž každý je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo skupinou CONH2, nebo morfolinový kruh, který je popřípadě substituován skupinou CONH2.
R11 přednostně představuje vodík nebo Ci-C6 alkylskupinu.
R8 přednostně představuje vodík, hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu, výhodněji vodík.
R9 přednostně představuje methyl-, ethyl-, isopropyl-, trifluormethyl- nebo methoxyethylskupinu, výhodněji methylskupinu nebo ethylskupinu (přednostně methylskupinu).
R10 přednostně představuje methylskupinu nebo ethylskupinu .
Parametr p přednostně představuje číslo 1 nebo 0, výhodněji 0.
·· < ·<9 · • 4 • 4
• 4
V přednostním provedení
R1 a R2, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují vodík nebo methylskupinu; alespoň jeden z R3 je v poloze para vzhledem k etherové vazbě a představuje skupinu CF3, OCF3, methylthioskupinu, ethylthioskupinu nebo methoxyskupinu; a
R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují skupinu -(CH2)P-X, kde p představuje číslo 0 nebo 1; X představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 nebo SO2R10, kde R6 a R7, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuje vodík, Ci-C3 alkylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinou -CONH2 nebo Ci-C3 alkoxyskupinou (přednostně methoxyskupinou); nebo R6 a R7, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, z nichž každý je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo skupinou CONH2; R8 představuje vodík, hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu (přednostně vodík); R9 představuje methyl-, ethyl-, isopropyl-, trifluormethyl- nebo methoxyethylskupinu; a R10 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; nebo oxadiazolyl-, triazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, pyrazolyl-, pyridinyl- nebo pyrimidinylskupinu.
Ve výhodnějším provedení
R1 a R2, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují vodík nebo methylskupinu;
♦· ··*· alespoň jeden z R3 je v poloze para vzhledem k etherové vazbě a představuje skupinu CF3, OCF3, methylthioskupinu, ethylthioskupinu nebo methoxyskupinu; a alespoň jeden R3 představuje methylthioskupinu;
R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuj í skupinu -(CH2)P-X, kde p představuje číslo 0 nebo 1; X představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, kde R6 a R7, které mohou mít stejný nebo různý význam představuje vodík, C1-C3 alkylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinou -CONH2 nebo Ci-C3 alkoxyskupinou (přednostně methoxyskupinou); R8 představuje vodík, hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu; R9 představuje methyl-, ethyl-, isopropyl-, trifluormethyl- nebo methoxyethylskupinu; nebo triazolyl-, imidazolyl- nebo pyrazolylskupinu.
V ještě výhodnějším provedení
R1 a R2, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují vodík nebo methylskupinu;
alespoň jeden z R3 je v poloze para vzhledem k etherové vazbě a představuje skupinu CF3, OCF3, methylthioskupinu nebo methoxyskupinu; a alespoň jeden z R3 představuje methylthioskupinu;
R4 představuje vodík;
R5 představuje
• · · · skupinu -(CH2)P-X, kde p představuje číslo 0 nebo 1; X představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7 nebo NR8SO2R9, kde R6 a R7, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuje vodík, Ci-C3 alkylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinou -CONH2 nebo Ci-C3 alkoxyskupinou (přednostně methoxyskupinou); R8 představuje vodík, hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu; R9 představuje methyl-, ethyl-, isopropyl-, trifluormethyl- nebo methoxyethylskupinu; nebo triazolyl-, imidazolyl- nebo pyrazolylskupinu.
Ještě výhodněji R4 a R5 oba nepředstavují vodík.
Pod pojmem substituovaný se rozumí, pokud není uvedeno jinak, že daná skupina je uvedeným substituentem substituována jednou nebo vícekrát. V případě, že substituenty mohou být zvoleny ze souboru sestávajícího z alternativních substituentů, mohou být stejné nebo různé.
Pod pojmem nezávisle se rozumí, že v případě volby více než jednoho substituentu ze souboru možných významů významy zvolených substituentů mohou být stejné nebo různé.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést
3- [ (dimethylamino) methyl] -4- [4- (me thyl sul fanyl) fenoxy] benzensulfonamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]benzensulfonamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzensulfonamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-4-[4(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-N-[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(methylsulfanyl) fenoxy]benzensulfonamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzonitril;
3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzamid;
3- [(methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid;
N-{3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl}methansulfonamid;
4- [3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy] - 3-[(methylamino)methyl]benzamid;
N-methyl-3-[(methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy] benzamid;
3-[(dimethylamino)methyl]-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid;
N-methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzyl]amin;
N-methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy] -5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzyl]amin;
N,N-dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzyl]amin;
N-[2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzyl]-Ν,Ν-dimethylamin a
N-{5-(3-amino-lH-pyrazol-l-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N-methylamin.
Výhodnost sloučenin podle vynálezu spočívá v tom, že jsou selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SRI) (a je tedy pravděpodobné, že budou mít snížené vedlejší účinky), mají rychlý nástup účinku (což je činí vhodné pro podání krátce před požadovaným účinkem) , vykazují žádoucí účinnost a související vlastnosti. Přednost se dává sloučeninám, které selektivně inhibují zpětné vychytávání serotoninu, ale nikoliv noradrenalinu nebo dopaminu.
Zjistili jsme, že sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují tyto vlastnosti obsahují relativně polární skupinu v R4/R5.
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde R1, R2, R3 a n mají • · význam uvedený v definici obecného vzorce I; a R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují skupinu vzorce -(CH2)P-A', kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2 a A1 představuje polární skupinu. V tomto ohledu je polární skupiny možno definovat jako skupiny se zápornou hodnotou π (viz C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, N.Y. , 1979). V tomto systému má například H hodnotu π 0,00, -OCH3 -0,02 a -SO2NH2 -1,82, [viz tabulka VI-I, Well-Characterized Aromatic Substituents, str. 49, tamtéž]. Výhodnější polární skupiny mají zápornější hodnoty π: přednostní skupiny tedy mají π s větší negativní hodnotou než -0,1, výhodněji než -0,5 a nejvýhodněji než -1,0.
I v případě, že p ve výše uvedené definici je odlišný od nuly, je definice A' založena na výše uvedeném odkazu, jako by p představoval číslo 0.
Jako příklady farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí sloučenin podle vynálezu, která obsahují bázická centrum, je možno uvést netoxické adiční soli s kyselinami, jako anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a fosforečnou, s karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami. Takovými solemi jsou například chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové nebo hydrogenfosfátové, acetátové, benzoátové, sukcinátové, sacharátové, fumarátové, maleátové, laktátové, citrátové, tartrátové, glukonátové, kafrsulfonátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové soli. Sloučeniny podle vynálezu také mohou tvořit farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli s kovy, zejména netoxické soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin. Jako jejich příklady je možno uvést soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinečnaté a diethanolaminové · ········· · · · ·······# ······ ·· >β β t soli. Přehled farmaceuticky vhodných solí viz Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; Bighley et al, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; a P. L. Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Miarcel Debker lne., New York 1996, sv. 13, str. 453-497.
Do rozsahu farmaceuticky vhodných solvátů sloučenin podle vynálezu také spadají hydráty.
Do rozsahu sloučenin a jejich různých solí podle vynálezu také spadají jejich polymorfy.
Jako přednostní soli lze uvést soli tartrátové, konkrétně L-tartrátové a D-tartrátové soli (a také racemické D/L tartráty); fosfátové soli; hydrochloridové soli; citrátové soli a sulfátové soli. Přednost se také dává sodným solím (viz příklad 28).
Sloučeniny, jejich farmaceuticky vhodné soli, jejich solváty nebo polymorfy definované v tomto popisu (s výjimkou intermediárních sloučenin při chemických postupech) jsou dále označovány jako sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více center chirality, takže se mohou vyskytovat v řadě stereoisomerních forem. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny jejich stereoisomery a jejich směsi. Racemické sloučeniny je možno separovat za použití preparativní HPLC a sloupce s chirální stacionární fází nebo opticky štěpit na jednotlivé enantiomery za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Kromě toho je pro přípravu chirálních sloučenin podle vynálezu možno použít opticky štěpených chirálních meziproduktů.
• · • · · ·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v jedné nebo více tautomerních formách. Všechny tautomery a jejich směsi rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Například nárok na 2-hydroxypyridinyl také pokrývá jeho tautomerní formu, a-pyridonyl.
Do rozsahu vynálezu také spadají radioaktivně značené sloučeniny.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že některé chráněné deriváty sloučenin podle vynálezu, které je možno získat před provedením stupně závěrečné deprotekce, nemusejí jako takové vykazovat farmakologickou aktivitu, ale v určitých případech mohou být po perorálním nebo parenterálním podání v organismu metabolizovány na formu sloučeniny podle vynálezu, která farmakologicky aktivní je. Takové deriváty je tedy možno označovat jako proléčiva. Některé sloučeniny podle vynálezu také mohou působit jako proléčiva jiných sloučenin podle vynálezu. Do rozsahu sloučenin podle vynálezu spadají všechny jejich chráněné deriváty a proléčiva. Příklady vhodných proléčiv sloučenin podle vynálezu jsou popsány v Drugs of Today, sv. 19, č. 9, 1983, str. 499-538 a Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306-316 a Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (tyto publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu).
Odborníkům v tomto oboru bude rovněž známo, že na vhodné funkční skupiny, pokud jsou ve sloučeninách podle vynálezu přítomny, je možno zavést určité zbytky, které jsou označovány jako pro-zbytky. Jejich příklady je možno nalézt v publikaci
H. Bundgaard, Design of Prodrugs, která je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.
• *
Jako přednostní proléčiva sloučenin podle vynálezu je možno uvést estery, karbonátové estery, hemiestery, fosfátové estery, nitroestery, sulfátové estery, sulfoxidy, amidy, karbamáty, azosloučeniny, fosfamidy, glykosidy, ethery, acetaly a ketaly.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat řadou známých způsobů.
V následujících reakčních schématech a navazujícím textu mají obecné symboly R1 až R13, n, map význam uvedený v definici obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak. Tyto způsoby představují další aspekty tohoto vynálezu.
Obecné vzorce jsou v popisu číslovány římskými číslicemi I, II, III, IV atd. Podmnožiny těchto obecných vzorců jsou označovány jako Ia, Ib, Ic atd. ... IVa, IVb, IVc atd.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce II různými způsoby (viz schéma 1), kde L představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen (fluor, chlor, brom nebo jod) nebo sulfonátový ester, jako trifluormethansulfonát nebo methansulfonát, přednostně fluor nebo chlor.
Schéma 1
(i)
Například
i) když R4/R5 představují halogen, se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s vhodným halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci. Jako vhodná halogenační činidla lze uvést trifluormethansulfonovou kyselinu a N-jodsukcinimid a jako vhodné inertní rozpouštědlo dichlormethan (viz příklad 16);
ii) když R4/R5 představují skupinu N02, se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s vhodným nitračním činidlem, jako dusičnanem alkalického kovu, v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, při teplotě místnosti nebo teplotě nižší. Jako vhodné nitrační činidlo lze uvést trifluormethansulfonovou kyšelinu/dusičnan draselný a jako vhodné inertní rozpouštědlo kyselinu trifluoroctovou (viz příklad 21) nebo iii) transformaci na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje skupinu -SO2NR6R7 je možno provádět tak, že se
I ' intermediární sulfonylchlorid nechá reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce HNR6R7 ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti nebo teplotě nižší. Například sloučeniny obecného vzorce la, kde R5 představuje skupinu -SO2NR6R7, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce II přes intermediární sulfonylchlorid obecného vzorce XII tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s chlorsulfonovou kyselinou a sulfonylchlorid se nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNR6R7. Reakce se typicky provádí při nízké teplotě, buď in substancia (tj. za nepřítomnosti rozpouštědla) , nebo za přítomnosti inertního rozpouštědla, které nemá nepříznivý vliv na reakci. Jako vhodné inertní rozpouštědlo je • · • · • · · · ·· možno uvést dichlormethan a typickou reakční teplotou je 0°C (viz příklad 28). Intermediární sulfonylchlorid obecného vzorce XII je možno izolovat a přečistit a poté nechat reagovat s aminem obecného vzorce NHR6R7, nebo ho lze vytvořit in sítu, bez izolace, a poté nechat reagovat s aminem obecného vzorce NHR6R7.
Schéma la
(XII)
Předmětem vynálezu je tedy také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce II. V přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce la, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle nechá reagovat s chlorsulfonovou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7 za vzniku sloučeniny obecného vzorce la. Sloučenina obecného vzorce XII se přednostně připravuje in šitu a se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7 se nechá reagovat bez izolace.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III tak, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNR1R2 nebo • φ φ
·♦ ·φ * · · · · • · Φ· « « » · · φ «· ·» • « · · φ φ • ♦ « · • φ φ jeho vhodnou solnou formou za přítomnosti hydridového redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle. V případě, že R1 nebo R2 představuje vodík, je jako vhodná rozpouštědla možno uvést protická rozpouštědla, jako ethanol, a jako vhodné redukční činidlo lze uvést tetrahydroboritan sodný. Pokud ani R1 ani R2 nepředstavuje vodík, je vhodným rozpouštědlovým systémem směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu a vhodným redukčním činidlem je tri(acetoxy)borhydrid sodný. Při takových reakcích se přednostně používá solné formy sloučeniny obecného vzorce HUR1!?2, jako hydrochloridu, a k reakční směsi lze přidat pomocnou bázi, která může usnadnit rozpouštění sloučeniny vzorce HNR-Lr2, jako triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat kopulací sloučenin obecného vzorce IV s aldehydovou sloučeninou obecného vzorce V. Takové kopulační reakce se provádějí o sobě známými způsoby, jako za použití uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za vhodných reakčních podmínek, jako je zvýšená teplota a inertní atmosféra.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připra vovat ze sloučenin obecného vzorce VII (viz schéma 2) podobným způsobem, jakým se připravují sloučeniny obecného vzorce II (viz schéma 1).
(VII)
• 4 44 • 4 4 · · 4· • · · 4 « 4 9 4
44
• · · · • · · · 44 44
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VI a IV podobným způsobem, jakým se připravují sloučeniny obecného vzorce III (viz schéma 1).
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I obsahující konkrétní substituenty R4/R5 možno za použití známých způsobů převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například
i) sloučeninu obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako chlor, brom nebo jod, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje kyanoskupinu reakcí s kyanidovou solí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia ve vysokovroucím rozpouštědle při zvýšené teplotě. Jako vhodný katalyzátor obsahující palladium je možno uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium, Jako vhodnou kyanidovou sůl lze uvést kyanid zinečnatý [Zn(CN)2] a jako vhodné vysokovroucí rozpouštědlo, které nemá nepříznivý vliv na reakci, lze uvést dimethylformamid (viz příklad 81) ;
ii) sloučeninu obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako chlor, brom nebo jod, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje skupinu -CH2CN přes intermediární kyanoester. Intermediární kyanoester se připraví reakcí s α-kyanoacetátem za přítomnosti mědhé soli a báze ve vysokovroucím rozpouštědle při zvýšené teplotě. Jako vhodný α-kyanoacetát je možno uvést ethyl-α-kyanoacetát, jako vhodnou mědhou sůl lze uvést bromid mědhý, jako vhodnou bázi je možno uvést uhličitan draselný a jako vhodné vysokovroucí rozpouštědlo je možno uvést dimethylsulfoxid. Intermediární kyanoester je poté možno v jednom stupni hydrolyzovat a dekarboxylovat působením hydroxidové soli ve vysokovroucím rozpouštědle při zvýšené teplotě. Jako vhodné hydroxidové soli je ·» ·· ·«φφ • φ φ φ ·· · φ φ
ΦΦΦ· φ • φφφφ •φ φ φ ·φ možno uvést hydroxid sodný a jako vhodné vysokovroucí rozpouštědlo je možno uvést vodný dioxan (viz příklad 89);
iii) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako chlor, brom nebo jod, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje odpovídající sulfidovou skupinu -SR, reakcí s alkylthiolátovou solí a katalyzátorem na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia ve vysokovroucím rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, při zvýšené teplotě. Jako vhodnou alkylthiolátovou sůl je možno uvést methanthiolát sodný, jako vhodný katalyzátor obsahující palladium je možno uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium a jako vhodné inertní vysokovroucí rozpouštědlo lze uvést dimethylsulfoxid (viz příklad 141);
iv) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako chlor, brom nebo jod, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje odpovídající esterovou skupinu -CO2R reakcí s oxidem uhelnatým za vysokého tlaku za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia v alkoholickém rozpouštědle (vzorce ROH, kde R přestavuje Ci-C4 alkylskupinu) za přítomnosti báze při zvýšené teplotě. Reakci je například možno provádět za tlaku asi 687 kPa, přičemž jako vhodný katalyzátor obsahující palladium je možno uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium, jako vhodnou bázi je možno uvést triethylamin a jako vhodné alkoholické rozpouštědlo je možno uvést methanol (viz příklad 151);
v) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako jod, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje odpovídající amidovou skupinu vzorce -CONR6R7, kde R6 a R7 mají výše uvedený význam, reakcí s oxidem uhelnatým, odpovídajícím aminem obecného vzorce HNR6R7 a katalyzátorem obsahujícím palladium v oxidačním stavu 0 v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci. Jako vhodný katalyzátor je možno uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium a jako vhodné rozpouštědlo dimethylformamid. Reakce se přednostně provádí při zvýšené teplotě a tlaku (viz příklad 100);
vi) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako chlor, brom nebo jod, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje skupinu -CH2CN reakcí s tributyl(kyanomethyl)stannanem [M. Kosugi, M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sáno, T. Migita, Chem. Lett., 1984, 1511-1512] a katalyzátorem obsahujícím palladium ve vhodném rozpouštědle při zvýšené teplotě. Jako vhodný katalyzátor je možno uvést bis(acetonitril)dichlorpalladium(II) a jako vhodné rozpouštědlo m-xylen (viz příklad 88);
vii) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako brom, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje heterocyklickou skupinu, reakcí s práškovou mědí a požadovanou heterocyklickou sloučeninou za přítomnosti báze. Vhodnými heterocyklickými skupinami jsou skupiny definované výše, jako 1,2,3-triazoly, jako vhodnou bázi je možno uvést uhličitan draselný a reakce se přednostně provádí při zvýšené teplotě (viz příklad 181).
vii) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, jako brom, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje a,β-nenasycený sulfonamid, reakcí s vinylsulfonamidem, katalyzátorem na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia a vhodnou bází v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci • ·· · při zvýšené teplotě. Jako vhodný katalyzátor obsahující palladium je možno uvést octan palladnatý za přítomnosti tri(o-tolyl)fosfinu, jako vhodnou bázi lze uvést triethylamin a jako vhodné inertní rozpouštědlo lze uvést acetonitril (viz příklad 67);
ix) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje halogen, brom, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4/R5 představuje a,β-nenasycený amid, reakcí s akrylamidem, katalyzátorem na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia a vhodnou bází v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, při zvýšené teplotě. Jako vhodný katalyzátor obsahující palladium je možno uvést octan palladnatý za přítomnosti tri(o-tolyl)fosfinu, jako vhodnou bázi lze uvést triethylamin a jako vhodné inertní rozpouštědlo lze uvést acetonitril (viz příklad 68);
x) když R4/R5 představuje οι, β-nenasycený sulfonamid, je možno ho převést na skupinu -CH2CH2SO2NH2 reakcí s vhodným redukčním činidlem při vhodné teplotě v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce. Jako vhodné redukční činidlo je možno uvést tosylhydrazid při zvýšené teplotě a jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést toluen (viz příklad 71) ;
xi) když R4/R5 představuje nitroskupinu, je možno ji převést na odpovídající skupinu -NH2 reakcí s redukčním činidlem v protickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě. Jako vhodné redukční činidlo je možno uvést železný prach/chlorid vápenatý, jako vhodné protické rozpouštědlo lze uvést vodný ethanol a reakce se typicky provádí při teplotě v rozmezí do asi 70 do asi 100°C, přednostně při asi 90°C (viz příklad 107);
• ♦ ♦ ♦ • · ·
9* ···· • · • 9 xii) když R4/R5 představuje skupinu -NH2, je ji možno převést na odpovídající skupinu -NHSO2R9 reakcí se sulfonylačním činidlem za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší. Jako vhodné sulfonylační činidlo lze uvést anhydrid methansulfonové kyseliny, jako vhodnou bázi lze uvést triethylamin a jako vhodné rozpouštědlo lze uvést tetrahydrofuran (viz příklad 114);
xiii) když R4/R5 představuje skupinu -NH2, je ji možno převést na triazol reakcí s N'-[(dimethylamino)methyliden]N,N-dimethylhydrazonoformamidem a vhodnou kyselinou v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce při zvýšené teplotě. Jako vhodnou kyselinu je možno uvést p-toluensulfonovou kyselinu a jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést toluen (viz příklad 189);
xiv) když R4/R5 představuje skupinu -NHSO2R9, je možno ji převést na odpovídající skupinu -NR8SO2R9 reakcí s alkylačním činidlem a bázi ve vhodném inertním rozpouštědle. Jako příklad vhodného alkylačního činidla je možno uvést 2-bromethanol, jako vhodnou bázi lze uvést uhličitan draselný a jako vhodné rozpouštědlo acetonitril (viz příklad 122);
xv) R4/R5 představuje sulfonamidovou skupinu, je možno ji převést na acylsulfonamidovou skupinu reakcí s acylačním činidlem a bází v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce. Jako vhodné acylační činidlo je možno uvést acetanhydrid, jako vhodnou bázi lze uvést triethylamin a jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést dichlormethan (viz příklad 66) ;
• « • »« xvi) když R4/R5 představuje skupinu -CN, je ji možno převést na odpovídající aldehydovou skupinu reakcí s hydridovým redukčním činidlem v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce. Jako příklad vhodného redukčního činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid a jako příklad vhodného inertního rozpouštědla lze uvést tetrahydrofuran. Takové reakce se přednostně provádějí při nízké teplotě v inertní atmosféře (viz příklad 157);
xvii) když R4/R5 představuje nitrilovou skupinu -CN, je možno ji převést na odpovídající skupinu -C(O)NH2 hydrolýzou za bázických, oxidačních nebo kyselých podmínek. Bázická hydrolýza se přednostně provádí za použití hydroxidové soli, jako hydroxidu draselného, v protickém rozpouštědle, jako terc-butanolu při zvýšené teplotě (viz příklad 91). Oxidační hydrolýza se přednostně provádí za použití peroxidu vodíku v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, za přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu draselného při teplotě nižší nebo rovné teplotě místnosti (viz příklad 90). Kyselá hydrolýza se přednostně provádí za použití silné kyseliny, jako kyseliny polyfosforečné, při zvýšené teplotě (viz příklad 92) ;
xviii) když R4/R5 představuje skupinu -CN, je možno ji redukovat na odpovídající aminovou skupinu -CH2NH2 reakcí s hydridovým redukčním činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem (viz příklad 110) ;
xix) když R4/R5 představuje skupinu -CHO, je možno ji redukovat na odpovídající skupinu alkoholu -CH2OH reakcí s redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodné redukční činidlo je možno uvést tetrahydroboritan sodný a jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést ethanol (viz příklad 157);
··· · • ·» • ♦ · ♦ ·« • · · • · · xx) když R4/R5 představuje skupinu, je možno ji převést na odpovídající sulfoxidovou skupinu -S(O)R9 reakcí s oxidačním činidlem, jako s činidlem Oxone® nebo peroxidem vodíku, při nízké teplotě v protickém rozpouštědle (viz příklad 145 nebo 149) ;
xxi) když R4/R5 představuje skupinu -SR10, je možno ji převést na odpovídající sulfonovou skupinu vzorce -SO2R10 reakcí s oxidačním činidlem, jako s činidlem Oxone® nebo peroxidem vodíku, při nízké teplotě v protickém rozpouštědle (viz příklady 146 a 150) ;
xxi) když R4/R5 představuje esterovou skupinu, je možno ji převést na alkoholickou skupinu vzorce -CH2OH reakcí s hydridovým redukčním činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem (viz příklad 154);
xxiii) když R4/R5 představuje esterovou skupinu, je možno ji převést na odpovídající skupinu kyseliny vzorce CO2H reakcí s vhodnou hydroxidovou soli za přítomnosti vody a vhodného korozpouštědla. Jako vhodnou hydroxidovou sůl je možno uvést hydroxid lithný a jajko vhodné korozpouštědlo je možno uvést tetrahydrofuran (viz příklad 158) a xxiv) když R4/R5 představuje skupinu karboxylové kyseliny, je možno ji převést na odpovídající amidovou skupinu vzorce -CONR6R7 reakcí s kopulačním činidlem, bází a aminem vzorce HNR6R7 ve vhodném inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce. Jako vhodné kopulační činidlo je možno uvést hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, jako vhodnou bázi je možno uvést triethylamin a jako vhodné rozpouštědlo dichlormethan (viz příklad 159) .
*· ·« • · · ♦ · to·#· • · · • · « · ·· ·«
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I obsahující konkrétní skupinu NR1R2 převádět na sloučeniny obecného vzorce I obsahující jinou skupinu NH^-R2. Například
i) sloučeniny obecného vzorce I, kde buď R1 nebo R2 představuje vodík, je možno převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde ani R1, ani R2 nepředstavuje vodík, reakcí s aldehydem a hydridovým redukčním činidlem. Jako vhodný aldehyd je možno uvést formaldehyd a jako vhodné redukční činidlo je možno uvést tri(acetoxy)borhydrid sodný, přičemž reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí, jako v dichlormethanu, při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší (viz příklad 183); a ii) sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, je možno převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu, reakcí s formylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle a následnou redukcí intermediární N-formylové sloučeniny hydridovým redukčním činidlem v inertním rozpouštědle, přednostně při zvýšené teplotě. Jako vhodné formylační činidlo je možno uvést pentafluorfenylformiát (připravený z kyseliny mravenčí, pentafluorfenolu a dicyklohexylkarbodiimidu) a jako rozpouštědlo vhodné pro formylaci je možno uvést dichlormethen. Vhodným redukčním činidlem je například boran-tetrahydrofuranový komplex a inertním rozpouštědlem vhodným pro redukci je například tetrahydrofuran (viz příklad 128) .
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VIII (viz schéma 3), kde L má význam uvedený ve schématu 1 a T představuje skupinu, kterou je možno převést na CH2NR1R2. Jako příklady vhodných ♦ · ··>·
4· ·# • · ·
skupin Τ je možno uvést karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, skupinu -CN a -C(O)NRXR2.
Jako postupy pro převádění sloučenin obecného vzorce VIII na sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
i) když T představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu, reakci s aminem obecného vzorce HNR1R2 za vzniku amidu, který se dále redukuje na sloučeninu obecného vzorce I. Takové sloučeniny obecného vzorce I je možno dále nechat reagovat s vhodným aldehydem a hydridovým redukčním činidlem nebo s formylačním činidlem a následně s hydridovým redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;
ii) když T představuje skupinu -CN, redukci na odpovídající amin vzorce -CH2NH2. Za účelem výroby dalších sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo oba z R1 a R2 nepředstavují vodík, je získaný amin možno nechat dále reagovat s vhodným aldehydovým a hydridovým redukčním činidlem nebo s formylačním činidlem a následně s hydridovým redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; a ··
• 9 • 4 • 44 • · iii) když T představuje skupinu -C(O)NR1R2, redukci za vzniku aminu a popřípadě následné převedení R1 a/nebo R2 představující vodík na alternativní skupiny R1 a/nebo R2 reakcí s aldehydem a následnou readukcí nebo reakcí s formylačním činidlem a následně s hydridovým redukčním činidlem.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat kopulací sloučeniny obecného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce IV. Reakční činidla a podmínky pro takové kopulační reakce jsou popsány výše v souvislosti s kopulací sloučenin obecného vzorce IV a V podle schématu 1.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce X podle následujícího schématu 4.
Schéma 4
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravovat aromatickou elektrofilní substitucí sloučenin obecného vzorce X za přímého vzniku sloučenin obecného vzorce IX. Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IX možno připravovat ve dvou nebo více stupních: aromatickou elektrofilní substitucí sloučeniny obecného vzorce X se získá meziprodukt, který se poté podrobí další reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX. Meziprodukt je možno izolovat nebo připravit in šitu bez izolace. Přednostní způsob je znázorněn ve schématu 5.
(X)
Schéma 5
CISO.
>ř\ ^-T (XI) ·♦ » · · * • ♦ »« • * · · * · · · *· ·♦
RORJNSO, (IXa) «· ···· • ♦ · • < » * · · · • · ♦ ♦ ««
L.
Sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat se sulfonylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, která se poté podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IXa.
Přednostní způsob výroby sloučenin obecného vzorce la je znázorněn ve schématu 6. Jako přednostní podmínky provádění závěrečného stupně, v němž se provádí redukce sloučeniny obecného vzorce Vlila na sloučeninu obecného vzorce la, je možno uvést působení boran-tetrahydrofuranového komplexu (viz příklad 61).
Schéma 6
rsr7nso.
Μ
4* • · ♦ 4 • · ·« • · · « • · · « ·« ·· ···· to
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce II, III, VII, VIII, Vlila a XII definované výše. Pokud ve sloučeninách obecného vzorce II R1 a R2 představují methylskupinu a n představuje 1, potom R3 nepředstavuje skupinu -SMe v poloze para vzhledem k etherové vazbě kruhů A a B.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VI nebo IX jsou známé nebo dostupné na trhu nebo je lze za použití známých způsobů získat z látek dostupných na trhu.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že přítomnost citlivých funkčních skupin si během syntézy sloučenin obecného vzorce I může vyžádat zavádění a odstraňování ochrany těchto skupin. Toho lze dosáhnout za použití známých způsobů, které je možno například nalézt v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons lne., 1999. Ochrannou strategii při syntéze sloučenin podle vynálezu ilustruje příklad 121.
Odborníkům v tomto oboru bude také zřejmé, že diaryletherové sloučeniny je možno připravovat za použití řady syntetických způsobů. Jejich přehled lze nalézt v publikaci J. S. Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) 5045-5065, která je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou aktivitu u savců, včetně lidí. Konkrétněji jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení nebo prevenci poruch, na nichž se podílí regulace funkce monoaminového transportéru. Jako příklady chorobných stavů je možno uvést hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů trpících rakovinou, depresi u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, depresi u dští, velkou depresi, >·· ··· • · » • · • · · • · · »· ·· ·· *
·· • · • t • · • · • · • · ·· ···· depresi s jedinou epizodou, rekurentní depresi, depresi u zneužitých dětí, poporodní depresi a syndrom starých mrzoutů), generálizovanou úzkostnou poruchy, fóbie (například agorafobii a specifické fóbie), posttraumatický stresový syndrom, vyhýbavou osobnost, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislost na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest, Alzheimerovu chorobu, obsedantně-kompulživní poruchu, panickou poruchu, poruchy paměti (například demenci, amnestické poruchy a zhoršení kognitivních funkcí spojené s věkem (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (například demenci u Parkinsonovy choroby, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tardivní dyskinezi), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémii), vasospasmy (zejména mozkové vaskulatury), cerebelární ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotilománii, kleptománii, samčí impotenci, hyperaktivní syndrom s hypoprosexií (ADHD), chronickou paroxysmální hemikranii, bolest hlavy (spojenou s vaskulárními poruchami), emoční labilitu, patologický pláč, poruchy spánku (kataplexii) a šok.
Jako choroby, které jsou předmětem hlavního zájmu, je možno uvést depresi, hyperaktivní syndrom s hypoprosexií, obsedantně-kompulsivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, poruchy vyvolané abúzem psychoaktivních látek a sexuální dysfunkce, jako je zejména předčasná ejakulace. Předčasná ejakulace může být definována jako ejakulace, k níž dochází před, ihned nebo krátce po penetraci penisu sexuálního partnera, přičemž tato porucha může být rekurentní nebo persistentní. Také ji lze definovat jako ejakulaci, k níž dochází dříve než si jedinec přeje [viz The Merck Manual, 16. vydání, str. 1576, vyd. Merck Research Laboratories, 1992].
Předmětem vynálezu jsou dále:
i) sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, jejich solváty nebo polymorfy pro použití jako léčiva;
ii) použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, solvátů nebo polymorfů při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci poruch, na nichž se podílí regulace funkce monoaminového transportéru, například deprese, hyperaktivního syndromu s hypoprosexií, obsedantně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruch vyvolaných abúzem psychoaktivních látek nebo sexuálních dysfunkcí, jako předčasné ejakulace;
iii) použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, jejich solvátů nebo polymorfů při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci předčasné ejakulace a také způsob léčení nebo prevence předčasné ejakulace, jehož podstata spočívá v tom, že pacientu, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina podle vynálezu;
iv) způsob léčení nebo prevence deprese, hyperaktivního syndromu s hypoprosexií, obsedantně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruch vyvolaných abúzem psychoaktivních látek nebo sexuálních dysfunkcí, jako předčasné ejakulace, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina
obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich solvát nebo polymorf;
v) způsob zvyšování ejakulační latence, jehož podstata spočívá v tom, že se samci, který potřebuje zvýšit ejakulační latenci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich solvát nebo polymorf; a vi) sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, jejich solváty nebo polymorfy pro léčení nebo prevenci poruch, na nichž se podílí regulace funkce monoaminového transportéru, například deprese, hyperaktivního syndromu s hypoprosexií, obsedantně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruch vyvolaných abúzem psychoaktivních látek nebo sexuálních dysfunkcí, jako předčasné ejakulace.
Pod pojmem léčení se rozumí kurativní, paliativní a profylaktické ošetření.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné nebo jako součást kombinační terapie. V případě kombinační terapie je účinná činidla možno podávat současně, odděleně nebo postupně. Sloučeniny podle vynálezu je při léčení před-časné ejakulace možno kombinovat zejména s alfa-blokátory (například fentolaminem, doxazasimem, tansulosinem, terazasinem, prazasinem a sloučeninou z příkladu 19 přihlášky W09830560;
apomorfinem - použití apomorfinu jako léčiva je popsáno v US patentu č. 5 945 117;
agonisty dopaminu D2 (například Premiprixalem, Pharmacia Upjohn, sloučenina č. PNU95666);
agonisty receptoru melanokortinu (například Melanotanem II);
agonsity receptoru PGE1 (například alprostadilem);
inhibitory transportu monoaminů, zejména inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (NRI) (například reboxetinem), jinými inhibitory zpětného vychytávání serotinonu (SIR) (například paroxetinem) nebo inhibitory zpětného vychytávání dopaminu (DRI);
antagonisty 5-HT3 (například ondansetronem a granisetronem); a inhibitory PDE, jako PDE2 (například erythro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)adeninem) a sloučeninou z příkladu 100 EP 0 771 799, která je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu), a zejména inhibitory PDE5 (například sildenafilem, l-{[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo [5,1-f]-as-trazin-2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazinem, tj. vardenafilem/Bayer BA 38-9456) and IC351 (strukturní vzorec viz dále, Icos Lilly).
IC351 (Icos Lilly)
• · · · · ·
Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými excipienty, ředidly nebo nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek (jako měkkých želatlnových tobolek), ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla a jsou určeny pro okamžitou, odloženou, modifikovanou, dlouhodobou, duální, řízenou nebo pulsní dodávku. Dále je možno je podávat intrakavernosními injekcemi a také jako rychle se disperguj icí nebo rychle se rozpuštějící dávkovači formy.
Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.
Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplní želatinových tobolek. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly,
barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.
Dávkovači formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou obsahovat takové excipienty, jaké jsou popsány u forem s okamžitým uvolňováním, spolu s dalšími excipienty, které účinkují jako modifikátory rychlosti uvolňování, mohou být obaleny a/nebo začleněny do tělesa zařízení pro dodávku léčiva. Jako neomezující příklady modifikátorů rychlosti uvolňování je možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosu, acetát celulosy, polyethylenoxid, xanthanovou pryskyřici, karbomer, kopolymer amoniummethakrylátu, hydrogenovaný ricinový olej, karnaubský vosk, parafinový vosk, acetát ftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, kopolymer methakrylová kyseliny a jejich směsi. Formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou obsahovat jeden excipient modifikující rychlost uvolňování nebo kombinaci takvých excipientů. Tyto excipienty mohou být přítomny v dávkovači formě, tj. matrici a/nebo na dávkovači formě, tj. na povrchu nebo obalu.
Formulace s rychlým dispergováním nebo rozpouštěním mohou obsahovat následující složky: aspartam, acesulfam draselný, kyselinu citrónovou, sodnou sůl kroskarmelosy, krospovidon, kyselinu diaskorbovou, ethylakrylát, ethylcelulosu, želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu, stearan hořečnatý, mannitol, methylmethakrylát, mátové aroma, polyethylglykol, sublimovaný oxid křemičitý, oxid křemičitý, sodnou sůl škrobového glykolátu, stearylfumarát sodný, sorbitol a xylitol. Pojmy dispergování a rozpouštění, kterých se používá při popisu výše uvedených formulací jsou závislé na rozpustnosti použité léčivé látky, tzn. že když je látka nerozpustná, je možno
připravit dávkovači formu s rychlým dispergováním, a když je látka nerozpustná, lze připravit dávkovači formu s rychlým rozpouštěním.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně, jako například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intraurethrálně, intrasternálnš, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních technik. Sloučeniny podle vynálezu se nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9) . Vhodné parenterální formulace se připravují za steril-ních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Denní dávka sloučenin podle vynálezu pro perorální a paranterální podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 10 do 500 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
Tablety nebo tobolky budou tedy obshovat 2,5 až 250 mg aktivní sloučeniny podle vynálezu pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním případě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u jednotlivých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodné pro průměrný případ a je samozřej mé, že v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Odborníkům v tomto oboru také bude zřejmé, že při léčení některých stavů (jako předčasné ejakulace) je sloučeniny možno podávat ve formě jediné dávky podávané podle potřeby (tj. jak je nutno nebo jak je žádoucí).
Typická tabletová formulace může obsahovat asi 0,01 mg až 500 mg sloučeniny podle vynálezu, přičemž hmotnost náplně tablety leží v rozmezí od 50 do 1000 mg. Ilustrativním příkladem je lOmg tableta o následujícím složení:
Složka % hmotn.
volná kyselina, volná báze nebo sůl | |
sloučeniny | 10,000 |
Laktosa | 64,125 |
Škrob | 21,375 |
Sodná sůl kroskarmelosy | 3,000 |
Stearan hořečnatý | 1,500 |
‘množství se obvykle nastaví na základě aktivity léčiva
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tomto podávání se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetraf luorethanu (HFA 134A®) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA®) , oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje.
·· · · ···· • · ·· · · · • · · · · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·»
Tlakovky, pumpičky nebo rozmlžovace mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.
Aerosolové prostředky nebo suché prášky jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 1 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 1 mg do 50 mg. Podávání se může provádět jednorázově nebo, obvykleji, několikrát v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu lze také formulovat pro dodávku za použití atomizéru. Formulace určené pro atomizéry mohou jako solubilizátory, emulgátory nebo suspenzní činidla obsahovat vodu, ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykoly o nízké molekulární hmotnosti, chlorid sodný, fluorované uhlovodíky, ethery polyethylenglykolu, sorbitantrioleát a kyselinu olejovou.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě gelů, hydrogelů, lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Také je lze podávat dermálně, a v úvahu taktéž přichází trandermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Lze je také podávat okulárně, pulmonárně nebo rektálně.
• · · · ·· ·· • · · t • · *♦
Za účelem oftalmického podávání je sloučeniny možno formulovat do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidlo, jako benalkoniumchlorid. Alternativně mohou mít formu masti, jako vazelínové masti.
Za účelem topické aplikace na kůže je sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich solváty možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v minerálním oleji, kapalné vazelíně, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a/nebo vodě. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nich jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitanmonostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterů, vosku, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.
Sloučenin podle vynálezu je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. 0 cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčivých látek tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvoření komplexu léčivo-cyklocextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčivé látky. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsob podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivými látkami je cyklodextrinu možno použít jako pomocné přídatné látky, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nej časněji • 4 ·· ·· 0 40«
0 « 0 0 · 0
0 0 0 4 0 4
04 4 4 · · ·
44 44 00 44 používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Denní dávka sloučenin podle vynálezu při podávání člověku budou ležet v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg, přednostně od 0,01 do 5 mg/kg a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek. Tablety budou tedy obshovat 1 mg až 0,4 g mg sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním případě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u jednotlivých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování.
Přednost se dává perorálními podávání. Podávání se přednostně provádí krátce předtím, než se má dosáhnout požadovaného účinku.
Při použití ve veterinární medicíně se sloučeniny podle vynálezu, jejich veterinárně vhodné soli nebo veterinárně vhodné solváty těchto sloučenin nebo jejich proléčiva podávají ve formě vhodných formulací v souladu s normální veterinární praxí. Dávkovači režim a způsob podávání, které jsou nejvhodnější pro konkrétní zvíře, zvolí ošetřující lékař.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný adjuvant, ředidlo nebo nosič.
·* · ♦ ·· ···· • * · · · « · • · ·· « · · • · · · · » « · • ·· ·· ·* ··
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj i.
V příkladech se používá následujících zkratek:
DMAP 4 -(dimethylamino)pyridin
DMF N,N-dimethylformamid br široký
Celite'8 filtrační činidlo od Aldrich Chemical Company δ chemický posun d dublet
DCM dichlormethan
DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
DMSO dimethylsulfoxid
ES+ ionizace elektrosprejem - pozitivní
ES ionizace elektrosprejem - negativní m/z pík hmotnostního spektra
HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie
MS hmotnostní spektrum
NMR nukleární magnetická resonance
Oxone® peroxosíran draselný od firmy Aldrich Chemical
Company q kvartet s singlet t triplet
Tf trifluormethansulfonyl
TFA trifluoroctová kyselina
TFAA anhydrid trifluoroctové kyseliny
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografie na tenké vrstvě
TS+ ionizace termosprejem - pozitivní
WSCDI hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodi imidu
Δ teplo
Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny byly charakterizovány ve formě hydrochloridových solí. Typický způsob přípravy hydrochloridové soli je popsán v preparativním postupu 21. Tento způsob je možno provádět za použití jiných rozpouštědel, například diethyletheru nebo dichlormethanu.
Práškové rentgenové difraktogramy byly stanoveny za použití práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 vybaveného goniometrem théta-théta, automatickými štěrbinami pro divergenci svazku, sekundárním monochromátorem a scintilačním čítačem. Vzorek se otáčí za ozařování rentgenovými paprsky Cu K-alfal (vlnová délka 0,15046 nm) filtrovanými přes grafitový monochromátor (λ = 0,15405 nm) a rentgenka pracuje při 40 kV/40mA. V příkladech jsou uvedeny hlavní píky PXRD difraktogramů (ve stupních 2θ) pro různé pevné formy.
Teploty tání byly stanoveny za použití zařízení Perkin Elmer DSC7 při rychlosti zahřívání 20°C/min.
« · ·♦ ·· ·· ··♦· · · ♦ · · · 9
9 9999 9 9 9
9 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 99
Příklady 1 až 15
Sloučeniny z příkladů 1 až 15 se připraví způsobem popsa ným v příkladu 21 z uvedeného aldehydu a vhodného aminu.
Př. | Výchozí látka l | R4 | R5 | (R3)n | R1 | R2 | Data |
1 | Prep. 2 | H | Br | 3-CF3 | Me | Me | δΗ (CDCI3t 300MHz) 2,81 (6H, s), 4,30 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,43-7,57 (3H, m), 8,07 (1H, s); MS m/z (TS+) 374, 376 (MH+). |
2a (HCl suj.) | Prep. 3 | H | Br | 4-CF3 | -(CH2)3- | δΗ (CDCI3, 300MHz) 2,34 (1H, m), 2,80 (1H, q), 3,92 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4,38 (2H, m), 6,78 (1H, d), 7,18 (2H„d), 7,50 (1H,d), 7,63 (2H,d),7,98 (1H,s), 13,20 (1H, s); MS m/z (TS+) 386, 388 (MH+). | |
3 (HCl sůlj | Prep, 3 | H | Br / . | 4-CF3 | Me | Me | δΗ (CDCI3, 300MHz) 2,82 (6H, d), 4,28 (2H, d), 6,82 (1H, d), 7,13 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,65 (2H, d), 8,05 (1H,s), 12,95 (1H, s); MS m/z (TS+) 374, 376 (MH+). |
4° (HCl sůl) | Prep. 10 | H | F | 4-SMe | Me | H | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,.46 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,78 (1H, m), 7,00 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,52 (1H, dd), 9,84 (2H, br); MS m/z.(TS+) 278 (MH+). |
5b | Prep. 10 | H | F | ,4-SMe | Et | H | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1,08 (3H, t), 2,44 (3H, s), 2,63 (2H, q), 3,77 (2H, s), 6,806,92 (4H, m), 7,18 (1H, dd), 7,23 (2H, d); MS m/z (TS+) · 292 (MH+). |
toto·· • to ·* to* ·· ···« · · to · ·« « • · to · · · · « t • ··· to· ·4· « · • · · · · · ···· to·· ··· ·· ·· ·· >·
6a | Prep.10 | H | F | 4-SMe | -(CH2)3- | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,032,12 (2H. m), 2,43 (3H. s), 3,30-3,29 (4H, m), 3,56 (2H, m), 6,79-6,90 (4H, m), 7,177,23 (3H, m); MS m/z 304 (MH+) | |
7 | Prep.7 | H | Br | 4-OCF3 | Me | Me | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,23 (6H, s), 3,42 (2H, s), 6,78 (1H,d), 6,91 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,65 (1H, d); MS m/z (TS+) 390 (MH+). |
8 | Prep.8 | Br | H | 4-OCF3 | Me | Me | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,25 (6H, s), 3,40 (2H, s), 6,95 (2H,d), 7,00 (1H,d), 7,20 (2H, d), 7,28 (1H, dd), 7,38 (1H, d); MS m/z (TS+) 390 (MH+). |
9 (HCI sůl) | Prep.9 | H | Br | 4-SMe | Me | Me | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,82 (6H, d), 4,30 (2H, d), 6,70 (1H,d), 6,92 {2H, d), 7,25 (2H, d), 7,42 (1H, dd),7,96(1H, d), 12,55 (1H, br); MS m/z (TS+) 352 (MH+) ' |
10 (HCI sůl) | Prep.10 | H | F | 4-SMe | Me | Me | δΗ (CDCI3> 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,81 (6H, m), 4,28 (2H, m), 6,86 (3H, m), 7,06 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,70 (1H, dd), 12,78 (1H, br); MS m/z (TS+) 292 (MH+). |
11° | Prep.5 | Br | H | 4-CF3 | Me | H | δΗ {d6-DMSO, 400MHz) 2,53 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,26 (2H, d), 7,50 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,79 (2H, d), 9,28 (2H, brs); MS m/z 360, 361 (MH+). |
12 | Prep,5 | Br | H | 4-CF3 | Me | Me | δΗ (CD3OD, 300MHz) 2,93 (6H, s), 4,84 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,53 (2H, dd), 7,78 (2H, d); MS m/z (TS+) 374, 376 (MH+). |
13 | Prep/I4 | Br | H | 4-SMe | Me | Me | v. b á z e: 6H(CDCI3, 400MHz) 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,43 (2H, s), 6,89 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,237,28 (3H, m), 7,33 (1H, d); MS m/z (TS+) 352, 354 (MH+) |
• · «·««
46-47 ·· · 9 • β · « • * ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · · ·· 99
Prep.13 | H | OMe | 4-SMe | Me | Me | HCI sůl 5H(CD3OD, , 400MHz) 2.46 (3H, s), 2.90 (6H, s), 3,83 (3H, s), 4,34 (2H, s), 6,92 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,OS (1H, dd). 7,15 (1H, dd), 7,31 (2H, d); MS m/z (TSO 304, 340 (MHO |
Prep.18 | OMe | OMe | 4-SMe | Me | Me | HCI sůl δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,72 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,13 (1H, s), 7,31 (2H, d); MS m/z (TS+) 334 (MH+) |
1?'Namísto MedIH.Cl se použije hydrochloridu azetidinu.
'Jako aminové složky se použije EtNH2 (jako 2M roztok v tetra hydrofuranu i , Reakčním rozpouštědlem je samotný tetrahydrofu ran a EtNH·, se vyr.ecná .
'Namísto Me2NH.Cl se použije MeNH2.HCl. Přídavnou složku reakční směsi tvoří AcOH (1 ekvivalent vzhledem k EtjW).
Příklad 16
N-í 5 -Jod-2 -[4 - (trifluormethoxy)fenoxy]benzyl)-N,N-dimethylam
K míchanému roztoku aminu z preparátivního postupu 23 í g, 12,9 mmol/ v dichlormethanu (30 mi) se při 0°C přidá trifluormethansulfonová kvselina (5,7 ml, 64,5 mmol) a poté bér
0· ·« ·· ···· • · · ♦ · · · • · ·· · · · ‘ · · 4 ·· ·· minut po částech N-jodsukcinimid {2,89 g, 12,9 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 30 minut míchá při 0°C a 1 hodinu při 10°C. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného hydroxidu sodného (2M). Výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem thiosíranu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Červený olejovitý zbytek se přečisti mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880NH3 (95:5:0,5)]. Získá se požadova ná jodidová sloučenina ve formě červeného oleje (4,16 g, 74 %) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,24 (6 H, s), 3,40 (2 H, s), 6,64 (1 H, d), 6,92 (2 H, m), 7,16 (2 H, m), 7,53 (1 H, dd), 7,83 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 438 (MH+) .
Příklady
Následující jodidy se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 16.
Př. | Výchozí látka | R1 | R3 | Data |
17 | Prep.26. | H | -ocf3 | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 1,88 (1H, br), 2,43 (3H, s), 3,73 (2H, s), 6,62 (1H, d), 6,95 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,53(1H, dd), 7,77 (1H, d); MS m/z (TS+) 423 (M+) |
18 | Prep.22 | Me | cf3 | 5h(CDCI3, 400MHz) 2,23 (6H, s), 3,37 (2H, s), 6,70 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,57 (1H, dd), 7,88 (1H, d); MS m/z (TS+) 422 (MH+). |
• · *< 4 4 4 4 9 4 4
4 4 4 44 9 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 · • · ···· · · · » • · · ··· ·· ·· 44 44
Příklad 19
N,N-Dimethyl-N-{2 -[4 - (methylsulfanyl)fenoxy] -5-nitrobenzyl}amin
0;N.
SMe
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z aldehydu z preparativního postupu 19 způsobem použitým pro přípravu sloučeniny z přikladu 21. Další složku reakční směsi tvoří
kyselina octová (1 ekv. | vzhledem k | triethylaminu). δΗ | (CDC13, |
400 MHz) 2,33 (6 H, s), | 2,50 (3 H, | s), 3,60 (2 H, s), | 6,79 (1 |
H, d), 6,98 (2 H, d), 7 | ,29 (2 H, d) | , 8,03 (1 H, dd), | 8,39 (1 |
H, d); MS m/z (TS+) 319 | (MH+) . | ||
P | ř i k 1 a d | 2 0 |
N-Methyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]benzyl}amin
0,N·
OjN.
MsNHa, EtOH, NaSH<_
HN
Aldehyd z preparativního postupu 20 (5,0 g, 16,07 mmol) se rozpustí v roztoku monomethylaminu v ethanolu (asi 8M) (20 ml,
160 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklému oranžovému roztoku se po částech během 10 minut přidá tetrahydroboritan sodný (3,0 g, 80 mmol). Směs se 30 minut míchá, čímž se získá tmavě červený roztok. Reakční
4* ·· ΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ φ φ φ
Φ · ΦΦ « Φ · * Φ ««φφ · φ · «
ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ směs se rozloží tak, že se opatrně nalije do kyseliny chlorovodíkové (2M, 100 ml). Rozložená směs se zalkalizuje nalitím do velkého nadbytku uhličitanu draselného, čímž vznikne směs o pH asi 10, která se extrahuje ethylacetátem (3 x 70 ml).
Spojené organické frakce se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Oranžový olejovitý zbytek se přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu za použití směsi DCM/methanol/880 amoniak (93:7:1) . Filtrát se odpaří a zbytek se dále přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; pentan/ethylacetát (2:1), aby se eluovaly nebázické látky a poté DCM/methanol/8 8 0 amoniak (93:7:1)] .
Získá se požadovaná aminová sloučenina ve formě žlutého oleje (3,08 g, 59 %) ; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,49 (3 H, s) , 3,89 (2 H, s), 6,89 (1 H, d), 7,12 (2 H, d), 7,67 (2 H, d), 8,10 (1 H, dd) , 8,40 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 327 (MH+) .
Příklad 21
N,N-Dimethyl-N-{5-nitro-2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]benzyl}amin
CF,
Trifluormethansulfonová kyselina (500 μΐ) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku aminu z preparativního postupu 22 (504 mg, 1,71 mmol) v TFA (4,5 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dusičnan draselný (173 mg, 1,71 mmol). Výsledná směs se 75 minut míchá při 0°C a poté nalije na led a zalkalizuje hydroxidem sodným (pelety). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za
4444 • 4 4* 4« • 4 44 »444 4 · 4 • · 4 4»· · 4 ·
- 5 · · 4 4 4 4 4 4» · 4 · · 44444444 ··» ♦·» 44 44 44 44 sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/ methanol/880 amoniak (99:1:0,5)]. Získá se požado váná nitrosloučenina (400 mg, 69 %) ve formě žlutého oleje; δ: (CDC13, 300 MHz) 2,30 (6 H, s), 3,55 (2 H, s), 6,92 (1 H, d),
7,08 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 8,10 (1 H, dd), 8,45 (1 H, d) ;
MS m/z (TS+) 341 (MH+) .
Příklad 22
N,N-Dimethyl-N-{5-nitro-2 -[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}amin
OCF3
Reakce popsaná v příkladu 21 se opakuje za podobných podmínek za použití aminu z preparativního postupu 23. Získá se požadovaná nitrosloučenina. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,33 (6 H,
s), 3,58 (2 H, s), 6,83 (1 H, d), 7,05 (2 H, m), 7,25 (2 H, m) , 8,06 (1 H, d) , 8,41 (1 H, s); MS m/z (TS + ) 357 (MH+).
Příklad 23
N-(5-Brom-2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N-methylamin
Br.
MeNtyEtOH, NaBH4
• | • | •4 | ·· | ·· | ··» · | ||
·· | ·· | • | • | • · | 4 | • | • |
• | • | • | • | • e | « | • | • |
4 | |||||||
• ··« | • ··· | • ·· | • | • · 44 | • | • 44 | 4 · 44 |
Bromaldehyd z preparativního postupu 9 (39,0 g, 120 mmol) se rozpustí v monomethylaminu (7,37 ml, 33% v ethanolu). Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu přidá tetrahydroboritan sodný (6,8 g, 180 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se opatrně přidá ke 3M kyselině chlorovodíkové. Po dokončení přídavku se směs 10 minut nechá stát a poté se její pH hydroxidem sodným (3M) upraví na 13. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olej ovitý zbytek se vyjme do diethyletheru a diethyletherový roztok se smísí s nadbytkem kyseliny chlorovodíkové (1M v diethyletheru). Výsledná sůl se shromáždí filtrací a promyje dichlormethanem. Promytá pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a hydroxid sodný (3M). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na bezbarvý olej (24,6 g, 61 %); δΗ
(CDC13, | 300 | MHz | ) 2,43 (3 H, | s), 2,47 | (3 H, s) | , 3,76 (2 | H, s) |
6,72 (1 | H, | d) , | 6,87 (2 H, d( | ) , 7,24 ( | 2 H, d) , | 7,30 (1 H | , dd) |
7,54 (1 | H, | d) ; | MS m/z (TS+) | 338/ 340 | (MH+) . |
Příklady 24 až 27
Za použití způsobu popsaného v příkladu 23 se z potřebného aldehydu připraví řada sekundárních aminů.
• ·
Př. | Výchozí látka | R4 | R5 | (R3)n | Data |
24 | Prep.8 | Br | H | 4-OCF3 | HCI sůl 5h(CDC13, 400MHz) 2,59 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,18-7,29 (5H, m), 7,59 (1H, d), 9,82 (2H, brs); MS m/z (TS+) 376, 378 (MH+) |
25 | Prep.13 | H | OMe | 4-SMe | HCI sůl 6H(CD3OD, 300MHz) 2,47 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,.95 (4H, m), 7,10 (1H, dd), 7,30 (2H, d); MS m/z (TS+) 304 (MH+) |
26 | Prep,16 | H | Br | 3- OMe 4- SMe | v.báze ÓH(CDCI3, 400MHz) 2,43 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,77 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,48 (1H, dd), 6,56 (1H, s) 6,78 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,57 (1H, d); MS m/z (TS+) 368/370 (MH+) |
27 | Prep.17 | H | Br | 3- CF3 4- SMe | v. báze δΗ (CDCl3, 300 MHz) 2,44 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,03 (1H, dd), 7,39 (2H, t), 7,61 (1H, s) |
Příklad 28
3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid
Chlorsulfonová kyselina (48,1 ml, 724 mmol) se opatrně přidá k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 21 (19,8 g, 72,4 mmol) v dichlormethanu (290 ml) ochlazenému na 0°C. Výsledná směs se 4 hodiny míchá a poté nalije do ledové vody (1000 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (300 ml). Surový roztok sulfonylchloridu se smísí s nasyceným ethanolickým amoniakem (1160 ml) . Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku Tato reakce se ještě dvakrát opakuje za stejných podmínek a
produkt získaný z těchto reakcí se spoji. Spojené zbytky se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; (MeOH/880 NH3) (9:1)} (0—>5%) v DCM] , čímž se získá čistý vzorek požadovaného sulfonamidu (3,96 g, 5 %) a také mírně znečištěný sulfonamid
(1! | 3,73 g, | 26 | %) · | Čistá volná | báze: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,24 | (6 | ||
H, | s) , | 2, | 48 | (3 | H, | s) , 3,56 ( | 2 H, s), 5,25 (2 H, br), 6,81 | (1 |
H, | d) , | 6 , | 92 | (2 | H, | d) , 7,27 ( | 2 H, d), 7,70 (1 H, dd), 8,04 | (1 |
H, | d) ; | : MS | m/ | z | (TS | + ) 353 (MH+) | . Každý vzorek se převede na |
hydrochloridovou sůl tak, že se jeho suspenze v diethyletheru 30 minut míchá s nadbytkem kyseliny chlorovodíkové v etheru, vyloučená sraženina se shromáždí, vysuší a produkt se překrystaluje z horké směsi ethanolu a ethylacetátu (1 : 1) (teplota tání 193 až 194°C). Získá se 2,69 g a 15,63 g hydrochloridu požadovaného sulfonamidu. δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,48 (3 H, s), 2,78 (6 H, s), 4,43 (2 H, s), 6,86 (1 H, d), 7,19 (2 H, d), 7,31-7,38 (4 H, m), 7,82 (1 H, dd), 8,11 (1 H, dd) , 10,44 (1 H, brs); MS m/z(TS + ) 353 (MH+) .
Alternativně je titulní sloučeninu možno připravit přes sekundární amin z příkladu 42, který lze také získat redukcí amidu z preparáti.vního postupu 31 boranem za použití způsobu popsaného v přikladu 61.
Alternativně je titulní sloučeninu možno připravit následujícím způsobem:
Roztok hydrochloridové soli titulní sloučeniny z preparativního postupu 21 (113 g) v dichlormethanu (1130 ml) se
pomalu přidá k roztoku chlorsulfonové kyseliny (428 g) v dichlormethanu (230 ml). Teplota se během přídavku udržuje mezi 0 až 5°C. Po 1 hodině při 0 až 5°C se reakční směs rozloží pomalým nalitím do 5% trifluoroctové kyseliny ve vodě (1200 ml), přičemž se teplota udržuje na 0 až 10°C. Oddělí se dvě fáze a dichlormethanová vrstva se odpaří za sníženého tlaku na olej. Přidá se acetonitril (1360 ml) a k výslednému roztoku se pomalu přidá oxychlorid fosforečný (140 g).
Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, kdy vznikne roztok. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozloží nalitím do směsi ledu a vody (1200 ml), přičemž se teplota udržuje pod 20°C. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (1 x 1400 ml a 1 x 400 ml). Spojené extrakty se míchají při teplotě místnosti, přičemž se k nim přidá vodný amoniak (250 ml). Po 1 hodině se vrstvy oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (400 ml). Spojené dichlormethanové vrstvy se zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (539 ml) a k vodné směsi se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (108 ml, 46 až 48% hmotn.). Získaná suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a další 1 hodinu při 0°C. Pevná látka se odfiltruje a resuspenduje ve vodě (500 ml). Hodnota pH vodné směsi se přídavkem směsi vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové v poměru 1 : 1 upraví na 6 až 6,5. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 10°C nebo méně. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou (107 ml) a za vlhka 1 hodinu při teplotě nižší než 10°C míchá ve směsi vody a acetonu v poměru 9 : 1 (289 ml : 32 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje a přes noc suší ve vakuové sušárně při 50°C. Roztok získané pevné látky v acetonu (565 ml) se suspenduje s uhlíkem (Nořit SX plus, 50 % hmotn.), vzniklá suspenze se přefiltruje a smísí s další dávkou uhlíku (Nořit SX plus, 50 % hmotn.) a opět přefiltruje. Získaný roztok se zkoncentruje, přičemž se rozpouštědlo nahrazuje vodou (1130 ml). Suspenze se • · · · · · ······ • · · · ···· ·· · • · ···· · · · • ········· · • · · · · · ···· ··· ··· ·· ·· «· ·· nechá granulovat a přefiltruje. Produkt se suší přes noc. Získá se bílá pevná látka (78,6 g, 61 %) o teplotě tání 119°C
Dále jsou uvedeny hlavní píky PXRD obrazce (ve stupních
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2-théta | žita | 2-théta | žita | 2-théta | žita |
(°) | (%) | (%) | (0) | (%) | |
4,891 | 9,6 | 22,267 | 89,7 | 31,964 | 9,2 |
8,221 | 2,3 | 23,305 | 14,4 | 32,738 | 10,2 |
10,305 | 7,8 | 23,964 | 49,6 | 33,161 | 17,6 |
10,416 | 20,3 | 24,686 | 7,6 | 35,203 | 11, 0 |
11,476 | 46,3 | 25,192 | 13,2 | 35,316 | 11,4 |
14,720 | 36,6 | 25,593 | 16,5 | 35,534 | 11,7 |
16,301 | 11,6 | 26,177 | 10,5 | 35,858 | 11,5 |
16,581 | 43,1 | 26,650 | 26,0 | 36,427 | 12,2 |
18,011 | 43,8 | 27,744 | 7,6 | 36,820 | 8,0 |
19,373 | 44,3 | 28,098 | 37,9 | 38,360 | 11, 1 |
19,668 | 51,3 | 29,737 | 6, 1 | 39,471 | 8,4 |
20,568 | 18,3 | 30,262 | 12 , 9 | 39,996 | 9,6 |
20,943 | 19,7 | 30,814 | 9, 9 | 40,984 | 9, 9 |
21,235 | 77,6 | 31,141 | 7,8 | 41,907 | 9,7 |
21,509 | 100,0 | 31,493 | 15,5 | 43,787 | 10, 2 |
Alternativně je titulní sloučeninu možno připravit následujícím způsobem:
Chlorsulfonová kyselina (706 ml) se pomalu přidá k chlad němu (-5 až 0°C) roztoku titulního produktu z preparátivního postupu 21 (290 g, 1,06 mol) v dichlormethanu (2,9 litru). Reakční směs se přes noc míchá při 0°C a poté pomalu přidá k 3M kyselině chlorovodíkové (2,9 litru), přičemž se teplota udržuje mezi -5 až 0°C. Ke vzniklé směsi se přidá dichlormethan (2,9 litru) a oddělí se vrstvy. K dichlormethanové vrstvě se při 0°C přidá amoniak (580 ml). Výsledná směs se
přes noc míchá a přidá se k ní voda (2 litry). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku na hnědý olej, který během stání ztuhne. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [SiO2; DCM:0-6% (MeOH:
NH3, 9:1)] . Získaná světle žlutá pevná látka se dále přečistí tak, že se míchá ve směsi vody a acetonu v poměru 9:1 (1,3). Výsledná suspenze se přefiltruje, promyje a přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (75 g, 15 %) o teplotě tání 129°C.
Dále jsou uvedeny hlavni píky PXRD obrazce (ve stupních
20) :
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten |
2-théta | žita | 2-théta | žita | 2-théta | žita |
( 0 j | ( % \ | ( 0 } | ( % Ϊ | ( 0 ) | ( % 1 |
8,807 | 4,7 | 23,265 | 17,5 | 34,425 | 4,3 |
9,088 | 20,6 | 23,876 | 4,3 | 35,326 | 3,3 |
11,580 | 4,4 | 24,416 | 4,6 | 35,750 | 6,0 |
11,887 | 2,5 | 24,640 | 8,4 | 36,189 | 2,8 |
14,068 | 8,5 | 25,318 | 10,2 | 36,715 | 4,1 |
14,489 | 1,9 | 25,622 | 3,4 | 36,946 | 7,0 |
14,978 | 8,5 | 26,077 | 6,6 | 37,500 | 4,2 |
15,918 | 2,2 | 26,746 | 20,8 | 38,534 | 3,1 |
16,558 | 2,3 | 26,974 | 6,8 | 39,065 | 4,4 |
17,021 | 8,3 | 27,259 | 13,4 | 39,468 | 5,3 |
18,254 | 100, 0 | 27,948 | 13,6 | 39,695 | 4,3 |
18,787 | 8,0 | 29,197 | 4,1 | 40,850 | 5,1 |
19,388 | 4,2 | 29,530 | 11,1 | 41,596 | 6,5 |
19,759 | 4,2 | 30,284 | 6,7 | 42,460 | 6,9 |
20,079 | 5, 2 | 30,952 | 11,5 | 43,120 | 7,2 |
20,476 | 72,1 | 31,779 | 3,4 | 43,506 | 4,5 |
20,743 | 5,2 | 32,224 | 6,0 | 44,103 | 5,1 |
21,323 | 76,2 | 32,690 | 5,4 | 44,530 | 3,9 |
22,005 | 8,8 | 33,708 | 2,6 |
Intermediární sulfonylchlorid
-[(Dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonylchlorid
Při výše popsaných způsobem výroby titulní sloučeniny z příkladu 28 se intermediární sulfonylchlorid neizoluje, ale vzniká in šitu. Tomuto provedení se dává přednost. Během opakovaného experimentu však byla izolována část tohoto meziproduktu. XH NMR8h (ds-DMSO, 300 MHz) 3,6 (3 H, br s), 4,3 (6 H, br s), 8,3 (1 H, br s), 8,6 (2 H, brs), 8,9 (2 H, brs), 9,2 (1 H, brs), 9,4 (1 H, brs); 1 H NMR δΗ (ds-DMSO+D2O, 300 MHz) 2,4 (3 H, s) , 2,8 (6 H, s) , 6,8 (1 H, d) , 7,1 (2 H, d) , 7,4 (2 H, d), 7,7 (1 H, dd), 7,9 (1 H, s).
Soli
i) L-Tartrátová sůl
Roztok L-vinné kyseliny (2,81, 18,7 mmol) ve vodě (6 ml) se přidá k horkému (40°C) roztoku titulní sloučeniny (6,0,
17,0 mmol) v acetonu (54 ml). Výsledná suspenze se 30 minut zahřívá na 60°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 až 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a po 3 hodinách přefiltruje. Po promytí acetonem (2 x 10 ml) se produkt přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se požadovaná sůl ve formě bílé krystalické pevné látky (8,4 g,
%) o teplotě tání 179°C.
Dále jsou uvedeny hlavní píky PXRD obrazce (ve stupních
20) :
• · ·· · · ······ • · · · ···· · · · • · · · ·· · · · • ········· · • · · · · · · · · · • · · · « · » · ·· « · 9 9
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2 -théta | žita | 2-théta | žita | 2 -théta | žita |
(°) | (%) | (°) | (%) | (°) | (%) |
4,330 | 21,9 | 25,156 | 12,0 | 34,663 | 6,7 |
12,165 | 5,6 | 25,787 | 6, 1 | 35,071 | 5,6 |
12,425 | 10, 1 | 26,057 | 12,4 | 35,674 | 15,2 |
12,543 | 5,4 | 26,114 | 14,5 | 35,788 | 14,7 |
13,218 | 12,7 | 26,408 | 11,6 | 36,228 | 10,7 |
14,368 | 6,3 | 26,642 | 25,5 | 36,517 | 8,6 |
14,463 | 6,3 | 26,830 | 25,4 | 36,975 | 13 , 3 |
16,849 | 7,3 | 27,130 | 26,7 | 37,618 | 17,4 |
17,149 | 57,2 | 27,540 | 12,6 | 37,799 | 19,7 |
17,469 | 49,5 | 28,001 | 20,7 | 38,242 | 16,2 |
17,623 | 66,1 | 29,122 | 17,7 | 38,882 | 15,5 |
18,498 | 9,5 | 29,772 | 28,7 | 39,432 | 8,1 |
19,403 | 47,2 | 30,394 | 13,5 | 39,577 | 9,0 |
20,422 | 12,4 | 30,983 | 12,8 | 40,198 | 18,4 |
20,733 | 15,7 | 31,259 | 32 , 9 | 41,451 | 8,2 |
20,923 | 28,2 | 32,085 | 14,6 | 42,109 | 14,6 |
21,914 | 100,0 | 32,258 | 9,5 | 42,816 | 8, 7 |
23,542 | 19,0 | 32,818 | 5,2 | 43,969 | 11, 5 |
23,776 | 20,0 | 33,433 | 6,5 | 44,213 | 14,2 |
24,958 | 30,8 | 34,085 | 20,3 | 44,812 | 11, 9 |
ii) D-Tartrátová sůl
Roztok D-vinné kyseliny (2,81 g, 18,7 mmol) ve vodě (6 ml) se přidá k horkému (40°C) roztoku titulní sloučeniny (6,0,
17,0 mmol) v acetonu (54 ml). Výsledná suspenze se 30 minut zahřívá na 60°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 až 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a po 3 hodinách přefiltruje. Produkt se po promytí acetonem (2 x 10 ml) přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se požadovaná sůl ve formě bílé krystalické pevné látky (8,4 g,
%) o teplotě tání 182°C.
• · • · · ·
Dále jsou uvedeny hlavni píky PXRD obrazce (ve stupních
20) :
» * · 4 » · · 4 ·· ·· • · ♦ • · · · • · · · ·· ··
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2-théta | žita | 2-théta | žita | 2 -théta | žita |
(°) | (%) | (°) | (%) | (°) | (%) |
4,320 | 23,3 | 25,153 | 11,8 | 34,701 | 5,1 |
12,147 | 5,0 | 25,776 | 5,4 | 35,066 | 4,9 |
12,414 | 11,1 | 26,058 | 7,2 | 35,693 | 13, 8 |
12,539 | 4 , 8 | 26,135 | 11, 8 | 35,794 | 11,5 |
13,219 | 11,9 | 26,405 | 10, 1 | 36,241 | 11,5 |
14,368 | 5,8 | 26,635 | 25,4 | 36,525 | 8,5 |
14,480 | 6,0 | 26,825 | 24,3 | 37,044 | 8,8 |
16,854 | 7,0 | 27,133 | 27,8 | 37,632 | 15,2 |
17,161 | 58,2 | 27,547 | 13,3 | 37,806 | 18,8 |
17,452 | 52 , 8 | 28,005 | 19,1 | 38,264 | 15,3 |
17,631 | 68, 8 | 29,125 | 18,2 | 38,880 | 14,1 |
18,516 | 8,5 | 29,788 | 26 , 8 | 39,454 | 9, 1 |
19,407 | 50,3 | 30,408 | 12,2 | 39,542 | 8,4 |
20,425 | 12,3 | 30,984 | 10,2 | 40,193 | 17,2 |
20,733 | 17,0 | 31,273 | 26,4 | 41,530 | 5,8 |
20,912 | 26,5 | 32,093 | 12,5 | 42,108 | 12 , 1 |
21,919 | 100,0 | 32,268 | 7,5 | 42,854 | 5,2 |
23,566 | 20,2 | 32,821 | 4,8 | 43,930 | 7, 9 |
23,787 | 17,5 | 33,461 | 5,4 | 44,243 | 11,7 |
24,974 | 32,1 | 34,084 | 17,3 |
iii) Hydrochloridové soli
a) Forma s nižší teplotou tání
Roztok kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu (7,02M 0,41 ml, 2,86 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny (1,0 g, 2,84 mmol) v methylethylketonu (10 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Produkt • · · · se promyje a přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se požadovaná sůl o teplotě tání 176°C.
Dále jsou uvedeny hlavní píky PXRD obrazce (ve stupních
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2-théta | žita | 2-théta | žita | 2-théta | žita |
(°) | (%) | (°) | (%) | (°) | (%) |
4,365 | 10,4 | 18,749 | 23,5 | 25,485 | 37,9 |
8,758 | 22,3 | 19,031 | 42,1 | 26,443 | 40,8 |
11,591 | 19,0 | 19,374 | 20,8 | 26,634 | 36,1 |
13,184 | 10, 0 | 20,096 | 47,2 | 27,345 | 13,4 |
14,438 | 20,5 | 20,904 | 15, 0 | 27,846 | 34,0 |
14,522 | 14,2 | 21,408 | 20,4 | 29,280 | 17,9 |
14,948 | 10,6 | 21,710 | 74,1 | 30,117 | 13,9 |
15,512 | 18,7 | 22,012 | 100,0 | 31,281 | 21,4 |
15,886 | 9,7 | 22,157 | 42,7 | 33,336 | 16,5 |
16,716 | 23,7 | 22,485 | 27,9 | 34,024 | 11,0 |
16,975 | 36,5 | 22,614 | 31,6 | 35,172 | 16,2 |
17,568 | 22,3 | 23,967 | 11,9 | 37,237 | 14,6 |
18,506 | 16,4 | 24,503 | 19,6 | 38,993 | 11,4 |
b) Forma s vyšší teplotou tání
Roztok kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu (7,02M, 0,41 ml, 2,86 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny (1,0 g, 2,84 mmol) v methylethylketonu (10 ml). Výsledná směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti a přefiltruje. Produkt se promyje a přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se požadovaná sůl o teplotě tání 192°C.
Dále jsou uvedeny hlavní píky PXRD obrazce (ve stupních
20) :
• · ft « · · • · • · • ft ftft
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2-théta | žita | 2-théta | žita | 2-théta | žita |
(°) | (%) | (°) | (%) | (°) | (%) |
6,511 | 1,5 | 23,777 | 8,7 | 33,939 | 10,0 |
10,198 | 2 , 6 | 24,218 | 19,1 | 34,326 | 6,5 |
11,969 | 2 , 9 | 24,288 | 24,1 | 35,190 | 6,6 |
12,081 | 6,0 | 25,086 | 20,8 | 36,183 | 6,9 |
12,500 | 2 , 1 | 25,973 | 6,2 | 36,674 | 5,9 |
12,948 | 17,7 | 26,342 | 13 , 0 | 37,061 | 4,8 |
14,111 | 2,6 | 26,825 | 13 , 8 | 37,365 | 4,3 |
15,313 | 4,9 | 27,357 | 8,2 | 37,918 | 3,9 |
16,477 | 13,2 | 27,600 | 5,7 | 38,491 | 7,4 |
16,587 | 15,0 | 27,942 | 5,2 | 38,680 | 5, 6 |
17,261 | 3,8 | 28,322 | 20,0 | 39,283 | 2,9 |
18,009 | 22,0 | 28,895 | 13,7 | 39,915 | 3,9 |
19,104 | 15,6 | 30,097 | 9,2 | 40,271 | 6,8 |
20,174 | 100,0 | 30,192 | 10,2 | 40,686 | 7,4 |
21,435 | 11,7 | 30,567 | 11,1 | 41,448 | 4,9 |
21,961 | 26,1 | 31,493 | 7 3 | 42 435 | 5 3 |
22,554 | 4,7 | 31,776 | 4,8 | 43,170 | 4,3 |
22,860 | 21,3 | 32,417 | 17,4 | 43,612 | 11, 1 |
23,059 | 11,2 | 32,931 | 5,5 | 43,682 | 12 , 1 |
23,126 | 13,5 | 33,516 | 7,5 | 44,077 | 5, 8 |
23,425 | 17,0 |
iv) Citrátová sůl
Kyselina citrónová (0,30 g, 1,56 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny (0,50 g, 1,42 mmol) v acetonu (5 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Produkt se promyje a přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se požadovaná sůl o teplotě tání 110°C.
Dále jsou uvedeny hlavní píky PXRD obrazce (ve stupních
20) :
♦ Φ
• 63 ··· | • · · ·· * · * · · · ♦ » · · · ·· · · · ·· | 4 4 4 9 4 * · · • · | |||
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2-théta | žita | 2-théta | žita | 2-théta | žita |
(°) | (%) | (0) | (%) | (°) | (%) |
5, 516 | 11,7 | 17,246 | 39,6 | 23,513 | 48,2 |
5,731 | 25,7 | 17,307 | 44,3 | 24,114 | 39,9 |
7,279 | 7,7 | 17,587 | 52,4 | 24,737 | 50,0 |
9,057 | 8,2 | 18,186 | 44,3 | 25,403 | 38,8 |
10,733 | 25,1 | 19,089 | 100, 0 | 25,986 | 37,5 |
11,522 | 15 , 3 | 19,596 | 51,9 | 26,182 | 42,2 |
11,957 | 13,8 | 19,815 | 68,6 | 27,333 | 23,8 |
13,115 | 11,2 | 20,286 | 56 , 9 | 30,030 | 31,2 |
13,429 | 12,2 | 20,553 | 81,1 | 30,250 | 40,4 |
14,311 | 13,3 | 20,713 | 63,0 | 30,396 | 39 5 |
14,702 | 23,6 | 21,342 | 34,4 | 31,830 | 24,5 |
16,515 | 17,8 | 21, 666 | 42,6 | 34,066 | 27,4 |
16,813 | 17,6 | 21,830 | 51,1 | 37,320 | 23,2 |
v) Sulfátová sůl
Koncentrovaná titulní sloučeniny kyselina (0,50 g, sírová (0,04 ml) se přidá k roztoku 1,42 mmol) v acetonu (5 ml).
Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté 3 hodiny při 0°C a přefiltruje. Produkt se promyje a přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se požadovaná sůl (0,31 g, 48 %) o teplotě tání 233°C.
Dále jsou uvedeny hlavní píky PXRD obrazce (ve stupních
20) :
• 4 •4 · · ·· · 4 4 · • · · 4 4 4 »44 4 4 4
4 4 4 4 * 4 • · 4 · 4444 ·· 44 44 44
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2 -théta | žita | 2-théta | žita | 2 -théta | žita |
(°) | (%) | (°) | (%) | (°) | (%) |
4,770 | 7,1 | 21,291 | 9,5 | 29,923 | 15,5 |
9, 354 | 10 , 5 | 21,610 | 45, 1 | 31,761 | 10, 5 |
9,906 | 8,0 | 22,019 | 11,0 | 32,221 | 8,3 |
12,435 | 6,2 | 22,611 | 52,2 | 32 690 | 9,0 |
14,406 | 12,9 | 23,168 | 12,2 | 33,983 | 9,3 |
16,040 | 8 , 2 | 23,567 | 39, 0 | 34,610 | 10,2 |
16,563 | 3,4 | 23,855 | 16 , 6 | 35,098 | 11,2 |
17,145 | 26,5 | 24,096 | 12,7 | 35,420 | 16,7 |
17,322 | 48,9 | 24,521 | 33,7 | 36,212 | 9,4 |
17,945 | 7,3 | 24,951 | 53 , 7 | 36,942 | 14,4 |
18,292 | 35,2 | 25,341 | 9,7 | 37,618 | 9,6 |
18,794 | 100,0 | 25,790 | 13 , 6 | 38,349 | 9,9 |
19,234 | 7,1 | 26,276 | 13,5 | 38,856 | 11,6 |
19,780 | 46,3 | 26,815 | 12,8 | 39,126 | 8,3 |
20,026 | 50,0 | 28,030 | 22,5 | 40,321 | 10,0 |
20,365 | 10,9 | 28,739 | 21,7 | 40,948 | 12,5 |
20,513 | 11,6 | 29,274 | 8,8 | 43,839 | 7,5 |
Fosfátová | sůl | ||||
Kyselina | fosforečná (4,63 | ml, 67, | ,7 mmol) | se přikape |
suspenzi titulní sloučeniny (21,7 g, 61,6 mmol) ve vodě (149 ml). Výsledná suspenze se v olejové lázni zahřívá, dokud nevznikne čirý roztok. Tento roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a 2 hodiny míchá. Vzniklá směs se poté ochladí na 0°C a 3 hodiny míchá. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje vodou (2 x 50 ml) a přes noc suší ve vakuové sušárně při 55°C. Získá se požadovaná sůl ve formě bílé krystalické pevné látky (23,1 g, 83 %) o teplotě tání 196°C.
Dále jsou uvedeny hlavní píky PXRD obrazce (ve stupních
20) :
·· ···· • · 44 99
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 • · 44 44 444 4 4 • · «444 4«··
444 444 ·· 99 44 44
Úhel | Inten- | Úhel | Inten- | Úhel | Inten- |
2-théta | žita | 2-théta | žita | 2-théta | žita |
(°) | (%) | (°) | m | (°) | (%) |
4,336 | 18,7 | 22,157 | 13 , 9 | 31,877 | 5,7 |
11,698 | 8,5 | 22,729 | 22,5 | 32,521 | 13, 0 |
13,047 | 14,5 | 23,034 | 16,2 | 32,702 | 6, 9 |
13,479 | 9,4 | 23,219 | 17,3 | 33,213 | 7,2 |
14,330 | 13,5 | 23,506 | 79,0 | 33,960 | 8,9 |
15,217 | 69,4 | 23,915 | 11,9 | 34,334 | 10, 5 |
15,440 | 10,6 | 25,456 | 17,3 | 34,717 | 22,6 |
16,205 | 12,4 | 25,691 | 27,0 | 35,586 | 10,7 |
17,440 | 70,9 | 26,317 | 12,5 | 36,184 | 16 , 7 |
17,899 | 5,4 | 26,508 | 21,9 | 36,722 | 6,8 |
18,300 | 30,6 | 26,838 | 14,9 | 37,819 | 6,4 |
18,750 | 22,5 | 26,976 | 25,5 | 38,412 | 8,7 |
19,120 | 12,6 | 27,115 | 22,6 | 38,773 | 13,3 |
19,740 | 100,0 | 27,971 | 32,6 | 39,078 | 9,5 |
19,930 | 30,8 | 28,902 | 12,5 | 39,848 | 11,5 |
20,291 | 15,6 | 29,351 | 8,6 | 40,076 | 10,7 |
20,581 | 58,2 | 29,987 | 22,1 | 41,269 | 9,9 |
21,617 | 39,9 | 31,022 | 8, 0 | 43,921 | 12,8 |
21,832 | 10,4 | 31,368 | 11,6 | 44,699 | 9,8 |
Pří | klad | y 2 9 | až 6 | 0 |
Následující sulfonamidy se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 28, přičemž se v případě potřeby amoniak nahradí vhodným aminem.
Ma
R' i
Př , | Výchozí látka | R6 | R7 | R1 | R3 | Data |
29 | Prep,27 | Me | Me | H | cf3 | 5h(CDCI3, 400MHz) 2,45 (3H, s), 2,75 (6H, s), 3,85 (2H,s), 6,96 (1H,d), 7,07 (2H, d), 7,64 (3H, d), 7,88 (1H, s); MS m/z (ES+) 389 (MH*). |
30 | Prep.22 | Me | H | Me | cf3 | 5h(CDCI3, 400MHz) 2,59 . (2H, s), 2,97 (3H, s), 4,58 (1H, s), 4,81 (6H, s), 7,08 (1H, d), 7,40 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,92 (1H,d), 8,15 (1H.s) |
31 , | Prep.22 | H | Me | cf3 | 5h(CDCI3, 300MHz) 2,31 (6H, s), 3,18 (2H, t), 3,56 (2H, s), 3,68 (2H, t), 6,97 (1H. d), 7,06 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,78 (1H, d), 8,12 (1H, s); MS m/z (TS+) 419 (MH*) | |
32 | Prep.22 | Me | Me | Me | cf3 | 8h(CDCI3, 300MHz) 2,77 (6H, s), 2,83 (6H, s), 4,20 (2H,s), 6,96 (1H,d), 7,22 (2H, d), 7,71 (2H, d). 7,78 (1H, d), 8,18 (1H, s); MS m/z (TS*) 403 (MH+).‘ |
33 | Prep.22 | H | H | Me | cf3 | 5h(CDCI3, 300MHz) 2,28 (6H, s), 3,54 (2H,s), 6,98 (1H,d), 7,04 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,16 (1H, s); MS m/z (TS+) 375 (MH+). |
34 | Prep.27 | Me | H | H | cf3 | 5h(CDC13, 300MHz) 2,44 (3H, s), 2,68 (3H, s). 3,84 (2H, s), 6,94 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,76 (1H, d), 8,00 (1H, s); MS m/z (TS+) 375 (MH+). |
35 | Prep.26 | H | H | H | -ocf3. | δΗ (CDCIj, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,65 (3H, br), 3,89 (2H, s), 6,84 (1H, d), 7,03 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,77 (1H, dd), 8,03 (1H, d); MS m/z (TS+) 377 (MH+). |
• « · 0
36 (HCI sůl) | Prep.23 | H | H | Me | -ocf3 | δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,80 (6H, $), 4,43 (2H, s), 6,98 (1H, d), 7,37 (4H, m), 7,50 (2H, m), 7,86 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 10,18 (1H, br); MS rri/z (TS+) 391 (MH+). |
37 | Prep.23 | Me | H | Me | ocf3 | δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,43 (3H, d), 2,80 (6H, s), 4,46 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7.37 (2H, m), 7,48 (3H, m), 7,80 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 10.37 (1H, br); MS m/z (TS+) 405 (MH*) |
38 (HCI sůl) | Prep.28 | H | H | SMe | 5H(DMSO-D6, 400MHz) 2,47 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,79 (2H, q), 3,36 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,71 (1H,t), 6,86 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,38 (2H, d),7,60 (1H, t), 7,75 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 8,95 (2H, br); MS m/z (ES+) 383 (MH+). | |
39 (HCI sůl) | Prep.28 | Me | H | SMe | 5H(DMSO-D6, 400MHz) 2.48 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3.49 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,83 (1H, t), 6,83 (1H,d), 7,21 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,71 (1H, dd), 8,03 (1H, d), 9,37 (2H, br); MS m/z (ES+) 397 (MH+). | |
4Ó (HCI sůl) | Prep.28 | H | H | SMe | 5h(DMSO-D6, 400MHz) 1,51 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,79 (2H, m), 3,35 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,44 (1H, br), 6,85 (1H,d), 7,19 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,53 (1H, t), 7,74 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 9,11 (2H, br); MS m/z (ES+) 397 (MH+). | |
41 | Prep.28 | -0^ ' Me | H | H | SMe | 5h(CD3OD, 300MHz) 1,00 (3H, d), 2,43 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,26-3,34 (2H, m), 3,38-3,46 (1H, m), 3,89 (2H, s),6,87 (1H, d), 7.04 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,72 (1H, dd), 7,92 (1H, d); MS m/z (ES+) 397 (MH+)· |
0000
A 00 00
0000 00 0
0 0 00 0 0 0
000 00 000 0 0 • 0000 000 0 000 00 00 00 00
42 (HCI sůl) | Prep.28 | H | H | H | SMe | 8H(CDCI3, 400MHz) 2,49 (6Η, s), 3,89 (2H, s), 6,81 (1Η, d), 6,96 (2H, d), 7,29 (2Η, d), 7,72 (1H, ďd), 7,99 (1H, d); MS m/z (TS*) 339 (MH+). |
43 | Prep,28 | Me | H | H | SMe | 8h(CDCI3, 400MHz) 2,49 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,97 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,66 (1H, dd), 7,91 (1H, d); MS m/z (TS+) 353 (MH+). |
44 (HCI sůl) | Prep.28 | Me | Me | H | SMe | 5h(CD3OD, 400MHz) 2,49 (3H, s), 2,70 (6H, s), 2,83 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7.16 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,78 (1H, dd), 7,98 (1H, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+). |
45 (HCI sůl) | Prep.21 | Me | H | Me | SMe | 6h(CD3OD, 400MHz) 2,51 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,97 (6H, s), 4,57 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,41 (2H,d), 7,86 (1H, dd), 8,06 (1H, d); MS m/z (ES) 368 (MH+). |
46 (HCI sůl) | Prep.21 | OH | H | Me | SMe | 8H(CD3OD, 400MHz) 1,15 (3H, d), 2,52 (3H, s), 2,84 (2H, m), 3,00 (6H, s), 3,76 (1H, m), 4,56 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,89 (1H, dd),8,06 (1H, d); MS m/z (ES+) 412 (MH+). |
47 (HCI sůl) | Prep.21 | Me | Me | SMe | 5H(CD3OD, 400MHz) 2,51 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,97 (6H, s), 3,17 (2H, t), 3,68 (2H, t), 4,57 (2H, s), 6,97 (1H, d), 7,17 (2H,d), 7,40 (2H, d), 7,85 (1H, dd), 8,06 (1H, d); MS m/z (ES+) 412 (MH+). |
··
.
• · ««·
4· • · · • · • « · • · · ···· ·· ♦*
48 (HCI sůl) | Prep,21 | H | Me | SMe | ÓH(CD3OD, 400MHz) 2,51 (3H, s), 2,96 (6H, s), 3,06 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,39 (2H, t), 4.55 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,89 (1H, dd), 8,06 (1H, d); MS m/z (ES+) 412 (MH+). | |
49 (HCI sůl) | Prep,21 | H | Me | SMe | 5h(CD3OD, 400MHz) 1,02 (3H, d), 2,51 (3H, s), 2,96 (6H, s), 3,30 (3H, m), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,90 (1H, dd),8,09(1H, d); MS m/z (ES+) 412 (MH+). | |
50 (HCI sůl) | Prep.21 | Et | H | Me | SMe | 6h(CD3OD, 400MHz) 1,08 (3H, t), 2,51 (3H, s), 2,91 (2H, q), 2,97 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,87 (1H, dd), 8,06 (1H, d); MS m/z (ES*) 382 (MH+). |
51 (HCI sůl) | Prep,21 | H | Me | SMe | 6h(CD3OD, 400MHz) 0,11 (2H, m), 0,44 (2H, m), 0,86 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,76 (2H, d), 2,96 (6H, s), 4,56 (2H, s), 6,94(1H, d), 7.16 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,88 (1H, dd), 8,06 (1H, d); MS m/z (ES*) 408 (MH*). | |
52 (HCI sůl) | Prep.21 | OA OH · | H | Me | SMe | 8h(CD3OD, 400MHz) 1,151,63 (6H, m), 1,81 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,96 (6H, s), 3,50 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,93 (1H,d), 7,15 (2H,d), 7,39 (2H, d), 7,93(1 H, dd), 8,09 (1H, d); MS m/z (ES*) 452 (MH*). |
53 | Prep.21 | η°·^Λ^ | H | Me | SMe | 5h(CDCI3, 400MHz) 1,10 (3H, d), 2,31 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,37 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,60 (2H, s), 4,78 (1H, br), 6,84 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,70 (1H, dd), 8,05 (1H, s); MS m/z (TS*) 411 (MH*) |
«4 4444
4
4« 4
444
4 4 ·
4 4 4 • 4 4
4·
4* 44
4 4
4 4
4 4
4 » 4
44
54 (HCI sůl) | Prep,21 | -ch2ch2ch2- | Me | SMe | óH(CDCI3, 400MHz) 2,11 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,98 (6H, s), 3,58 (1H, m), 3,79 (3H, t), 4,60 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,18(2H, d), 7,41 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,07 (1H, s); MS m/z (TS+> 393 (MH+) | |
55 | Prep. 21 | Η;Νγ\ 0 | H | Me | SMe | 8H(CDCI3, 400MHz) 2,32 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,52 (2H, s), 3,68 (2H, s), 6,88 (1H,d),7,03 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,72 (1H, d), 7,93 (1H, s); MS m/z (ES+) 410 (M+) |
56 | Prep.21 | v* OH | H | Me | SMe | 5h(CDCI3, 400MHz) 1,15 (3H, d), 2,31 (6H, s), 2,49 . (3H, s), 2,80 (1H, dd), 3,09 (1H, d), 3,23 (1H,t), 3,59 (2H, s), 3,85 (1H, m), 5,16 (1H, br), 6,82 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,66 (1H, d), 8,02 (1H, s); MS m/z (ES+) 413 (MH+) |
57 (HCI sůl) | Prep.21 | H | Me | SMe | 5h(CD3OD,400MHz) 1,66 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,97 (6H, m), 3,30 (1H,s), 3,57 (2H,t), 4,57 (2H,.S), 6,95 (1H, d), 7,16 (2h, d), 7,39 (2H, d), 7.87 (1H, dd), 8,08 (1H, s); MS m/z (ES+) 411 (MH+) | |
58 (HCI sůl) . | Prep.21 | H | Me | SMe | 5H(CD3OD,400MHz) 2.51 (3H, s), 2,96 (6H, s), 3,00 (2H, t), 4,56 (2H, t), 4,97 (2H,s), 6,94 (1H,d), 7,16 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,88 (1H, dd), 8,09 1H, s); MS m/z (ES+) 411 (MH+) | |
59 (HCI sůl) | Prep.21 | Me | Me | Me | SMe | 8H(CD3OD,400MHz) 2,51 (3H, s), 2,72 (6H, s), 2,96 (6H, s), 4,57 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,83 (1H, dd), 8,02 (1H, s); MS m/z (ES+) 381 (M+) |
• 9 0· 09 ······ ···· ·· · • · ·· · · · • · · · · ·· · • · · · · · ·· ·· ·· ··
60 (HCl sůl) | Prep.29 | H | H | Me | SEt | δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 1,22 (3H, t), 2,78 (6H, s),. 2,97 (2H, q), 4,42 (2H, s), 6,91 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,39 (2H, s), 7,42 (2H, d), 7,83 (1H, dd), 8,07 (1H, s); MS m/z (ES+) 367 (MH+) |
Příklad 61
4-[4-Methoxy-3 -(methylsulfanyl)fenoxy]-3-[(methylamino)methyl]benzensulfonamid
Boran-tetrahydrofuranový komplex (1M v tetrahydrofuranu, 10 ml, 10 mmol) se přikape k amidu z preparativního postupu 32 (450 mg, 1,18 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu místnosti a rozloží přídavkem methanolu (10 ml). Methanolická směs se odpaří na bílou pěnu. Tento zbytek se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (6M, 10 ml). Vzniklá směs se ještě 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje na pH asi 7 za použití hydroxidu sodného (2M) a nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Bezbarvý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). Ethylacetátový roztok se smísí s 1M kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (2 ml, 2 mmol). Hydrochloridová sůl se
shromáždí | filtrací a v\ | /suší | (346 mg | , 73 %) ; | δΗ (CD3OD, | , 400 MHz |
2,34 (3 H, | s), 2,78 (3 | H, s) | 1 , 3,86 | (3 H, S) | , 4,39 (2 | H, s) |
6,83 (1 H, | d), 6,90 (1 | H, m) | ) , 6,98 | (2 H, m) | , 7,84 (1 | H, dd), |
8,01 (1 H, | d); MS m/z | (ES+) | 369 (MH+ | ) · |
Příklady
2 až 6 3
Následuj ící jaký je popsán v výchozích látek.
sulfonamidy se připraví příkladu 61, za použití podobným způsobem, vhodných amidů, jako
Př. | Výchozí látka | (R3)n | Data |
62 (HCI sůl) | Prep.30 | 3- OMe 4- SMe | (248 mg, 43%); Ó„(DMSO-D6, 400MHz) 2,35 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,75 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 6,90 <1H, d), 7,19 (1H, d), 7,31 (2H, s), 7,77 (1H, d), 8,00 (1H, s), 9,10 (2H, br); MS m/z (TS+) 369 (MH+). |
63 (HCI sůl) | Prep 33 | 3- CF3 4- SMe | HCI sůl δΗ (dB-DMSO, 400 MHz) 2,38 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,87 (1H, d), 6,97 (2H, d), 7,11 (2H, brs), 7,43 (2H, d), 7,58 (1H, d); MS m/z (ES+) 407 (MH+) |
Tímto způsobem je možno také připravit sulfonamid z příkladu 42 za použití amidu z preparativního postupu 31 jako výchozí látky.
Příklady 64 až 65
Následující sulfonamidy se připraví redukční methylací způsobem popsaným v příkladu 178 za použití vhodných sekundář nich aminů jako výchozích látek.
Př. | Výchozí látka | (R3)n | 1H NMR Data |
64 | Př. 62 | 3- OMe 4- SMe | 8H(CDCI3, 400MHz) 2.27 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,55 (2H, s), 3,82 (3H, s), 6,53 (2H, m), 6,84 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 8,04 (1H, d); MS m/z (ES+) 383 (MH+). |
• ·
65 | Př. | 3-SMe | 5h(CD3OD, 400MHz) 2,38 (3H, s), 2,96 (6H, s), |
(HCI sul) | 61 | 4-OMe | 3,89 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,92 (2H, m), 7T>1 (2H, m), 7,94 (1H, d), 8,05 (1H, s); MS m/z (TS+) 383 (MH+). |
Tímto způsobem lze také ze sekundárního aminu z příkladu 42 připravit produkt z příkladu 28.
Příklad 66
N-Acetyl-3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid
Triethylamin (399 μΐ, 2,86 mmol) se přidá k roztoku sulfonamidu z příkladu 28 (500 mg, 1,3 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Ke vzniklé směsi se přidá acetylchlorid (102 μΐ, 1,43 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií [SiO2, DCM 100% zvyšující se polarita na 15% (1:7 NH4OH:MeOH) v DCM]. Získá se krystalická pevná látka (438 mg, 86 %); δΗ (DMSO-D6, 400 MHz) 1,83 (3 H, s), 2,31 (6 H, s), 2,46 (3 H, s), 3,68 (2
H, S), 6,83 (1 H, d), 7,03 (2 H, d), 7,32 (2 H, d), 7,71 (1 H d) , 7,99 (1 H, s) ; MS m/z (ES+) 395 (MH+).
(Ε)-2-{3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}ethensulfonamid • · ··
Příklad. 67
Br
/'
Pd(OAc),, P(o-Tol)j MeCN, Et,N, Δ
'Ν’
Bromid z příkladu 9 (2,0 g, 5,68 mmol), vinylsulfonamid (1,22 g, 11,35 mmol), octan palladnatý (64 mg, 0,28 mmol, 5 % mol.), tri(o-tolyl)fosfin (173 mg, 0,57 mmol, 10 % mol.) a triethylamin (1,98 ml, 14,19 mmol) se smísí v acetonitrilu (50 ml). Výsledná směs se 20 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a odpaří na silikagel a chromatografuje [SiO2; (EtOAc/MeOH/880 NH3;
100:5:0,5)/pentan; 3:1—>1:0]. Získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku (1,26 g, 59 %). Volná báze: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,28 (6 Η, s), 2,49 (3 H, s), 3,52 (2 H, s), 6,80-6,95 (4 H, m), 7,25-7,31 (3 H, m), 7,48 (1 H, d), 7,68 (1 H, s); MS m/z (TS+) 379 (MH+) .
Příklady 68 až 70
Reakce popsaná v příkladu 67 se opakuje za použití vhodných alkenových a arylových sloučenin, čímž se získají dále uvedené alkeny.
• · · · ·· ·· ··
7.3.
Př. | Výchozí látka | Rs | R4 | Data |
68a | Př. 9 | 0 | H | v.báze 8H(CDCI3,400MHz) 2,30 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,50 (2H, s), 5,43 (2H, bs), 6,40 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7/27 (2H, d), 7,34 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d); MS m/z (TS+) 343 (MH+). |
69a | Př. 13 | H | 0 | v. baze 8H(CDCI3, 300MHz) 2,26 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,49 (2H, s), 5,49 (2H, bs), 6,32 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,00 (1H, s), 7,27 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,53 (1H, d); MS m/z (TS+) 343 (MH+). |
70 | Př. 13 | H | v. baze 8H(CDCI3) 300MHz) 2,26 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,88 (2H, d), 6,94 (1H, d), 7,25 (3H, m), 7,41 (1H, d), 7,52 (H, d); MS m/z · (TS+) 379 (MH+). |
Příklad 71
2-{3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}ethansulfonamid
Vinylsulfonymid z příkladu 67 (1,26 g, 3,33 mmol) se s p -toluenhydrazinem (6,20 g, 33,3 mmol) v toluenu 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; (EtOAc/MeOH/880 NH3; 100:5:0,5)/ pentan; 3:1->1:O]. Získá se požadovaný produkt ve formě krémově zbarveného prášku (1,055 • * ♦· ·· ······ • ·· · · · · · · · • · · · ·· · · ·
i V· · · · ·· ·· | • · | « · | |||||
9/ | 83 | %) ; | volná báze: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,27 | (6 | H, s) | , 2,47 | |
(3 | H, | s) , | 3,09-3,13 (2 H, m), | 3,30-3,36 (2 H, | m) | 3 , 50 | (2 H, |
m) | 6 | 83 | (1 H, d), 6,87 (2 H, | d), 7,19 (1 H, | d) , | 7,27 | (2 H, |
d) | 7,35 | (1 H, s); MS m/z (TS+ | ) 381 (MH+) . |
Příklad 72
2-{4-[(Dímethylamino)methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}ethansulfonamid
Titulní sulfonamid se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 71, z vinylsulfonamidu z příkladu 70. Volná
báze: | δ„ (CDC13 | , 300 MHz) 2,25 | (6 | H, | s) , 2,48 (3 H, s) , 3,08 ( |
H, m) | , 3,33 (2 | H, m), 3,44 (2 | H, | m) , | 4,57 (2 H, brs), 6,73 (1 |
H, s) | , 6,86 (2 | H, d), 6,98 (1 | H, | dd) | , 7,25 (2 H, d), 7,41 (1 |
H, d) | ; MS m/z | (TS+) 381 (MH+) . |
Příklad 73
-[(Dímethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenol
Methylether z příkladu 14 (500 mg, 1,65 mmol) se smísí s bromovodíkem v kyselině octové (30%, 3 ml) a vodným bromovodíkem (48%, 200 μΐ). Výsledná směs se přes noc pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu
místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml) a dichlormethan (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 ml). Spojené organické frakce se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na tmavý olej. Produkt se přečistí opakovanou mžikovou chromatografií: nejprve [silika; DCM/ methanol/880 amoniak (95:5:0,5)] a poté [SiO2; DCM/methanol/880 amoniak (97:3:0,3)]. Zčásti přečištěný produkt se rozpustí v kyselině chlorovodíkové (2M) a promyje diethyletherem (3x5 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a reextrahuje dichlormethanem (4 x 10 ml). Organické frakce se spojí a odpaří. Zbytek se přečistí mžiko-vou chromatografií [SiO2; DCM/methanol/880 amoniak (95:5:0,5)]. Získá se požadovaný fenol ve formě bílé pevné látky (141 mg, 30 %); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,25 (6 H, s), 2,42 (3 H, s), 3,40 (2 H, s), 6,71 (1 H, m) , 6,79 (3 H, d), 6,89 (1 H, s) , 7,25 (2 H, d) ; MS m/z (TS+) 290 (MH+)
Příklad 74
-[(Methylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methyletheru z příkladu 25 způsobem popsaným v příkladu 73. δΗ (CDC13, 400
MHz) 2,35 (3 H, s), 2,43 (3 H, s), 3,59 (2 H, s), 6,70 (1 H, • · » · • · · · · · ··
s) , 6,80 (2 H, m) , 6,83 (2 Η, d) , 7,25 (2 Η, d) ; MS m/z (TS+)
276 (MH+)
Příklad 75
- {3 -[(Dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyljpropanamid
Tetrahydrofuran (20 ml) se nasytí amoniakem a ochladí na -60°C. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrazid z preparativního postupu 68 (756 mg, 1,47 mmol) a poté přikape octan olovičitý (1,30 g, 2,94 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se 3 hodiny pod atmosférou dusíku míchá při -60°C, poté přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Oranžový zbytek se zředí vodným hydroxidem sodným (2M, 50 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (20 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na oranžový olej. Tento zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií [Phenomonex Luna Ci8 150x21,2 mm, 5 μΜ; 0,1% vodný diethylamin/methanol (gradient)]. Získá se olej, který se rozdělí mezi hydroxid sodný (1M) a diethylether (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na titulní sloučeninu ve formě oleje, který po vysušení za vakua ztuhne (264 mg, 52 %). Volná báze: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,25 (6 H, s), 2,48 (3 H, s), 2,54 (2
H, t), 2,95 (2 H, t), 3,42 (2 H, s), 5,39 (2 H, brs), 6,81 (1 ·· ··· ·
99 9 · •4 · · ♦ · ♦ · · • · ···♦ 9 9 9
7t) 9 9 · · · * « «· Ϊ • · · 9 99 9 9 99 9 9 9 9
Η, d), 6,85 (2 Η, d), 7,07 (1 Η, d), 7,25 (2 Η, d) , 7,33 (1 Η,
s) ; MS m/z (TS+) 345 (ΜΗ+)
Přiklad 76
3- {4- [(Dimethylamino)methyl]-3-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}propanamid
Titulní amid se připraví z hydrazidu z preparátivního postupu 69 za použití způsobu popsaného v příkladu 75.
Volná | báze: | ; δ„ | (CDCI3 | , 400 | MHz) | 2,23 | (6 H, s). | , 2,48 (5 H, m), |
2,90 | (2 H, | t) , | 3,40 | (2 H, | s) , | 5,35 | (2 H, brs) | , 6,75 (1 H, s), |
6,85 | (2 H, | d) , | 6,98 | (1 H, | d) , | 7,25 | (2 H, d) , | 7,38 (1 H, d); MS |
m/z (TS+) 345 (MH+)
Příklad 77
2-Brom-5-[(methylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzensulfonamid
NH
Br'
(i) TFAA, EljN, DCM
Bf •NH (iii) LiOH. EtOH (li) CISOjH, DCM NHa, EtOH
Ό
·· • 4 4
4 44 · · *44 (i) Příprava trifluoracetamidu: N-{4-brom-2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}-2,2,2-trifluor-N-methylacetamidu
Bromidový derivát z příkladu 24 (1,31 g, 3,2 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (12 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s triethylaminem (1,77 ml, 13,9 mol). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a během 5 minut se k němu přikape anhydrid trifluoroctové kyseliny (897 μΐ, 6,3 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá a rozloží přídavkem vody (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na čirý olej. δΗ (CDC13, 400 MHz, 2 viditelné rotamery) 3,00 [3 H, s (menšinový rotamer)], 3,17 (3 H, s), 4,66 (2 H, s), 4,69 [2 H, s(hlavni rotamer)], 6,97-7,02 (3 H, m), 7,22-7,27 (4 H, m) ; MS m/z (TS+) 489, 491 (MNH4 +) .
(ii) Syntéza sulfonamidu: N-{5 -(aminosulfonyl)-4-brom-2-[4 -(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}-2,2,2 -trifluor-N-methylacetamidu
Trifluoracetamid ze stupně (i) (kterého se použije bez dalšího přečištění) se rozpustí v trifluoroctové kyselině (6 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá chlorsulfonová kyselina (2,1 ml, 31,7 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté rozloží opatrným nalitím na směs ledu a vody. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a poté rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří na žlutý olej. Tento zbytek se smísí s nasyceným roztokem amoniaku v ethanolu (30 ml). Po 30 minutách se ze vzniklé směsi odpaří rozpouštědla. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM, MeOH, 880 NH3 (93:7:1)]. Získá se požadovaný sulfonamid ve formě bílé pevné látky (825 mg,
%); δΗ (CDC13, 400 MHz, 2 viditelné rotamery) 3,04 (3 H, s, menšinový rotamer), 3,10 (3 H, s), 4,72 (2 H, s), 4,75 (2 H, s, většinový rotamer), 5,15 (2 H, brs), 7,04-7,09 (3 H, m), 7,24-7,35 (2 H, m), 8,00 (1 H, s, menšinový rotamer), 8,09 (1 H, s) ; MS m/z (TS+) 568, 570 (MNH4 + ).
(iii) Hydrolýza trifluoracetamidové skupiny: 2-brom-5-[(methylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzensulfonamid
Sulfonamid ze stupně (ii) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a ethanolický roztok se smísí s 1M vodným hydroxidem lithným (20 ml). Výsledná směs se 10 minut míchá a poté se z ní odpaří většina ethanolu. Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na bílou pevnou látku (550 mg, 81 %); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,46 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 7,05 (2 H, d), 7,06 (1 H, s), 7,27 (2 H, d), 8,20 (1 H, s) ; MS mz (TS+) 455,457 (MH+) .
Příklad 78
5-[(Methylamino)methyl]-2-(methylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzensulfonamid
Sulfonamid z příkladu 77 (510 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (3 ml). Vzniklý roztok se smísí s tetrakis♦ * · · » * « * « · »» « · · · ·» »» ·· ··♦ · « ♦ « 9 9 9 (trifenylfosfin)palladiem (129 mg, 0,11 mmol) a methanthiolátem sodným (157 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi vodu a diethylether (vždy 50 ml). Etherová vrstva se oddělí a organická vrstva se reextrahuje diethyletherem (2 x 25 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem horečnatým a odpaří na oranžový olej. Tento zbytek se přečisti mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)]. Získá se bílá pevná látka (286 mg, asi 60 %), která je podle ]H NMR směsí požadovaného produktu a výchozího bromidu v poměru 60 : 40. Část tohoto vzorku se dále přečistí HPLC [sloupec Magellen C18 15*21,12 cm, 0,2% vodný diethylamin/ acetonitril (50:50), průtok 20 ml/min]. Získá se požadovaná titulní sloučenina (retenční doba 8,2 min) ve formě bílé pevné
látky | (22,1 | mg) | . δ„ (CDC13, 400 | MHz) 2,32 | (3 H, s), 2,37 (3 H, |
S) , 3 , | 75 (2 | H, | s) , 6,83 (1 H, s | ), 7,12 (2 | H, d), 7,32 (2 H, |
d) , 8, | 00 (1 | H, | s) ; MS m/z (TS+) | 423 (MH+) . | |
Příklady | 7 9 a | 8 0 |
2-Brom-5-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzensulfonamid (příklad 79) a
5-[(dimethylamino)methyl]-2-(methylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzensulfonamid (příklad 80)
DCM
·» | • | • · · · | |||||
• · • | • | ♦ • | • « ·· | • | • • | 9 | « |
• • » · | • | « ·» | • · • · | • | • • · | 9 • · | • |
Směs brom- a methylsulfanylsulfonamidu získaná při reakci podle příkladu 78 před přečištěním HPLC (136 mg, asi 0,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s formaldehydm (37% vodným) (80 μΐ, 3 ekv.). Reakční směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá tri(acetoxy)borhydrid (273 mg, 1,3 mmol). Reakční směs se míchá další 1 hodinu, poté odpaří a rozloží přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2M). Směs se mírně zalkalizuje přídavkem vodného hydroxidu sodného (2M). Směs se extrahuje etherem (2 x 30 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na bezbarvý olej. Přečištěním mžikovou chromatografií [silika; 97:3:0,3 (DCM/methanol/880 amoniak)] se získá bílá pěna, z níž se po rozpuštění v diethyletheru a zředění pentanem získá bílý prášek. Tato látka je podle '*Η NMR směsí sloučenin 79 a 80 v poměru 50 : 50. Tento vzorek se dále přečistí HPLC [sloupec Magellen C18 15x21,12 cm, 0,2% vodný diethylamin/acetonitril (50:50), průtok 20 ml/min]. Získá se sloučenina 79 (retenční doba 12,02 min, 15 mg) a sloučenina 80 (retenční doba 12,56 min, 25,6 mg).
Sloučenina 79: 15 mg, volná báze: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,26 (6
H, s), 3,56 (2 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,13 (1 H, d), 7,33 (1 H,
d) , 8,16 (1 H, s) ; MS m/z (TS+) 469, 471 (MH+) .
Sloučenina 80: 25,6 mg, hydrochloridová sůl: δΗ (CD3OD, 400
MHz) 2,30 (3 H, s), 2,88 (6 H, s), 4,40 (2 H, brs), 6,80 (1 H, s), 7,28 (2 H, d), 7,40 (2 H, d), 8,14 (1 H, d); MS m/z (TS+) 437 (MH+) .
Příklad 81
3-[(Methylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzonitril
Produkt z příkladu 17 (2,46 g, 5,8 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (30 ml) spolu s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0,538 g, 0,47 mmol) a kyanidem zinečnatým (478 mg, 4,1 mmol). Reakční směs se 12 hodin za míchání zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří na hnědý olej. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/ methanol/880 amoniak (95:5:0,5-+90:10:1)]. Výsledná látka se znovu nechá projít sloupcem [SiO2; ethylacetát/ methanol/880 amoniak (95:5:0,5)], čímž se získá špinavě bílá pevná látka. Tato látka se dále přečistí triturací se směsí ethylacetátu a diethyletheru a vysuší za vakua. Získá se požadovaná nitrilová sloučenina ve formě špinavě bílé pevné látky (1,2 g, 64 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,67 (3 H, s), 4,24 (2 H, s), 6,77 (1 H, d), 7,32 (4 H, m), 7,58 (1 H, d), 8,02 (1
H, s) ; MS m/z (TS+) 323 (MH+) .
Příklady 82 až 86
Způsobem popsaným v příkladu 81 se z odpovídajících arylhalogenidů (jodidů nebo bromidů) připraví následující nitrilové sloučeniny:
Me. -Me N ·· ·· ·· • » · 9 « · ·· « · · ♦ « · · · ·· ··
' Př. | Výchozí látka | R5 | R4 | R3 | Data |
82 | Př. 12 | H | NC- | -cf3 | 5H(CDCI3, 400MHz) 2,25 (6H, s), 3,48 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,17 (1H. s), 7,48 (1H, d), 7,61 (2H, d). 7,68 (1H, d); MS m/z (TS+) 321 (MH+). |
83 | Př. 18 | NC- | H | -cf3 | óH(CDCI3, 300MHz) 2,28 (6H, s), 3,50 (2H, s), 6,91 (1H. d), 7,05 (2H, d), 7,51 (1H, d), 7,62 (2H, d), 7,87 <1H, d); MS m/z (TS+) 321 (MH+). |
84 | řř. 16 | NC- | H | -ocf3 | δΗ (CDCIj, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,53 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,47 7,83 (1H, s); MS m/z (TS+) 337 (MH+) |
85 | Př. 9 | NC- | H | -SMe | δΗ (CDCI3l 400 MHz) 2,30 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,57 <2H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,45 (1H, dd), 7,82 <1H, d); MS m/z (TS+) 299 (MH+) |
86 | Př. 8 | H | NC- | -ocf3 | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,24 (6H, s), 3,50 (2H, s), 6,93 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,377,48 (2H, m), 7,63 (1H, d); MS m/z (TS+) 337 (MH+) |
Příklad 87 i-[(Methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy)benzonitril
NC.
Titulní nitril se připraví z způsobem popsaným v příkladu 81. H, s), 2,62 (3 H, s), 4,25 (2 H, bromidu z příkladu 23 δΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 2,47 (3 s) , 6,81 (1 H, d) , 7,18 (2 H .3$ .
• tt tttt • · · 4 • · tttt tt ·· 4 • ·« 4 • tt tttt • tt
d), 7,40 (2 H, d), 7,81 (1 H, dd), 8,06 (1 H, d), 9,03 (2 H, br) ; MS m/z (TS + ) 285 (MH+) .
Příklad 88 {3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}acetonitril
Směs bromidu z příkladu 9 (1,5 g, 4,26 mmol), tributyl(kyanomethyl)stannanu [připraveného způsobem popsaným v M. Kosugi, M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sáno, T. Migita, Chem. Lett., 1984, 1511 až 1512] (2,1 g, 6,36 mmol), tri-o-tolylfosfinu (78 mg, 0,26 mmol), bis (acetonitril)dichlorpalladia(II) (33 mg, 0,13 mmol) a m-xylenu (20 ml) se pod atmosférou dusíku 16 hodin míchá při 120°C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0,5)]. Získá se požadovaná sloučenina (895 mg, 67 %) ve formě žlutého oleje. δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,27 (6 H, s), 2,47 (3 H, s), 3,46 (2 H, s), 3,74 (2 H, s), 6,87 (3 H, m), 7,18 (1 H, d), 7,25 (2 H, d),
7,45 (1 H, s); MS m/z (TS+) 313.
Příklad 89 {3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl}acetonitril *· ·· φ · φφφφ • · ♦ * · φ φ • ♦ ·Φ φφφ * · · * φ φφ φ ♦ ·· φφ φφ φφ
Stupeň 1. Příprava intermediárního kyanoesteru
Směs jodidové sloučeniny z příkladu 16 (1,03 g, 2,37 mmol), bromidu měďného (1,70 g, 11,8 mmol), a-kyanoethylacetátu (1,337 g, 11,83 mmol) a uhličitanu draselného (3,29 g, 23,7 mmol) v dimethylsulfoxidu (30 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 120°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2 DCM/MeOH (98:2)]. Získá se požadovaný intermediární kyanoester (410 mg, 41 %) . δ„ (CDC13, 400 MHz) 1,27 (3 H, t), 2,22 (6 H,
s) , 3,46 (2 H, s), 4,23 (2 H, q), 4,64 (1 H, br), 6,89 (1 H,
d), 6,92 (2 H, d), 7,18 (2 H, d), 7,33 (1 H, d), 7,60 (1 H,
s) ; MS m/z (TS + ) 423 (MH+) .
Stupeň 2. Hydrolýza/dekarboxylace esteru za vzniku požadované nitrilové sloučeniny, {3-[(dimethylamino)methyl]-4[4-(tri-fluormethoxy)fenoxy]fenyl}acetonitrilu
Hydroxid sodný (39 mg, 0,97 mmol) se přidá k roztoku intermediárního kyanoesteru (410 mg, 0,97 mmol) v dioxanu (40 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek • · se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH (97:3)]. Získá se požadovaná nitrilová sloučenina (141 mg, 41 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,25 (6 H, s), 3,43 (2 H, s), 3,75 (2 H, s), 6,85-6,97 (3 H, m), 7,13-7,24 (3 H, m), 7,46 (1 H, s); MS m/z (TS+) 351 (MH+) .
Příklad 90
-[(Dimethylamino)methyl]-3 -[4 -(trifluormethyl)fenoxy]benzamid
Nitrilová sloučenina z příkladu 82 (300 mg, 0,94 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (2 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan draselný (43 mg, 0,3 mmol) a poté peroxid vodíku (30 %, 0,2 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, poté zředí vodou (5 ml) a extrahuje diethyletherem (2 x 10 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)].
Získá se požadovaná amidová sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (258 mg, 78 %); δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,24 (6 H, s), 3,45 (2 H, s), 5,60-6,00 (2 H, 2,times,brs), 6,98 (2 H, d), 7,44 (1 H, s) , 7,54-7,64 (4 H, m) ; MS m/z (TS+) 339 (MH+) .
♦ ft ft ftft ftft ft ftft · • ftftft • ft ftft « ft ftft · • ft ·ft·ft
♦ · · « ft ftft ft ftft ftft
Příklad 91
-[(Dímethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid
Nitrilová sloučenina rozpustí v terc-butanolu. hydroxid draselný (45 mg, z příkladu 85 (60 mg, 0,2 mmol) se Ke vzniklému roztoku se přidá 0,8 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Světle žlutý pryskyřičný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1)] . Získá se požadovaný
amid ve formě bílého prášku (39 mg, | 61 | %) ; δΗ (CDC13, 4 00 MHz | |||||
2,30 | (6 | H, | s) , | 2,50 | (3 H, s), 3,57 1 | (2 | H, s), 5,60 (1 H, br), |
6, 00 | (1 | H, | br) | , 6,86 | (1 H, d) , 6,92 | (2 | H, d), 7,27 (2 H, d), |
7,73 | (1 | H, | dd) | , 7,93 | (1 H, s); MS m/z | (TS+) 317 (MH+) . |
Příklad 92
2-{3-[(Dímethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}acetamid
NC' kyselina polyfosfoecná φφ φ
φφ ·· • φ φ « ♦ · φφ φ * · φ φ » · · a ·· ·Φ
Φ · * » Φ « • Φ · • < · φ φφ φφ
Směs nitrilové sloučeniny z příkladu 88 (100 mg, 0,32 mmol) a polyfosforečné kyseliny (750 mg) se 75 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 110°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní hydroxid sodný (2M). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii [DCM/ MeOH/880 NH3 (93 : 7 :1—»90:10 :1) ] . Získá se požadovaná primární amidová sloučenina (58 mg, 55 %); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,25 (6 H, s), 2,45 (3 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,55 (2 H, s), 5,63 (1 H,
br) | , 5,76 (1 H, br) | , 6,87 (3 Η, | m) , | 7,15 | (1 H, d), 7,25 (2 H, | |
d) , | 7,40 (1 H, s | ) ; | MS m/z (TS+) | 331 (MH+) | ||
P | ř | í k 1 a d y | 9 3 | a | ž 9 7 | |
Za vhodných | hydrolytických | podmínek | se způsoby popsanými v |
příkladech 90, 91 nebo 92 z odpovídajících nitritů vyrobí následující primární amidy.
Ό
4>1· ·*· ··
9 9 ·
9 99
9 9 9 9 • · · · ·· ·· • Φ ♦ · ·
9 9
9 9
9 9 9 ·« 4« ····
Př. | Hydrolýza podle | Výchozí látka | R5 | R3 | R’ | Data |
93 | (př.90) | Př. 81 | Η,Ν'^Χ | ocf3 | H | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,18(1 H, br), 6,46 (1H, br), 6,83 (1H, d), 6,99 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,72 (1H, dd), 7,93 (1H, d); MS m/z (TS+) 341 (MH+). |
94 | (př.90) | př. 84 | 1 | ocf3 | Me | δΗ (CDCI3i 300 MHz) 2,28 (6H, s), 3,53 (2H, S), 5,70 (1H, br), 6.,09 (1H, br), 6,91 (1H, d), 6,98 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,78 (1H, dd), 7,96 (1H, d); MS m/z (TS+) 355 (MH+). |
95 | (př-90) | pr. 83 | i HaNz>< | cf3 | Me | 5H(CDCI3l 400MHz) 2,27 (6H, s), 3,50 (2H, 8), 6,96 (1H, d), 7,00 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,78 (1H, dd), 8,00 (1H, s); MS m/z (TS+) 339 (MH+). |
96 | (př.90) | př. 89 | “V' 0 | ocf3 | Me | óH(CDC)3, 400MHz) 2,28 (6H, s), 3,46 (2H, s), 3,58 (2H, s), 5,51 (2H,brs), 6,88 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,127,20 (3H, m), 7,42 (1H, s); MS m/z (TS+) 369 (MH*). |
97 | (př-91) | př. 87 | ř | SMe | H | 6h(DMSO-D6i 300MHz) 2,30 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,72 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,28 (3H, m), 7,74 (1H, d), 7,86 (1H, br), 8,00 (1H, s); MS m/z (TS+) 303 (MH+). |
• υ • · * · • · ·· t · · · · • · · · ·· «· »· ···· • · · • · · • · · · ·« et
Příklad
- [ (Dimethylamino)methyl]-3 -[4 -(trifluormethoxy)fenoxy]benzamid
Směs bromidové sloučeniny z příkladu 8 (500 mg, 1,28 mmol), chloridu palladnatého (7 mg, 0,0'4 mmol), trifenylfosfinu (20 mg, 0,08 mmol), hexamethyldisilazanu (1,08 ml,
5,12 mmol) a DMPU (5 ml) se pod atmosférou oxidu uhelnatého (tlak 687 kPa) 16 hodin zahřívá na 120°C. Analýza pomoci TLC ukáže, že nedošlo k žádné změně. K reakční směsi se tedy přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (200 mg, 0,17 mol) a amid sodný (500 mg, 12,8 mmol). Reakční směs se pod atmosférou oxidu uhelnatého (tlak 687 kPa) dalších 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté se k ní přidá methanol. Methanolická směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na černý olej. Tento zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydroxidu sodného (1M). Organická vrstva se promyje vodou (3x) a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí opakovanou mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaná primární amidová sloučenina (33 mg, 7 %) ve formě světle žlutého prášku. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,25 (6 H, s), 3,50 (2 H, s), 5,50 (1 H, br), 5,90 (1 H, br), 6,95 (2 H, d), 7,17 (2 H, d), 7,39 (1 H, s), 7,55 (1 H, d) , 7,58 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 355 (MH+) .
Příklady
9X • · · · > · ·· ·· ··
9 a 10 0
-[(Dimethylamino)methyl]-N-methyl- 3 -[4 -(trifluormethoxy)fenoxy]benzamid (příklad 99) a 4-[(dimethylamino)methyl]-N,N-dimethyl-3 -[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzamid (přiklad 100)
Bromidová sloučenina z přikladu 8 (500 mg, 1,28 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml) spolu s monomethylaminem (2M v tetrahydrofuranu, 6,4 ml, 12,8 mmol), triethylaminem (446 μ1, 3,2 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (75 mg, 0,06 mmol). Reakční směs se umístí do bomby, která se natlakuje oxidem uhelnatým na 343,5 kPa. Směs se přes noc zahřívá na 100°C. Tlak se nechá vyrovnat a ke směsi se přidá další katalyzátor (100 mg, 0,09 mmol) a další monomethylamin v tetrahydrofuranu (3 ml, 6 mmol). Nádoba se natlakuje oxidem uhelnatým na 687 kPa a směs se znovu přes noc zahřívá na 120°C. Tlak se nechá vyrovnat a k reakční směsi se přidá další dávka katalyzátoru (130 mg, 0,1 mmol). Reakční směs se další 4 hodiny pod atmosférou oxidu uhelnatého (687 kPa) zahřívá na 120°C. Aby se dosáhlo úplného dokončení reakce (posouzení na základě analýzy pomocí TLC) se k reakční směsi přidá další katalyzátor (200 mg, 0,17 mmol) a methylamin v tetrahydrofuranu (6,4 ml, 12,8 mmol). Reakční směs se za tlaku oxidu uhelnatého 687 kPa dalších 60 hodin zahřívá na 120°C. Tlak se naposledy nechá vyrovnat a ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Oranžový olejovitý zbytek se zalkalizuje hydroxidem sodným (1M) a extrahuje ethylacetátem. Organický • ·
9* extrakt se promyje vodou (3x), vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a odpaří na oranžový olej. Tento zbytek se přečistí opakovanou chromatografií [SiO2; MeOH (2,5%-5%) v DCM s obsahem 0,5 % 880 NH3] . Získá se methylamidová sloučenina ve formě bezbarvého oleje, který během stání pomalu vykrystaluje (105 mg, 23 %) a odpovídající dimethylamidová sloučenina ve formě bezbarvého oleje (130 mg, 27 %).
Příklad | 99 : | δΗ | (CDC13, 400 MHz) | 2,26 | (6 H, s) , | 2 , 98 | (3 H, | d) , |
3,50 (2 | H, | s) , | 6,00 (1 H, br), | 6,95 | (2 H, d) , | 7,17 | (2 H, | d) , |
7,33 (1 | H, | s) , | 7,50 (1 H, d), | 7,58 ( | 1 H, d); | MS m/z | (TS+) | 369 |
(MH+) . | ||||||||
Příklad | 100 | : δΗ | (CDC13, 400 MHz | :) 2,27 | (6 H, s) | , 2,95 | (3 H, | br) |
3,05 (3 | H, | br) , | 3,47 (2 H, s), | 6, 95 | (2 H, d) , | 6,96 | (1 H, | s) , |
7,15 (2 | H, | d) , | 7,20 (1 H, d), | 7,50 ( | 1 H, d) ; | MS m/z | (TS+) | 383 |
(MH+) . | P | ř í k 1 a d y | 10 1 | a ž | 10 6 |
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 99 a 100 se za použití odpovídajících bromidů nebo jodidu připraví mono- a dimethylaminy uvedené v následující tabulce. V každém případě se reakce provádí za použití teploty, tlaku a množství katalyzátoru, které zajistí úplné spotřebování výchozích látek.
Me.
Př. | Výchozí látka | R5 | R4 | R3 | Data |
101 | Př. 7 | 0 -A | H | -ocf3 | δΗ (CDCIj, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 3,01 (3H, d), 3,51 (2H, s), 6,19 (1H, br), 6,89 (1H, d), 6,97 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,70 (1H, dd), 7,86 (1H, d); MS m/z (TS+) 369 (MH+) |
102 | př. 7 | 0 | H | -ocf3 | 5H(CDCI3, 400 MHz) 2,24 (6H, s), ' 3,00 (3H, br), 3,07 (3H, br), 3,48 (2H ,S), 6,89 (1H, d),6,95(2H, m), 7,17 (2H, m),7,34(1H, dd), 7,58 (1H, d); MS m/Z (TS*) 383 (MH+) |
95,
103 (HCl | pr. 3 | I | H | -cf3 | δΗ (CDCI3, 400MHz) 2,82 (6H, s), 3,14 (6H, s), 4,30 (2H, s), 6,94 (1H, d), 7,16(2H, d), 7,57 (1H, d), 7,65 (2H, d), 8,00 (1H, s), 13,00 (1H, s); MS m/z (TS*) 367 (MH+). |
104 | pr. 3 | . H | -cf3 | δΗ (CDCI3, 300MHz) 2,11 (6H, s), 2,99 (3H, d), 3,43 (2H, s), 6,26 (1H, brs), 6,92-7,00 (3H, m), 7,57 (2H, d), 7,74 (1H, dd), 7,86 (1H, d); MS m/z (TS*) 353 (MWj. | |
105 | př. 12 | H | ίΑ | -cf3 | δΗ (CDCI3, 300MHz) 2,14 (6H, s), 2,84 (2H, d), 3,37 (2H, s), 6,65 (1H, brs), 6,89 (2H, d), 7,37 (1H, s), 7,50-7,44 (3H, m), 7,59 (1H, d); MS m/z (TS*) 353 (MH*). |
106 | pr. 12 | H | I | -cf3 | δΗ (CDCI3, 400MHz) 2,14 (6H, s), 2,96 (3H, brs), 3,06 (3H, brs), 3,43 (2H, s), 6,97-7,00 (3H, m), 7,26 (1H, m), 7,56 (3H, d); MS m/z (TS*) 367 (MH*). |
Příklad 107
N-{5-Amino-2 -[4 -(trifluormethyl)fenoxy]benzyl}-N,N-dimethylamin
Směs nitrosloučeniny z příkladu 21 (400 mg, 1,18 mmol), železného prachu (591 mg, 10,6 mmol) a chloridu vápenatého (65 mg, 0,59 mmol) v 85% vodném ethanolu (15 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes celit za důkladného promytí ethanolem a poté ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za • ·
sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)]. Získá se požadovaná anilinová sloučenina (299 mg, 82 %) ve formě béžové pevné látky. δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,20 (6 H, s), 3,27 (2 H, s), 3,63 (2 H, brs), 6,60 (1 H, dd), 6,80 (1 H, d), 6,87 (1 H, d), 6,90 (2 H d) , 7,50 (2 H, d) ; MS m/z (TS + ) 310 (MH+) .
Příklady 108 až 109
Z odpovídajících nitrosloučenin se za použití podmínek popsaných v příkladu 107 vyrobí různé aniliny. Data pro tyto sloučeniny jsou uvedena dále.
Mex ,Me
Př. | Výchozí látka | R3 | Data |
108 | iříklad 22 | -ocf3 | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,22 (6H, s), 3,30 (2H, s), 3,62 (2H, br), 6,59 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 6,83 (3H, m), 7,10 (2H, d); MS m/z (TS+) 327 (MH+) |
109 | příklad 19 | -SMe | δΗ (CDCl3, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,61 (2H, br), 6,58 (1H, dd), 6,79 (3H, m), 6,87 (1H, d), 7,22 (2H, m); MS m/z (TS+) 289 (MH+) |
Příklad 110
N-{5-(Aminomethyl)-2 -[4 -(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}-N,N -dimethylamin
NC.
LiAIH4, THF. A
OCFj • · · · • · · · • · ··
Roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M, 7,1 ml, 7,1 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k roztoku nítrilové sloučeniny z příkladu 84 (2,40 g, 7,14 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Výsledná směs se přes noc míchá, načež se k ní přidá další lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu (1M, 7,1 ml, 7,1 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti, opatrně rozloží vodou, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje (za důkladného promytí tetrahydrofuranem). Filtrát a promývací louhy se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/ MeOH/880 NH3 (90:10:1—>84:14:2) ] . Získá se požadovaná aminová sloučenina (1,95 g, 80 %) ve formě načervenalého oleje. δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,73, (2 H, br), 2,26 (6 H, s), 3,43 (2 H, s), 3,87 (2 H,
s), 6,90 (3 H, m), 7,13 (2 H, d), 7,20 (1 H, dd), 7,43 (1 H,
d) ; MS m/z (TS + ) 341 (MH+) .
Příklady 111 až 113
Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 110 se z požadovaných nitrilových prekursorů vyrobí řada aminů.
-Me
N
Př. | Výchozí látka | R5 | R4 | R3 | Data |
111 | příklad 85 | ΗίΝ'ΧΧ*· | H | -SMe | δΗ (CDDIa, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,85 (2H, s), 6,86 (3H, m), 7,17 (1H, dd), 7,23 (2H, m), 7,41 (1H, d); MS m/z (TS+) 303 (MH+) |
112 (2xHCI sůl)’ | příklad 83 | Η,Ν^Χ | H | -cf3 | δΗ (d6-DMSO, 400MHz) 2,74 (6H, s), 4,00 (2H, brs), 4,29 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,80 (2H, d), 7,85 (1H, s), 8,47 (3H, brs), 10,68 (1H, brs); MS m/z (TS+) 325 (MH+). |
113 | příklad 86 | H | H/l'''·*. | -ocf3 | δΗ (CDCIj, 300 MHz) 1,53 (2H, brs), 2,23 (6H, s), 3,41 (2H, s), 3,82 (2H, s), 6,85-6,94 (3H, m), 7,07-,7,19 (3H, m), 7,43 (1H, d); MS m/z (TS+) 341 (MH+) |
Příklad 114
Ν-(3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethyl) fenoxy]fenyl}methansulfonamid
Roztok anilinové sloučeniny z příkladu 107 (295 mg, 0,95 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se postupně smísí s triethyl aminem (397 μΐ, 2,85 mmol) a anhydridem methansulfonové kyseliny (331 mg, 1,9 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem 1M hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 30 minut míchá a poté extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej. Zbytek se přečisti mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:1)]. Získá se požadovaná methansulfonamidová sloučenina ve formě bezbarvého oleje, který během stání vykrystaluje jako bílá pevná látka (291 mg, 79 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,22 (6 H, s), 3,05 (3 H, s), 3,39 (2 H, s), 6,95 (2 H, d), 6,95 (1 H, d), 7,21 (1 H, dd), 7,37 (1 H, d), 7,58 (2 H, d) ; MS m/z (TS + ) 389 (MH+) .
Příklady 115 až 120
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 114 se z odpovídajících anilinů nebo aminů vyrobí řada methansulfonamidů. V některých případech se namísto anhydridu methansulfonové kyseliny použije methansulfonylchloridu a/nebo se jako rozpouštědla použije dichlormethanu.
· • 9 · ·
1ΘΘ·
9 9
9 9 9
9 9 <
• · · ·
Př. | Výchozí látka | R4 | R5 | R3 | Data |
115 | Příklad 112 | H | -CH2NHSO2CH3 | -cf3 | Sh(CDCI3, 400MHz) 2,14 (6Η, s), 2,93 (3Η, s), 3,40 (2H, s), 4,34 (2H, d), 4,66 (1H, brs), 6,95 (3H, d), 7,27 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,56(2H,.d); MS m/z (TS+) 403 (MH+). |
116 | příklad 108 | H | -nhso2ch3 | -ocf3 | δΗ (CDČI3, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 3,02 (3H, s), 3,43 (2H, s), 6,91 (3H, m), 7,18 (3H, m), 7,34 (1H, d); MS m/z (TS+) 405 (MH+) |
117 | příklad 110 | H | -ch2nhso2ch3 | -ocf3 | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,92 (3H, s), 3,43 (2H, s), 4,32 (2H, d), 4,65 (1H, br), 6,90 (3H, m), 7,17 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,48 (1H, s); MS m/z (TS+) 419 (MH+) |
118* | příklad 109 | H | -nhso2ch3 | -SMe | δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,93 (6H, s), 3,00 (3H, s), 4,83 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,06 (2H, m), 7,31, (1H, dd), 7,37 (2H, m), 7,52 (1H, d);MS m/z <TS+) 367 (MH+) |
119a (HCl sůl) | příklad 111 | H | -ch2nhso2ch3 | -SMe | δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 2,76 (6H, d), 2,88 (3H, s),4,13(2H, d), 4,33 (2H, d), 6,80 (1H,d), 7,06 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,38 (1H, d), 7,57 (1H,t), 7,61 (1H, s), 10,28 (1H, br); MS m/z (TS+) 381 (MH+) |
120 | 113 | -CH2NHSO2CH3 | η | -ocf3 | HCl sůl (d6-DMSO, 400 MHz) 2,73 (6H, s), 2,81 (3H, s), 4,11 (2H, d), 4,29 (2H, s),6,91 (1H, s),7,20 (3H, m), 7,43 (2H, d), 7,60 (1H, t), 7,65 (1H, d), 10,18 (1H, brs); MS m/z (TS+) 419 (MH+) |
aNamisto anhydridu methansulfonové kyseliny se použije methansulf onylchloridu a jako rozpouštědla se použije dichlormethanu .
bNam£sto anhydridu methansulfonové kyseliny se použije nadbytku methansulfonylchloridu a jako rozpouštědla se použije dichlor• · • ·
104 • · · ·· · · · • · · · · · • · · · · · ♦ · · · · · methanu. Po obvyklém zpracování se surový produkt (převážně bismethansulfonát) rozpustí v 1,4-dioxanu a dioxanový roztok se smísí s nadbytkem 2M vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá přes noc a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný chlorid amonný a dichlormethan. Extrakce a přečištění se provádí obvyklým způsobem.
Příklad 121
N-{3 - [(Methylamino)methyl]-4 - [4 -(trifluormethyl)fenoxy]fenyl}methansulfonamid
Stupeň 1. Ochrana aminu
Aminová sloučenina z příkladu 20 (3,08 g, 9,44 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá DMAP (50 mg, 0,41 mmol a triethylamin (5,26 ml, 37,8 mmol). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a během 10 minut se k němu přikape anhydrid trifluoroctové kyseliny (2,76 ml, 18,9 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, dalších 20 minut míchá a poté rozloží přídavkem methanolu (3 ml). Rozložená reakční směs se nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na mírně znečištěný žlutý olej (4,6 g) obsahující požadovaný trifluoracet*· ·· • · ♦ · • · ··
102· · • · · · • ·· ·« amid, který se už dále nečistí. Spektrum 1H NMR ukazuje dva viditelné rotamery. Dále jsou uvedena data pouze pro hlavní rotamer. δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,23 (3 H, s), 4,79 (2 H, s), 6,92 (1 H, d), 7,16 (2 H, d), 7,70 (2 H, d), 8,16 (1 H, dd), 8,23 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 440 (M+NH4 +) .
Stupeň 2. Redukce železem na anilin
Surový olej ze stupně (i) se rozpustí v 85% vodném ethanolu (38 ml) spolu s chloridem vápenatým (471 mg, 4,24 mmol) a ke vzniklému roztoku se přidá železný prach (4,75 g, 85 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes arbocel (za promytí dichlormethanem). Filtrát se odpaří na olej. Olejovitý zbytek se nechá projít sloupcem silikagelu za použití směsi DCM/methanol/880 NH3 (93:7:1) a poté odpaří na žlutý olej (3,35 g) obsahující požadovaný anilin. Ve spektru 3Η NMR jsou patrné dva rotamery (podle NMR je produkt asi o 90% čistotě). Dále jsou uvedena data pouze pro hlavním rotamer. δΗ (CDC13, 400
MHz) 3,04 (3 H, s), 4,51 (2 H, s), 6,66 (2 H, m), 6,84 (1 H, dd) , 6,92 (2 H, d) , 7,53 (2 H, d) .
Stupeň 3. Tvorba sulfonamidu - hydrolýza
Surový olej ze stupně 2 se rozpustí v dichlormethanu (34 ml). K dichlormethanovému roztoku se přikape triethylamin (9,48 ml, 68 mmol) a poté methansulfonylchlorid (2,64 ml, 34 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté rozloží přídavkem hydroxidu sodného (2M, 20 ml). Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej, který se přečistí mžikovou chromatografii [SiO2; MeOH (0-+10%) v DCM]. Získaný olej se rozpustí v
·· ··« · methanolu (50 ml) a methanolický roztok se smisi s hydroxidem sodným (2,5 g) . Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu místnosti a okyselí přídavkem kyseliny octové (4 ml).
K okyselené směsi se přidá 880 amoniak (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na oranžový olej. Tento olej se extrahuje do kyseliny chlorovodíkové (2M, 100 ml) a vodná vrstva se promyje diethyletherem. Kyselina se zneutralizuje opatrným nalitím do 880 amoniaku (200 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Po vysušení síranem hořečnatým, odpaření a mžikové chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)] se získá požadovaná sulfonamidová sloučenina ve formě pevné látky (330 mg, 10 %), která se dále přečistí triturací se směsí diethyletheru a pentanu. Získá se požadovaná sulfonamidová sloučenina ve formě krémově zbarveného prášku (250 mg), δ (CDC13, 400 MHz) 2,43 (3 H, s), 3,02 (3 H, s), 3,71 (2 H, s), 6,93 (1 H, d), 6,94 (2 H, d), 7,18 (1 H, dd), 7,31 (1 H, d) , 7,57 (2 H, d) ; MS m/z (TS+) 375 (MH+) .
Příklad 122
N-{3 -[{Dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(trifluormethyl)fenoxy]fenyl}-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
OH
MeSO,-'N·
BrCHjChjOH, KaCO,
MeCN, Δ
F,
Ό
• ·
104J. .
Methansulfonová sloučenina z příkladu 114 (131 mg, 0,34 mmol), 2-bromethanol (36 μΐ, 0,51 mmol) a uhličitan draselný (70 mg, 0,51 mmol) se v acetonitrilu (2 ml) zahřívají ke zpětnému toku. Po 1,5 hodiny se k reakční směsi přidá další dávka 2-bromethanolu (20 μΐ, 0,28 mmol) a v refluxování se pokračuje další 2,5 hodiny. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se požadovaná hydroxyethylsulfonamidová sloučenina ve formě bezbarvého oleje (28 mg, 19 %) a kromě toho regenerovaná výchozí látka (methansulfonamid z příkladu 67) (19,4 mg, 15 %) a směsné frakce (58 mg). Požadovaná sloučenina: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,23
(6 | H, | s) , 3,00 | (3 | H, | s) , 3,43 | (2 | H, S) | , 3,70 | (2 H, t), 3,85 (2 |
H, | t) | , 6,95 (1 | H, | d) | , 7,00 (2 | H, | dd) , | 7,28 (1 | H, dd), 7,58 (1 |
H, | d) | , 7,59 (2 | H, | d) | ; MS m/z | (TS + | ) 433 | (MH+) . |
Příklad 123
N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
Boran-tetrahydrofuranový komplex (1M roztok v tetrahydrofuranu, 7,5 ml, 7,5 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku nitrilu z preparátivního postupu 66 (1,9 g, 5,02 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Výsledná směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je stále přítomna výchozí látka. Ke směsi se tedy přidá • 0 • 0 0 • 00 ·· 0000 • #
105 další dávka boran-tetrahydrofuranového komplexu (1M roztok v tetrahydrofuranu, 7,5 ml, 7,5 mmol) a v refluxování se pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ni kyselina chlorovodíková (6M, 10 ml). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí, zalkalizuje hydroxidem sodným (2M) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organický extrakt se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (50 ml) a ethylacetátový roztok se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (2M) (50 ml + 2 x 25 ml).
Spojené vodné extrakty se zalkalizují hydroxidem sodným (5M) (50 ml) a extrahují dichlormethanem (3 x 40 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií [SiO2; DCM/methanol/880 NH3 (95:5:0,5)]. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,44 (3 H, s), 2,97 (3 H, s), 3,67 (2 H, t), 3,79 (2 H, m), 3,88 (2 H, s), 6,78 (1 H, d), 6,91 (2 H, d), 7,15 (1 H, dd) , 7,23 (2 H, d) , 7,39 (1 H, d) ; MS m/z (ES+) 383 (MH+) .
Příklad 124
N-{3-(Aminomethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl) fenoxy]fenyljmethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z nitrilu z preparativního postupu 64 za použiti způsobu popsaného v příkladu 123. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,48 (3 H, s), 3,01 (3 H, s), • * • ·
3,87 (2 Η, s), 6,93 (1 Η, d), 7,05 (1 Η, d), 7,17 (1 Η, d),
7,27 (1 Η, obs), 7,30 (1 Η, s), 7,39 (1 Η, d); MS m/z (TS+) 407 (MH+) .
• · • ·« ισό
Příklad
5
N- {3 -(Aminomethyl)-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}methansulfonamid
Lithiumaluminiumhydrid (1M roztok v tetrahydrofuranu, 6 ml, 6 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku nitrilu z preparativního postupu 62 (1,01 g, 3,02 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a rozloží opatrným přídavkem hydroxidu sodného (2M, 2 ml). Reakční směs se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií [Sio2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)]. Získá se špinavě bílý prášek (805 mg, 79 %); δΗ (DMSO-ds, 400 MHz) 2,39 (3 H, s), 2,47 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 3,58 (2 H, s), 6,82 (3 H, m), 7,02 (1 H, dd) , 7,21 (2 H, d) , 7,35 (1 H, d) ; MS m/z (TS + ) 339 (MH+) .
Příklad
6
N-{3 -(Aminomethyl)-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}-N-methylmethansulfonamid
·» ·««·
Lithiumaluminiumhydrid (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 15 mL, 15 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku nitrilu z preparativního postupu 65 (2,75 g, 7,89 mmol) v tetrahydrofuranu (50 mL). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a rozloží opatrným přídavkem hydroxidu sodného (2M, 3 ml). Po 10 minutovém míchání se reakční směs vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí několikanásobnou sloupcovou chromatografii [SiO2; DCM/(10% 880 amoniak v methanolu) 94:6]. Získá se produkt ve formě oleje (783 mg, 28 %). Vzorek produktu se vyjme do dichlormethanu a přídavkem IM kyseliny chlorovodíkové v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Po odstraněni rozpouštědla a vysušení za vakua se získá špinavě bílá pěna. δΗ (DMSO-D6, 400 MHz) 2,44 (3 H, s), 2,95 (3 H, s), 3,16 (3 H, s), 4,04 (2 H, q), 6,74 (1 H, d), 7,04 (2 H, d), 7,31 (3 H, m), 7,60 (1 H, s), 8,30 (3 H, br) ; MS mz (ES + ) 353 (MH+) .
Příklad 127
N-{3 -(Aminomethyl)-4 -[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}methansulfonamid
OMe ·» ·« «·
Způsob popsaný v příkladu 126 se opakuje za použití produktu z preparativního postupu 63. Získá se titulní amin. δΗ (CDC13z 400 MHz) 2,33 (3 H, s), 2,94 (3 H, s), 3,78 (3 H, s),
3,93 (2 H, s), 6,50 (1 H, dd), 6,67 (1 H, s), 7,12-7,18 (2 H,
m) , 7,33 (1 H, d) .
Příklad 128
N-{3-[(Methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}methansulfonamid
Kyselina mravenčí (55 μΐ, 1,46 mmol) se při 0°C přidá k roztoku pentafluorfenolu (240 mg, 1,30 mmol) v etheru (5 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dicyklohexylkarbodiimid (270 mg,
1,31 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při 0°C, poté 2 hodiny při teplotě místnosti a přefiltruje. Zbytek se promyje etherem. Etherový roztok pentafluorfenylformiátu se přidá k suspenzi aminu z příkladu 125 (221 mg, 0,65 mmol) v dichlormethanu (7 ml). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zředí dichlormethanem (40 ml) a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší a odpaří. Získá se surový formamid, kterého se použije bez dalšího přečištění. Surový formamid (0,65 mmol) se vyjme do suchého tetrahydrofuranu (10 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá boran-tetrahydrofuranový komplex (1M roztok v tetrahydrofuranu, 2 ml, 2 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní kyselina chlorovodíková (6M, 5 ml). Získaná směs ·»»»
10«.
·* ·* « · * · • φ ·Φ
- · · · • » φ « ·· φφ • φ φ • · φ • * · φ · · « ·· ·· se 15 minut míchá a poté zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií [SiO2; EtOAc/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5 - zvyšující se polarina na 90:9:1)] . Získá se produkt ve formě bezbarvého oleje. Tento olej se vyjme do dichlormethanu (5 ml) a přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Po odstranění rozpouštědla a vysušení za vakua se získá špinavě bílá pěna (218 mg, 86 %); δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,48 (3 H, s), 2,77 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 4,28 (2 H,
s), 6,87 (1 H, d), 7,06 (2 H, d), 7,25 (1 H, dd), 7,35 (2 H, d) , 7,49 (1 H, d) ; MS m/z (ES+) 353 (MH+).
Příklady 129 až 131
Za použití způsobu popsaného v příkladu 128 se z odpovídajících aminů vyrobí sloučeniny z příkladů 129 až 131.
HN' .Me
Rí.
(R).
Př. | Výchozí látka | R5 | (R3)n | Data |
129 (HCI sůl) | př. 126 | Me 1 MeSOyH | 4-SMe | 6h(CD3OD, 300MHz) 2,48 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,29 (3H, s), 4,32 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,47 (1H, dd), 7,59 (1H, d); MS m/z (ES+) 367 (MH+). |
130 | př. 123 | Z | 4-SMe | 8h(CDCI3, 300MHz) 2,45 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,82 (4H, m), 6,81 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,20 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,44 (1H, d); MS m/z (TS+) 397 (MH+). |
rer ·· 00 • · · « • · ·· • * · · · • 0 0 0
00 ·· »*·· « 0 0 • · € * · • 0 0 0 ·* 00
131 | př. 127 | 3- OMe, 4- SMe | 5h(CD3OD, 400MHz) 2,39 (3H, s), 2,79 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, s), 6,65 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,47 (1H, d); MS m/z (TS+) 400 (MNH/) |
Příklad 132
N-{3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
Formaldehyd (37 % vodný roztok, 600 μΐ, 739 mmol) se přidá k roztoku aminu z příkladu 123 (450 mg, 1,18 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá, načež se k ní během 15 minut po částech přidá triacetoxyborhydrid (1,0 g, 4,72 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a poté nalije do vodného roztoku uhličitanu draselného (10%, 50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Organická vrsva se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:9:1)]. Získá se produkt ve formě oleje, který se vyjme do dichlormethanu a přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Po odstranění rozpouštědla a vysušení za vakua se získá špinavě bílá pěna (362 mg, 69 %); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,50 (3 H, s), 2,86 (6 H, d) , 3,12 (3 H, s) , 3,70 (2 H, m), 3,84 (2 H, m), 4,31 (2 H, d), 6,82 (1 H, d),
6,96 (2 H, d), 7,30 (2 Η, d), 7,41 (1 Η, dd), 8,18 (1 Η, d), 12,5 (1 Η, br) ; MS m/z (ES+) 411 (MH+).
Příklad 133 až 136
Následující sloučeniny se vyrobí z odpovídajícího primárního aminu způsobem popsaným v příkladu 132.
NMe,
FŮ (R)„
Př. | Výchozí látka | Rs | (R3)„ | data |
133 | př. 127 | MeSO2HN. | 3- OMe, 4- SMe | 5h(CD3OD, 400MHz) 2,39 (3H, s), 2,92 (6H, s), 2,98 (3H, s), 3,84 (3H s), 4,41 (2H, s), 6,65 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7.51 (1H, d); MS m/z (TS+) 397 (MH+) |
134 | př. 124 | MeSOjHbL· | 3- CF 3, 4- SMe | HCI sůl δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 2,55 (3H, s), 2,76 (6H, d), 3,05 (3H, s), 4,28 (2H, d), 6,97.(1H, d), 7,22 (1H, d), 7,31 (ΊΗ, d), 7,45 (1H, s), 7,59 (1H, d), 9,88 (1H,s), 10,25 (1H, brs) |
135 | př. 192 | -Cl | 4-SMe | δΗ (CDCI3, 400MHz) 2,49 (3H, s), 2,81 (6H, s), 4,27 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,31 (1H, dd), 7.,80 (1H, d); MS m/z (TS+) 308. 310 (MH+). |
136 (HCI sůl) | Př. 126 | Me I MeSOJ'xN'x | 4-SMe | 5h(CDCI3, 400MHz) 2,50 (3H, s), 2,82 (6H, d), 3,01 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,30 (2H, d), 6,81 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,44 (1H, d), 8,21 (1H, s), 12,92 (1H, br); MS m/z (TS+) 381 (MH+). |
Příklad 137
N-{3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}-2-methoxyethansulfonamid
HjN.
.s
EtjN. DMAP, DCM
.s
112
Anilin z příkladu 109 (350 mg, 1,08 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s
4,4-dimethylaminopyridinem (132 mg, 1,08 mmol), triethylaminem (0,68 ml, 4,86 mmol) a 2-(methoxy)ethylsulfonychloridem (připraveným podle EP 0 446 845). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté odpaří, aby se odstranily těkavé látky a zbytek se smísí s hydroxidem sodným (2M, 5 ml) a dioxanem (5 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá a poté znovu odpaří, aby se odstranil dioxan. Vodný zbytek se extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SíO2; DCM/MeOH ( 95:5—>90 :10) ] . Získá se titulní sloučenina, která se izoluje ve formě hydrochloridové
soli | (20 | mg | , 4 %) | ; HCI | sůl | : δΗ | (CD3OD, | 40C | l MHz) 2,44 | (3 H, s) | |
2,88 | (6 | H, | s) , 3 , | 28 | (3 | H, | s) , | 3,30 (2 | H, | t), 3,74 (2 | H, t) , |
4,38 | (2 | H, | s) , 6, | 85 | (1 | H, | d) , | 7,02 (2 | H, | d) , 7,25 (1 | H, dd), |
7,31 | (2 | H, | d) , 7, | 48 | (1 | H, | d) ; | MS m/z | (ES+ | ) 411 (MH+) . | |
P | ř í | k 1 | a d | 1 3 | 8 |
N- {3 -[(Dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}ethansulfonamid
EljN, DCM
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z anilinu z příkladu 109 obecným způsobem popsaným v příkladu 114 za použití ethansulfonylchloridu namísto methansulfonylchloridu. Hydrochloridová sůl: δΗ (ds-DMSO, 300 MHz) 1,20 (3 H, t), 2,47
113
(3 H, | s) , | 2,75 (6 H, s), 4,30 |
(2 H, | d) , | 7,22 (1 H, dt), 7,37 |
(1 H, | s) , | 10,50 (1 H, brs); MS |
(1 H, brs), 6,85 (1 H, d), 7,06 (2 H, d), 7,53 (1 H, m), 9,84 m/z (ES+) 381 (MH+) ad 13 9
N-(3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}-2-propansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z anilinu z příkladu 109 obecným způsobem popsaným v příkladu 114 za použití 2-propylsulfonylchloridu namísto methansulfonylchloridu. Hydrochloridová sůl: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 1,23 (6 H,
d) , | 2,45 | (3 | H, | s) , | 2,73 | (6 H, | d) , | 3,33 | (1 H, m) , 4,28 (2 H, |
d) , | 6,87 | (1 | H, | d) , | 7,04 | (1 H, | d) , | 7,22 | (1 H, dd), 7,54 (1 H, |
d) , | 9,83 | (1 | H, | s) , | 10,30 | (1 H, | brs | ) ; MS | m/z (ES+) 395 (MH+) |
Příklad 140
N-{3 -[(Dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)f enoxy]fenyl}(trifluor)methansulfonamid
.s • · · · · ·
114
Anilin z příkladu 109 (300 mg, 0,9 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Dichlormethanový roztok se při 0°C smísí s anhydridem trifluromethansulfonové kyseliny (169 μΐ, 1,02 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při této teplotě, načež se z ní odpaří rozpouštědla. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii [SiO2; DCM/ MeOH (100:0-+90:10)]. Získá se žlutá pevná látka. Po trituraci s dichlormethanem se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (80 mg, 21 %). Volná báze: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,40 (3 H, s), 2,70 (6 H, s), 4 10 (2 H, s), 6,67 (1 H, d), 6 89 (2 H, d), 7,00 (1 H, dd), 7,09 (1 H, s), 7,24 (2 H, d), 9,33 (1 H, brs); MS m/z (TS+) 421 (MH+) .
Příklad 141
N,N-Dimethyl-N-{5 -(methylsulfanyl)-2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}amin
Br.
MeS,
NaSMa, Pd(PPhj)4
DMSO, 100«C
Roztok bromidové sloučeniny z příkladu 7 (1,6 g, 4,1 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (237 mg, 0,21 mmol) v dimethylsulf oxidu (40 ml) se 90 minut pod atmosférou dusíku míchá při 100°C. Ke vzniklé směsi se v jedné dávce přidá thiomethoxid sodný (575 mg, 8,2 mmol). Reakční směs se 64 hodin míchá při 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou • * · · ·· ····
115 chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3 : 0,5->93:7:1)] . Relevantní frakce se spojí a přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; ethylacetát/methanol/880 amoniak (96:4:0,4)]. Získá se požadovaná sulfidová sloučenina (930 mg, 63 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,24 (6 H, s), 2,49 (3 H, s), 3,39 (2 H, s), 6,87 (3 H,
m) , 7,14 (3 H, m) , 7,42 (1 H, s) ; MS m/z (TS+) 358 (MH+).
Příklady 142 až 144
Reakce popsaná v příkladu 141 se za podobných podmínek opakuje a z odpovídajícího bromidu nebo jodidu se získá řada sulfidů. Data pro tyto sloučeniny jsou souhrnně uvedena dále.
Me^ ,Ma
Př. | Výchozí látka | R5 | R4 | R3 | 1H NMR Data |
142 | př. 8 | H | -SMe | -ocf3 | δΗ (CDCIs, 400 MHz) 2,23 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,79 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,39(1 H,d); 358 (MH*) |
143 | př. 18 | MeS- | H | -cf3 | 5h(CDCI3, 400MHz) 2,06 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,36 (2H, s), 6,90 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,17 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,53 (2H, d); MS m/z (ES*) 342 (MH*). |
144 | př. 12 | H | EtS- | -cf3 | 5h(CDCI3( 400MHz) 1,29 (3H, t), 2/22 (6H, s), 2,89 (2H, q), 3,33 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,95 (2H, d), 7,14 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,56 (2H, d); MS m/z (TS*) 356 (MH*). |
116 • · • ·
Příklady 145 až 146
N,N-Dimethyl-N-{5-(methylsulfonyl)-2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}amin (příklad 145) a
N,N-dimethyl-N-(5-(methylsulfinyl)-2-(4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}amin (příklad 146)
Oxone' (1,54 g, 2,50 mmol) se při 0°C přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 141 (900 mg, 2,52 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml), isopropylalkoholu (20 ml) a vodě (2 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá při 0 až 5°C, poté během 25 minut nechá zahřát na teplotu místnosti a rozloží hydroxidem sodným (2M). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/methanol/880 amoniak (97:3:0,5—» 93:7:1)]. Frakce obsahující pohyblivější látku se spojí a přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; ethylacetát/methanol/
880 | amoniak | (96 | :4:0,4)], | čímž se | získá | sulfon | (příklad | 145) |
(473 | mg, 4 8 | %) | ve formě | bezbarvé | pevné | látky. | δΗ (CDCl3j | , 400 |
MHz) | 2,30 (6 | H, | s), 3,07 | (3 H, s) | , 3,58 | (2 H, | s) , 6,92 | (1 H, |
d) , | 7,02 (2 | H, | m) , 7,25 | (2 H, m) , | 7,78 | (1 H, | dd), 8,12 | (1 H, |
d) ; | MS m/z ( | TS+ | ) 390 (MH' |
Frakce obsahující méně pohyblivý produkt se spojí a přečisti mžikovou chromatografií [SiO2; EtOAc/ MeOH/880 NH3
117 (95:5:0,5)], čímž se získá sulfoxid (příklad 146) (64 mg, 7 %) ve formě bezbarvého oleje. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,29 (6 H, s), 2,76 (3 H, s), 3,56 (2 H, s), 6,99 (3 H, m), 7,20 (2 H, m), 7,57 (1 H, dd) , 7,78 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 374 (MH+) .
Příklady 147 až 148
Reakce popsaná v příkladech 145 a 146 se opakuje za použití odpovídajících sulfidů. Získají se dále uvedené sulfoxidy.
Mex
Př. | Výchozí látka | R5 | R4 | R3 | Data |
147 | př. 143 | -SOMe | H | cf3 | 5H(CDCl3, 400MHz) 2,25 (6H, s), 2,75 (3H, s), 3,49.(2H, s), 7,01 (2H, d), 7,06 (1H, d), 7,57-7,60 (3H, m), 7,80 (1H, s); MS m/z (TS+) 358 (MH+). |
148 | př. '144 | H | -SOEt | cf3 | 6h(CDCI3, 400MHz) 1,16-1,20 (3H, m), 2,25 (6H, s), 2.63 (1H, dq), 2,87 (1H, dq), 3,43-3,49 (2H, m), 6,98 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,38 <1H, d), 7,57 (2H, d), 7,68 (1H, d); MS m/z (TS+) 372 (MH+). |
Příklad 149
N,N-Dimethyl-N-{4-(methylsulfinyl)-2-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]benzyl}amin
HaO^TFA *S'
118
Peroxid vodíku (30%, 76 μΐ, 0,67 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku sulfidové sloučeniny z příkladu 142 (240 mg, 0,67 mmol) v trifluoroctové kyselině. Vzniklá směs se 30 minut míchá při 0°C, poté zředí vodou a opatrně zalkalizuje hydroxidem sodným ve formě pelet. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou Chromatografií [SÍO2; DCM/ MeOH/880 NH3 ( 97 : 2.5 : 0,5->95:5:0,5) ] Získá se požadovaná sulfoxidová sloučenina (142 mg, 57 %) ve formě bezbarvého oleje. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,27 (6 H, s), 2,70 (3 H, s), 3,50 (2 H, s), 6,95 (2 H, d), 7,19 (2H ,d), 7,21 (1 H, s) , 7,37 (1 H, d) , 7,67 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 374 (MH+).
Příklad 150
N,N-Dimethyl-N-{4-(methylsulfonyl)-2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}amin
OCF,
Peroxid vodíku (30 %, 160 μΐ, 1,41 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku sulfidové sloučeniny z příkladu 142 (252 mg, 0,71 mmol) v kyselině trifluoroctové (2 ml). Vzniklá směs se 60 minut míchá při 0°C a 30 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další dávka peroxidu vodíku (80 ml, 0,71 mmol). Výsledná směs se dalších 6 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zředí vodným hydroxidem sodným (1M), opatrně zalkalizuje hydroxidem sodným ve formě • · ·· ·*· · • 9 ·· • · 9 · · • ·· · ·
pelet a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 ( 99:1: 0,5-»98:2:0,5) . Získá se požadovaná sulfonová sloučenina (183 mg, 67 %) ve
formě | bezbarvého | olej e. | δΗ | (CD' | Cl3; 4 | oo m: | Hz) 2 . | .30 | (6 | H, | s) , 3 | . 00 | |
(3 | H, | s) , 3.55 (2 | H, s) , | 6 | . 97 | (2 H, | d) , | 7.20 | (2 | H, | d) , | 7.42 | (1 |
H, | s) , | , 7.70 (1 H, | s) , 7. | 78 | (1 | H, d) | 390 | (MH+) | • | ||||
P ř | í | k 1 | a d | 1 | 5 1 |
Methyl-3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]benzoát
Jodová sloučenina z příkladu 18 (2,0 g, 4,75 mmol) se rozpustí v methanolu (30 ml). Methanolický roztok se smísí s triethylaminem (0,98 ml, 7,04 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0,28 g, 0,25 mmol). Reakční směs se umístí pod atmosféru oxidu uhelnatého (687 kPa) a za míchání zahřívá na 80°C. Po 6 hodinách se tlak nechá vyrovnat. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, zředí vodným chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření se získá oranžová pevná látka, která se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; MeOH/880 NH3; (10:1) (1—>3%) v DCM] . Získá se požadovaná esterová sloučenina ve formě oranžového oleje (1,66 g, 99 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,27 (6 H, s), 3,49 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 6,83 (1 H, d), 7,03 (2
120
0· • · 0 · 0 0 « • · 0· 0 0 · ·· 00 000 0 · • 00 0 0 · · · ·· 00 ·· ·· • 0 ··· ·
Η, d), 7,60 (2 Η, d) (TS+) 354 (ΜΗ+) .
7,93 (1 Η, dd), 8,19 (1 Η, d); MS m/z
Příklad 152
Methyl-3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzoát
Reakce popsaná v příkladu 151 se opakuje za použití bromidu z příkladu 9. Získá se titulní ester. Volná báze: 5H (CDC13, 400 MHz) 2,47 (9 H, s), 3,78 (2 H, s), 3,87 (3 H, s), 6,80 (1 H, d), 6,95 (2 H, d), 7,26 (2 H, d), 7,88 (1 H, d), 8,17 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 354 (MH+) .
Příklad 153
Methyl-3-[(methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzoát
Z bromidu z příkladu 23 se za použití způsobu popsaného v příkladu 151 vyrobí titulní ester. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,46 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 3,86 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 6,79 (1 H, · ·· • 0 • 0 ·· • · · · • · ·♦
121
d) , 6,95 (2 Η, d), 7,29 (2 Η, d), 7,86 (1 Η, dd), 8,07 (1 Η, d) ; MS m/z (TS+) 318 (MH+) .
Příklad 154 {3- [(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl}methanol
HO'
Roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M, 7 ml, 7 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku esterové sloučeniny z příkladu 151 (1,66 g, 4,7 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá a poté zředí etherem (100 ml) a rozloží opatrným přídavkem hydroxidu sodného (2M) (asi 1 ml). Vzniklá směs se 10 minut míchá, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií {SiO2; [(MeOH/880 NH3) 9:1] v DCM (2%—>4%) ] . Získá se požadovaný alkohol (0,7 g, 48 %) . Příklad 90: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,13 (6 H, s), 3,39 (2 H, s), 4,70 (2 H, s), 6,93-6,98 (3 H, m), 7,30 (1 H, d), 7,52-7,56 (3 H, m) ; MS m/z (TS + ) 326 (MH+) .
Příklad 155 {3 -[([Dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy] fenyl}methanol
4« ·* • · 0 « • · 0«
122
Reakce popsaná v příkladu 154 se opakuje za použití esterové sloučeniny z příkladu 152. Získá se alkohol uvedený v nadpisu.
Volná | báze | : δΗ | (CDC13 | , 400 | MHz) | 1 2,06 | (6 H, S) | , 2,43 (3 H, s), |
4,30 | (2 H, | d) , | 4,47 | (2 H, | s) , | 6,80 | (1 H, d) , | 7,03 (2 H, d), |
7,31 | (2 H, | d) , | 7,34 | (1 H, | m) , | 7,60 | (1 H, d) ; | MS m/z (ES+) 304 |
(MH+) |
Příklad 156 {3 -[(Methylamíno)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}methanol ho
Alkohol uvedený v nadpisu se vyrobí z esteru z příkladu
153 způsobem popsaným v příkladu 154. δΗ
2,45 | (3 | H, | s) , 2,57 | (3 H, s) , 4, | 15 | (2 H, |
5,26 | (1 | H, | br) , 6,78 | (1 H, d) , 7 | , 01 | (2 H, |
54 (1 | H, | . s! | 1 , 8,86 (2 | H, br), MS | m/z | (ES+) |
P ř í k 1 a | d | 1 5 |
(DMSO-ds, s) , 4,47 d) , 7,33 290 (MH+)
400 MHz) (2 H, s) , (3 H, m) , 7 {3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy] fenyl}methanol *· 4 ♦ 4 »
4
123 .
NC
Stupeň 1: Příprava aldehydu
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (745 mg, 19,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape roztok sloučeniny z příkladu 84 (2,2 g, 6,54 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a rozloží přídavkem vodného hydroxidu sodného (2M). Vzniklá směs se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/ MeOH/880 NH3 (95:5:1 ->93:7:1)]. Získá se požadovaný aldehyd (730 mg, 33 %) ve formě žlutého oleje. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,30 (6 H, s), 3,57 (2 H, s), 6,88 (1 H, d), 7,02 (2 H, m), 7,21 (2 H, m), 7,73 (1 H, dd), 8,01 (1 H, d) ; 9,95 1H, s) ; MS m/z (TS+) 340 (MH+).
Stupeň 2. Redukce intermediárního aldehydu na požadovaný alkohol
Tetrahydroboritan sodný (80 mg, 2,11 mmol) se přidá k roztoku intermediárního aldehydu (720 mg, 2,12 mmol) v methanolu (20 ml) a vodě (1 ml). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté rozloží přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2M) a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/ MeOH/880 NH3 (95 : 5 :1—>93:7 :1) ] . Získá se požadovaný alkohol ve formě oleje. (140 mg, 19 %) ; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,08 (1 H,
99
9
9
9
999 999 (3 Η, (ΜΗ+) .
124 **
9 9 9 9 v
9 99 99 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 to· 99 *· ·«·<
br), 2,29 (6 H, s) , 3,49 (2 Η, s m), 7,16 (2 Η, m), 7,27 (1 Η, m)
4,70
7,52 (2 Η, s), 6,91 (1Η, s); m/z 342
Příklad 158
3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy] benzoová kyselina
Ester z příkladu 152 (5,22 g, 15,8 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml). Tetrahydrofuranový roztok se smísí s vodným hydroxidem lithným (1M, 63,1 mmol). Výsledná směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, poté zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou (2M) a extrahuje dichlromethanem.
Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na bílou pěnu obsahující titulní karboxylovou kyselinu. (4,80 g,
95 | %). δΗ (CD3 | OD, | 400 MHz) 2,48 | (3 H, s | ) , 2, | 56 | (6 | H, s), 3,94 | |
(2 | H, s), 6,80 | (1 | H, d) , | 7,00 (2 | H, d) , | 7,33 | (2 | H, | d) , 7,94 (1 |
H, | d) , 8,09 (1 | H, | s) ; MS | m/z (ES | + ) 318 | (MH+) . | |||
P ř | í k 1 a | d 1 | 5 9 |
3-[(Dimethylamino)methyl]-N-methyl-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid
HOBt, ΜθΝΗ2
125
Produkt z příkladu 158 (480 mg, 1,51 mmol), WSDCI (377 mg, 2 mmol), HOBt.H2O (255 mg, 1,66 mmol) a triethylamin (0,53 ml, 3,78 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (0,03M). Vzniklý roztok se 30 minut míchá a přidá se k němu methylamin (kondenzovaný, 2 ml). Reakční směs se míchá dalších 12 hodin a poté odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)]. Požadovaný titulní amid se izoluje ve formě hydrochloridové soli (285 mg, 63 %). Volná báze: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,12 (6 H, s), 2,41 (3 H, s), 2,92 (3 H, d), 3,46 (3 H,
s), 6,78 (1 H, brd), 6,84 (2 H, d), 7,20 (2 H, d), 7,63 (1 H, dd), 7,82 (1 H, d); MS m/z (ES+) 331 (MH+)
Příklady 160 až 168
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 159, se z karboxylové kyseliny z příkladu 158 a vhodného aminu připraví následující amidy.
Př. | -NR6R7 | Data |
160 | v. báze δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,59 (2H, m), 3,81 (2H, t), 6,82 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,67 (1H, d), 7,90 (1H, s); MS m/z (ES+) 361 (MH+) | |
161 | HCI sůl δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,78 (6H, s), 3,24 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,53 (1H, s); MS m/z (TS+) 375 (MH+) | |
162 | “A—' | HCI sůl δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 1,12 (3H, d), 2,47 (3H, s), 2,79 (6H,d), 3,29-3,46 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4.41 (2H, d), 6,80 (1H, d), 7,13 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,89 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,23 (1H, s), 10,17 (1H, brs); MS m/s (ES+) 375 (MH+) |
163 | Λ- | HCI sůl δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 1,12 (3H, d), 2,48 (3H, s), 2,80 (6H,d), 3,29-3,46 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,40 (2H, d), 6,81 (1H, d), 7,13 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,89 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,25 (1H, s), 10,29 (1H, brs); MS m/s (ES+) 375 (MH+) |
• ·
I • · · ·
126
164 | EC1 súlgH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 2,77 (6H, d), 3,40-3,60 (8H, brm), 4,38 (2H, d) 6,79 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,46 (1H, d), 7,77 (1H, s), 10,62 (1H, brs); MS m/z (ES+) 387 (MH+) | |
165 | HC1 sůi3h (d6-DMSO, 400 MHz) 1,10 (3H, t), 2,48 (3H, s), 2,78 (6H, d), 3,27 (2H, m), 4,40 <2H, d), 6,68 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,85 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,47 (1H, t), 10,30 (1H, brs); MS m/z (ES+) 345 (MH+) | |
166 | /V | HC1 sůl. SH (dg-DMSO, 400 MHz) 0,22 (2H, s), 0,61 (2H, m), 1,08 (1H, m), 2,51 (3H, s), 3,15 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,81 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,53 (1H, s); MS m/z (TS+) 371 (MH+) |
167 | 'TV 0 | v. báze δΗ (CDCÍ3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,55 (2H, s), 4,16 {2H, d), 5,95 (1H, brs), 6,38 (1H, brs), 6,86 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,18-7,31 (3H, m), 7,73 (1H, d),.7,97 (1H, s); MS m/z (ES+) 374 (MH+) |
168 | z HO-θ | HCIsůl δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 1,73-1,97 (2H, m), 2,78 (6H, m), 3,26 (1H, d), 3,35 (1H, d), 4,27 (1H, d), 4,40 {2H, d), 6,77 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,58 (1H, m), 7,88 (1H, s), 10,21 (1H, brs; MS m/z (ES+) 387 (MH+). |
Příklad 169
4-[3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy] -3-[(methylamino)methyl]benzamid
Boc-chráněný amin z preparativního postupu 53 (280 mg, 0,65 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a 15 minut se jím nechá probublávat plynný chlorovodík. Roztok se odpaří do sucha a zbytek se několikrát odpaří za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1a poté vysuší za vakua. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (240 mg, asi 100 %) . δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,37 (3 H, s), 2,77 (3 H, s), 3,82 (3 H, s),
4.35 (2 H, s), 6 73 (1 H, dd), 6,80 (1 H, d), 6,84 (1 H, d),
7.36 (1 H, d), 7,86 (1 H, dd), 8,03 (1 H, d); MS m/z (TS+) 333 (MH+) .
127
Příklady 170 až 176
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 169 se z odpovídajících Boc-chráněných aminů připraví následující amidy.
'NH ώβ
(R3)n
Př. | Výchozí látka | Rs | (R3)n | data |
170 | Prep 47 | 4-SMe | HCI sůl δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,66 (3H, t), 3,84 (2H, s), 6,48 (1H, brs), 6,83 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,64 (1H, d), 7,81 (1H, s); MS m/z(TS+) 361 (MH+) | |
171 | Prep 48 | 0 | 4-SMe | HCI sůl δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,46 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,80-6,87 (2H, m), 6,94 (2H, d), 7,30 (2H, s), 7,67 (1H, d), 7,85 (1H, s); MS m/z (TS+) 347 (MH+) |
172 | Prep 49 | 0 | 4-SMe | v .báze δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,49 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,17 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,93-7,00 (3H, m), 7,29 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,91 (1H, s); MS m/z (TS+) 360 (MH+) |
173 | Prep 50 | JÁ | 4-SMe | v.báze δΗ (CDCI3, 40Ó MHz) 1,18 (3H, d), 2,45 (3H, s), 2,46 <3H, s), 3,62 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 3,91 (2H,s), 4,20-4,28 (1H, m), 6,23 (1H, brd), 6,79 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,61 (1H, d), 7,79 (1H, s); MS m/z (TS+) 361 (MH+) |
174 | Prep 51 | 4-SMe | v.báze δΗ (CDCI3i 400 MHz) 1,23 (3H, d), 2,44 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,62 (1H, dd), 3,76 (1H, dd), 3,91 (2H,s), 4,20-4,28 (1H, m), 6,34 (1H, brd), 6.79 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,81 (1H, s); MS m/z (TS+) 361 (MH+) | |
175 | Prep 52 | -Λχ | 4-SMe | HCI sůl δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,91 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,83 (1H, d). 7,12 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,00 (1H, s); MS m/z (TS+) 318 (MH+) |
176 | Prep 54 | 3- OMe, 4- SMe | HCI sůl δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,38 (3H, s), 2,77 {3H, s), 2,91 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,35 (2H, s), 6,72 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,96 I (1H, d); MS m/z (TS+) 347 (MH+) |
128
Příklad 177
3-[(Methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)fenoxy]benzamid
Boc-chráněný amin z preparativního postupu 46 (396 mg, 0,842 mmol) se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (4M) v dioxanu (5 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)] Získá se titulní amid ve formě bílé pěny (208 mg, 66
%). | . Volná báze: | : δΗ | (CDC13 | , 400 MHz) | 2,45 | (3 H, | s) | , 2,51 (3 H, | ||
s) , | , 3,82 | (2 H, | s) , | 6,84 | (1 H, | d) , | 7,10 | (1 H, | d) , | 7,31 (1 H, |
s) , | , 7,40 | (1 H, | d) , | 7 72 | (1 H, | dd) , | 7,91 | (1 H, | s) , | ; MS m/z (TS+ |
371 (MH+) .
Příklad 178
3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)fenoxy]benzamid
H,N'
H.N'
CHjO, DCM.
NaBH(OAo)3
cf3
129 ♦ ·
• ·· ·
Amid z přikladu 177 (105 mg, 0,28 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (3 ml). Výsledná suspenze se smísí s formaldehydem (37% vodný, 35 μΐ, 0,425 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá (dojde k rozpuštění) a poté smísí s tri(acetoxy)borhydridem sodným (120 mg, 0,567 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté zředí vodou (5 ml), zalkalizuje 880 amoniakem (1 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na bílou pevnou látku.
Tento zbytek se přečisti mžikovou chromatografii [SiO2; DCM, MeOH, 880 NH3 (95:5:0,5)]. Získá se titulní amid ve formě bílého prášku (85 mg, 78 %). Volná báze: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,24 (6 H, s), 2,46 (3 H, s), 3,50 (2 H, s), 5,47-6,15 (2 H, brm), 6,85 (1 H, d), 7,03 (1 H, d), 7,23 (1 H, s), 7,35 (1 H, d) , 7,71 (1 H, d) , 7,90 (1 H, s); MS m/z (TS+) 385 (MH+)
Příklady 179 až 180
Podobným způsobem, jaký je popsán v přikladu 178 se z odpovídajících sekundárních aminů vyrobí následující amidy.
O
Př. | Výchozí látka | R6 | (R3)n | data |
179 | př. 169 | H | 3- OMe, 4- SMe | δκ (CD3OD, 400 MHz) 2,41 (3H, s), 2,97 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 6,77 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 8,10 (1H, d); MS m/z (TS+) 347 (MH+) |
180 | př. 176 | Me | 3- OMe, 4- SMe | δΗ (CDCIa, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,00 (3H, d), 3,85 (3H, s), 4,35 (2H, s), 6,56 (2H, m), §.88 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7.58 (1H, brd), 7,94 (1H, dd), 8,61 (1 H,d); MS m/z (TS+) 361 (MH+) |
• · »
• tt
130
Příklady 181 a 182
N-Methyl-N-[2 - [4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzyl]amin (příklad 181) a
N-methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzyl]amin (příklad 182)
Bromid z příkladu 23 (2,0 g, 6 mmol) se smísí s práškovou mědí (378 mg, 6 mmol), 1,2,3-triazolem (asi 5 g, v nadbytku) a uhličitanem draselným (828 mg, 6 mmol). Vzniklá směs se 48 hodin zahřívá na 160°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi hydroxid sodný (3M) a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje hydroxidem sodným (3M) (3x), vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97,5:2,5:0,25)]. Odděleně se získá 1-substituovaný triazolový derivát (příkladu 181) a 2 - substituovaný isomer (příklad 182). Hydrochloridová sůl každého z isomerů se vysráží při reakci s roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru (1M, v nadbytku).
Příklad 181 (monohydrochloridová sůl) (270 mg, 13 %); δΗ (d6 DMSO, 400 MHz) 2,50 [3 H, s(zastřený)], 2,64 (3 H, t), 4,27 (2 H, t) , 6,97 (1 H, d) , 7,14 (2 H, d) , 7,36 (2 H, d) , 7,87 (1 H, dd), 7,99 (1 H, s), 8,26 (1 H, d), 8,76 (1 H, s), 9,16 (2 H, brs) ; MS m/z (TS+) 327 (MH+) .
• 0 •0 «000
131
Přiklad 182 (bishydrochloridová sůl) (400 mg, 17 %); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,50 (3 H, s), 2,67 (3 H, brs) , 4,18 (2 H, brs), 6,95 (1 H, d), 7,15 (2 H, d), 7,27 (2 H, d) , 7,74 (2 H, s), 7,96 (1 H, dd) , 8,35 (1 H, d) , 9,92 (2 H, brs); MS m/z (TS+) 327 (MH+) .
Příklad 183
N,N-Dimethyl-N-[2 -[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(2 H-1,2,3-triazol-2-yl)benzyl]amin
Hydrochloridová sůl triazolového derivátu z příkladu 182 (400 mg, 1,1 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (30 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidá formaldehyd (37% vodný) (asi 0,2 ml, asi 5,5 mmol) a poté tris(acetoxy)borhydrid (1,16 g, 5,5 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi hydroxid sodný (3M) a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické frakce se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (290 mg, 70 %) . δΗ (CDC13, 400 MHz), 2,44 (3 H,s), 2,49 (6 H, s), 3,75 (2 H, brs), 6,93 (2 H, d), 6,98 (1 H, d), 7,26 (2 H, d), 7,80 (2 H, s), 7,85 (1 H, dd), 8,26 (1 H, d); MS m/z (TS+) 341 (MH+) .
00 • ·
0 ·
132
Příklad 184
N,N-Dimethyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)benzyl]amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu z příkladu 181 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 183. (108 mg,
%) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,18 (6 H, s), 2,44 (3 H, s), 3,48 (2 H, brs), 6,97 (2 H, d), 7 06 (1 H, d), 7,29 (2 H, d), 7,76 (1 H, d) , 7,97 (2 H, d) , 8,80 (1 H, s) , MS m/z (TS + ) 341 (MH+) .
Příklad 185
N-[2-[4-(Methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-imidazol-1-yl)benzyl]-Nmethylamin
Arylbromidový derivát z příkladu 23 (2 g, 6 mmol) se smísí s imidazolem (5 g, 73,5 mmol), práškovou mědí (381 mg, 6 mmol) a uhličitanem draselným (828 mg, 6 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 160°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného (3M) a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným hydroxidem sodným (3M) (3x), vodou (3x) a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)]. Získá se •9 9 99 9
9 9 • 99 • · · « • · · • 9 99
133 sloučenina uvedená v nadpisu, která se za použití standardního postupu izoluje ve formě bishydrochloridové soli. bisHCl sůl:
δΗ | (ds-DMSO, | 40C | ) MHz) 2,49 | (3 | H, s), 2,61 | (3 | H, s), 4,26 (2 H, |
s) , | 6,96 (1 | H, | d), 7,14 (2 | H, | d) , 7,36 (1 | H, | dd), 7,84 (1 H, |
s) , | 8,21 (1 | H, | s), 8,28 (1 | H, | s), 9,56 (3 | H, | brs) ; MS mz (TS+) |
326 | (MH+) |
Příklad 186
N- [2- [4-(Methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1 H-imidazol-1-yl)benzyl]N,N-dimethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z arylbromidu z příkladu 9 za použití způsobu popsaného v příkladu 185. bisHCl sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,51 (3 H, s), 3,00 (6 H, s), 4,60 (2
H, s), 7,06 (1 H, d) , 7,17 (2 H, d), 7,41 (2 H, d), 7,77 (3 H, m) , 8,11 (2 H, d) , 9,47 (1 H, s) ; MS m/z (TS+) 340 (MH+)
Příklad 187
N-Methyl-N-[2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzyl]amin
Cu, KjCOj
134 • · *4 44 ···· •••4 4 · « • · *4 4 « « • *· 4 V · · v
4 4 a» a»
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z arylbromidu z příkladu 23 za použití způsobu popsaného v příkladech 181/182
bisHCl | sůl | : δΗ | (d6-DM | ÍSO | , 400 | MHz) 2, | 50 | (3 | H, s), 2, | 62 | (3 | H, s) , |
4,27 ( | 2 H, | s) , | 6,95 | (1 | H, d) | , 7,14 | (2 | H, | d), 7,36 | (2 | H, | d) , |
7,85 ( | 1 H, | d) , | 8,21 | (1 | H, s) | , 8,27 | (1 | H, | s), 9,26 | (3 | H, | brs) ; |
MS m/z (TS+) 327 (MH+)
Příklad 188
N,N-Dimethyl-N-[2 -[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzyl]amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví redukční aminací popsanou v příkladu 183 ze sekundárního aminu z příkladu 187.
Volná báze | = δΗ | (CDC13 | , 400 | MHz) 2,30 | (6 H, s) | , 2,48 (3 H, | , s) , |
3,54 (2 H, | s) , | 6,91 | (2 H, | d) , 6,97 i | (1 H, d) , | 7,27 (2 H, | d) , |
7,52 (1 H, | dd) | , 7,82 | (1H, | d) , 8,10 1 | (1 H, s) , | 8,54 (1 H, | S) ; MS |
m/z (TS+) 341 | (MH+) | ||||||
P ř | í k 1 a d | 18 9 |
N-[2-[4-(Methylsulfanyl)fenoxy]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzyl]-N,N-dimethylamin
H/t.
\ NvnyVV ft · • •ftft
135
Anilin z přikladu 109 (500 mg, 1,7 mol), N-[(dimethylamino) methyliden] -N, N-dimethylhydrazonof ormamid (590 mg, 4,15 mmol) [připravený způsobem popsaným v Bartlett et al. J. Chem. Soc. (C), 1967, 1664] a p-toluensulfonová kyselina (394 mg, 2 mmol) se smísí v toluenu (10 ml). Vzniklá směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:10:1)]. Získá se požadovaný triazolový derivát (100 mg 17 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,29 (6 H, s), 2,48 (3 H, s), 3,54
(2 | H, S), 6, | 92 (2 H, | d) , | 6,95 | (1 | H, d) , | , 7,19 (IH, dd), 7,29 (2 |
H, | d) , 7,46 | (2 H, s) | ; MS | m/ z | (TS + | ) 341 | (MH+) |
P ř | í k | 1 a | d 1 | 9 0 |
N-{5 -(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N-methylamin
Smísí se prášková měď (1,53 g, 24 mmol), uhličitan draselný (6,08 g, mmol) a 3-aminopyrazol. Vzniklá směs se zahřeje na 50°C. Ke vzniklé tavenině se přidá jod (51 mg, 0,2 mmol). Výsledná směs se 20 minut míchá, načež se k ní přidá arylbromid z preparativního postupu 39 (8,77 g, 20 mmol). Po uplynutí 10 minut se reakční směs 9 hodin zahřívá na 140°C, ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi nasycenou vodnou ·« ·φ • · 4 » · ··
136 kyselinu ethylendiaminotetraoctovou (EDTA) a ethylacetát (vždy 70 ml). Získaná směs se 4 hodiny míchá a poté zředí nasycenou vodnou EDTA a ethylacetátem (vždy 1000 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií {SiO2; [MeOH 880 NH3 (1:9) ] v DCM (l-»io%) . Získá se sloučenina uvedená v
nadpisu | ve formě hnědého | olej e, | který během stání | za | vakua | ||
ztuhne ' | (1,52 g, 22 %) . δΗ | (CDC13 | , 400 MHz) | l 2,44 (3 | H, | s) , | 2,52 |
(3 H, s) | , 3,77 (4 H, brs) | , 5,80 | (1 H, s) , | 6,86 (3 | H, | m) , | 7,25 |
(2 H, d) | , 7,39 (1 H, dd), | 7,58 | (1 H, d) , | 7,63 (1 : | H, | s) . |
Příklad 191
N-(5-(3-Amino-lH-pyrazol-l-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N,N-dimethylamin
(i) Příprava formamidu
Kyselina mravenčí (145 μΐ, 3,84 mmol) se při 0°C přidá k roztoku pentafluorfenolu (642 mg, 3,49 mmol) v etheru (5 ml). Po přídavku dicyklohexylkarbodiimidu (722 mg, 3,49 mmol) se směs 15 minut míchá při 0°C a poté 1 hodinu při teplotě místnosti a přefiltruje. Zbytek se promyje etherem. Etherový roztok pentafluorfenylformiátu se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (8 ml). Dichlormethanový roztok se přidá k aminopyrazolu z příkladu 190 (1,08 g, 3,17 mmol) v dichlormethanu (8 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při • 0 ·* ««·· teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem a vodným roztokem uhličitanu draselného (10%, vždy 50 ml). Organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií {SiO2; [MeOH/880 NH3 (9:1)] v DCM (1-+1,5 %) ] . Získá se intermediární formamid (770 mg, 66 %). δΗ (CDC13, 400 MHz, 2 viditelné rotamery) 2,47 (3 H, s), 2,80 (3 H, s), 2,88 [3 H, s (menšinový rotamer)], 4,41 (2 H, s), 4,56 [2 H, s (menšinový rotamer)], 5,79 [1 H, d (menšinový rotamer)], 5,81 (1 H, d),
6,83-6,92 (4 H, m), 7,36-7,46 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,59 (1 H, d), 8,11 [1 H, s (menšinový rotamer)], 8,22 (1 H, s); MS m/z (TS+) 369 (MH+).
(ii) Redukce na terciární amin
Formamid ze stupně (i) (770 mg, 2,09 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (21 ml). Tetrahydrofuranový roztok se při teplotě místnosti smisi s boran-tetrahydrofuranovým komplexem (1M v tetrahydrofuranu, 6,27 ml, 6,27 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti, rozloží opatrným přídavkem kyseliny chlorovodíkové (6M, 15 ml), 30 minut zahřívá na 80°C, znovu ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje přídavkem hydroxidu sodného (2M, 50 ml) a extrahuje dichlormethanem (70 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií {SiO2; [MeOH/880 NH3 (9:1)] v DCM (1—+5 %)]. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné
látky | (100 | mg, 13 | %) . | δΗ (CDC13, | 400 MHz) 2,22 | (6 | H, s), 2,42 |
(3 H, | s) , | 2,42 (2 | H, | s) , 3,76 (2 | H, brs), 5,80 | (1 | H, d) , 6,82 |
(2 H, | d) , | 6,91 (1 | H, | d) , 7,21 (2 | H, d), 7,41 (1 | H, | dd), 7,63 |
(1 H, | d) ; | MS m/ z | (TS+ | ) 355 (MH+) . |
• «
· · · • · » ·
138
Příklad 192
5-Chlor-2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzylamin
?
Cl
UNH4, AlClg, EtjO
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (745 mg, 19,6 mmol) v diethyletheru (30 ml) se přidá chlorid hlinitý (872 mg, 6,54 mmol) v diethyletheru (10 ml). Po dokončení přídavku se vzniklá směs 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape nitril z preparativního postupu 58 (2,44 g, 8,7 mmol) v diethyletheru (10 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté rozloží přídavkem hydroxidu sodného (1M, 5 ml) a zředí diethyletherem (20 ml). Po 5minutovém míchání se kapalná fáze dekantuje a zbytek se promyje ještě dvakrát diethyletherem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej (2,35 g, 96 %). δΗ (CDC13,
400 MHz) 2,47 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 6,75-6,79 (2 H, m),
6,87-6,90 (2 H, m), 7,15-7,29 (2 H, m), 7,38-7,41 (1 H, m); MS m/z (TS + ) 280, 282 (MH+) .
Preparativní postupy
Preparativní postup 1
2- [4-(Methylsulfanyl)fenoxy]benzaldehyd
KjCO3, DMF, Δ «♦ ·· • ·· • ♦ « » ♦ « « toto ·· • to
139
2-Fluorbenzaldehyd (31,6 ml, 300 mmol) a 4-(methylmerkapto)fenol (46,27, 330 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (500 ml). K dimethylformamidovému roztoku se přidá uhličitan draselný (62,2 g, 450 mmol). Reakční směs se 12 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnoti a odpaří do sucha. Zbytek se odpaří s toluenem a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej obsahující požadovaný aldehyd (84,4 g), který je znečištěn asi 15 % výchozího fenolu, ale jeho čistota je dostatečná pro přímé použiti v následujícím stupni. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,47 (3 H, s), 6,87 (1 H, d) , 6,99 (2 H, m) , 7,17 (1 H, m), 7,29 (2 H, m), 7,49 (1 H, m), 7,92 (1 H, d), 10,49 (1 H, s). V případě potřeby je surovou směs možno přečistit mžikovou chromatografií [SiO2; ethylacetát/hexany (2—>10%) ] . Získá se čistý vzorek požadovaného aldehydu.
Alternativně je titulní sloučeninu možno připravit následujícím způsobem:
Uhličitan draselný (538,7 g, 3,89 mol) a 4-(methylmerkapto)fenol (400 g, 2,85 mol) se postupně přidají k dimethylformamidu (3 litry). Ke vzniklé směsi se přidá 2-fluorbenzaldehyd (322 g, 2,59 mol). Výsledná směs se během 92 hodin zahřeje na 100°C. Po 19 hodinách se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (2 litry). Vodná směs se ochladí na teplotu nižší než 10°C a její pH se 2,5M kyselinou chlorovodíkovou (1,5 litru) upraví na 2, přičemž se teplota udržuje pod 10°C. Ke směsi se přidá voda (2,6 litru) a vodná suspenze se 2 hodiny udržuje při teplotě nižší než 5°C. Získaná suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje vodou (4x1 litr). Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a z roztoku se oddestiluje rozpouš140 • · « • · ♦ · · · · ·
• * ·♦· ♦
tědlo, aby se azeotropicky odstranila voda. Ke zbytku se přidá čerstvý dichlormethan. Suchý dichlormethanový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě oleje (634 g, 100 %).
Preparativní postupy 2 až 18
Reakce podle preparativního postupu 1 se opakuje za podobných podmínek za použití obchodně dostupných fenolů a 2-fluorbenzaldehydů. Získají se dále uvedené sloučeniny. Každá reakce se pečlivě monitoruje chromatografií na tenké vrstvě a nechá se probíhat, dokud není považována za úplnou. Data pro získané sloučeniny jsou uvedena v následující tabulce.
Prep. | R4 | R5 | (R3)n | Data |
2 | H | Br | 3-CFa | 8h(CDCI3, 300MHz) 6,82 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,09 (1H, s), 10,40 (1H, s) |
3 | H | Br | 4-CF3 | δΗ (CDCI3, 300MHz) 6.87 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,61-7,72 (3H, m), 8,08 (1H, s), Í0,36 (1H, s); MS m/z (TS+) 344,346 (MH+). |
4 | H | H | 4-CF3 | δΗ (CDCI3, 300MHz) 7,00 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,28 (3H, m), 7,62 (3H, m), 7,98 (1H, d), 10,49 (1H, s) |
5 | Br | H | 4-CF3 | δΗ (CDCI3, 300MHz) 7,11 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,42 (1H, d), 7,69 (2H, d), 7,84 (1H, d), 10,40 (1H, s) |
6 | H | H | 4-OCF3 | δΗ (CDCl3, 300 MHz) 6,92 (1H, d), 7.08 (2H, m), 7,23 (3H, m), 7,55 (1H, m), 7,96 (1H, dd), 10,50 (1H, s); MS m/z (TS+) 300 (MNH/). |
7 ' | H | Br | 4-OCF3 | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 6,81 (1H, d), 7,08 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,62 (1H, dd), 8.£4 (1H, d), 10,40 (1H, s) |
8 | Br | H | 4-OCF3 | δΗ (CDCI3. 300 MHz) 7,05 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,35 (1H, dd), 7,80 (1H, d), 10,45 (1H, s) |
9 | H | Br | 4-SMe | δΗ (CDCl3, 300 MHz) 2,49 (3H, s), 6,78 (1H, d), 6,98 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,48 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 10,44 (1H, s); MS m/z (TS+) 340 (MNH?) |
141
Φ 4
4 > · « * t • »
10 | H | F | 4-SMe | δΗ (CDCI3i 300 MHz) 2,49 (3H, s), 6,86-6,99 (3H, m), 7,19-7,30 (3H, m), 7,58 (1H, m), 10,40 (1H, d) |
11 | H | H | 4-SMe | δΗ (CDCI3,.400 MHz) 2,47 (3H, s), 6,87 (1H, d), 6,99 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,92 (1H, d), 10,49 {1H, s) |
12 | H | H | 3-OCF3 | δΗ (CDCl3,400 MHz) 6,97 (3H, m), 7,.03 (1H, d), 7,26 (1H, m), 7,40 (1H. m), 7,57 (1H, m), 7,98 (1H, m), 10,45 (1H, s); MS m/z (TS+) 300 (MNH4 +). |
.13 | H | MeO | 4-SMe | 6h(CDC13, 300MHz) 2,48 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,90 (3H, m), 7,10 (1H, dd), 7,26 (2H, d), 7,40 (1H, d), 10,39 (1H, s) |
14 | Br | H | 4-SMe | 5h(CDCI3, 300MHz) 2,50 (3H, s), 7,00-7,06 (3H, m), 7,29-7,34 (3H, m), 7,88 (2H, d), 10,46 (1H,s) |
15 | H | H | 4-Br | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 6,90 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,22 (1H, t), 7,48 (2H, d), 7,52 (1H, m), 7.94 (1H,d), 10,46 (1H,s) |
16a | H | Br | 3- OMe 4- SMe | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,46 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,65 (2H, m), 6,83 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 8,04 (1H, d), 10,46 (1H, s); MS m/z (TS+) 370/372 (MNH4 +) |
17b | H | Br | 3- CF3 4- SMe | δΗ (CDCIj, 300 MHz) 2,55 (3H, s), 6,81 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,66 (1H, d), 8,08 (1H,S), 10,43 (1H, s) |
18 | MeO | MeO | 4-SMe | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,43 (1H, s), 6,95 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,38 (1H, s), 10,25 (1H, s); MS m/z (TS+) 305 (MH+). |
aPoužije se fenolu z preparativního postupu 35.
bPoužije se fenolu z preparativního postupu 34.
Preparativní postupy 19 až 20
Následující difenylethery se připraví podobným způsobem jaký je popsán v preparativnim postupu 1, za použití 2-chlor
- 5-nitrobenzaldehydu a vhodného fenolu dostupného na trhu.
142 ·· *· ·· tt
Dobrých výsledků při konverzi se v těchto případech dosáhne během kratší reakční doby (asi 3 hodiny).
Prep. | R3 | data |
19 | -SMe | δΗ (CDCIj, 400 MHz) 2,53 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,37 (2H, m), 8,30 (1H, dd), 8,79 (1H, d), 10,58 (1H, s); MS m/z (TS*) 307 (MNHýj. |
20 | -CF3 | δΗ (CDCI3, 400MHz) 6,98 (1H, d), 7,27 (2H, d), 8,36 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 10,55 (1H, s); MS m/z (TS*) 311 (MH+) |
Preparativní postup 21
N,N-Dimethyl-N-{2 -[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}amin
SMa
MejNH.HCI, EtjN,
THF, DCM, NaBHíOAcJj
SMa
Aldehyd z preparátivního postupu 1 (21,23 g, 87 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poměru 1:1 (vždy 180 ml) spolu s hydrochloridem dimethylaminu (7,81 g, 95,8 mmol) a triethylaminem (36,4 ml, 261 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá tricetoxyborhydrid sodný (27,7 g, 130,7 mmol). Reakční směs se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, poté odpaří a rozdělí mezi dichlormethan a vodu (vždy 1000 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej. Zbytek je možno přečistit mžikovou chromatografií [SiO2; { (MeOH/880 NH3) (9:1)} (0—>5%) v DCM] . Ziská se požadovaná aminová volná báze ·'···
143 sloučeniny ve formě hnědého oleje. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,26 (6 H, s), 2,46 (6 H, s), 3,45 (2 H, s), 6,84-6,90 (3 H, m), 7,13 (1 H, t), 7,20-7,26 (3 H, m), 7,46 (1 H, d); MS m/z (TS+) 274 (MH+). Alternativně je surový reakční produkt možno přečistit tak, že se připraví a vykrystaluje hydrochloridová sůl: Surový produkt se rozpustí v diethyletheru (150 ml) a k míchanému roztoku se přidá kyselina chlorovodíková (1M) v diethyletheru (150 ml). Hydrochloridová sůl požadované dimethylaminové sloučeniny se shromáždí ve formě bílé pevné látky (22,58 g, 84 %) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,43 (3 H, s) , 2,80 (6 H, d) , 4,32 (2
H, s), 6,86 (1 H, d), 6,93 (2 H, d), 7,20 (1 H, t), 7,25 (2 H, m), 7,36 (1 H, dt) 7,85 (1 H, dd), 12,47 (1 H, br).
Alternativně je hydrochloridovou sůl titulní sloučeniny možno připravit následujícím způsobem
Roztok produktu z preparativního postupu 1 (390 g, 1,59 mmol) v dichlormethanu (2,73 litru) se přidá k tetrahydrofuranu (2,73 litru). Ke vzniklé směsi se postupně přidá hydrochlorid dimethylaminu (143 g, 1,75 mol) a triethylamin (485 g, 4,80 mmol). Reakční teplota se upraví na 20°C a po 1 hodině se ke směsi přidá triacetoxyborhydrid sodný (508 g, 2,93 mol) a po 20 hodinách dichlormethan (3,9 litru) a během 0,5 hodiny 8% roztok hydrogenuhličitanu sodného (3,9 litru). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (2,5 litru). Vrstvy se znovu oddělí a organická vrstva se zkoncentruje na objem
I, 65 litru. Po přídavku ethylacetátu (2,89 litru) se odstraní rozpouštědlo, přičemž se objem směsi doplňuje čerstvým ethylacetátem do konečného objemu 2,92 litru. Roztok se poté ochladí na teplotu nižší než 5°C a přidá se k němu 6,75M kyselina chlorovodíková v isopropylalkoholu (0,25 litru, 1,69 mol). Během přídavku se teplota udržuje pod 10°C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě nižší než 5°C. Výsledná suspenze se • · • tt ♦ · • •tttt • tt
144 přefiltruje a oddělený produkt se promyje ethylacetátem (2 x 0,39 litru) a přes noc suší ve vakuové sušárně při 50°C. Získá se požadovaný produkt ve formě práškovíté pevné látky (308,3 g, 63 %) .
Preparativní postupy 22 až 25
Aminy z preparativních postupů 22 až 25 se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 21.
Me.. zMe N
Prep. | Výchozí látka | R3 | Data |
22 (HCl | Prep. 4 | 4-CF3 | δΗ (CDCI3, 300MHz) 2,79 (6H, s), 4,28 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,29 (1H, t), 7,42 (1H, t), 7,63 (2H, d), 7,95 (1H, d); MS m/z (TS+) 296 (MH+). |
23 | Prep. 6 | 4-OCF3 | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2,25 (6H, s), 3,44 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,17 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,49 (1H, d); MS m/z (TS+) 312 (MH*). |
24 | Prep. 12 | 3-OCF3 | δΗ (CDCI3l 400 MHz) 2,23 (6H, s), 3,41 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,49 (1H, d); MS m/z (TS+) 312 (MH+). |
25 | Prep 15 | 4-Br | HCIšůl δκ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,71 (6H, s), 4,30 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7.07 (2H, d), 7,22 (1H, t), 7,42 (1H, t), 7,60 (2H, d), 7,78 (1H,d) |
Preparativní postup 26
N-Methyl-N-{2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzyl}amin o HN^
OCF,
MaNH„ EtOH, NaBH, '0
OCF, • «0·
145
Aldehydová sloučenina z preparativního postupu 6 (2,5 g, 8,86 mmol) se rozpustí v roztoku monomethylaminu v ethanolu (asi 8M) (11 ml, 88 mol). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá směs tetrahydrofuranu a ethanolu v poměru 1:1, aby se usnadnilo rozpouštění, a tetrahydroboritan sodný (3,35 g, 88,6 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá, rozloží opatrným přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1M) (až do skončení vývoje plynu), zalkalizuje vodným hydroxidem sodným (2M) a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek se [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)] . Získá se požadovaná aminová sloučenina ve formě bezbarvého oleje (2,23 g, 84 %). δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,72 (1 H, br), 2,42 (3 H, s), 3,77 (2 H, s), 6,92 (3 H, m), 7,16 (3 H, m), 7,23 (1 H, m), 7,41 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 298 (MH+).
Preparativní postup 27
N-Methyl-N-{2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]benzyljamin
Titulní amin se syntetizuje za použití podmínek popsaných v preparativním postupu 26 z aldehydové sloučeniny z prepara-
tivního | postupu 26. δΗ | (CDC13, 300 MHz) | 2,57 | (3 H, | s) , | 4,14 | (2 |
H, s) , | 5,50 (2 H, brs) | , 6,88 (1 H, d), | 7,18 | (3 H, | m) , | 7,34 | (1 |
H, t) , | 7,61 (2 H, d), | 7,70 (1 H, d); MS | m/ z | (TS+) | 282 | (MH+) |
146
Preparativní postup 28
N-Methyl-N-{2 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}amin
HN
Titulní amin se připraví z aldehydu z preparativního postupu 1 způsobem popsaným v preparativním postupu 26. δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,41 (3 H, s), 2,45 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 6,84 (1 H, d) , 6,94 (2 H, d), 7,15 (1 H, m), 7,28 (3 H, m), 7,43 (1 H, d) ; MS m/z (TS+) 260 (MH+).
Preparativní postup 29
N-{2 -[4 -(Ethylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N,N-dimethylamin
Produkt z preparativního postupu 25 (1,09 g, 3,18 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (3,2 ml). Výsledný roztok se smísí s ethanthiolátem sodným (535 mg, 6,36 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (367 mg, 1155,57). Reakční směs se přes noc za míchání zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi vodu a diethyleether (vždy 100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (100 ml). Spojené etherové vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a
4· ·· ·* ·«·»
147 odpaří na jasně červený olej. Po přečištění [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)] se získá oranžový olej, který se rozpustí v ethylacetátu (10 ml). Ethylacetátový roztok se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (1M) v diethyletheru (5 ml). Ze směsi se odpaří rozpouštědla. Vzniklá béžová pevná látka se překrystaluje z vroucího ethylacetátu. Získá se krémově zbarvený prášek
(491 | mg, | , 54 %) | 1,30 | (3 | H, t) | , 2,80 | (6 H, d) , 2,92 (2 H, q) |
4,31 | (2 | H, d) , | 6,88 (1 | H, | d) , | 6,94 (2 | H, d), 7,23 (1 H, t), |
7,38 | (2 | H, d) , | 7,87 (1 | H, | d) ; | MS m/ z | (ES+) 288 (MH+) |
P r | e p a r a t | i v | ní p | o s t u p 3 0 |
5-(Aminosulfonyl)-2-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-N-methylbenzamid
Sulfonamid z preparativního postupu 67 (405 mg, 1,7 mmol) se smísí s fenolem z preparativního postupu 35 (297 mg, 1,7 mmol), uhličitanem draselným (362 mg, 2,6 mmol) a dimethylformamidem (10 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 110°C, poté ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou, kyselinou chlorovodíkovou (2M) okyselí na pH 3 a extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1-+90:10:1)]. Získá se titulní amid ve formě hnědého oleje (600 mg, 90 %). δΗ (DMSOd6í 400 MHz) 2,33 (3 H, s), 2,75 (3 H, d) , 3,75 (3 H, s), 6,69 (1 H, d), 6,82 (1 H, s), 6,86 (1 H, d), 7,16 (1 H, d), 7,30 (2 » *···
H, s), 7,75 (1 Η, d), 8,07 (1 Η, s), 8,25 (1 Η, m); MS m/z (TS+) 383 (MH+) .
Preparativní postupy 31 až 33
Následující amidy se připraví způsobem popsaným v prepa rativním postupu 30 za použití sulfonamidu z preparativního postupu 67 a uvedeného fenolu.
Prep. | Výchozí látka | (R3)n | 1H NMR Data |
31 | 4-SMe | óh(CDCI3, 400MHz) 2,46 (3H, s), 3,46 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,97 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,15 (1H, s), 7,21 (2H, d), 7,64 (1H, d), 11,60 (1H, br); MS m/z (TS+) 353 (MH+). | |
32 | Prep,36 | 4-OMe 3-SMe | 5h(CD3OD, 400MHz) 2,36 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,87 (2H, m), 6,99 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, s); MS m/z (ESj 381 (MH j. |
33 | Prep.34 | 3- CF3 4- SMe | δΗ (CDCi3, 400 MHz) 2,56 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,39 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,71 (1H,d) |
Preparativní postup 34
4-(Methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)fenol
(1) NaSMe, DMF
(li) Fa, AcOH
(ii) NaNOj. H2SO4
CuíNO,^
CUjO
• ·
149 *· ·· • t « · • · ·· · ί · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ···· • · • · • · (i) Tvorba sulfidu: 1-(methylsulfanyl)-4-nitro-2-(trifluormethyl )benzen
2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid (30 ml, 218,4 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (218 ml). Výsledný roztok se smísí se 4,4'-thiobis(6-terc-butyl-meta-kresolem) (150 mg, 0,4 mmol) a poté methanthiolátem sodným (15 g, 214 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté odpaří na malý objem. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu (vždy 1000 ml). Organická frakce se postupně promyje vodou a vodným chloridem sodným (vždy 750 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento zbytek se přečistí [SiO2; ethylacetát/pentan (5:95->10:90)] . Získaná směs dvou sloučenin se dále přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/pentan (10:90->40:60)] . Získá se titulní sulfid (7,96 g, 15 %) . ÓH (CDC13, 400 MHz) 2,58 (3 H, s), 7,39 (1 h, d), 8,28 (1 H, dd),
8,46 (1 H, d) (ii) Redukce nitroskupiny
Suspenze sulfidu ze stupně (i) v kyselině octové (168 ml) a vodě (25 ml) se smísí se železným prachem (11,25 g, 201 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté odpaří na malý objem. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát (200 ml) a přefiltruje přes arbocel. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej, který obsahuje titulní anilin mírně znečištěný kyselinou octovou (8 g, asi 100 %) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,40 (3 H, s), 6,77 (1 H, dd), 6,95 (1 H, d), 7,32 (1 H, d).
150 • · (iii) Tvorba diazoniové soli/hydrolýza: 4 -(methylsulfanyl)-3 -(trifluormethyl)fenol
Suspenze anilinu ze stupně (ii) (8,00 g, 38,2 mmol) ve vodě se smísí s koncentrovanou kyselinou sírovou (20 ml). Výsledná směs se za intenzivního míchání ochladí na 0°C a přikape se k ní roztok dusitanu sodného (2,9 g, 42,1 mmol) ve vodě (15 ml). Po dokončení přídavku se směs při této teplotě míchá dalších 30 minut, kdy dojde k jejímu rozpuštění. K roztoku se přidá roztok hemipentahydrátu dusičnanu měďnatého (120 g, 516 mmol) ve vodě (900 ml) a poté pevný oxid měďný (4,9 g, 34,4 mmol). V intenzivním míchání se pokračuje, dokud neustane vývoj dusíku (10 až 15 minut). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (2 x 400 ml). Spojené organické fáze se extrahují vodným hydroxidem sodným (1M) (3 x 100 ml).
Spojené hydroxidové frakce se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahují diethyletherem (2 x 150 ml). Spojené organické frakce se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej (3,5 g, 44 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,44 (3 H, s), 5,50 (1 H, brs), 6,97 (1 H, dd), 7,16 (1 H, d), 7,38 (1 H, d); MS m/z (ES+) 207 (M-H+)
Preparativní postup 35
3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)fenol
151 • · · (i) Tvorba benzyletheru: 6 -(benzyloxy)-1,3-benzoxathiol-2-on
6-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on (50 g, 297 mmol) s rozpustí v dimethylformamidu (500 ml). Vzniklý roztok se smísí s benzylbromidem (53 ml, 446 mmol) a uhličitanem draselným (82 g, 595 mmol). Výsledná směs se přes noc pod atmosférou dusíku zahřívá na 60°C a poté odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezí diethylether (700 ml) a vodu (400 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (2 x 800 ml). Spojené organické frakce se promyjí vodou (2 x 500 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento zbytek se přečistí [SiO2; ethylacetát/pentan (1:19-+1:9)] . Získá se pryskyřičná bílá pevná látka, která se trituruje se směsí diethyletheru a pentanu. Získá se požadovaný benzylether ve formě bílé pevné látky (17,65 g, 23 %). δΗ (CDC13, 300 MHz)
5,10 (2 H, s), 6,92 (1 H, d), 6,98 (1 H, s), 7,28 (1 H, d), 7,35-7,45 (5 H, m) ; MS m/z (TS + ) 276 (MNH4 +) .
(ii) Hydrolýza thioxolonového kruhu: 5- (benzyloxy)-2sulfanylfenol
Benzylether ze stupně (i) (17,55 g, 67,9 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (125 ml). Vzniklý roztok se smísí s vodným hydroxidem sodným (2M, 125 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a odpaří se z ní tetrahydrofuran. Získaný vodný roztok se promyje diethyletherem (3 x 10 ml). Vodná vrstva se poté koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1, což vyvolá šumění. Směs se poté extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej (13,65 g, 86 %). δΗ (CDC13, 300 MHz) 5,08 (2 H, s), 6,40 (1 H, s), 6,55 (1 H, d), 6,63 (1 H, s), 7,307,45 (5 H, m) ; MS m/z (TS + ) 250 (MNH4 +).
• · · · ·· ·· ··
(iii) Methylace fenolu a thiofenolu: 4 -(benzyloxy)-2-methoxy-1-(methylsulfanyl)benzen
Směs thiofenol-fenolu ze stupně (ii) (13,5 g, 58,1 mmol) a uhličitanu draselného (9,65 g, 69,7 mmol) v dimethylformamidu (150 ml) se při 0°C smísí s methyljodidem (7,97 ml, 128 mmol), nechá zahřát na teplotu místnosti, 3 dny míchá a odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu (150 ml) a diethylether (150 ml). Vodná vrstva se odstraní a extrahuje dalším diethyletherem (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento zbytek se přečistí [SiO2; ethylacetát v pentanu (2%—>4%)] . Získá se olej, který po vysušení za vakua ztuhne na bílou pevnou látku (11,5 g, 65 %). δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,40 (3 H, s), 3,90 (3 H, s) , 5 08 (2 H, s), 6,57 (2 H, s), 7,20 (1 H, dd), 7,35-7,45 (5 H, m); MS m/z (TS+) 261 (MH+) .
(iv) Štěpení benzyletheru: 3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenol
Benzylether ze stupně (iii) (9,27 g, 39,5 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml). K roztoku se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá ethanthiol (5 ml) a BF3.OEt2 (5 mL, 39,5 mol). Reakční směs se přes noc míchá, poté rozloží kyselinou chlorovodíkovou (2M), dalších 30 minut míchá, hydroxidem sodným (2M) zalkalizuje na pH 10 a promyje ethylacetátem (3 x 50 ml). Vodná vrstva se přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2M) znovu okyselí na pH 1 a extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; EtOAc/pentan (1:9—>1:4)] . Získá se požadovaná fenolová sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (1,73 g, 28 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,21 (3 H, s), 3,70 (3 H,
153
s) , 6,30 (1 H, d) , 6,35 (1 H, s), 6,96 (1 Η, d), 9,39 (1 Η, brs)
Preparativni postup 36
4-Methoxy-3 -(methylsulfanyl)fenol
(i) Tvorba allyletheru: 5-(allyloxy)-1,3-benzoxathiol-2-on
5-Hydroxy-l,3-benzoxathiol-2-on (2 g, 11,9 mmol) [připravený způsobem popsaným v J. Org. Chem. 1990, 55, 2736] se rozpustí v acetonu (13 ml). Acetonový roztok se smísí s uhličitanem draselným (3,29 g, 23,8 mmol) a poté allylbromidem (1,13 ml, 13,1 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá pod atmosférou dusíku a poté odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether (vždy 50 ml). Organická frakce se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (50 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej. Po přečištění mžikovou chromatografií [SiO2; pentan/ethylacetát (95:5-+90:10)] se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (1,9 g, 77 %) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 4,50 (2 H, d), 5,28 (1 H, d), 5,38 (1 H, d), 6,00 (1 H, ddt) , 6,83 (1 H, dd) , 6,91 (1 H, d) , 7,15 (1 H, d) • ·· ·
154 (ii) Hydrolýza thiokarbonátu: 4 -(allyloxy)-2-sulfanylfenol
Allylether ze stupně (i) (834 mg) se rozpustí v odplyněném tetrahydrofuranu (5 ml). Vzniklý roztok se smísí s odplyněným vodným roztokem hydroxidu sodného (2M, 5 ml, 10 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, poté přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2M) okyselí na pH 1, což vyvolá vývoj plynu a extrahuje diethyletherem (2 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na čirý olej, kterého se přímo použije v následujícím stupni. δΗ (CDC13, 300 MHz) 3,13 (1 H, s), 4,49 (2 H, d), 5,30 (1 H, d), 5,44 (1 H, dt), 5,76 (1 H, s), 5,97-6,12 (1 H, m), 6,79-6,96 (2 H, m), 7,16-7,25 (1 H, m) .
(iii) Methylace fenolu a thiofenolu: 4 -(allyloxy)-l-methoxy-2-(methylsulfanyl)benzen
Thiofenol ze stupně (ii) se ve formě roztoku v acetonu (4 ml) přidá k suspenzi uhličitanu draselného (1,66 g, 12 mmol) v acetonu (4 ml) a methyljodidu (623 μΐ, 10 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté odpaří na pryskyřičný zbytek. Tento zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu (vždy 50 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (50 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej. Po přečištění mžikovou chromatografii [SiO2, pentan/ethylacetát (19:1—>10:1] se získá titulní allylether ve formě oleje (556 mg, 66 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,38 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 4,44 (2 H, d), 5,23 (1 H, d), 5,36 (1 H, d), 6,00 (1 H, ddt), 6,61 (1 H, d), 6,69-6,72 (2 H, m)
155
• to (iv) Deallylace allyletheru: 4-methoxy-3-(methylsulfanyl)fenol
Allylether ze stupně (iii) (556 mg, 2,64 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (26 ml) spolu s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (153 mg, 0,13 mmol). Vzniklá směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (600 mg, 15,9 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a přes noc míchá. Analýza pomocí TLC ukáže, že konverze proběhla přibližně z 50 %. K reakční směsi se tedy přidá další dávka tetrakis(trifenylfosfin)palladia (153 mg, 0,13 mmol). Reakční směs se za míchání 12 hodin zahřívá na 45°C, poté rozloží opatrným přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (až do ukončení vývoje plynu) a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutooranžový olej. Po přečištění mžikovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)] se získá požadovaný titulní fenol ve formě bezbarvého oleje (425 mg, 90 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,39 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,97 (1 H, s), 6,57 (1 H, dd), 6,67 (1 H, S), 6,68 (1 H, d).
Preparativní postup 37 tert-Butyl-5-brom-2 -[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl )fenoxy]benzyl(methyl)karbamát
Roztok aminu z příkladu 27 (822 mg, 2,02 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě místnosti smísí di(terč-butyl)• ·« · * ·· ·· ·· •« · · · · ·· • · · · · · ·
dikarbonátem (530 mg, 2,43 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté promyje kyselinou chlorovodíkovou (2M, 5 ml) a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na světle Žlutý olej (1,17 g, asi 100 %) . δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,57 (9H, brs), 2,50 (3 H, brd), 2,87 (3 H, brs), 4,43 (2 H, brs), 6,78 (1 H, brt), 7,04 (1 H, brs), 7,27 (1 H, obs), 7,33-7,50 (3 H, brm) ; MS m/z (TS+) 508 (MH+)
Preparativní postupy 38 až 39
Qr«
Následující Boc-chráněné arylbromidy se připraví způsobem popsaným v příkladu 37 z odpovídajícího sekundárního aminu.
Prep. | Výchozí látka | (R3)n | data |
38 | př. 26 | 3- OMe 4- SMe | 6h(CDCI3, 400MHz) 1,48 (9H, brm), 2,40 (3H, s), 2,90 (3H, brm), 3,85 (3H, s) 4,45 (2H, brm), 6,45 (1H, dd), 6,54 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,39 (1H, brs); MS m/z (TS+) 470 (MH+) |
39 | př. 23 | 4-SMe | δΗ (CDCI3i 400 MHz) 1,39 (9H, s), 2,41 (3H, s), 2,83 (3H, br), 4,39 (2H, brs), 6,68 (1H, d), 6,80 (2H, d), 7,15-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, s); MS m/z (TS+) 440 (MH+), 340 ([M-Boc]H+) |
Preparativní postup 40
Methyl-3-{ [ (tert-butoxykarbonyl) (methyl)amino]methyl}-4- [4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)fenoxy]benzoát • ··
157
Arylbromid z preparativního postupu 37 (1,02 g, 2,02 mmol) se rozpustí v methanolu (15 ml). Methanolický roztok se v nerezové nádobě smísí s triethylaminem (0,85 ml, 6,60 mmol), octanem palladnatým (45 mg, 0,202 mmol), trifenylfosfinem (106 mg, 0,404 mg). Směs se umístí pod atmosféru oxidu uhelnatého (687 kPa) a 24 hodin zahřívá na 100°C. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií [SiO2; ethylacetát/pentan (1:9->1:3)]. Získá se požadovaný titulní ester ve formě žlutého oleje (412 mg, 42 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,41 (9 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,85 (3 H, brs), 3,87 (3 H, s), 4,50 (2 H, brs), 6,79 (1 H, d), 7,07 (1 H, d), 7,28 (1 H, s), 7,38 (1 H, d), 7,87 (1 H, d), 7,97 (1 H, brs); MS m/z 397 [M-(OMe)-(t-Bu)]
Preparativní postupy 41 až 42
Následující estery se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 40 z odpovídajícího arylbormidu.
Prep, | Výchozí látka | (R3)n | data |
41 | Prep. 38 | 3- OMe 4- SMe | 8H.(CDCI3, 400MHz) 1,50 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, brs), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,57 (2H, brm), 6,59 (2H, m), 6,84 (1 H,d ), 7,89 (1H, d), 8,00 (1H, brm); MS m/z (TS+) 448 (MH+) |
42 | Prep, 39 | 4-SMe | δΗ (CDC13i 400 MHz) 1,42 (9H, s), 2,43 (3H, s), 2,90 (3H, brs), 3,85 (3H, s), 4,51 (2H, brd), 6,76 (1H, d), 6r91 (2H, d), 7,28 (2H, m), 7,83 (1H, d), 7,95 (1H, brd); MS m/z (TS+) 418 (MH*) |
• 0
158
0 ·♦ 0 0 ·00· • · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 000 0 0 0 00 0 0 00 0
00 00 00
Preparativní postup 43
3-{ [ (tert-Butoxykarbonyl) (methyl)amino]methyl}-4- [4(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)fenoxy]benzoová kyselina
Ester z preparativního postupu 40 (400 mg, 0,82 mmol) se rozpustí v methanoiu (5 ml) a vodě (2 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan draselný (114 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a odpaří do sucha. Zbytek se zředí ethylacetátem (10 ml) a vodou (5 ml) a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M, 2-3 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (5 ml). Spojené organické frakce s promyjí vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej (388 mg, 100 %). δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,47 (9H, s), 2,54 (3 H, s), 2,95 (3 H, brs), 4,57 (2 H, brs), 6,83 (1 H, d), 7,15 (1 H, dd), 7,35 (1 H, s), 7,42 (1 H, d), 7,99 (1 H, d), 8,07 (1 H, brs); MS m/z (TS+) 489 (MNH4 +)
Preparativní postup 44
3-{ [(tert-Butoxykarbonyl) (methyl)amino]methyl}-4 -[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzoová kyselina
159
Ester z preparativního postupu 42 (2,31 g, 5,39 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranový roztok se smísí s vodným hydroxidem lithným (1M). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ni většina tetrahydrofuranu. Poté se směs okyselí nasyceným vodným chloridem amonným a zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se přefiltruje. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na bílou pěnu (asi 2,3 g, asi 100 %), která se dále nečistí. δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,45 (9 H, s), 2,51 (3 H, s), 2,91 (3 H, brs), 4,55 (2 H, brd), 6,80 (1 H, d), 6,98 (2 H, d), 7,29 (2 H, d), 7,92 (1 H, d), 8,03 (1 H, brd) ; MS m/z (TS+) 404 (MH+)
Preparativní postup 45
3-{ [ (tert-Butoxykarbonyl) (methyl)amino]methyl}-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzoová kyselina
HO'
·· φφφφ
160 φφ
Titulní karboxylové kyselina se připraví z esteru z preparativního postupu 41 za použití způsobu popsaného v preparatívním postupu 44. δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,43 (9 H, s), 2,39 (3 H, s), 2,87 (3 H, brs), 3,81 (3 H, s) , 4,52 (2 H, brm), 6,54 (2 H, m), 6,79 (2 H, d), 7,13 (1 H, d) , 7,90 (1 H, d), 8,00 (1
H, brm) ; MS m/z (ES+) 432 (M-H+)
Preparativní postup 46 tert-Butyl-5-(aminokarbonyl)-2-[4-(methylsulfanyl)-3-(trifluormethyl)fenoxy]benzyl(methyl)karbát
Karboxylové kyselina z příkladu 43 (388 mg, 0,82 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s triethylaminem (287 μΐ, 2,06 mmol), 1-hydroxybenzotriazolem (139 mg, 1,03 mmol) a WSCDI (205 mg, 1,07 mmoll). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá nasycený tetrahydrofuranový roztok amoniaku (2 ml, nadbytek). Reakční směs se přes noc míchá, poté okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M, 5 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem (10 ml se stopou přidaného methanolu). Spojené extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.
Získá | se | : bílá | pevná | látka | (3 | 96 | mg, | 100 %) . | δΗ (CD3OD, | 300 MHz) | ||
1,41 | (9 | H, | s) | , 2,54 | (3 | H, | s) | / | 2,90 | (3 H, s) | , 4,58 (2 | H, s) , |
6,95 | (1 | H, | d) | , 7,21 | (1 | H, | d) | t | 7,30 | (1 H, s) | , 7,60 (1 | H, d) , |
7, 83 | (1 | H, | d) | , 7,91 | (1 | H, | s) | / | MS miz (TS+) | 488 (MNH4) |
aa aaaa
161 • a a a a a • · · • · · a aa aa
Preparativní postupy 47 až 54
Následující amidy se vyrobí z vhodných karboxylových kyselin způsobem popsaným v příkladu 46.
R'
O'Bu
O
Me
Prep, | Výchozí látka | R5 | (R3)n | data |
47 | Prep 44 | 0 | 4-SMe | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 1,48 (9H, s),· 2,50 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,57 (2H, m), 3,66 (2H, m), 4,54 (2H, brs), 6,45 (1H, brs), 6,83 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,49 (1H, m), 7,72 (1H, s); MS m/z (TS+) 461 (MH+) |
48 | Prep 44 | H°— | 4-SMe | δΗ (CDCIj, 300 MHz) 1,40 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,53 (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,46 (2H, s), 6,74 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,23(2H, d), 7,61 (1H, d), 7,71 (1H, s); MS m/z (TS+) 447 (MH+) |
49 | Prep 44 | ViÁ 0 | 4-SMe | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1,22 (2H, s), 1,42 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,86 (3H, brs), 4,10 (2H, s), 4,51 (2H, brs), 6,78 (2H, d), 6,89 (2H, d), 7,24 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,74 (1H, s); MS m/z (TS+) 378 (MNH?) |
50 | Prep 44 | 4-SMe. | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1,25 (3H, d), 1,43 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4.50 (2H, brs), 6,80 (1H,m), 6,89 (2H,d), 7,25 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, s); MS m/z (TS*) 361 (([M-Boc]H*) | |
51 | Prep 44 | 4-SMe | δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,24 (3H, d), 1,42 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,81 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,23 (1H, brs), 4,49 (2H, brs)., 6,18 (1H, brs), 6,79 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,67 (1H, s); MS m/z (TS*) 361 ([MBoc]H+) | |
52 | Prep 44 | 4-SMe | δΗ (CDCI3, 300 MHz) 1,44 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,87 (3H, brs), 2,97 (3H, d), 4,51 (2H, s), 6,32 (1H, brs), 6,79 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,46 (1H, d), 7,.70 (1H, s); MS m/z (TS*) 418 (MH*) |
·00 0
162 • · 0· 0· •0 ·· 0 0 0 0 0 0 * 0 0 · 00 0 0 0 000 00 000 0 0 0 0000 00 000 000 00 00 »0
53 | Prep.45 | A | 3- OMe 4- SMe | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1,42 (9H, brs), 2,39 (3H, s), 2,88 (3H, brs), 3,82 (3H, s), 4.,51 (2H, brs), 6,51 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,71 (1H, d); MS m/z (TS+) 450 (MNH/) |
54 | Prep,45 | 3- OMe 4- SMe | δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,43 (9H, brs), 2,39 (3H, s), 2,86 (3H, brs), 2,97 (3H, d), 3,80 (3H, s), 4,50 (2H, brs), 6,06 (1H, brm), 6,46 (2H, m), 6.82 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7.65 (1H, d); MS m/z (TS+) 464 (MH?) |
Preparativni postup 55
2-[4-(Methylsulfanyl)fenoxy]- 5-nitrobenzonitril
0,N.
CN
Směs 2-chlor-5-nitrobenzonitrilu (3,75 g, 20,5 mmol), 4(methylsulfanyl)fenolu (3 g, 21,4 mmol) a uhličitanu draselného (3,4 g, 24,6 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se 2,5 hodiny zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se produkt znečištěný stopami 4-(methylsulfanyl) fenolu a dimethylformamidu (6,08 g, kvantitativní výtěžek). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,53 (3 H, s) , 6,90 (1 H, d) ,
7,08 (2 H, d), 7,36 (2 H, d), 8,30 (1 H, dd), 8,57 (1 H, d);
MS m/z (TS + ) 304 (MNH?) .
·· ·· • · · · φ « φ φ ·« «φφφ • φ φ φφφ
Preparativní postupy 56 až 58
163 * · φ φ φφ φ φ φ φ φ φ ·» φ φ
R® -CN
Následující difenylethery se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 55, z vhodných ortho-chlorbenzonítrilů (dostupných na trhu) a uvedených fenolových sloučenin.
Prep. | Výchozí látka | Rs | (R3)n | data |
56 | Prep .35 | no2 | 3- OMe, 4- SMe | 5H(CDCI3l 400MHz) 2,40 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,60 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,17 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,50 (1H, s); MS m/z (TS+) 334 (MNH/j |
57 | Prep.34 | no2 | 3- CF3, 4- SMe | δΗ (CDCl3, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,49 (2H, m), 8,37 (1H, dd), 8r60 (1H, d); MS m/z (TS+) 372 (MNH/) |
58 | - | Cl | 4-SMe | použit surový, MS m/z (TS+) 293 (MH+). |
Preparativní postup 59
5-Amino-2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzonitril
HjN.
CN
Železný prach (8,0 g, 143 mmol) se během 10 minut po částech přidá k suspenzi nitrilu z preparativního postupu 55 (20,5 mmol) v kyselině octové (100 ml) a vodě (15 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež ·* »«··
164 > · « 1 » · »· • · 9 *
99 • * · · ·# 99 se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (250 ml) a vodný uhličitan draselný (10%, 300 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se světle hnědá pevná látka (5,01 g, 95 %) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,47 (3 H, s), 3,71 (2 H, br) ,
6,81 (2 H, s), 6,92 (3 H, m), 7,25 (2 H, m); MS m/z (TS+) 274 (MNH4 + ) .
Preparativní postupy 60 a 61
Následující aniliny se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 59, z vhodných nitrosloučenin.
Prep, | Výchozí látka | (R3)n ] | data |
60 · | Prep,56 | 3- OMe 4- SMe | δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 3,91 (2H, brs), 6,88 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7.40 (1H, d); MS m/z (TS+) 342 (MNH/) |
61 | Prep,57 | 3- CF3 4- SMe | δΗ (CĎCI3,400 MHz) 2,49 (3H, s), 3,91 (2H, brs), 6,88 (2H, s), 6,92 <1H, d), 7,19 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,40 (1H, d); MS m/z (TS+) 342 (MNH4 +) |
Preparativní postup 62
N-(3-Kyano-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyljmethansulfonamid
MeSOjHN.
,CN
91» • to tototo*
165 ·* to* • to·· «to i • to ·· to · « • to to« · to · · <
···· to · · i ·· ·· toi toto
Methansulfonylchlorid (3 ml, 38,8 mmol) se přidá k roztoku nitrilu z preparativního postupu 59 (5 g, 19,5 mmol) a triethylaminu (5,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a kyselinu chlorovodíkovou (2M, 50 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do tetrahydrofuranu (15 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku přidá hydroxid sodný (2M, 50 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá, poté okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M, 55 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se světle žlutá krystalická pevná látka (6,45 g, 99 %). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,50 (3 H, s), 3,03 (3 H, s), 6,47 (1 H, br), 6,86 (1 H, d), 7,02 (2 H, d), 7,32 (2 H, d), 7,37 (1 H, dd), 7,54 (1
H, d) ; MS m/z (ES+) 357 (MNa+) .
Preparativní postupy 63 a 64
Následující methansulfonamidy se připraví z odpovídajících anilinů způsobem popsaným v preparativním postupu 62.
MeSOjHN^x^.CN (R7„
Prep. | Výchozí látka | (R3)n | data |
63 | Prep.60 | 3-OMe . 4-SMe | 5h(CDCI3, 400MHz) 2,47 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,66 (2H, m), 6,90 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,55 (1H, d) |
64 | Prep.61 | 3- CF3 4- SMe | δΗ (CDCI3> 400 MHz) 2,52 (3H, s), 3,08 (3H, s), 6,89 (1H,'d), 7,21 (1H, d), 7,32-7,47 (3H, m), 7,58 (1H, s) |
166
Preparativní postup 65
N-{3-Kyano-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl)-N-methylmethansulfonamid
Me
Methyljodid (2,5 ml, 40,2 mmol) a uhličitan draselný (1,25 g, 9,04 mmol) se přidají k roztoku sulfonamidu z preparativního postupu 62 (2,7 g, 8,07 mmol) v acetonitrilu (40 ml).
Výsledná směs se 68 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do hydroxidu sodného (2M, 50 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,75 g, 98 %). δΗ
(CDC13, | 300 | MHz | ) 2,50 ( | (3 H, s), 2,87 (3 H, s), 3,30 ( | 3 H, s |
6,82 (1 | H, | d) , | 7,03 (2 | H, d), 7,32 (2 H, d), 7,49 (1 | H, dd) |
7,62 (1 | H, | d) ; | MS m/ z | (TS+) 366 (MNH4 +) . |
Preparativní postup 66
N-{3-Kyano-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}-N-(2 -hydroxyethyl)methansulfonamid
OH
MeSO/*
2-bromethanol
MeSOf .CN
SMe
KjCO* CHjCN .CN
SMe • ·· ·
2-Bromethanol (2,5 ml, 35,3 mmol) a uhličitan draselný (4,9 g, 35,6 mmol) se přidají k roztoku sulfonamidu z preparativního postupu 62 (2,7 g, 8,07 mmol) v acetonitrilu (40 ml). Výsledná směs se 68 hodin míchá při teplotě místnosti. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsí je ještě přítomna výchozí látka. Reakční směs se tedy dalších 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a nalije do hydroxidu sodného (2M, 50 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí vícenásobnou sloupcovou chromatografií (SiO2) . Získá se sloučenina uvedená v
nadpisu (1,90 g, | 62 %) . | δΗ (CDC13 | , 300 | MHz) 2, | 50 | (3 H, | s) , 3 , | 00 | |
(3 H, s), 3,77 (2 | H, m) , | , 3,80 | (2 | H, m) | , 6,83 | (1 | H, d) | , 7,04 | (2 |
H, d), 7,33 (2 H, | d), 7, | ,50 (1 | H, | dd) , | 7,67 (1 | H, | d) ; | MS m/z | |
(TS+) 396 (MNH4 + ) . | |||||||||
Prep | a r a | t i v | n | í p | O Ξ t U | P | 6 7 |
5-(Aminosulfonyl)-2-fluor-N-methylbenzamid
K suspenzi 5-(aminosulfonyl)-2-fluorbenzoové kyseliny [připravené podle Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(4), 582-587] (3,0 g, 13,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (WSCDI) (2,89 g, 15,06 mmol) a přikape roztok methylaminu v tetrahydrofuranu (2M,
8,21 ml, 16,42 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá. Surová reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi dichlormethanu, methanolu a • · ·· · · ·
• · · · · · | • · | «· ·· | • · | ||||
amoniaku | 84:14:2) | jako | elučního činidla. Získá | se | titulní | ||
amid (732 | mg, 23% | ) ve formě bílého | prášku. 1H NMR | (300 MHz, | d | ||
-MeOH): δ= | 2,97 (3 | H, s) , | 7,40 (1 H, | t), 8,05 (1 | H, | m) , 8,29 | (1 |
H, d). MS | m/z 250 | (MNH4) | + | ||||
P r e p | a r a | t i v n í | postup | 6 8 |
N1 - (3 -{3 -[(Dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}propanoyl)-4-methylbenzensulfonohydrazid
Reakcí nenasyceného amidu z příkladu 68 za redukčního podmínek popsaných v příkladu 71 se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Volná báze: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,28 (6 H, s), 2,36 (2 H, t), 2,41 (3 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,48-2,67 (2 H, brm),
2,77 (2 H, t), 3,48 (2 H, s), 6,74 (1 H, d), 6,84 (2 H, d), 6,91 (1 H, dd), 7,23-7,30 (5 H, m), 7,75 (2 H, d); MS m/z (TS+) 514,516 (MH+)
Preparativní postup 69
Ν' -(3 -{4 -[(Dimethylamino)methyl]-3 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}propanoyl)4-methylbenzensulfonohydrazid
x
169
Reakcí nenasyceného amidu z přikladu 68 za redukčního podmínek popsaných v příkladu 71 se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Volná báze: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,23 (2 H, t), 2,38 (3
H, | s) , | 2,48 | (3 | H, | s) , | 2,62 | (2 | H, | t) , 4,27 (2 | H, s) , | 6,68 (1 H, |
s) | i 6, | 97 (1 | H, | d) | , 7,04 (2 | H, | d) | , 7,30-7,34 | (4 H, m) | , 7,58 (1 | |
H, | d) , | 7,62 | (1 | H, | d) , | 9,64 | (1 | H, | s), 9,91 (1 | H, S) , | 10,34 (1 |
H, | brs | ) ; MS | m/ | z (ES + ) | 514 ( | :mh+ | ) |
Biologická aktivita
Řada sloučenin byla zkoušena na biologickou aktivitu, jako schopnost inhibovat vychytávání serotoninu lidskými transportéry serotoninu za použití následujícího postupu.
(i) Buněčná kultura
Buňky ledvin lidského embrya (HEK-293) stabilně transfekované lidským transportérem serotoninu (hSERT), transportérem noradrenalinu (hNET) nebo transportérem dopaminu (hDAT) se pěstují za standardních podmínek kultivace buněk (buňky se nechají růst při 37°C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého v kultivačním médiu DMEM doplněném 10% dialyzovaným fetálním telecím sérem (FCS) , 2mM L-glutaminem a 250 /zg/ml geneticinu) . Buňky se sklidí a získá se buněčná suspenze 750 000 buněk/ml.
(ii) Stanovení inhibiční aktivity
Všechny zkoušené sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu. Dimethylsulfoxidové roztoky se zkouškovým pufrem zředí na vhodné zkušební koncentrace. Zkouška se provádí na destičkách s 96 jamkami s plochým dnem. Buňky (7500 bunšk/jamka) se 5 minut předběžně inkubuj£ ve standardním zkouškovém pufru obsahujícím zkoušenou sloučeninu, standardní inhibitor
170 • · · · · · ···· • · · · · · · · · · »· · · nebo vehikulum (1% dimethylsulfoxid). Reakce se zahájí přídavkem 3H-serotoninového, 3H-noradrenalinového nebo 3Hdopaminového substrátu. Všechny reakce se provádějí při teplotě místnosti v třepaném inkubátoru. Doba inkubace činí u hSERT a hDAT 5 minut a u hNET 15 minut. Reakce se ukončí odsátím reakční směsi a rychlým promytím ledově chladným zkouškovým pufrem. Poté se stanoví množství začleněného 3Hsubstrátu.
Zkouškové destičky se vysuší v mikrovlnné troubě, přidá se scintilační kapalina a stanoví se radioaktivita. Aktivita sloučenin se vyjádří jako hodnota IC50 (koncentrace zkoušené sloučeniny potřebná pro 50 % inhibici specifického vychytávání radioaktivně značeného substrátu v buňkách).
(iii) Složení standardního zkouškového pufru
Trizma hydrochlorid (26mM)
NaCI (124mM)
KCI (4,5mM)
KH2PO4 (l,2mM)
MgCl2.6H2) (l,3mM)
Kyselina askorbová (l,136mM)
Glukosa (5,55 mM) pH 7,40 CaCl2 (2,8mM)
Pargylin (100 μΜ)
Poznámka: Hodnota pH pufru se před přídavkem CaCl2 a pargylinu za použití 1M hydroxidu sodného upraví na 7,40.
171 • · · · ·· • ·· · * · • · · · · · · • · ·» · · ·· (iv) Přehled parametrů zkoušky
hSERT zkouška | hDAT zkouška | hNET zkouška | |
Koncentrace buněk/jamka | 75,000 | 75,000 | 75,000 |
Koncentrace substrátu | 3H-5HT | 3H-Dopamin | 3H-Noradrenalin |
(50nM) | (200nM) | (200nM) | |
Doba inkubace (min) | 5 | 5 | 15 |
Sloučeniny, které | vykazuj í | při inhibici | zpětného vychytá |
vání serotoninu (SRI) hodnotu IC50 nižší nebo rovnou lOOnM, jsou sloučeniny připravené v příkladech 1 až 4, 6, 9 až 12, 14, 23, 25, 28 až 33, 35 až 53, 55 až 62, 64, 65, 71 až 80, 84, 85, 87, 90 až 92, 94 až 99, 101 až 106, 110, 112, 114 až 122, 125, 128 až 142, 145 až 149 a 154 až 191.
Sloučeniny, které vykazují při inhibici zpětného vychytávání serotoninu (SRI) hodnotu IC50 nižší nebo rovnou lOOnM a jsou desetkrát účinnější při inhibici zpětného vychytávání serotoninu ve srovnání s inhibici zpětného vychytávání dopaminu nebo noradrenalinu, jsou sloučeniny připravené v
příkladech 3, 4, 6, 9 až 12, | 14, 23, 25, | 28 | až 33, | 35 až 40, |
45 až 53, 55, 56, 58, 62, 64, | , 65, 71, 73 | až | 76, 84, | 85, 87, 90 |
až 92, 94 až 98, 101 až 104, | 106, 110, 112, | 114 až | 122, 128 až | |
131, 134 až 141, 145 až 148, | 155 až 159, | 161, 162,165, 167 až |
179 a 181 až 191.
Sloučeniny, které vykazují při inhibici zpětného vychytávání serotoninu (SRI) hodnotu IC50 nižší nebo rovnou lOOnM a jsou stokrát účinnější při inhibici zpětného vychytávání serotoninu ve srovnání s inhibici zpětného vychytávání dopaminu
172 « · · · · · · · · • ········· tt β · · · · · · · · · ··· ··« ·· ·· ·· ·· nebo noradrenalinu, jsou sloučeniny uvedené v nadpisech
příkladů 3, 4, 6, 9 až | 12, | 14, | 23, 25, 28 | až 32, | 35 až 40, 46 |
až 51, 53, 55, 58, 62, | 64, | 71, | 73 až 76, | 84, 85, | 87, 90, 91, |
94 až 98, 101 až 104, | 106 , | 110, | 112, 114, | 116 až | 118, 120, |
121, 128 až 131, 135,137,139 až 141, 145 až 148,155 až 159, 161, 162,169 až 179 a 181 až 190.
Sloučeniny, které vykazují při inhibici zpětného vychytávání serotoninu (SRI) hodnotu IC50 nižší nebo rovnou lOOnM a jsou stokrát účinnější při inhibici zpětného vychytávání serotoninu ve srovnáni s inhibici zpětného vychytávání dopaminu a zpětného vychytávání noradrenalinu, jsou sloučeniny uvedené v
nadpisech | příkladů | 3, 4 | , 9, 14, 23, | , 25, | 28 až 30, | 35, | 36, 38 |
až 40, 46, | 53, 58, | 74, | 84, 85, 87, | 90, | 91, 94 až | 98, | 101, 104, |
110, 114, | 116, 117, | 120 | , 121, 128, | 130, | 135, 140, | 141 | , 145 až |
148, 156, | 157, 169, | 170 | , 174 až 176, 181 až 185 a | 187 | až 190. |
Sloučeniny, které vykazují při inhibici zpětného vychytávání serotoninu (SRI) hodnotu IC50 nižší nebo rovnou 50nM a jsou stokrát účinnější při inhibici zpětného vychytávání serotoninu ve srovnání s inhibici zpětného vychytávání dopaminu nebo noradrenalinu, jsou sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28, 30, 36, 38 až 40, 46, 53,
58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94 až 98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145, 147, 148, 156, 157, 169, 170, 174 až 176, 181 až 185 a 187 až 190.
Claims (29)
- NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I kdeR1 a R2, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuje každý vodík, Ci-Cg alkylskupinu, (CH2)m(C3-Cs cykloalkyl), kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinový kruh;R3 představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu CF3, OCF3, Ci-C4 alkylthioskupinu nebo C1-C4 alkoxyskupinu;n představuje číslo 1, 2 nebo 3; aR4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuj e skupinu vzorce A-X, kdeA představuje skupinu -CH=CH- nebo -(CH2)P-, kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2; aX představuje vodík, fluor, chlor, brom, jod, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC (=O)R6, OH, Cx-C4 alkoxyskupinu, NR8SO2R9, NO2, NR6Ru, CN, CO2R10, CHO, SR10,S(O)R9 nebo SO2R10; kde R6, R7, R8 a R10, které mohou *· · ·0· mít stejný nebo různý význam, představuje každý vodík nebo Ci-C6 alkylskupinu popřípadě substituovanou nezávisle jedním nebo více zbytky R12; R9 představuje Ci-Cg alkylskupinu popřípadě substituovanou nezávisle jedním nebo více zbytky R12; R11 představuje vodík, Ci-Cs alkylskupinu popřípadě substituovanou nezávisle jedním nebo více zbytky R12, C(O)RS, CO2R9, C(O)NHR6 nebo SO2NR6R7 ; R12 představuje fluor, skupinu OH, CO2H, C3-C6 cykloalkylskupinu, NH2, CONH2) Ci-C5 alkoxyskupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylskupinu nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku popřípadě substituovaný nezávisle jedním nebo více zbytky R13; nebo R6 a R7 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř-, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh popřípadě substituovaný nezávisle jedním nebo více zbytky R13; nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, siry a kyslíku, popřípadě substituovaný nezávisle jedním nebo více zbytky R13, kdeR13 představuje hydroxyskupinu, C4-C4 alkoxyskupinu, fluor, Ci-C6 alkyl-, halogenalkyl-, halogenalkoxyskupinu, skupinu -NH2, -ΝΗ(Οι-Ο6 alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2 ;přičemž když R1 a R2 představují methylskupinu, R4 a R5 představují vodík a n představuje číslo 1, potom R3 nepředstavuje skupinu -SMe v poloze para vzhledem k etherové vazbě mezi kruhy A a B;·· ··♦» a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují vodík nebo Ci-C6 alkylskupinu, jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje skupinu -CF3, -OCF3, methylthioskupinu, ethylthioskupinu nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde alespoň jeden R3 je v poloze para vzhledem k etherové vazbě mezi kruhy A a B; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde alespoň jeden R3 představuje methylthioskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R6 a R7, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuje vodík, C3-C3 alkylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinou -CONH2 nebo Cx-C3 alkoxyskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.176 ··· ·*· • · · ♦99 99
- 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R8 představuje vodík, hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 8. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R9 představuje methylskupinu, ethylskupinu, isopropylskupinu, trifluormethylskupinu nebo methoxyethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde p představuje číslo 1 nebo 0; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin .
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují skupinu -(CH2)P-X, kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2; X představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu CONRSR7, SO2NR5R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 nebo SO2R10, nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 11. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují177 • · skupinu -(CH2)p-X, kde p představuje číslo 0 nebo 1; X představuje vodík, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7 nebo NR8SO2R9 ; kde R6 a R7, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují vodík nebo Cx-C3 alkylskupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinou -CONH2 nebo Ci-C3 alkoxyskupínou; R8 představuje vodík, hydroxyethylskupinu nebo methylskupinu; nebo R9 představuje methyl-, ethyl-, isopropyl-, trifluormethyl- nebo methoxyethylskupinu; nebo triazolyl-, imidazolyl- nebo pyrazolylskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 12. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R4 a R5 nepředstavují vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 13. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R4 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými j sou3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid;3-[(dimethylamino)methyl]-N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]benzensulfonamid;·· ·♦·· « · ·· · · • · · · · ·« · « · 4 4 441784 4 4 4 9 4994 444 44 4·9 4 4 44 4 443-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzensulfonamid;3-[(dimethylamino)methyl] -N- [ (2R)- 2-hydroxypropyl]-4-[4(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid;3-[(dimethylamino)methyl]-N-[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid;3-[(dimethylamino)methyl]-N-(2-hydroxyethy1)-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid;3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzonitril;3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid;3-[(dimethylamino)methyl]-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]benzamid;3- [(methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid;N-{3 -[(dimethylamino)methyl]-4 -[4 -(trifluormethyl)fenoxy]fenyl}methansulfonamid;4- [3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-[(methylamino)methyl]benzamid;N-methyl-3-[(methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid;·· 9 99· • · · • 99 • · 99 ·♦9 · 9· 9 99 ·9 « 9 9 991799 9 9 9 9 9 • 99 999 99 99 • 9 9 * • · 993 -[(dimethylamino)methyl]-4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl) fenoxy]benzamid;N-methyl-N-[2 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy] - 5-(1H-1,2,3 -triazol-1-yl)benzyl] amin;N-methyl-N-[2 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1,2,4 -triazol-1-yl)benzyl] amin;N, N-dimethyl-N- [2 -[4 -(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(1H-1Z2,4-triazol-l-yl)benzyl]amin;N- [2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzyl]-N,N-dimethylamin aN-{5-(3-amino-lH-pyrazol-1-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N-methylamin;a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 15. 3 - [(Dimethylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid nebo jeho (L)- nebo (D)-tartrátová sůl.
- 16. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, jejich farmaceuticky vhodné solí a solváty a polymorfy těchto sloučenin pro použití jako léčiva.
- 17. Farmaceutická formulace, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvátI ·· ···· • 99 9180 * · · · 99 »· nebo polymorf některé z těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný adjuvant, ředidlo nebo nosič.
- 18. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 15 a jejich farmaceuticky vhodných soli a solvátů a polymorfů těchto sloučenin při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci poruch, na nichž se podílí regulace funkce monoaminového transportéru.
- 19. Použití podle nároku 18, kde poruchou je deprese, hyperaktivní porucha s hypoprosexií, obsedantně-kompulživní porucha, posttraumatická stresová porucha, porucha vyvolaná abúzem psychoaktivních látek nebo sexuální dysfunkce.
- 20. Použití podle nároku 15 při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci předčasné ejakulace.
- 21. Způsob léčení nebo prevence poruch, na nichž se podílí regulace funkce monoaminového transportéru, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčeni nebo prevenci potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejich solvátu nebo polymorf u .
- 22. Způsob léčení nebo prevence předčasné ejakulace, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejich solvátu nebo polymorfů.tttttttt181 tt tttt a • tt ·· > ·· < • tt tttt
- 23. Způsob zvyšování ejakulační latence, vyznačující se tím, že se samci, který potřebuje zvýšení ejakulační latence, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejich solvátu nebo polymorfu.Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I kde R1, R2, R3, R4 a R5 a n maj i význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat za vhodných reakčních podmínek za vzniku 4 sloučeniny obecného vzorce I, přičemž vhodnými reakčními * podmínkami jei) když R4/R5 představují halogen, reakce sloučeniny obecného vzorce II s vhodným halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci;00 00000 0 00 0 00« 0« • 0 * 0 » 0 001820 0 0 0 00 000 0 0 0 00 00 ii) když R4/R5 představují skupinu N02, reakce sloučeniny obecného vzorce II s vhodným nitračním činidlem v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, při teplotě místnosti nebo teplotě nižší; nebo iii) když R4/R5 představuje skupinu -SO2NR6R7, reakce intermediárního sulfonylchloridu s odpovídajícím aminem obecného vzorce HNRSR7 ve vhodném rozpouštědle.
- 25. Způsob podle nároku 24 pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia, tj . sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu -SO2NR6R7, vyznačující se tím, že zahrnujea) reakci sloučeniny obecného vzorce II popřípadě ve vhodném rozpouštědle s chlorsulfonovou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII a následně • 4 »··9 4 4 4 4 9 • ·· ·183 • · · • Φ Φ44 99 • · ► Φ «I · Φ <ΦΦ »·b) reakci se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XII připraví in šitu a se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7 se nechá reagovat bez izolace.
- 27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 24 až 26, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce II připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III du:se sloučeninou obecného vzorce HNR1R2 nebo jeho vhodnou solnou formou za přítomnosti hydridového redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
- 28. Sloučeniny obecného vzorce I, kde kde R1, R2, R3 a n mají význam uvedený v nároku 1, a R4 a R5, které mohou mít stejný nebo různý význam, představují skupinu vzorce -(CH2)p-A', kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2 a A' představuje polární skupinu; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
- 29. Sloučeniny podle nároku 28, kde polární skupina má hodnotu δ zápornější než -0,1.« 9 kde184
- 30. Sloučeniny obecného vzorce I •• * ··R1 a R2 představuje každý nezávisle vodík, Ci-C6 alkylskupinu, (CH2) m (C3-Cs cykloalkyl), kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo NR1R2 dohromady představuje čtyřčlenný kruh, v němž R1 a R2 dohromady představují C3 alkylskupinu;R3 představuje jednu nebo více skupin zvolených, ze souboru sestávajícího z CF3, OCF3, SR12 a Ci-C4 alkoxyskupíny, kde R12 představuje Ci~C6 alkylskupinu; aR4 a R5 představují nezávisle skupinu vzorce A-X, kdeA představuje skupinu -(CH2)n-, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; aX představuje vodík, fluor, chlor, brom, jod, skupinu CONR6R7 nebo SO2NR6R7, OH, NR8SO2R9, NO2, NR6RX1, CN, CO2R10, CHO nebo S(O)mR10, kde m představuje číslo 0,1 nebo 2 a Rs, R7, R8 a R10, které mohou mít stejný nebo různý význam, představuje každý vodík nebo Ci-C6 alkylskupinu, R9 představuje Ci-C6 alkylskupinu, R11 představuje vodík, Ci-C6 alkylskupinu, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 nebo SO2NR6Re; přičemž Ci-C6 alkylskupina je185
• * • ·« • · • • • • • « • · ·· 99 9 99 9 4 9 9 • • • • ♦ · 9 • 9 • · it · « · 99 99 popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z OH, CO2H, C3-C6 cykloalkylskupiny, NH2, CONH2, Ci-C6 alkoxyskupiny, Οχ-C6 alkoxykarbonylskupiny a pěti- nebo šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, siry a kyslíku; neboR4 a/nebo R5 může představovat pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry a kyslíku, a kromě tohoR6 a R7 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, z nichž každý je substituován skupinou OH nebo CONH2, nebo morfolinový kruh, který je popřípadě substituován skupinou CONH2, přičemž však R4 a R5 nepředstavují vodík;jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a polymorfy těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0007884.0A GB0007884D0 (en) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Diphenyl ether compounds useful in therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023191A3 true CZ20023191A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=9888884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20023191A CZ20023191A3 (cs) | 2000-03-31 | 2001-03-19 | Difenyletherové sloučeniny užitečné při léčení |
Country Status (45)
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6410736B1 (en) | 1999-11-29 | 2002-06-25 | Pfizer Inc. | Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors |
BR0113610A (pt) * | 2000-08-31 | 2003-06-24 | Pfizer | Derivados da fenoxibenzilamina como inibidores seletivos de recuperação de serotonina |
US6610747B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-08-26 | Pfizer Inc. | Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs |
US6436938B1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression |
US20020107244A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-08 | Howard Harry R. | Combination treatment for depression |
US20020183306A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Pfizer Inc. | Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea |
GB0202282D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Treatment of male sexual dysfunction |
US6800652B2 (en) | 2002-08-16 | 2004-10-05 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds |
GB0219154D0 (en) * | 2002-08-16 | 2002-09-25 | Pfizer Ltd | Diaryl compounds |
CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
GB0318706D0 (en) * | 2003-08-08 | 2003-09-10 | Pfizer Ltd | Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease |
BRPI0414637A (pt) * | 2003-09-22 | 2006-11-14 | Pfizer | processo para a preparação de um composto éter difenìlico |
JP2009544579A (ja) | 2006-06-29 | 2009-12-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 置換ベンジルアミン化合物 |
CN101511790A (zh) * | 2006-06-29 | 2009-08-19 | 詹森药业有限公司 | 取代的氨基甲基苯甲酰胺化合物 |
CN101511775A (zh) | 2006-06-29 | 2009-08-19 | 詹森药业有限公司 | 丁基和丁炔基苄基胺化合物 |
US10220100B2 (en) | 2011-07-14 | 2019-03-05 | Keith R. Latham | Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery |
US20130017163A1 (en) | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Latham Keith R | Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
CN107001259B (zh) * | 2014-08-27 | 2019-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物 |
CA3109419A1 (en) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Xeniopro GmbH | Novel compounds |
JP7413346B2 (ja) | 2019-03-06 | 2024-01-15 | 第一三共株式会社 | ピロロピラゾール誘導体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3851598T2 (de) * | 1987-09-09 | 1995-05-24 | Zeneca Ltd | Schimmelbekämpfungsmittel. |
US4940731A (en) * | 1989-08-30 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | Method of treating premature ejaculation using sertraline |
ZA923283B (en) * | 1991-05-29 | 1993-01-27 | Akzo Nv | Phenoxyphenyl derivatives |
EP1154984A1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-11-21 | Pfizer Products Inc. | Inhibitors for uptake of serotonine, dopamine or norepinephrine |
-
2000
- 2000-03-31 GB GBGB0007884.0A patent/GB0007884D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-19 KR KR1020027012965A patent/KR100570238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-19 SI SI200130389T patent/SI1268396T1/sl unknown
- 2001-03-19 DZ DZ013405A patent/DZ3405A1/fr active
- 2001-03-19 AT AT01917347T patent/ATE299859T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-19 AU AU44429/01A patent/AU784934B2/en not_active Ceased
- 2001-03-19 ES ES01917347T patent/ES2243469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-19 EA EA200200916A patent/EA005519B1/ru unknown
- 2001-03-19 AP APAP/P/2002/002633A patent/AP1308A/en active
- 2001-03-19 IL IL15063101A patent/IL150631A0/xx unknown
- 2001-03-19 BR BR0109547-1A patent/BR0109547A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-19 DK DK01917347T patent/DK1268396T3/da active
- 2001-03-19 OA OA1200200300A patent/OA12238A/en unknown
- 2001-03-19 EE EEP200200568A patent/EE200200568A/xx unknown
- 2001-03-19 PL PL01358622A patent/PL358622A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-19 CN CNB018073174A patent/CN1221524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-19 JP JP2001570602A patent/JP3936866B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-19 MX MXPA02009697A patent/MXPA02009697A/es active IP Right Grant
- 2001-03-19 YU YU72102A patent/YU72102A/sh unknown
- 2001-03-19 EP EP01917347A patent/EP1268396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-19 UA UA2002097628A patent/UA75067C2/uk unknown
- 2001-03-19 CA CA002404439A patent/CA2404439A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-19 PT PT01917347T patent/PT1268396E/pt unknown
- 2001-03-19 WO PCT/IB2001/000428 patent/WO2001072687A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-19 NZ NZ519972A patent/NZ519972A/en unknown
- 2001-03-19 SK SK1375-2002A patent/SK13752002A3/sk unknown
- 2001-03-19 HU HU0301075A patent/HUP0301075A3/hu unknown
- 2001-03-19 CZ CZ20023191A patent/CZ20023191A3/cs unknown
- 2001-03-19 DE DE60112059T patent/DE60112059T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-19 GE GE4939A patent/GEP20053505B/en unknown
- 2001-03-27 PE PE2001000285A patent/PE20011138A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 MY MYPI20011465A patent/MY128442A/en unknown
- 2001-03-29 AR ARP010101508A patent/AR027744A1/es active IP Right Grant
- 2001-03-30 SV SV2001000363A patent/SV2002000363A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 PA PA8514520018514501A patent/PA8514501A1/es unknown
- 2001-03-30 TN TNTNSN01046A patent/TNSN01046A1/fr unknown
- 2001-12-06 TW TWDIPHENYLA patent/TWI281909B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-05 IS IS6457A patent/IS6457A/is unknown
- 2002-07-09 BG BG106912A patent/BG65369B1/bg unknown
- 2002-08-27 CR CR6741A patent/CR6741A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 HR HR20020764A patent/HRP20020764A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-24 MA MA26836A patent/MA26885A1/fr unknown
- 2002-09-26 ZA ZA200207738A patent/ZA200207738B/en unknown
- 2002-09-27 NO NO20024663A patent/NO20024663D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104157A patent/HK1051997A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20023191A3 (cs) | Difenyletherové sloučeniny užitečné při léčení | |
US11505532B2 (en) | SSAO inhibitor | |
JP2005517681A (ja) | 5−ht2c受容体と関連する疾患における使用のための4−スルフィド/スルホキシド/スルホニル−1h−ピラゾリル誘導体化合物 | |
SK2012003A3 (en) | Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors | |
US6448293B1 (en) | Diphenyl ether compounds useful in therapy | |
EA009881B1 (ru) | Производные n-пирролидин-3-ил-амида в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина | |
JP2023036991A (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法 | |
US11465982B2 (en) | Pyridazines | |
US6630504B2 (en) | Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs | |
AU2002244898B2 (en) | Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors | |
CN108912098B (zh) | 一种嘧啶类化合物及应用 | |
MXPA01008860A (es) | Derivados de fenoxifenilheterociclilo como inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. | |
US6610747B2 (en) | Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs | |
JP7357057B2 (ja) | 1-メチル-4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルメチル]シクロヘキサノール化合物及び1-メチル-4-[[4-(2-ピリジル)フェニル]スルホニルメチル]シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用 | |
US20030207857A1 (en) | Phenyl heterocyclyl ethers |