EA016583B1 - Производные бензоазепиноксиуксусной кислоты и их применение в качестве агонистов дельта-ppar для повышения hdl-c и снижения ldl-c и холестерина - Google Patents

Производные бензоазепиноксиуксусной кислоты и их применение в качестве агонистов дельта-ppar для повышения hdl-c и снижения ldl-c и холестерина Download PDF

Info

Publication number
EA016583B1
EA016583B1 EA200870445A EA200870445A EA016583B1 EA 016583 B1 EA016583 B1 EA 016583B1 EA 200870445 A EA200870445 A EA 200870445A EA 200870445 A EA200870445 A EA 200870445A EA 016583 B1 EA016583 B1 EA 016583B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
group
halogen
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
EA200870445A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870445A1 (ru
Inventor
Ко Гээ-Хун
Янь Чжан
Лань Шэнь
Сунфэн Лу
Кит Т. Демарест
Патрисия Пелтон
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38610435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016583(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200870445A1 publication Critical patent/EA200870445A1/ru
Publication of EA016583B1 publication Critical patent/EA016583B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), пригодным для использования в качестве агонистов PPAR. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и способам их применения для лечения одного или нескольких состояний, которые включают, не ограничиваясь ими, диабет, нефропатию, невропатию, ретинопатию, синдром поликистоза яичников, гипертензию, ишемию, удар, спастический колит, воспаление, катаракту, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический X синдром, гипер-LDL-холестеринемию, дислипидемию (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-HDL-холестеринемию), атеросклероз, ожирение и другие нарушения, связанные с липидным обменом и осложнениями энергетического гомеостаза.

Description

Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США 60/793001, поданной 18 апреля 2006 г., которая полностью включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
Исследование и разработка описанного ниже изобретения не финансировались государством.
Уровень техники
Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (РРАК), считаются сенсорами обмена веществ, регулирующими экспрессию генов, участвующих в глюкозном и липидном гомеостазе. Указанные рецепторы являются членами надсемейства ядерных рецепторов гетеродимеров КХК и факторами транскрипции, активируемыми лигандами. Агонисты подтипов РРАКа (например, гемфиброзил) и РРАКу (например, авандиа®) применяют для лечения соответственно дислипидемий и диабета. Данные рецепторы имеют различную степень распределения в тканях, при этом РРАКа в большей степени экспрессируется в печени, РРАКу экспрессируется в жировой ткани и РРАК5, который распространен особенно широко, экспрессируется у взрослых крыс (Вгащкаи! с1 а1., 1996) и у человека во многих различных тканях, имеющих отношение к липидному обмену и включающих печень, почки, жировую ткань брюшной полости и скелетные мышцы (АиЬосиГ с1 а1., 1997).
В научной литературе недавно были опубликованы данные о сильнодействующих лигандах для РРАК5, позволяющие лучше понять функцию данного рецептора в липидном обмене (Вагак с1 а1., 2002; ОКусг с1 а1., 2001; Тапака с1 а1., 2003; ^аид с1 а1., 2003). Указанные соединения повышали холестерин липопротеина высокой плотности (НОЬ-С) и снижали содержание триглицеридов, оказывая незначительное воздействие на глюкозу, у мышей 6Ь/6Ь (ΗαόολνίΙζ с1 а1., 2000) и макак-резусов (Обует с1 а1., 2001) (хотя у обезьян наблюдалось снижение уровней инсулина). НОЬ-С удаляет холестерин из периферических клеток в соответствии с процессом, именуемым обратным транспортом холестерина. Первая и ограничивающая скорость стадия, которая представляет собой перенос клеточного холестерина и фосфолипидов на аполипопротеин А-Ι, являющийся компонентом НОЬ, опосредована АТР-связывающим кластерным транспортером А1 (АВСА1) (Ьа^и е1 а1., 1999). Активация РРАК5, по-видимому, повышает уровни НИЬ-С благодаря регуляции транскрипции АВСА1 (Обует е1 а1., 2001). Поэтому индуцируя мРНК АВСА1 в макрофагах, агонисты РРАК5 могут повышать уровни НОЬ-С у субъектов и удалять излишек холестерина из макрофагов с высоким содержанием липидов, что является одним из основных факторов развития атеросклеротического поражения. Подобный подход должен стать альтернативой терапии лекарственными средствами на основе статинов, которые оказывают незначительное воздействие на уровни НОЬ-С и главным образом снижают уровни ЬПЬ-С, или фибратами, которые являются единственными коммерчески доступными агонистами РРАКа, и характеризуются низкой эффективностью, вызывая лишь умеренное повышение уровней НОЬ-С. Кроме того, подобно фибратам, агонисты РРАК5 также уменьшают содержание триглицеридов, являющихся дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
Примеры известных агонистов дельта-РРАК, которые в разной степени пригодны для лечения гиперлипидемии, диабета или атеросклероза, включают Ь-165041 ^ίϋονίΐζ е1 а1., 2000) и С\У501516 (Обует е1 а1., 2001). Существует постоянная потребность в новых агонистах дельта-РРАК. Кроме того, существует потребность в новых агонистах дельта-РРАК, которые повышают уровень НОЬ-С и снижают уровень бОб-С и/или холестерина. Существует также потребность в новых агонистах дельта-РРАК для лечения диабета, нефропатии, невропатии, ретинопатии, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, спастического колита, воспаления, катаракты, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического X синдрома, гипер-бИб-холестеринемии, дислипидемии (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-НИб-холестеринемию), атеросклероза, ожирения и других нарушений, связанных с липидным обменом и осложнениями энергетического гомеостаза.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
Формула (I) где X означает ковалентную связь, О или 8;
К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 независимо выбирают из Н и С1-8алкила;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, заме
- 1 016583 щенного галогеном, С1_залкокси и С1_залкокси, замещенного галогеном; η равно 1 и
О выбирают из группы, состоящей из
и к его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанное выше соединение, соль или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. Кроме того, изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболевания или состояния, которое подвержено воздействию модуляции рецепторов ΡΡΆΒ, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, терапевтически эффективного количества указанного выше соединения, соли или сольвата.
Подробное описание изобретения
Приведенные ниже подчеркнутые термины имеют следующие значения в настоящем описании изобретения:
Са-Ь (где а и Ь являются целыми числами) означает радикал, содержащий от а до Ь атомов углерода включительно. Например, С1-3означает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атома углерода.
Алкил означает насыщенный или ненасыщенный, одновалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, прямой цепью или циклической структурой, полученный в результате удаления одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, не ограничиваясь ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3ин-1-ил и т.д.; и тому подобные. Для определения конкретных уровней насыщенности используется номенклатура алканил, алкенил и/или алкинил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильными группами является (С1-С6) алкил, причем (С1-С3) является особенно предпочтительным. Циклическим алкилом может быть, например, С3-10алкил; циклоалкилом предпочтительно является С3-7циклоалкил.
Арил означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный в результате удаления одного атома водорода у одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, не ограничиваясь ими, радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ак-индацена, к-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобных. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арильной группой является (С5-20) арил, причем (С5-10) является особенно предпочтительным. Особенно предпочтительными арильными группами являются фенильные и нафтильные группы.
Алкилокси означает насыщенный одновалентный углеводородный радикал спирта с разветвленной цепью, прямой цепью или циклической структурой, полученный в результате удаления атома водород у атома кислорода гидроксида спирта. Типичные алкилоксигруппы включают, не ограничиваясь ими, метилокси-; этилокси-; пропилоксигруппы, такие как пропан-1-илокси (СН3СН2СН2О-), пропан-2илокси ((СН3)2СНО-), циклопропан-1-илокси и т.д.; бутилоксигруппы, такие как бутан-1-илокси, бутан2-илокси, 2-метилпропан-1-илокси, 2-метилпропан-2-илокси, циклобутан-1-илокси и т.д.; и тому подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкилоксигруппами являются (С18)алкилоксигруппы, причем (С1-3) являются особенно предпочтительными.
Термин замещенный служит для определения радикала, в котором один или несколько атомов водорода независимо заменены одинаковыми или различными заместителями, например гидроксилом или
- 2 016583 галогеном. Применительно к заместителям термин независимо означает, что при возможности использования нескольких заместителей такие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В любой структуре, включающей символ , такой символ означает расположение одной или нескольких открытых валентностей, где часть структуры присоединяется к остальной части молекулы.
В настоящем описании изобретения сначала указывается концевая часть обозначенной боковой цепи и затем функциональная группа, примыкающая к точке присоединения. Таким образом, например, заметитель, являющийся фенилС1-6алканиламинокарбонилС1-6алкилом, означает группу формулы:
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
Формула (I) где X означает ковалентную связь, О или 8;
К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать Сз-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 независимо выбирают из Н и С1-8алкила;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
п равно 1; и выбирают из группы, состоящей из
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), в котором К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-8алкила, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-5циклоалкил.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и СН3, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором К6 означает Н и К7 выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, замещенного галогеном, и С1-3алкокси, замещенного галогеном.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором К7 выбирают из группы, состоящей из Р, СР3 и -О-СР3.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором К5 означает Н, СН3 или -СН2СН3.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором О выбирают из группы, состоящей из
- 3 016583
НзС
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором О выбирают из группы, состоящей из
Предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором X означает О.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором X означает О;
Κι, Κ2, К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-залкила, или Κι, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать
и К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкокси, С1-3алкила, замещенного галогеном и С1-залкокси, замещенного галогеном;
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (1а)
где
Κ1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-8алкила, или Κ1, Κ2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-5циклоалкил;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-3алкила, галогена и С1-3алкила, замещенного галогеном;
К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-8алкила; и
О выбирают из группы, состоящей из
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
- 4 016583
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (1Ь)
где Е| и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и СН3, или Κι, К2 и атом углерода, к Л-дЛ которому они присоединены, могут вместе образовывать ;
К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, СН3 и -СН2СН3; и
О выбирают из группы, состоящей из
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям. Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (1с):
где К1, К2 и К4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и СН3, или Κι, Κ2 и атом углерода,
к которому они присоединены, могут вместе образовывать
Κ5 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3 и -СН2СН3;
К7 означает галоген или С1-3алкил, замещенный галогеном; и О выбирают из группы, состоящей из
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
Один из предпочтительных вариантов настоящего изобретения относится к соединению, выбираемому из группы, состоящей из
- 5 016583
- 6 016583
- 7 016583
- 8 016583
но
.0 НО-1?
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению, выбираемому из группы, состоящей из
которое, по существу, не содержит соответствующий другой энантиомер.
Одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения является соединение формулы
Другой вариант настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одно из описанных выше соединений, или его соль или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
Другой вариант настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения заболевания или состояния, которое подвержено воздействию модуляции рецепторов РРЛК, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, терапевтически эффективного количества одного из описанных выше соединений, или его соли или сольвата. Более предпочтительно, указанное заболевание или состояние подвержено воздействию модуляции дельта-РРЛК. Указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 0,1 до около 15000 мг, предпочтительно от около 50 до около 1000 мг, более предпочтительно от около 100 до около 1000 мг.
Другой вариант настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения заболе
- 9 016583 вания или состояния, выбираемого из группы, включающей диабет, нефропатию, невропатию, ретинопатию, синдром поликистоза яичников, гипертензию, ишемию, удар, спастический колит, воспаление, катаракту, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический X синдром, гипер-ЬВЬ-холестеринемию, дислипидемию (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-НВЬ-холестеринемию), атеросклероз и ожирение, который включает стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного из описанных выше соединений, его соли или сольвата. В способе по изобретению указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 0,1 до около 15000 мг, предпочтительно от около 50 до около 1000 мг, более предпочтительно от около 100 до около 1000 мг.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы
Формула (I) где X означает ковалентную связь, О или 8;
К.1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или К.1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать Сз-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 независимо выбирают из Н и С1-8алкила;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
η равно 1; и
О означает С6-10арил;
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
Формула (I) где X означает ковалентную связь, О или 8;
Κι и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 независимо выбирают из Н и С1-8алкила;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
η равно 1 и выбирают из группы, состоящей из
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям. Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
где X означает ковалентную связь, О или 8;
К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 представляют собой Н;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
η равно 2 и
- 10 016583
Р выбирают из группы, состоящей из
и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к соединению, выбираемому из группы, состоящей из
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть использованы для лечения состояния, прямо или косвенно опосредованного дельта-РРЛК..
Способы согласно настоящему изобретению предназначены для лечения или предотвращения указанных выше заболеваний или состояний у млекопитающего, более конкретно - у человека.
Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Соли соединений по настоящему изобретению, предназначенные для применения в медицине, являются нетоксичными фармацевтически приемлемыми солями (Не!. 1Щегпа1юпа1 1. Рйагш., 1986, 33, 201-217; 1. Рйагш. 8сг, 1997 (1ап), 66, 1, 1). Однако при получении соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы другие соли, хорошо известные специалистам в данной области. Типичные органические или неорганические кислоты включают, не ограничиваясь ими, хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, паратолуолсульфоновую, циклогексансульфамовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоту. Типичные органические или неорганические основания включают, не ограничиваясь ими, основные или катионные соли, такие как бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.
Соединения по настоящему изобретению, имеющие по меньшей мере один хиральный центр, могут существовать в виде энантиомеров. Соединения, имеющие два или более хиральных центров, могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Очевидно, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы указанных соединений могут существовать в виде полиморфов, которые также входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или с обычными органическими растворителями.
Если в процессе получения соединений по настоящему изобретению образуется смесь стереоизомеров, такие изомеры могут быть разделены стандартными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, либо отдельные энантиомеры могут
- 11 016583 быть получены путем энантиоспецифического синтеза или разделения. Соединения, например, могут быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар в результате образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-дипаратолуоил-6-винная кислота и/или (+)-ди-паратолуоил-1-винная кислота с последующим выполнением фракционированной кристаллизации и восстановлением свободного основания. Соединения могут быть также разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением дополнительного хирального центра. Альтернативно соединения по настоящему изобретению могут быть разделены в колонке для хиральной ВЭЖХ.
В контексте настоящего описания изобретения выражение по существу, не содержит означает наличие менее 25%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, еще предпочтительнее менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% изомера, высчитанное по приведенным ниже форму лам.
% левовращающего изомера = (масса левовращающего изомера) (масса правовращающего изомера)* (маооа левовращающего изомера) (масса правовращающего изомера) % гюавовращаюшего изомера =------------------.г?-------ьл— (маоса правовращающего изомера)* (масса левовращающего изомера)
Х100
Х100
В любом процессе получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить восприимчивые или реакционноспособные группы в любых рассмотренных молекулах. Такая задача может быть решена при помощи стандартных защитных групп, описанных в публикациях Рго(ес(1уе Сгоирк ίη Огдашс Сйет18(гу, сб. ТЕЛУ. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973, и Т.У. Сгеепе & Р.С.М. УиК Рго(ес(1уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп(йе818, ίοΐιη Убеу & 8опк, 1991. Защитные группы могут быть удалены на последующей стадии методами, известными в данной области.
Хотя соединения по настоящему изобретению (в том числе их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут быть введены отдельно, обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем, выбираемым с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.
В качестве примера можно отметить, что в фармацевтических композициях по настоящему изобретению соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с любыми приемлемыми связы вающими веществами, смазывающими веществами, суспендирующими агентами, покрывающими агентами и/или солюбилизирующими агентами.
Таблетки и капсулы, содержащие соединения по настоящему изобретению, можно вводить по одной, двум или более за один прием. Кроме того, указанные соединения можно вводить в препаратах пролонгированного действия.
Альтернативно соединения общей формулы (I) можно вводить путем ингаляции или в форме суппозитория или вагинального суппозитория, либо их можно применять местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Альтернативным способом чрескожного введения является использование кожного пластыря.
Например, указанные соединения могут быть введены в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в концентрации от 1 до 10 мас.% в мазь на основе белого воска или бесцветного мягкого парафина вместе с требуемыми стабилизаторами и консервантами.
В некоторых применениях указанные композиции предпочтительно вводят перорально в форме таблеток, содержащих наполнители, такие как крахмал или лактоза, в капсулах или оболочках отдельно или в смеси с наполнителями либо в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматиза торы или красители.
Композиции (а также отдельные соединения) можно также вводить парентерально, например внутриполостно, внутривенно, внутримышечно или подкожно. В данном случае композиции содержат приемлемый носитель или разбавитель.
Композиции, предназначенные для парентерального введения, лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или моносахаридов для получения изотонического раствора по отношению к крови.
Композиции, предназначенные для трансбуккального или подъязычного введения, могут иметь форму таблеток или лепешек, получаемых стандартным методом.
В качестве другого примера можно привести фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений по настоящему изобретению, в которых активный ингредиент может быть получен путем однородного смешивания одного или нескольких соединений с фармацевтическим носителем стандартными методами приготовления фармацевтических препаратов. Носитель может находиться в
- 12 016583 различных формах в зависимости от требуемого способа введения (например, перорального, парентерального). Таким образом, для жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемыми носителями и добавками являются вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и тому подобные; для твердых препаратов для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемыми носителями и добавками являются крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтеграторы и тому подобные. На твердые препараты для перорального введения могут быть также нанесены покрытия из таких веществ, как сахара или энтеросолюбильные покрытия, позволяющие изменить основное место абсорбции. В композиции для парентерального введения для улучшения растворимости или сохранности может быть добавлен носитель, обычно состоящий из стерильной воды и других ингредиентов. Инъецируемые суспензии или растворы могут быть также получены при использовании водных носителей наряду с соответствующими добавками.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде однократной суточной дозы, либо общая суточная доза может быть разделена на несколько доз, вводимых два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме путем местного применения приемлемых интраназальных наполнителей или в виде чрескожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области.
Специалисту в данной области должно быть также известно, что терапевтически эффективная доза активных соединений по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, может изменяться в соответствии с требуемым эффектом. Поэтому предназначенные для введения оптимальные дозы могут быть легко определены и изменены в зависимости от конкретного вводимого соединения, способа введения, эффективности препарата и тяжести заболевания. Кроме того, доза может быть доведена до соответствующего терапевтического уровня с учетом факторов, характерных для конкретного субъекта, подвергаемого лечению, которые включают возраст, массу тела, режим питания субъекта и продолжительность введения. Таким образом, приведенные выше дозы являются иллюстративными для среднестатистического случая. Конечно, могут быть индивидуальные ситуации, требующие введения более высокой или более низкой дозы, которые также входят в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить, используя любые вышеуказанные композиции и схемы приема или принятые в данной области композиции и схемы приема, когда применение соединений по настоящему изобретению необходимо для лечения нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической упаковке или набору, состоящему из одного или нескольких контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических и ветеринарных композиций по настоящему изобретению. К таким контейнерам может необязательно прилагаться уведомление в форме, установленной государственным агентством, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических средств или биологических продуктов, которое должно содержать информацию о разрешении, предоставленном данным агентством на изготовление, применение или продажу данного средства для введения человеку.
Фармацевтическую композицию, предназначенную для перорального введения, предпочтительно получают в форме таблеток, содержащих 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического выбора дозы для нуждающегося в лечении субъекта.
Примеры заболеваний, входящих в объем настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь ими, диабет, нефропатию, невропатию, ретинопатию, синдром поликистоза яичников, гипертензию, ишемию, удар, спастический колит, воспаление, катаракту, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический X синдром, гипер-ЬПЬ-холестеринемию, дислипидемию (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-НВЬ-холестеринемию), атеросклероз, ожирение и другие заболевания, обусловленные липидным обменом и осложнениями энергетического гомеостаза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы также в качестве агонистов дельта-РРЛК для лечения, предотвращения или подавления развития заболевания, прямо или косвенно опосредованного дельта-РРЛК.
Соединения по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения диабета, нефропатии, невропатии, ретинопатии, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, спастического колита, воспаления, катаракты, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболический X синдром, гиперЬВЬ-холестеринемии, дислипидемии (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-НВЬ-холестеринемию), атеросклероза, ожирения и других заболеваний, обусловленных липидным обменом и осложнениями энергетического гомеостаза.
Терапевтически эффективная доза соединений по настоящему изобретению, применяемых для лечения вышеуказанных заболеваний и состояний, может быть определена специалистами в данной области при помощи общепринятых животных моделей. Такая доза, по-видимому, должна находиться для среднестатистического человека (70 кг) в пределах от около 0,01 до около 15000 мг активного ингреди
- 13 016583 ента, вводимого 1-4 раза в сутки.
Общие методы синтеза
Типичные соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с описанными ниже общими методами синтеза, а также приведенными далее иллюстративными примерами. Так как схемы носят иллюстративный характер, настоящее изобретение не ограничено представленными химическими реакциями и условиями их выполнения. Получение различных исходных веществ, показанных на схемах, находится в компетенции специалистов в данной области.
Схема 1. Общие методы синтеза соединений формулы (И)
На схеме 1, где Кь Ш, К3, К4, К5, К6, Κγ, X и р имеют указанные выше значения, показано несколько общих методов синтеза соединений формулы И. Например, в методе 1 соответствующее соединение формулы И может быть получено путем алкилирования замещенного бензоазепина 1-В соединением формулы 1-С, где Υ может быть удаляемой группой, такой как Вг, С1, I, мезилат и т.д., в основных условиях, таких как С82СО3 в СН3СЫ. В методе 2 соединение формулы И получают путем восстановительного аминирования соединения 1-В арилальдегидом 1-0 (например, К означает Н) при использовании ЫаВН(ОЛс)3; или осуществляя взаимодействие соединения 1-В с арилкетоном (например, К означает С1-С3 алкил) с образованием основания Шиффа, которое затем восстанавливают ЫаСЫВНз. В методе 3 соединение формулы И получают, осуществляя взаимодействие соединения 1-В с арилальдегидом 1-Е с образованием основания Шиффа, которое затем подвергают взаимодействию с алкилорганическими реагентами, такими как реагенты Гриньяра, СНзЫ или медьорганический реагент.
Схема 2. Общие методы синтеза соединений формулы (1е)
- 14 016583
На схеме 2, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, X и О имеют указанные выше значения, показано несколько общих методов синтеза соединений формулы 1е. Например, в методе 1 соединение формулы 1е получают путем восстановительного аминирования соединения 1-В арилальдегидом 2-А (например, К5 означает Н) при использовании ЫаВН(ОАс)3; или осуществляя взаимодействие соединения 1-В с арилкетоном (например, К5 означает С1-С3 алкил) с образованием основания Шиффа, которое затем восстанавливают Ν;·ιί.'ΝΒΗ3. В методе 2 соединение формулы 1е получают, осуществляя взаимодействие соединения 1-В с арилальдегидом 2-В с образованием основания Шиффа, которое затем подвергают взаимодействию с алкилорганическими реагентами, такими как реагенты Гриньяра, СН3Ь1 или медьорганический реагент.
Хиральные соединения формулы (I) могут быть разделены на энантиомеры при помощи хроматографии в хиральной стационарной фазе. Альтернативно основные соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в диастереомерные соли путем смешивания с хиральной кислотой и разделения на энантиомеры при помощи фракционированной кристаллизации.
Соответствующий продукт, полученный на каждой стадии способа, обычно желательно отделить от других компонентов реакционной смеси и подвергнуть очистке, прежде чем использовать его в качестве исходного вещества на следующей стадии. Методы разделения обычно включают упаривание, экстракцию, осаждение и фильтрацию. Методы очистки обычно включают хроматографию на колонках (δΐίΐΐ, \У.С. е1 а1., 1. Огд. СНет. 1978, 43, 2921), тонкослойную хроматографию, кристаллизацию и перегонку. Структуры конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждены спектроскопическими, спектрометрическими и аналитическими методами, которые включают спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР), масс-спектрометрию (МС) и жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). В описании способов получения соединений по настоящему изобретению этиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан являются общими примерами эфирных растворителей; бензол, толуол, гексаны и гептаны являются типичными углеводородными растворителями; и дихлорметан и дихлорэтан являются типичными галогенированными углеводородными растворителями. В тех случаях, когда продукт выделяют в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено методами, известными специалистам в данной области. В тех случаях, когда продукт выделяют в виде кислотноаддитивной соли, соль может содержать один или несколько эквивалентов кислоты. Энантиомеры соединений по настоящему изобретению могут быть разделены при помощи хиральной ВЭЖХ.
Аббревиатуры:
Ас - СН3С(О)-; водн. - водный; Срб - соединение; конц. - концентрация; ОСЕ - дихлорэтан;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
бррГ - дифенилфосфиноферроцен;
Εΐ - этил;
ЕЮАс - этилацетат;
ч - часы;
НАТи - гексафторфосфат №[(диметиламино)(3Н-1,2,3-триазоло(4,5-Ь)пиридин-3-илокси)метилен]Ν-метилметанаминия;
ЬАН - алюмогидрид лития;
Ме - метил;
мин. - минуты;
РН - фенил;
РРА - полифосфорная кислота;
р§1 - фунты на кв.дюйм;
ΐ-Вос - трет-бутоксикарбонил;
ΐ-Ви - трет-бутил;
ТЕА - триэтиламин;
ТФА - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - (тонкослойная хроматография);
ΕίΝ(ΤΜ8)2 - бис(триметилсилил)амид лития;
То1 - толуол.
- 15 016583
Пример А.
Соединение 1. {3-[3-(4-Трифторметилфенил)изотиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[ά] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемами А1 и А2.
Соединение А1а может быть получено в соответствии с опубликованными способами (патент США № 4659705 и заявка на европейский патент 204349).
Этиловый эфир (4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
К раствору соединения А1а (725 мг, 3,8 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при -78°С добавляли ВВг3 (1М в СН2С12, 11,4 мл, 11,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили, медленно добавляя МеОН (5 мл). Затем реакционную смесь концентрировали, получая желтое твердое вещество.
Смесь вышеуказанного неочищенного фенола, этилбромацетата (950 мг, 5,69 ммоль) и С§2СО3 (2,47 г, 7,58 ммоль) в СН3СЫ (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между ЕЮАс и Н2О и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 350 мг (35%) соединения А1Ь в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,04 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,83 (шир.с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,27 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,06 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 286 (М+Ыа+).
О
А1с
Этиловый эфир (2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
1М борана в ТГФ (1 мл, 1,02 ммоль) по каплям добавляли к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору соединения А1Ь (90 мг, 0,342 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь продолжали перемешивать при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор снова охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1н. НС1 (2 мл), чтобы удалить избыток борана. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали для удаления ТГФ. Водный раствор промывали ЕЮАс, подщелачивали Ыа2СО3 до рН больше 10 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), концентрировали и сушили в вакууме, получая 43 мг (48%) соединения А1с в виде желтого гелеобразного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,97 (шир.м, 4Н), 2,84 (шир.м, 4Н), 2,67 (с, 1Н), 1,30 (т, 1-7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 250 (М+Н+).
- 16 016583
5-(4-Трифторметилфенил)[1,3,4]оксатиазол-2-он Реакционную смесь 4-трифторметилбензамида (11,3 г, 59,8 ммоль), хлоркарбонилсульфенилхлорида (10,1 мл, 119,6 ммоль) в толуоле (120 мл) нагревали при 80°С в течение 15 ч, охлаждали и концентрировали. Твердое вещество переносили в воронку со спекшимся материалом, промывали небольшим количеством этанола и сушили в вакууме, получая 13,4 г (91%) соединения А2а в виде белых кристаллов.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,11 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
Этиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)изотиазол-5-карбоновой кислоты.
Реакционную смесь соединения А2а (608 мг, 2,46 ммоль) и этилпропиолата (72 6 мг, 7,41 ммоль) в хлорбензоле (10 мл) нагревали при 135°С в течение 20 ч. ТСХ показала наличие некоторого количества исходного вещества А2а. Добавляли дополнительное количество этилпропиолата (726 мг, 7,41 ммоль) и 1,2-дихлорбензол (10 мл) и раствор нагревали при 160°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией, получая 229 мг (31%) соединения А2Ь в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,15 (с, 1Н), 8,09 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,44 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,43 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 302 (М+Н+).
[3-(4-Трифторметилфенил)изотиазол-5-ил]метанол.
К раствору соединения А2Ь (104 мг, 0,345 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С добавляли 1,0 М ЫЛ1Н4 (0,21 мл, 0,21 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, медленно добавляли воду и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали СН2С12. Фильтрат промывали насыщенным раствором ИН4С1 и водный раствор подвергали обратной экстракции СН2С12. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали, получая 98 мг неочищенного соединения А2с в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,04 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 260 (М+Н+).
Α2ά
- 17 016583
5-Бромметил-3-(4-трифторметилфенил)изотиазол К раствору соединения А2с (1,0 г, 3,86 ммоль) в СН2С12 (25 мл) при 0°С добавляли РРй3 (1,3 г, 5,01 ммоль) и СВг4 (1,7 г, 5,01 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 1,36 г (98%) соединения А2б в виде белого твердого вещества.
Этиловый эфир {3-[3-(4-трифторметилфенил)изотиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Смесь соединения А1е (15 мг, 0,060 ммоль), соединения А2б (23 мг, 0,072 ммоль) и Εΐ3Ν (20 мг, 0,18 ммоль) в ΟΗ^Ν (1 мл) перемешивали в течение 5 ч. Добавляли ЕЮЛс и Н2О и водный слой экстрагировали Е(ОАс. Объединенные органические фазы сушили (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 20 мг (68%) соединения А2е в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,05 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,27 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 2,90 (м, 4Н), 2,70 (м, 4Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 491 (М+Н+).
Соединение 1 {3-[3-(4-Трифторметилфенил)изотиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Смесь соединения А2е (20 мг, 0,041 ммоль) и 2М ΝαΟΗ (41 мкл, 0,082 ммоль) в ТТФ-МеОН (0,6 мл-0,2 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 2 ч и концентрировали. Добавляли СН2С12 и воду и смесь подкисляли концентрированной НС1. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили (№ь8О4). концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 15 мг (80%) соединения 1 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,05 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,1, 2,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 2,93 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 463 (М+Н+).
Пример В о
Соединение 2. 2-Метил-2-{3-[3-(4-трифторметилфенил)изотиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [б] азепин-7-илокси [пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой В.
- 18 016583
Этиловый эфир 2-метил-2-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)пропионовой ки слоты.
К раствору соединения А1а (4,0 г, 20,9 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при -78°С добавляли ВВг3 (1М в СН2С12, 62,8 мл, 62,8 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили, медленно добавляя МеОН (5 мл). Затем реакционную смесь концентрировали, получая желтое твердое вещество.
Смесь вышеуказанного неочищенного фенола, этилбромизобутирата (6,1 г, 31,4 ммоль) и С§2СО3 (20,8 г, 63,8 ммоль) в СН3СЫ (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между ЕЮАс и Н2О и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 4,2 г (70%) соединения В1 в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,03 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,21 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,04 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,53 (с, 6Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 314 (М+Ыа+).
О
В2
Этиловый эфир 2-метил-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)пропионовой кислоты.
М борана в ТГФ (20,5 мл, 20,5 ммоль) по каплям добавляли к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору соединения В1 (2,0 г, 6,85 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор снова охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1н. НС1 (25 мл), чтобы удалить избыток борана. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали для удаления ТГФ. Водный раствор промывали Е1ОАс, подщелачивали Ыа2СО3 до рН больше 10 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая 1,5 г (79%) соединения В2 в виде бесцветного гелеобразного масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 4,22 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 1,59 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 278 (М+Н+).
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[3-(4-трифторметилфенил)изотиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Соединение В3 было получено аналогично способу получения соединения А2е при замене соединения А1Ь соединением В2 (белое твердое вещество, 72%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,05 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,23 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 2,92 (м, 4Н), 2,80 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 519 (М+Н+).
2-Метил-2-{3-[3-(4-трифторметилфенил)изотиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 2 было получено аналогично способу получения соединения 1. Соединение 2 было получено в виде белого твердого вещества (100%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,21 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,33 (м, 4Н), 3,11 (м, 4Н), 1,54 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 491 (М+Н+).
Пример С
Соединение 3. {3-[3-(4-Трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой С.
- 19 016583
Этиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-карбоновой кислоты.
Реакционную смесь соединения А2а (448 мг, 1,81 ммоль) и этилцианоформиата (722 мг, 7,29 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (7 мл) нагревали при 160°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией, получая 505 мг (92%) соединения С1 в ви де желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,50 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,57 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,49 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 303 (М+Н+).
С2 [3-(4-Трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-ил]метанол.
К раствору соединения С1 (200 мг, 0,662 ммоль) в Е1ОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли ЫаВН4 (64 мг, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли несколько капель воды, чтобы погасить избыток гидрида. Е1ОН выпаривали и остаток распределяли между СН2С12 и водой. Органическую фазу сушили (№28О4) и концентрировали, получая 167 мг (97%) соединения С2 в виде не совсем белых кристаллов.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,40 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 2,65 (шир., 1Н); МС (Е8) т/ζ: 261 (М+Н+).
5-Бромметил-3 -(4-трифторметилфенил)[ 1,2,4]тиадиазол.
Соединение С3 было получено аналогично способу получения соединения Λ26. Соединение С3 было получено в виде белого твердого вещества (96%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,40 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,83 (с, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 321 (М-Н+).
о
С4
Этиловый эфир {3-[3-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение С4 было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение С4 было получено в виде белого твердого вещества (50%).
- 20 016583 !Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 8,40 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,27 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,95-2,83 (м, 8Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 492 (М+Н+).
{3-[3-(4-Трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [6]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 3 было получено аналогично способу получения соединения 1. Соединение 3 было получено в виде белого твердого вещества (85%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭ;ОЭ) δ 8,48 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,73 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 464 (М+Н+).
Пример Э.
Соединение: 2-метил-2-{3-[3-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [6]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Э.
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[3-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Соединение Э1 было получено аналогично способу получения соединения В3. Соединение Э1 было получено в виде белого твердого вещества (76%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 8,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 1=8,1, 2,6 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 2,91 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н), 1,58 (с, 6Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 520 (М+Н+).
Соединение 4
2-Метил-2-{3-[3-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]тиадиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [6]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 4 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 4 было получено в виде белого твердого вещества (94%).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 8,50 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,46 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 1,55 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 492 (М+Н+).
Пример Е
Соединение 5. {3 -[4-Метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [6]азеиин-7-илокси}уксусная кислота.
- 21 016583
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Е. Схема Е
н МаОН тгФ-меОН
5-Бромметил-4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол.
Соединение Е2 было получено из соединения Е1 (Вюогд. & Меб. СНст. ЬеИ., 2003, 13(9), 1517-1521) аналогично способу получения соединения А2б. Соединение Е2 было получено в виде белого твердого вещества (96%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,01 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н).
Этиловый эфир {3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение Е3 было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение Е3 было получено в виде белого твердого вещества (53%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,27 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,90-2,83 (м, 4Н), 2,72-2,64 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 505 (М+Н+).
{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илокси}уксусная кислота Соединение 5 было получено аналогично способу получения соединения 1. Соединение 5 было получено в виде белого твердого вещества (85%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,01 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,40-2,85 (м, 8Н), 2,49 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 477 (М+Н+).
Пример Ρ
Соединение 6. 2-Метил-2-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Ρ.
- 22 016583
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты
Соединение Р1 было получено аналогично способу получения соединения В3. Соединение Р1 было получено в виде белого твердого вещества (71%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,56 (дд, 1=8,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,23 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 533 (М+Н+).
2-метил-2-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 6 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 6 было получено в виде белого твердого вещества (75%).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1ГО1)) δ 8,13 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,31-3,24 (м, 4Н), 3,01-2,97 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 1,56 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 505 (М+Н+).
Пример 6
Соединение 7. { 3 -[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемами 01 или 02.
- 23 016583
5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-карбальдегид.
Смесь 5-бромтиофен-2-карбоксиальдегида (2 г, 10,5 ммоль), 4-трифторметилбензолбороновой кислоты (2,19 г, 11,5 ммоль), Ρά(ΡΡ1ι3)3 (605 мг, 0,52 ммоль) и 2н. Ыа2СО3 (21 мл, 42 ммоль) в толуоле/МеОН (30 мл/15 мл) дегазировали Ν2 и затем перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между ЕТОАс и Н2О и водный слой экстрагировали ЕТОАс. Объединенные органические фазы сушили (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение С1а (2,4 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 9,92 (с, 1Н), 7,79-7,77 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=3,9 Гц, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 279 (М+№+).
Этиловый эфир {3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Смесь соединения А1Ь (100 мг, 0,401 ммоль) и соединения С1а (113 мг, 0,442 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли №(ОАс)3ВН (170 мг, 0,803 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 17 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и полученный раствор экстрагировали СН2С12. Объединенные органические фазы сушили (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение С1Ь (110 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,91-2,87 (м, 4Н), 2,71-2,67 (м, 4Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 490 (М+Н+).
О
Соединение 7 {3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси} уксусная кислота. Соединение 7 было получено аналогично способу получения соединения 1. Соединение 7 было получено в виде белого твердого вещества (90%).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,85 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,35-3,28 (м, 4Н), 3,13-3,07 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 462 (М+Н+).
Схема С2
62с1
61Ь
ЫаОН тгФ-МеОН
-се3
- 24 016583
7-Метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин.
М борана в ТГФ (1 мл, 1,02 ммоль) по каплям добавляли к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору А1а (1,91 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл). Соединение А1а было получено в соответствии с опубликованными способами (заявка на европейский патент 204349). Баню со льдом удаляли и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С, добавляли МеОН (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин и концентрировали. Белый твердый остаток обрабатывали 6 н. НС1 (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Водный раствор промывали Е12О. подщелачивали 5н. ΝαΟΗ до рН больше 10 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4), концентрировали и сушили в вакууме, получая соединение С2Ь (1,17 г, 66%) в виде прозрачного желтого масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,70-6,60 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,01-2,83 (м, 8Н), 2,34 (шир., 1Н).
62с
7-Метокси-3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин.
К раствору соединения С2Ь (2,02 г, 11,4 ммоль) и соединения С1а (2,92 г, 11,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли АсОН (0,65 мл, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли №(ОАс)3ВН (3,62 г, 17,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 20 ч. Добавляли 2н. ΝαΟΗ (рН приблизительно 11) и раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение С2с (2,23 г, 47%) в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,68 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,66-6,62 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,91 (м, 4Н), 2,72 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 418 (М+Н+).
3-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-ол.
Смесь соединения С2с (2,21 г, 5,30 ммоль), НВг (48%, 6,0 мл, 53,0 ммоль) и Вн.-УВг (171 мг, 0,53 ммоль) в АсОН (6 мл) перемешивали при 100°С в течение 16,5 ч. Добавляли насыщенный раствор К2СО3 до рН приблизительно 10 и раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (№ь8О4) и концентрировали, получая соединение С2й (1,77 г, 83%) в виде бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,66 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,60-6,57 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 2,82 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 404 (М+Н+).
О
О1Ь
Этиловый эфир {3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
К раствору №1Н (60% в минеральном масле, 317 мг, 7,93 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли соединение С2й (1,07 г, 2,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) и этилбромацетат (0,35 мл, 3,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали, гасили насыщенным раствором ΝΉ4Π и распределяли между простым эфиром и водой. Органическую фазу сушили (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение С1Ь (1,02 г, 79%), которое далее превращали в соединение 7 в соответствии с приведенным выше описанием.
Пример Н
Соединение 8. 2-Метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Н.
- 25 016583
Схема Н
Н1, 60%
Соединение 8,61%
О
Н1
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Соединение Н1 было получено аналогично способу получения соединения С2. Соединение Н1 было получено в виде белого твердого вещества (60%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,946,91 (м, 2Н), 6,62 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,23 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,90 (м, 4Н), 2,74 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 518 (М+Н+).
О
Соединение 8
2-Метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 8 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 8 было получено в виде белого твердого вещества (61%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,86 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,68 (с, 5Н), 3,21-3,00 (м, 8Н), 1,54 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 490 (М+Н+).
Пример I
Соединение 9. {3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой I.
Этиловый эфир { 3 -[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение 12 было получено из соединения 11(В1оогд. & Меб. СНет. Ьей., 2003, 13(13), 2159-2161) аналогично способу получения соединения С2. Соединение 12 было получено в виде белого твердого вещества (40%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,68
- 26 016583 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,92-2,87 (м, 4Н), 2,73-2,67 (м, 4Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 474 (М+Н+).
{3-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 9 было получено аналогично способу получения соединения 1. Соединение 9 было получено в виде белого твердого вещества (71%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛ3ОЛ) δ 7,89 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 6,756,69 (м, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 2,82 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 446 (М+Н+).
Пример 1
Соединение 10. 2-Метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой 1.
[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-ил]метанол. Соединение Л было получено аналогично способу получения соединения Е1. Соединение Л было получено в виде белого твердого вещества (75%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,73 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 1,75 (т, 1=6,0 Гц, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 225 (М-ОН).
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Смесь соединения Л (80 мг, 0,33 ммоль), метансульфонилхлорида (38 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламина (230 мкл, 1,65 ммоль) в СН2С12 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли соединение В2 (50 мг, 0,165 ммоль) в СН3СЫ (1 мл) и раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере Ν2. Полученную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексан), получая 10 мг (12%, 2 стадии) соединения 12 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,21 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,87 (м, 4Н), 2,71 (м, 4Н), 1,56 (с, 6Н), 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 502 (М+Н+).
2-метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7
- 27 016583 илокси}пропионовая кислота.
Соединение 10 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 10 было получено в виде белого твердого вещества (65%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СВзОО) δ 7,94 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,40 (м, 4Н), 3,11 (м, 4Н), 1,54 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 474 (М+Н+).
Пример К
Соединение 11. {3-[5-(4-Трифторметилфенил)изоксазол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин-7-илокси (уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемами К1 и К2.
Трет-бутиловый эфир (4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Соединение К1а было получено аналогично способу получения соединения А1Ь. Соединение К1а было получено в виде белого твердого вещества (28% в 2 стадиях).
' Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,03 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,79 (шир.с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,06 (т, 1=6, б Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 314 (М+Ыа+).
Трет-бутиловый эфир (2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Соединение К1Ь было получено аналогично способу получения соединения А1с. Соединение К1Ь было получено в виде желтого масла (52%).
' Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 2,93-2,84 (м, 8Н), 1,49 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 278 (М+Н+).
- 28 016583
Метиловый эфир 4-гидрокси-2-оксо-4-(4-трифторметилфенил)бут-3-еновой кислоты.
К раствору 1-(4-трифторметилфенил)этанона (2,0 г, 10,6 ммоль) и диметилоксилата (1,63 г, 13,8 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°С порциями добавляли №1Н (60%, 636 мг, 15,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили, медленно добавляя Н2О. Смесь подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали Е(ОАс. Объединенные органические фазы сушили (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 2,74 г (94%) соединения К2а в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8,11 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,10 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 297 (М+№+).
Л УУ'0'3
Ν-Ο К2Ь
Этиловый эфир 5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
К раствору соединения К2а (2,7 г, 9,85 ммоль) в Е(ОН (40 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,05 г, 29,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок фильтровали и промывали Е(ОН. Белое твердое вещество сушили в вакууме, получая 2,0 г (75%) соединения К2Ь.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 7,94 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 4,49 (д, 1=7,1
Гц, 2Н), 1,45 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 286 (М+Н+).
Ν-Ο
К2с [5-(4-Трифторметилфенил)изоксазол-3-ил]метанол.
Соединение К2с было получено аналогично способу получения соединения С2. Соединение К2с было получено в виде белого твердого вещества (98%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 7,90 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 4,84 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 244 (М+Н+).
Ν-0
К2<1
3-Бромметил-5 -(4-трифторметилфенил)изоксазол.
Соединение К2б было получено аналогично способу получения соединения А2б. Соединение К2б было получено в виде белого твердого вещества (98%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 7,91 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 306 (М+Н+).
{ 3 -[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нтрет-Бутиловый эфир бензо [б] азепин-7-илокси [уксусной кислоты.
Соединение К2е было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение К2е было получено в виде белого твердого вещества (71%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,68 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,90-2,86 (м, 4Н), 2,722,67 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 503 (М+Н+).
{3-[5-(4-Трифторметилфенил)изоксазол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси [уксусная кислота. К раствору соединения К2е (38,5 мг, 0,07 6 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 30 мг (96%) соединения 11 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,08 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=23 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,64 (с, 4Н), 3,5 (м, 4Н), 3,18 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 447 (М+Н+).
Пример Ь.
- 29 016583
Соединение 12. 2-Метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Ь.
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Соединение Ь1 бьшо получено аналогично способу получения соединения В3. Соединение Ь1 было получено в виде белого твердого вещества (68%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,90 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,1, 2,6 Гц, 1Н), 4,23 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,88-2,86 (м, 4Н), 2,73-2,70 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 503 (М+Н+).
2-Метил-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 12 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 12 было получено в виде белого твердого вещества (90%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 8,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,54 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 1,55 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 475 (М+Н+).
Пример М.
Соединение 13. { 3 -[3 -Метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой М.
Схема М
- 30 016583
3-Метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-карбальдегид.
Соединение М2 было получено из соединения М1 (1. СНст. 8ос., Регкт Тгапз 2, 1972, 1866) аналогично способу получения соединения 01а. Соединение М2 было получено в виде белого кристаллического твердого вещества (65%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С0С13) δ 10,05 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 2,61 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 293 (М+Ыа+) .
[3-Метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]метанол.
Соединение М3 было получено аналогично способу получения соединения Е1. Соединение М3 было получено в виде белого твердого вещества (76%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,68 (шир.с, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 255 (М-ОН).
М4 трет-Бутиловый эфир {3-[3-метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение М4 было получено аналогично способу получения соединения 12. Соединение М4 было получено в виде белого твердого вещества (22%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,65 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 2,88 (м, 4Н), 2,69 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 532 (М+Н+).
О
Соединение 13 {3-[3-Метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 13 было получено аналогично способу получения соединения 11. Соединение 13 было получено в виде белого твердого вещества (71%).
Ή-ЯМР (300 МГц, (1+01)) δ 7,79 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,73-6,70 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,17 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 476 (М+Н+).
Пример N.
Соединение 14. 2-Метил-2-{3-[3-метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой N.
Схема N.
Этиловый эфир 2-Метил-2-{3-[3-метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетра- 31 016583 гидро-1Н-бензо[6]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Соединение N1 было получено аналогично способу получения соединения М4. Соединение N1 было получено в виде белого твердого вещества (17%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,65 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,22 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,86 (м, 4Н), 2,70 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 1,58 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 532 (М+Н+).
О
Соединение 14
2-Метил-2-{3-[3-метил-5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6] азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 14 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 14 было получено в виде белого твердого вещества (80%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,84 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,29 (м, 4Н), 3,13 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,55 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 504 (М+Н+).
Пример О.
Соединение 15. { 3 -[3 -Метил-4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[6]азепин-7-илокси}уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой О.
Метиловый эфир 4-бром-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 12,8 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и уксусной кислоте (10 мл) добавляли Вг2 (0,79 мл, 15,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и распределяли между СН2С12 и Н2О. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, сушили (№28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 1,4 г (46%) соединения О1 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,41 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н).
Метиловый эфир 3-метил-4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Соединение О2 было получено аналогично способу получения соединения С1. Соединение О2 было получено в виде белого твердого вещества (95%).
- 32 016583
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,71 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н).
оз
Трет-бутиловый эфир {3-[3-метил-4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
К раствору соединения 02 (590 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли 1,0 М ЫА1Н4 (2,16 мл, 2,16 ммоль) в ТГФ. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Медленно добавляли воду, осажденное твердое вещество фильтровали и промывали СН2С12. Фильтрат промывали насыщенным раствором ΝΉ4Ο и водный раствор подвергали обратной экстракции СН2С12. Объединенные органические фазы сушили (Να28Ο4) и концентрировали с образованием неочищенного твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали аналогично способу получения соединения 12, получая соединение Ο3 в виде белого твердого вещества (19%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,65 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,90 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 532 (М+Н+).
н<Л°
Соединение 15 {3-[3-Метил-4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 15 было получено аналогично способу получения соединения 11. Соединение 15 было получено в виде белого твердого вещества (50%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СШОН) δ 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,72-6,67 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,01 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 476 (М+Н+).
Пример Р.
Соединение 16. 2-Метил-2-{3-[3 -метил-4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Р.
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[3 -метил-4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Соединение Р1 было получено аналогично способу получения соединения 12. Соединение Р1 было получено в виде белого твердого вещества (23%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,65 (д, 1=82 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6, 63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,86 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,58 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 532 (М+Н+).
- 33 016583
2-Метил-2-{3-[3-метил-4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азеиин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 16 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 16 было получено в виде белого твердого вещества (80%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,73 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,72-7,56 (м, 3Н), 6,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,736,68 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,30-3,12 (м, 4Н), 2,95-2,89 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 504 (М+Н+).
Пример 0.
Соединение 17. {3-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой 0. Схема 0
<31
Этиловый эфир 2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-трифторметилтиобензамида (2,05 г, 10 ммоль) в ацетоне (10 мл) по каплям добавляли этилбромпируват (1,95 г, 10 ммоль) в ацетоне (10 мл). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 1,9 г (63%) соединения 01 в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,23 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,46 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 302 (М+Н+).
[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-4-ил]метанол. Соединение 02 было получено аналогично способу получения соединения Е1. Соединение 02 было получено в виде белого твердого вещества (51%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,07 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 4,86 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,21 (т, 1=6,0 Гц, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 260 (М+Н+).
4-Бромметил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол Соединение 03 было получено аналогично способу получения соединения Ά2ά. Соединение 03 было получено в виде белого твердого вещества (89%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,07 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н).
- 34 016583
Этиловый эфир {3-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение 04 было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение 04 было получено в виде белого твердого вещества (54%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 8,05 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,94-2,88 (м, 4Н), 2,79-2,71 (м, 4Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 491 (М+Н+).
Соединение 17 {3-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 17 было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение 17 было получено в виде белого твердого вещества (80%).
!Н-ЯМР (300 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 8,15 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71-6,68 (м, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 463 (М+Н+).
Пример К.
Соединение 18. {3 -[4-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-5-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [6]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой К.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-трифторметилбензоиламино)пропионовой кислоты.
К раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира 2-аминопропионовой кислоты (2,18 г, 12 ммоль) и триэтиламина (3,03 г, 30 ммоль) в СН2С12 (60 мл) при 0°С добавляли 4-трифторметилбензоилхлорид (1,48 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем промывали Н2О, 1н. НС1 и Н2О. Раствор сушили над Ν;·ι28Ο.·|. концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 3,0 г (95%) соединения К1 в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,92 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,83 (шир.с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 1,51 (с, 12Н); МС (Е8) т/ζ: 316 (М-Н).
- 35 016583
2-(4-Трифторметилбензоиламино)пропионовая кислота.
Соединение К2 бьло получено аналогично способу получения соединения 11. Соединение К2 было получено в виде белого твердого вещества (неочищенного).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭСб) δ 7,91 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 1,62 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Метиловый эфир 4-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-5-карбоновой кислоты.
К раствору соединения К2 (1,95 г, 7,47 ммоль) в толуоле (30 ммоль) и СН2С12 (7,5 мл) добавляли оксалилхлорид (6,52 мл, 74,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали.
К вышеуказанному неочищенному промежуточному соединению при 0°С добавляли Е13Ы (1,53 мл, 11,2 ммоль) и затем МеОН (56 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 1,06 г (50%) соединения К3 в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, δ 8,24 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 286 (М+Н+).
Е3С
Н4
5-Бромметил-4-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол.
Соединение К3 восстанавливали с образованием неочищенного промежуточного соединения в виде спирта аналогично способу получения соединения Е1. Соединение К4 было получено аналогично способу получения соединения А2б. Соединение К4 было получено в виде белого твердого вещества (61%). 'Н-ЯМР (300 МГц, δ 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н).
о
А5
Этиловый эфир {3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение К5 было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение К5 было получено в виде белого твердого вещества (44%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 8,12 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2, 6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,92-2,87 (м, 4Н), 2,72-2,68 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 489 (М+Н+).
Соединение 16 {3-[4-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 18 было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение 18 было получено в виде белого твердого вещества (50%).
'Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,19 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
6,70-6,67 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 3,05-2,95 (м, 4Н), 2,90-2,80 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 461 (М+Н+).
Пример 8.
Соединение 19. 2-Метил-2-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-5-илметил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой 8.
- 36 016583
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-5-илметил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси}пропионовой кислоты.
Соединение 81 было получено аналогично способу получения соединения В3. Соединение 81 было получено в виде белого твердого вещества (90%).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,12 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=8,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,22 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,90-2,82 (м, 4Н), 2,702,63 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,56 (с, 6Н), 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 517 (М+Н+).
2-Метил-2-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 19 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 19 было получено в виде белого твердого вещества (61%).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,85-3,75 (м, 2Н), 3,25-3,02 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 1,54 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 489 (М+Н+).
Пример Т.
Соединение 20. { 3 -[ 1 -(4-Трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Т.
Этиловый эфир 1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
К раствору соединения Т1 (864 мг, 6 ммоль, 1. Огд. Сйет., 1982, 47, 2217-2218) в ЕЮН (6 мл) при 0°С добавляли (4-трифторметилфенил) гидразин (1,06 г, 6 ммоль) в ЕТОН (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем промывали Н2О, 1н. НС1 и Н2О. Реакционную смесь
- 37 016583 сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая 3,0 г (95%) соединения К1 в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,47 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,6 Гц, 2Н),
4,36 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,36 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
тз [1-(4-Трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол. Соединение Т3 было получено аналогично способу получения соединения К2с. Соединение Т3 было получено в виде белого твердого вещества (83%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,99 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,70 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 1,66 (т, 1=5,5 Гц, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 243 (М+Н+).
4-Бромметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол. Соединение Т4 было получено аналогично способу получения соединения А2б. Соединение Т4 было получено в виде белого твердого вещества (85%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,95 (с, 1Н), 7,75-7,60 (м, 5Н), 4,43 (с, 2Н).
ТБ
Трет-бутиловый эфир {3-[1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин-7-илокси (уксусной кислоты.
Соединение Т5 было получено аналогично способу получения соединения В3. Соединение Т5 было получено в виде белого твердого вещества (44%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,04 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,72-7,67 (м, 3Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц,
1Н), 6,68 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,93 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 502 (М+Н+).
Соединение 20 {3-[1-(4-Трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси (уксусная кислота. Соединение 20 было получено аналогично способу получения соединения 11. Соединение 20 было получено в виде белого твердого вещества (50%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,59 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,93 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=8,6 Гц, 2Н),
7,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,25-2,99 (м, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 446 (М+Н+).
Пример и.
Соединение 21. 2-Метил-2-{3-[1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси(пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой и.
Этиловый эфир 2-метил-2-{3-[1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-илокси(пропионовой кислоты.
- 38 016583
Соединение И1 было получено аналогично способу получения соединения В3. Соединенпе И1 было получено в виде белого твердого вещества (45%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,44 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,75-7,68 (м, 3Н), 6,95 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,23 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 2,96 (м, 4Н), 1,58 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 502 (М+Н+).
Соединение 21
2-Метил-2-{3-[1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3 -илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепин-7-илокси}пропионовая кислота.
Соединение 21 было получено аналогично способу получения соединения 2. Соединение 21 было получено в виде белого твердого вещества (61%).
Ή-ЯМР (300 МГц, 0)0)! δ 8,54 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,75-6,67 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,30-3,10 (м, 4Н), 2,81 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 474 (М+Н+).
Пример V.
Соединение 22. (3-{2-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой V.
Этиловый эфир (5-бромтиофен-2-ил)уксусной кислоты.
Смесь 2-тиофенацетата (1,380 г, 8,107 ммоль), СНС13 (40 мл) и НОАс (40 мл) охлаждали на бане со льдом. Добавляли Ν-бромсукцинамид (1,472 г, 8,269 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и выливали в воду (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (№ь8О.-|) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, производя элюирование ЕЮАс/гексаном, получая соединение VI в виде желтого масла (1,301 г, 64%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 6,89 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,68-6,69 (м, 1Н), 4,15-4,22 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,75 (д, 1=0,7 Гц, 2Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 39 016583
Этиловый эфир [5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]уксусной кислоты.
Соединение У2 (430 мг, 64%) было получено аналогично способу получения соединения С1.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,59-7,68 (м, 4Н), 7,24 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,18-4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,28-1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
НО—
Ϋ3
2-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этанол.
К раствору соединения У2 (423 мг, 1,347 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли равтвор ЬАН в ТГФ (1,0 М, 1,62 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут, гасили водным ЫН4С1 и экстрагировали Е12О. Органические экстракты концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, производя элюирование Е1ОАе/гексаном, получая соединение У3 в виде желтого твердого вещества (276 мг, 75%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С12СЕ) δ 7,59-7,67 (м, 4Н), 7,25 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,92 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,10 (т, 1=6,2 Гц, 2Н).
[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]ацетальдегид.
К смеси соединения У3 (194 мг, 0,713 ммоль) в СН2С12 (7 мл) при 0°С добавляли реагент ДессМартина (333 мг, 0,784 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и промывали смесью водного ЫаНСО3 и водного Ыа282О3 и затем насыщенным раствором соли. Смесь сушили над Ыа28О4 и концентрировали, образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией, производя элюирование Е1ОАе/гексаном, получая соединенпе У4 в виде желтого твердого вещества (82 мг, 35%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С12СЕ) δ 9,78 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,60-7,68 (м, 4Н), 7,29 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=1,2 Гц, 2Н).
7-Метокси-3-{2-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[6]азепин.
Соединение У5 (40 мг, 36%) было получено аналогично способу получения соединения О2е.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 7,71-7,82 (м, 4Н), 7,49 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,62-6,66 (дд, 1=2,5, 8,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,98 (м, 2Н), 2,83 (м, 4Н), 2,74 (м, 2Н), 2,64 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 432,1 (М+Н+).
У7
Этиловый эфир (3-{2-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6] азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Соединение У7 (13 мг, 72%) было получено аналогично способу получения соединения О1Ь.
Ή-ЯМР (300 МГц, С12СС) δ 7,58-7,66 (м, 4Н), 7,22 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,67 (шир., 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,24-4,31 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,72-2,91 (м, 12Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 504,0 (М+Н+).
Соединение 22 (3-{2-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин-7-илокси) уксусная кислота.
Соединение 22 (6 мг, 60%) было получено аналогично способу получения соединения 7.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,83 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,68-6,71 (дд, 1=2,5, 8,1 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,03-3,20 (шир., 12Н); МС (Е8) т/ζ: 476 (М+Н+), 474 (М-Н+).
Пример ^.
о
Соединение 23. { 3 -[4-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [6] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой
- 40 016583 онс
Схема (Н0)гВ-//^)-СЕ3
Р4(РРН3)4. ^агСОэ(водн.)
МеОНЛопуоп
ТГФ-МеОН
I, снгС12
4-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-карбальдегид.
Соединение \¥1 было получено аналогично способу получения соединения 01. Соединение \¥1 было получено в виде белого твердого вещества (90%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 10,00 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,71 (с, 4Н).
Этиловый эфир {3 -[4-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение \¥2 было получено аналогично способу получения соединения 02. Соединение \¥2 было получено в виде белого твердого вещества (45%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7,66 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н),
6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,92-2,84 (м, 4Н), 2,73-2,65 (м, 4Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 490 (М+Н+).
Соединение 23 {3-[4-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси} уксусная кислота. Соединение 23 было получено аналогично способу получения соединения А2е. Соединение 23 было получено в виде белого твердого вещества (91%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3О12) δ 7,88 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,70-7,65 (м, 3Н), 6,96 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,72-6,68 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,15-3,03 (м, 4Н), 2,89-2,75 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 462 (М+Н+).
Пример X.
Соединение 24. { 3 -[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой X.
- 41 016583
Схема X
Рс1(РРП3)4, ЫагСОз (2 н.)
Диоксан, 100 °С
ВСОНк —.....—.......
Х1Т 21%
62Ь, НОАс, ОСЕ На(ОАс)3ВН
НО
НВг, НОАС ВидНВг, 100 °С
2) 1 н. НО
1) №ОН(2н.)
ТГФ, МеОН
2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбальдегид.
Смесь 2-бром-5-формилтиоазола (525 мг, 2,73 ммоль), (4-трифторметил)фенилбороновой кислоты (519 мг, 2,73 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (95 мг, 0,082 ммоль) и 2н. водного Ыа2СО3 (5,5 мл, 10,94 ммоль) нагревали с обратным холодильником в диоксане (8 мл) в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, производя элюирование ЕЮЛс/гексаном. Указанное в заголовке соединение было получено в виде желтого твердого вещества (145 мг, 21%).
7-Метокси-3-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бинзо[б]азепин.
Соединение Х1 (139 мг, 0,541 ммоль) и соединение А1а (96 мг, 0,541 ммоль) смешивали с дихлорэтаном (2 мл) и добавляли ледяную уксусную кислоту (0,031 мл, 0,541 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли Ыа(ОАс)3ВН (172 мг, 0,811 ммоль) и смесь перемешивали еще 21 ч. Затем реакционную смесь подщелачивали 2н. водным ЫаОН и экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение Х2 в виде белого твердого вещества (168 мг, 74%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 8,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,66-6,63 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,88 (м, 4Н), 2,87 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 419 (М+Н+).
3-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол.
Смесь соединения Х2 (145 мг, 0,347 ммоль), НВг (48%, 0,8 мл, 6,94 ммоль), Н-Ви4ХВг (12 мг, 0,035 ммоль) и НОАс (0,4 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой, подщелачивали насыщенным водным К2СО3 и экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, производя элюирование дихлорметаном/ацетоном (10:1), получая соединение ХЗ в виде белого твердого вещества (100 мг, 71%).
'Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,0
Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 2,83 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 405 (М+Н+).
Этиловый эфир {3-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
- 42 016583
Соединение Х3 (101 мг, 0,250 ммоль) растворяли в ТГФ (3,0 мл). Добавляли ΝαΗ (60%, 30 мг, 0,749 ммоль) и этилбромацетат (0,033 мл, 0,297 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали, обрабатывали насыщенным водным ΝΠ-Γ'Ί и распределяли между водой и ЕьО. Органические слои промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией, производя элюирование ЕЮЛс/гексаном, получая соединение Х4 в виде бесцветного масла (60 мг, 50%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС1;) δ 8,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 2,87 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 491 (М+Н+).
Соединение 24 {3-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси} уксусная кислота.
Смесь соединения Х4 (50 мг, 0,102 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) и метаноле (0,3 мл) обрабатывали 2н. водным ΝαΟΗ (0,080 мл, 0,153 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч, подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 24 (14 мг, 30%).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,18 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,76 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,37 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 463 (М+Н+).
Пример Υ.
Соединение 25. {5-Метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси (уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемами Υ1 и Υ2.
2-(3 -метоксифенил)пропионовая кислота.
(3-метокси)фенилуксусную кислоту (4,164 г, 25,06 ммоль) нагревали с обратным холодильником в Е!ОН в присутствии каталитического количества концентрированной Н28О4. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли ЕЮЛс, промывали насыщенным водным №1НСО3, и насыщенным раствором соли. Реакционную смесь сушили над Ыа28О4 и концентрировали, получая бесцветное масло (4,69 г, 97%).
Вышеуказанное масло (1,060 г, 5,466 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и охлаждали до -70°С. Полученный раствор обрабатывали раствором ΕίΝ(ΤΜ8)2 в ТГФ (1 М, 6,56 мл). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин и добавляли Ме1, полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и гасили насыщенным водным ΝΠ-Γ'Ί. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮЛс. Органические экстракты сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме, получая красное масло (1,046 г, 92%).
Вышеуказанное масло (1,00 г, 4,807 ммоль) смешивали с МеОН (3 мл) и ТГФ (6 мл). Добавляли 2н. водный №1ОН. Смесь перемешивали в течение 4 ч и подкисляли 6н. НС1 до рН 1. Реакционную смесь экстрагировали дихлораметаном и концентрировали в вакууме, получая соединение Υ1α в виде желтого масла (869 мг, 100%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ 7,29-7,22 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,50 (д, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 181 (М+Н+).
- 43 016583
№(2,2-Диметоксиэтил)-2-(3-метоксифенил)пропионамид.
Соединение У1а (822 мг, 4,567 ммоль) смешивали с дихлорметаном (20 мл). Добавляли оксалилхлорид (0,60 мл, 6,85 ммоль) и 2 капли ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали в вакууме. Образовавшийся неочищенный остаток добавляли к смеси триэтиламина (0,96 мл, 6,850 ммоль), (2,2-диметокси)этиламина (480 мг, 4,567 ммоль) в дихлорментане (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между СН2С12 и водой. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, производя элюирование Е1ОАс/гексаном, получая соединение У1Ь в виде бесцветного масла (1,015 г, 83%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,90-6,79 (м, 3Н), 5,54 (шир.с, 1Н), 4,28 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,53 (кв., 1=7,1 Гц, 1Н), 3,38-3,29 (м, 8Н), 1,51 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
8-Метокси-1-метил-1,3-дигидробензо [б]азепин-2-он.
Смесь соединения У1Ь (3,875 г, 14,495 ммоль) в концентрированой НС1 (20 мл) и НОАс (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем реакционную смесь выливали на лед (66 г). Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 70°С, получая соединение У1с (1,464 г, 50%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) 89,53 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,20 (дд, 1=9,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,15 (м, 1Н), 1,43 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
8-Метокси-1 -метил-1,3,4,5-тетрагидробензо [б]азепин-2-он.
Соединение У1с (1,44 г, 7,085 ммоль) смешивали с Е1ОАс (30 мл) и МеОН (30 мл). Добавляли Рб/С (10%, 75 мг, 0,071 ммоль). Смесь встряхивали в атмосфере Н2 (3,15 атм (45 фунтов/кв.дюйм)) в течение 17 ч. Раствор фильтровали через целит и концентрировали, получая соединение У1б (1,44 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,33 (шир.с, 1Н), 7,06 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,22 (кв., 1=13,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,73-3,64 (м, 4Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,91-2,84 (м, 1Н), 1,33 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 206 (М+Н+).
8-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин/
К раствору соединения У1б (286 мг, 1,393 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли ВН3-ТГФ (1 М, 4,18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждали. Добавляли МеОН (2 мл) при 0°С, чтобы погасить избыток ВН3, и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, остаток поглощали 6н. НС1 и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Смесь экстрагировали Е12О и органический слой выбрасывали. Оставшуюся водную фазу подщелачивали 5н. №ОН и экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме, получая соединение ΥΗ (191 мг, 72%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,05-2,86 (м, 6Н), 2,74 (дд, 1=13,4, 7,6 Гц, 1Н), 2,04 (шир.с, 1Н), 1,33 (д, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 192 (М+Н+).
- 44 016583
Схема Υ2
8-Метокси-1 -метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[6]азепин.
Смесь соединения \'1е (84,6 мг, 0,443 ммоль), соединения С1а (113 мг, 0,443 ммоль), дихлорэтана (2 мл) и НОАс (0,025 мл, 0,443 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли №1(ОАс)3ВН (141 мг, 0,664 ммоль). Смесь продолжали перемешивать еще 20 ч. Затем смесь подщелачивали 5н. №1ОН и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение Υ2α (154 мг, 81%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,67 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=4,7 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,19-3,06 (м, 1Н), 2,99-2,70 (м, 4Н), 2,61-2,42 (м, 2Н), 1,36 (д, 1=7,2 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 432 (М+Н+).
У2Ь
5-Метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин-7 ол.
Смесь соединения Υ2α (150 мг, 0,348 ммоль), НВг (48%, 0,5 мл), НОАс (0,5 мл) и Н-Ви^Вг (22 мг, 0,070 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 17 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали 5н. №1ОН и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали.
Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение Υ2Β (98 мг, 67%) в виде коричневого масла.
Υ2Ο
Этиловый эфир {5-метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [6]азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
К смеси соединения Υ2ό (89 мг, 0,213 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) последовательно добавляли №1Н (60%, 43 мг, 1,07 ммоль) и этилбромацетат (0,047 мл, 0,426 ммоль). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 50 мин, охлаждали до комнатной температуры и гасили водным ΝΉ4Ο. Полученную смесь распределяли между водой и ЕьО. Слои разделяли, органическую фазу сушили (№ь8О4) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение Υ2с (62 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,78 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,27 (кв., 1=7, 2 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,19-3,05 (м, 1Н), 3,01-2,67 (м, 4Н), 2,59-2,40 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 504 (М+Н+).
- 45 016583
Соединение 25 {5-Метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Смесь соединения У2с (56 мг, 0,111 ммоль), ТГФ (0,5 мл), МеОН (0,5 мл) и №1ОН (2н., 0,11 мл, 0,22 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Раствор подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили и концентрировали, получая соединение 25 (57 мг, 100%) в виде светло-розового твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭЮО) δ 7,86 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2, 5 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 4,67-4,65 (м, 4Н), 3,76-3,41 (м, 4Н), 3,25 (м, 1Н), 3,17-3,00 (м, 2Н), 1,46 (д, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 476 (М+Н+).
Пример Ζ.
Соединение 26. {5-Метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [4]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой Ζ.
Схема Ζ
8-Метокси-1 -метил-3-[5-(4-трифторетилфенил)фуран-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепин.
Смесь соединения У1е (89 мг, 0,466 ммоль), соединения 11 (112 мг, 0,466 ммоль), дихлорэтана (2 мл) и НОАс (0,027 мл, 0,466 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли №1(ОАс)3ВН (148 мг, 0,699 ммоль). Полученную смесь продолжали перемешивали еще 24 ч, подщелачивали 2н. №1ОН и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение Ζ1 (153 мг, 7 9%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, 5Н), 3,11-3,16 (м, 1Н), 2,78-2,99 (м, 4Н), 2,40-2,54 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 416 (М+Н+).
5-Метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-ол.
Смесь соединения Ζ1 (140 мг, 0,337 ммоль), НОАс (1 мл) и НВг (48%, 1 мл) перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс и подщелачивали насыщенным водным К2СО3 до рН 9. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили (№ь8О4) и концентрировали, получая соединение Ζ2 (137 мг, 100%) в виде коричневого масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,71 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,53-6,57 (дд, 1=8,0, 2,6 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 3,75-3,80 (с, шир., 2Н), 2,81-3,16 (м, 5Н), 2,37-2,51 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 402 (М+Н+), 400 (М-Н+).
- 46 016583
Этиловый эфир {5-метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин-7-илокси [уксусной кислоты.
К раствору соединения Ζ2 (108 мг, 0,269 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли №1Н (95%, 14 мг, 0,539 ммоль) и этилбромацетат (0,045 мл, 0,403 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, гасили водным Ν^Ο и экстрагировали Е12О. Органические экстракты сушили, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение Ζ3 (65 мг, 50%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,56-6,60 (дд, 1=2,7, 8,2 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,23-4,29 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,78-3,15 (м, 5Н), 2,38-2,51 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,26-1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 488 (М+Н+).
{5-Метил-3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси[уксусная кислота.
К раствору соединения Ζ3 (60 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли №1ОН (2 н., 0,12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем подкисляли водным раствором винной кислоты до рН 3-4. Смесь экстрагировали ЕЮАс, органические экстракты сушили над №ь8О.-| и концентрировали, получая соединение 26 (60 мг, 100%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 7,61-7,71 (м, 4Н), 6,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (с, 3Н), 6,66-6,69 (дд,
1=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,27-4,44 (м, 2Н), 3,32-3,58 (м, 4Н), 2,60-2,76 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 460 (М+Н+).
Пример АА.
Соединение 27. (3-{ 1-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил[-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой АА.
1-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этанон.
Соединение АА1 было получено аналогично способу получения соединения XI. Соединение АА1 было получено (3,84 г, 84%) в виде светло-желтого твердого вещества.
- 47 016583
АА2
7-метокси-3-{1-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин.
К смеси соединения С2Ь (582 мг, 3,288 ммоль), соединения АА1 (888 мг, 3,288 ммоль) и дихлорэтана (30 мл) добавляли триэтиламин (1,37 мл, 9,864 ммоль) и Т1С14 (1М в дихлорметане, 1,60 мл, 1,644 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли раствор №ВН3С.’Н (310 мг, 4,932 ммоль) в МеОН (2 мл) и реакционную смесь продолжали перемешивать еще 5,5 ч. Смесь подщелачивали 2н. ЫаОН и экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение АА2 (487 мг, 34%) в виде красноватой взвеси.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,67 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,66-6,61 (м, 2Н), 4,15 (кв., 1=7,4 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,89 (м, 4Н), 2,70 (м, 4Н), 1,41 (д, 1=6,7 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 432 (М+Н+).
ААЗ
3-{1-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-ол.
Соединение АА3 было получено аналогично способу получения соединения У2Ь. Соединение АА3 было получено (249 мг, 53%) в виде пенистого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,59-6,54 (м, 2Н), 4,49 (шир.с, 1Н), 2,86 (м, 4Н), 2,71 (м, 4Н), 1,41 ((д, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 418 (М+Н+).
АА4
Этиловый эфир (3-{ 1-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Соединение АА4 было получено аналогично способу получения соединения У2с. Соединение АА4 было получено (222 мг, 7 4%) в виде коричневого масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (кв., 1=7,1 Гц, 1Н), 2,88 (м, 4Н), 2,69 (м, 4Н), 1,41 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 504 (М+Н+).
О
Соединение 27 (3-{1-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-илокси) уксусная кислота. Соединение 27 было получено аналогично способу получения соединения 25. Соединенпе 27 было получено (220 мг) с выходом 100%.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,62 (с, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,40-2,55 (м, 8Н), 1,92 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 476 (М+Н+).
Рацематы соединения 27 разделяли хиральной ВЭЖХ. Условия выполнения: колонка АО 25 см, λ, 302 нм, скорость потока 1 мл/мин; элюенты: 70% (гептан+0,1% ТФА) и 30% ((МеОН+ЕЮН) 13/1 + 0,1% ТФА); для соединения 27а: α=(-)45,0° (с=1, МеОН); для соединения 27Ь: α=(+)57,7° (с=1, МеОН/СНС13).
Пример ВВ.
о
Соединение 28
Соединение 28. (3-{ 1-[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепин-7-илокси)уксусная кислота, соединение с метаном.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой ВВ.
- 48 016583
7-Метокси-3-{1-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
К смеси соединения 11 (750 мг, 3,124 ммоль), соединения С2Ь (553 мг, 3,124 ммоль) и дихлорэтана (10 мл) добавляли триэтилортоформиат (0,52 мл, 3,124 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и медленно добавляли МеМдВг (1,4 М в толуоле и ТГФ, 4,5 мл, 6,25 ммоль). Смесь перемешивали еще 10 мин, гасили водным ΝΉ4Ο и распределяли между ЕТОАс и водой. Органические слои отделяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение ВВ1 (646 мг, 50%) в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,68 (6, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,596,66 (м, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 4,02-4,04 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,78-2,87 (м, 6Н), 2,56-2,58 (м, 2Н), 1,49 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 416 (М+Н+).
3-{1-[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол.
Соединение ВВ2 было получено аналогично способу получения соединения Ζ2. Соединение ВВ2 было получено (157 мг) с выходом 54%.
!Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,68 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,51-6,57 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,01-4,09 (м, 1Н), 2,78-2,86 (м, 6Н), 2,57-2,68 (м, 2Н), 1,50 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 402 (М+Н+).
Этиловый эфир (3-{ 1-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Соединение ВВ3 было получено аналогично способу получения соединения Ζ3. Соединение ВВ3 было получено (546 мг, 68%) в виде светло-коричневого масла.
' Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,606,67 (м, 2Н), 6,56-6,59 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,21-4,28 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,00-4,11 (м, 1Н), 2,76-2,87 (м, 6Н), 2,55-2,58 (м, 2Н), 1,47-1,50 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,23-1,28 (м, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 488 (М+Н+).
Рацематы соединения ВВ3 разделяли хиральной ВЭЖХ: колонка АО 500 г, скорость потока 80 мл/мин, λ 220 нм, элюент: ί.Ή3ί.'Ν. Один энантиомер ВВ3а характеризуется оптическим вращением α=(+)7,9° (с=1, 100 мм, МеОН); другой энантиомер ВВ3Ь характеризуется оптическим вращением α=(-) 3,8° (с=1, 100 мм, МеОН).
(3-{1-[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси) уксусная кислота, соединение с метаном.
- 49 016583
Соединение 28 было получено аналогично способу получения соединения 26. Соединение 28 было получено (30 мг) с количественным выходом.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,55-6,57 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 2,69-2,79 (м, 8Н), 1,41 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 460 (М+Н+).
Соединение 28а: α=(+)19,2° (с=0,4, МеОН); соединние 28Ь: α=(-)25,4° (с=0,4, МеОН). Пример СС.
Соединение 29. (3-{ 1-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой СС.
1- [2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5 -ил] этанол.
К раствору соединения Х1 (445 мг, Ь,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли МеМдВг (1,4 М, 1,48 мл, 2,078 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили водным ΝΉ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение СС1 (307 мг) с выходом 65%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,04 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,20-5,27 (кв., 1=6,3 Гц, 1Н), 1,67 (д, 1=6,4 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 274 (М+Н+).
1- [2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5 -ил] этанон.
Смесь соединения СС1 (302 мг, 1,106 ммоль), МпО2 (1,92 г, 22,12 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая соединение СС2 (295 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,38 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 272 (М+Н+).
7-Метокси-3-{1-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Соединение СС3 было получено аналогично способу получения соединения АА2. Соединение СС3 было получено (130 мг, 27%) в виде желтой взвеси.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,03 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=7,9
Гц, 1Н), 6,62-6,65 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,77 (с 3Н), 2,85-2,90 (м, 4Н), 2,70-2,76 (м, 4Н), 1,44 (д, 1=6,7 Гц,
3Н); МС (Е8) т/ζ: 433 (М+Н+).
- 50 016583
СС4
3-{1-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-6-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол.
Соединение СС4 было получено аналогично способу получения соединения У2Ь. Соединение СС4 было получено (38 мг) с выходом 95%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,03 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=7,9
Гц, 1Н), 6,55-6,59 (м, 2Н), 4,16-4,22 (м, 1Н), 2,84 (м, 4Н), 2,64-2,68 (м, 4Н), 1,44 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 419 (М+Н+), 417 (М-Н+).
Этиловый эфир (3-{ 1-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси)уксусной кислоты. Соединение СС5 было получено аналогично способу получения соединения У2с. Соединение СС5 было получено (23 мг) с выходом 70%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,03 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,1
Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,60-6,64 (дд, 1=2,6, 8,2 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,11-4,30 (м, 3Н), 2,86 (м, 4Н), 2,69 (м, 4Н), 1,44 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,23-1,31 (м, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 505 (М+Н+).
Соединение 29 (3-{1-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси) уксусная кислота. Соединение 29 было получено аналогично способу получения соединения 27. Соединение 29 было получено (18 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,03 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,00 (м, 8Н), 1,90 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 477 (М+Н+).
Пример ΌΌ.
о
ΗθΉ-Ο.,<5:..---\ Г О . ,
Соединение 30. (3-{ 1-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]пропил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой ΌΌ.
Схема ΌΌ
3-{1-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]пропил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол.
Соединение ΌΌ1 было получено аналогично способу получения соединения ВВ1. Неочищенное соединение ΌΌ1 подвергали воздействию таких же условий реакции, что и при получении соединения Ζ2, и соединение ΌΌ2 было получено (64 мг, 55%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,56-7,64 (м, 4Н), 7,21 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д,
1=3,3 Гц, 1Н), 6,49-6,56 (м, 2Н), 3,63 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 2,83-2,92 (м, 4Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 2,54-2,61 (м,
2Н), 1,83-1,99 (м, 2Н), 1,24-1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 432 (М+Н+).
- 51 016583
о ЕЮ%0 ϋΟ3
Этиловый эфир (3-{ 1-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-ил]пропил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [6] азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Соединение ЭЭ3 было получено аналогично способу получения соединения Ζ3. Соединение ЭЭ3 было получено (50 мг) с выходом 73%.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,56-7,64 (м, 4Н), 7,21 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,56-6,60 (дд, 1=2,6, 8,2 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,21-4,28 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 2,58-2,87 (м, 8Н), 1,81-2,11 (м, 2Н), 1,23-1,30 (кв., 1=7,0 Гц, 3Н), 1,01 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 518 (М+Н+).
о но%-о
Соединение 30 (3-{1-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-ил]пропил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин-7илокси)уксусная кислота.
Соединение 30 было получено аналогично способу получения соединения 26. Соединение 30 было получено (17 мг) с выходом 45%.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52-7,62 (м, 5Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 6,91-6,97 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,65-4,76 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,56-3,85 (м, 4Н), 2,64-2,75 (м, 4Н), 1,90-2,09 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 490 (М+Н+).
Пример ЕЕ.
Соединение 31: {3-[5-(2,4-дихлорфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой ЕЕ.
3-[5-(2,4-Дихлорфенил)тиофен-2-илметил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин.
К смеси соединения С2Ь (0,15 г, 0,85 ммоль), 5-(дихлорфенил)тиофен-2-карбальдегида (0,20 г, 0,78 ммоль), СН2С12 (15 мл) и НОАс (0,05 мл, 0,87 ммоль) при комнатной температуре добавляли №1(ОЛс)3ВН (0,26 г, 1,17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 дней и добавляли дополнительное количество №(ОЛс)3ВН (0,13 г, 0,59 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в течение ночи, подщелачивали водным №1НСО3 и экстрагировали СН2С12.
Органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали.
Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение ЕЕ2 (0,25 г, 78%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,39 (м, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,85 (м, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,85 (м, 4Н), 2,67 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 418, 420 (М+Н+).
- 52 016583
3-[5-(2,4-Дихлорфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-ол.
Соединение ЕЕ3 было получено аналогично способу получения соединения Х3. Соединение ЕЕ3 было получено (0,22 г, 91%) в виде коричневого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 7,35 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 6,50 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,80 (м, 4Н), 2,64 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 404, 406 (М+Н+).
Этиловый эфир {3-[5-(2,4-дихлорфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин7-илокси(уксусной кислоты. Соединение ЕЕ4 было получено аналогично способу получения соединения Х4. Соединение ЕЕ4 было получено (0,17 г, 65%) в виде светлого масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 7,39 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=11 Гц, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,1 Гц), 3,80 (с, 2Н), 2,83 (м, 4Н), 2,63 (м, 4Н), 1,22 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 490, 492 (М+Н+).
{3-[5-(2,4-Дихлорфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси(уксусная кислота.
Раствор соединения ЕЕ4 (0,15 г, 0,31 ммоль) в ТГФ (2 мл) и метаноле (2 мл) обрабатывали 1н. водным №ОН (0,60 мл, 0,60 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали досуха. Остаток растворяли в Н2О, дважды промывали Е12О и затем подкисляли 1н. НС1. Осадок собирали и сушили, получая соединение 31 (0,13 г, 93%).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,73 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) 6,70 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 462, 464 (М+Н+).
Пример ЕЕ
Соединение 32. {3-[5-(4-трифторметоксифенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси(уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой ЕЕ.
7-Метокси-3-[5-(4-трифторметоксифенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Соединение ЕЕ2 было получено аналогично способу получения соединения ЕЕ2. Соединение ЕЕ2 было получено (0,24 г, 71%) в виде твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,05 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=3,6
Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,56 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,83 (м, 4Н), 2,63 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 434 (М+Н+).
- 53 016583
3-{5-(4-Трифторметоксифенил)тиофен-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-ол.
Соединение ЕЕ3 было получено аналогично способу получения соединения ЕЕ3. Соединение ЕЕ3 было получено (0,17 г, 74%) в виде белой пены.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,50 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,80 (м, 4Н), 2,63 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ:
420 (М+Н+).
РР4
Этиловый эфир {3 -[5-(4-трифторметоксифенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение ЕЕ4 было получено аналогично способу получения соединения ЕЕ4. Соединение ЕЕ4 было получено (0,15 г, 75%) в виде светлого масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,17 (кв., 1=7,1 Гц), 3,77 (с, 2Н), 2,81 (м, 4Н), 2,62 (м, 4Н), 1,21 (т, 1=7,1 Гц); МС (Е8) т/ζ: 492 (М+Н+).
Соединение 32 {3-[5-(4-Трифторметоксифенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 32 было получено аналогично способу получения соединения 31. Соединение 32 было получено (0,08 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,74 (д, 1=7, 7 Гц, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 6,98 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,49 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 2,77 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 478 (М+Н+).
Пример 00.
Соединение 33. {3-[5-(2,4-Дихлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой 00.
3-[5-(2,4-Дихлорфенил)фуран-2-илметил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
К смеси соединения 02Ь (0,17 г, 0,96 ммоль), 5-(2,4-дихлорфенил)фуран-2-карбальдегида (0,20 г, 0,83 ммоль), СН2С12 (15 мл) и НОАс (0,05 мл, 0,87 ммоль) при комнатной температуре добавляли Ма(ОАс)3ВН (0,30 г, 1,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, подщелачивали водным ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение 002 (0,29 г, 88%).
- 54 016583
Ή-ЯМР (300 МГц, С0С13) δ 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,1 Гц), 7,19 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,56 (м, 2Н), 6,26 (6, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,84 (м, 4Н), 2,66 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 402, 404 (М+Н+).
3-[5-(2,4-Дихлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол.
Смесь соединения 002 (0,28 г, 0,70 ммоль), 48% НВг (0,80 мл, 7,07 ммоль) и Н-Ви4МВг (30 мг, 0,09 ммоль) в НОАс (0,8 мл) нагревали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водным К2СО3 до рН 9. Осадок собирали, промывали водой и сушили, получая соединение 003 (0,27 г, 100%) в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,30 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,56 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 2,94 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 388, 390 (М+Н+).
Этиловый эфир {3-[5-(2,4-дихлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусной кислоты.
Соединение 004 было получено аналогично способу получения соединения Х4. Соединение 004 было получено (65 мг, 54%) в виде светлого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=5,01 Гц), 6,57 (дд, 1=8,2, 2,70 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 2,63 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 474, 476 (М+Н+).
{3-[5-(2,4-Дихлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Смесь соединения 004 (50 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали 1н. водным №1ОН (0,30 мл, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали досуха. Остаток растворяли в Н2О и подкисляли 1н. НС1. Коричневое твердое вещество собирали и сушили, получая соединение 33 (32 мг, 70%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,83 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=6,1 Гц), 4,60 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 2,80 (м, 8Н); МС (Е8) т/ζ: 446, 448 (М+Н+).
Пример НН.
Соединение 34. {3-[5-(4-Трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение бло получено в соответствии со схемой НН.
- 55 016583
7-Метокси-3-[5-(4-трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Соединение НН2 было получено аналогично способу получения соединения 662. Соединение НН2 было получено (0,30 г, 90%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,56 (м, 2Н), 6,49 (д, 1=3,39 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,83 (м, 4Н), 2,66 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 418 (М+Н+).
ннз
3-[5-(4-трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол.
Смесь соединения НН2 (0,28 г, 0,70 ммоль), 48% НВг (0,80 мл, 7,07 ммоль), Н-Вн.-ХВг (30 мг, 0,09 ммоль) и НОАс (0,8 мл) нагревали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали водным К2СО3 до рН 10 и экстрагировали Е(ОАс. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая соединение НН3 (0,26 г, 93%) в виде ко ричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,04 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,41 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,78 (м, 4Н), 2,53 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 404 (М+Н+).
Этиловый эфир {3-[5-(4-трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси[уксусной кислоты.
Соединение НН4 было получено аналогично способу получения соединения Х4. Соединение НН4 было получено (55 мг, 46%) в виде светло-коричневого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ 7,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 1=8,3, 3,3 Гц, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 6,49 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,21 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,11 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,83 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 490 (М+Н+).
{3-[5-(4-Трифторметоксифенил)фуран-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси[ уксусная кислота.
Соединение 34 было получено аналогично способу получения соединения 33. Соединение 34 было получено (27 мг, 69%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,78 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,33 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 462 (М+Н+).
Пример II.
Соединение 35. {3-[5-(4-Хлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси[уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой II.
- 56 016583
7-Метокси-3-[5-(4-хлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Соединение 112 было получено аналогично способу получения соединения Х2. Соединение 112 было получено (0,26 г, 65%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 7,59 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 6,29 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,93 (м, 4Н), 2,75 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: Збб, 368 (М+Н+).
3-[5-(4-Хлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- бензо[б]азепин-7-ол.
Смесь соединения 112 (0,25 г, 0,68 ммоль), 48% НВг (0,80 мл, 7,07 ммоль) и Н-ВцДВг (26 мг, 0,08 ммоль) в НОАс (0,8 мл) нагревали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водным К2СО3, коричневое твердое вещество собирали и сушили (0,11 г, 46%). Затем водный слой экстрагировали СН2С12. Раствор в СН2С12 концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая коричневое твердое вещество (0,04 г) в виде второй порции продукта. Соединение 113 было получено (0,15 г) с общим выходом 63%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛ3ОЛ) δ 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,57 (м, 3Н), 6,31 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,87 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 354, 356 (М+Н+).
Этиловый эфир {3-[5-(4-хлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусной кислоты.
Соединение 114 было получено аналогично способу получения соединения Х4. Соединение 114 было получено (96 мг, 53%) в виде светлого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,20 (кв., 1=7,1 Гц), 3,70 (с, 2Н), 2,82 (м, 4Н), 2,64 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 440, 442 (М+Н+).
{3-[5-(4-Хлорфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Соединение 35 было получено аналогично способу получения соединения 33. Соединение 35 было получено (70 мг, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,21 (шир.с, 2Н), 3,00 (м, 8Н); МС (Е8) т/ζ: 412, 414 (М+Н+).
Пример Л.
Соединение 36. {3-[3-Метил-5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемами Л1 и Л2.
Схема Л1
1) Н0Г/НОАС.1ОО °с —\ 2> Ма0К' 8°¾° | Д ΝΗ ΪΡγΟΗ, комнатная температура
ВгСНгСО2В, ИаН, ТГФ, комнатная температура но.
ТФА, СН2С!2 ι комнатная
Ν-ВОС температура
Л1а трет-Бутиловый эфир 7-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-карбоновой кислоты.
Смесь соединения С2Ь (0,26 г, 1,47 ммоль), 48% НВг (1,7 мл, 15 ммоль) и Н-ВцДВг (50 мг, 0,16 ммоль) в НОАс (1,7 мл) нагревали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали твердым №1ОН до рН 9-10. К полученной смеси добав
- 57 016583 ляли Н2О (5 мл), изопропанол (5 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,6 г, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение Л1а в виде белого твердого вещества (0,20 г, 52%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 6,90 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,54 (м, 2Н), 4,52 (шир.с, 1Н), 3,46 (м, 4Н), 2,75 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 286 (М+Ν).
дль трет-Бутиловый эфир 7-этоксикарбонилметокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[6]азепин-3-карбоновой кислоты. Соединение Л1Ь было получено аналогично способу получения соединения ЕЕ4. Соединение Л1Ь было получено (0,26 г, 100%) в виде светлого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 6,95 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,56 (м, 1Н), 6,50 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,47 (м, 4Н), 2,76 (м, 4Н), 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 372 (М+№).
Трифторацетат этилового эфира [3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин-7илокси]уксусной кислоты.
Смесь соединения Л1Ь (0,26 г, 0,76 ммоль) и ТФА (1,0 мл, 1,3 ммоль) в СН2С12 (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, образовавшийся остаток промывали ЕГО и концентрировали, получая соединение Л1с (0,17 г, 100% выход неочищенного продукта).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 6,99 (м, 1Н), 6,62 (м, 2Н), 6,56 (м, 1Н), 5,56 (шир.с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 3,18 (м, 4Н), 3,04 (м, 4Н), 1,19 (м, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 250 (М+Н+).
Метиловый эфир 3-метил-5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Соединение Л2 было получено аналогично способу получения соединения С1а. Соединение Л2 было получено (1,17 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,78 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 285 (М+Н+).
413 [3-Метил-5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]метанол.
К раствору соединения Л2 (1,17 г, 4,11 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли Ь1А1Н4 (1,0 М, 2,7 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили водным ΝΉ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая соединение Л3 (0,95 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
- 58 016583
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,04 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 239 (М-ОН-).
3-Метил-5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-карбальдегид.
Смесь соединения Л3 (0,13 г, 0,51 ммоль) и МпО2 (0,87 г, 10,0 ммоль) в СН2С12 (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. МпО2 удаляли, фильтруя смесь через целит. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединенпе Л4 (0,11 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 9,76 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 2,38 (с, 3Н).
Этиловый эфир { 3 -[3 -метил-5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [6]азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение Л5 было получено аналогично способу получения соединения Х2. Соединение Л5 было получено (40 мг, 45%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 7,71 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц), 6,71 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,27 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,80 (шир.с, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 2,75 (м, 4Н), 2,09 (3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 488 (М+Н+).
{3-[3-Метил-5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 36 было получено аналогично способу получения соединения 31. Соединение 36 было получено (25 мг, 68%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 7,83 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,82 (м, 4Н), 2,64 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 460 (М+Н+).
Пример КК.
Соединение 37. 1-{3-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6] азепин-7-илокси}циклопропанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой КК.
- 59 016583
3-{3-[5-{4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}дигидрофуран-2-он.
Смесь 3-бромдигидрофуран-2-она (0,62 мл, 6,45 ммоль), соединения С2б (1,0 г, 2,48 ммоль) и карбоната калия (1,49 г, 9,33 ммоль) в 2-бутаноне (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворители удаляли, остаток распределяли между Н2О и ЕЮЛс и водный слой экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и очищали колоночной хроматографией, получая соединение КК1 (0,39 г, 32%) в виде коричневого масла. Было выделено 0,45 г соединения С2б.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,79 (м, 2Н), 4,92 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 2,92 (м, 4Н), 2,72 (м, 4Н), 2,66 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 404 (М+Н+).
Метиловый эфир 4-гидрокси-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [ά] азепин-7-илокси (масляной кислоты.
К раствору соединения КК1 (0,35 г, 0,72 ммоль) в МеОН (7,2 мл) при комнатной температуре добавляли №1ОМе (0,5 М в МеОН, 1,44 мл, 7,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили водным ΝΉ4Ο. Смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение КК2 (0,25 г, 66%) в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 6,61 (с, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,77 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,79 (м, 4Н), 3,69 (с, 3Н), 2,82 (м, 4Н), 2,63 (м, 4Н), 2,11 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 520 (М+Н+).
О X л <гСР:
нэсо У ΥΎ
1— /
ом$
ккз
Метиловый эфир 4-метансульфонилокси-2-{3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси(масляной кислоты.
К раствору соединения КК2 (0,23 г, 0,44 ммоль), метансульфонилхлорида (38 мкл, 0,49 ммоль) в СН2С12 (13 мл) при комнатной температуре добавляли Βί3Ν (68 мкл, 0,49 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О и СН2С12 и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение КК3 (0,18 г, 69%) в виде светлого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 6,90 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 6,61 (с, 1=2,6 Гц, Н), 6,52 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,77 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,79 (м, 4Н),
3,69 (с, 3Н), 2,82 (м, 4Н), 2,63 (м, 4Н), 2,11 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 520 (М+Н+).
КК4
Метиловый эфир 1-{3-[5-(4-трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепин-7-илокси(циклопропанкарбоновой кислоты.
К раствору соединения КК3 (0,18 г, 0,30 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли трет-ВиОК (1М в ТГФ, 0,30 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, подкисляли 1н. НС1 до рН 4 и экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение КК4 (62 мг, 55%) в виде светлого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС1;) δ 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,91 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н), 1,61 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 502 (М+Н+).
Соединение 37
1-{3-[5-(4-Трифторметилфенил)тиофен-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси( циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь соединения КК4 (38 мг, 0,76 ммоль) и 1н. М1ОН (4,6 мл) в МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток обрабатывали винной кислотой до рН 3 и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение 37 (12 мг, 33%) в виде бежевого твердого вещества.
- 60 016583
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άί,) δ 7,79 (д, 1=7, 9 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,56 (м, 2Н), 3,78 (шир.с, 2Н), 2,75 (м, 4Н), 2,56 (м, 4Н), 1,41 (м,2Н), 1,12 (м, 2Н) ; МС (Е8) т/ζ: 488 (М+Н+).
Пример ЬЬ.
Соединение 38. 1-{3-[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}циклопропанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемами ЬЬ1 и ЬЬ2.
Трет-бутиловый эфир 7-(2-оксотетрагидрофуран-3-илокси)-1,2,4,5-тетрагидробензоЩазепин-3карбоновой кислоты.
Соединение ЬЬ1 было получено аналогично способу получения соединения КК1. Соединение ЬЬ1 было получено (0,65 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 4,93 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,55 (м, 4Н), 2,87 (м, 4Н), 2,73 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 370 (М+№).
Трет-бутиловый эфир 7-(3 -гидрокси-1-метоксикарбонилпропокси)-1,2,4,5-тетрагидробензо [ά]азепин-3-карбоновой кислоты. Соединение ЬЬ2 было получено аналогично способу получения соединения КК2. Соединение ЬЬ2 было получено (0,74 г, 62%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,89 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,54 (м, 4Н), 2,85 (м, 4Н), 2,21 (кв., 1=5,9 Гц, 2Н), 1,50 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 402 (М+№).
Трет-бутиловый эфир 7-(3 -метансульфонилокси-1 -метоксикарбонилпропокси)-1,2,4,5-тетрагидробензо [ά] азепин-3-карбоновой кислоты.
Соединение ЬЬ3 было получено аналогично способу получения соединения КК3. Соединение ЬЬ3 было получено (0,86 г, 100%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 5 7,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,47 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,53 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 2,85 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 480 (М+№).
О н3со·^ х^х23мв°с и_4
Трет-бутиловый эфир 7-(1-метоксикарбонилциклопропокси)-1,2,4,5-тетрагидробензоЩазепин-3карбоновой кислоты.
Соединение ЬЬ4 было получено аналогично способу получения соединения КК4. Соединение ЬЬ4 было получено (0,49 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 4,93 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,36 (кв., 1=7,7 Гц, 2Н), 3,54 (м, 4Н), 2,86 (м, 4Н), 2,71 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н); МС (Е8) т/ζ: 384 (М+№).
- 61 016583
Метиловый эфир 1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)циклопропанкарбоновой кислоты.
Смесь соединения ЬЬ4 (0,50 г, 1,38 ммоль) и ТФА (0,5 мл) в СН2С12 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали, остаток обрабатывали водным N1НСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали досуха, получая соединение ЬЬ5 (0,36 г, 100%) в виде светлого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 7,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 4,93 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,36 (кв., 1=7,7 Гц, 2Н), 3,54 (м, 4Н), 2,86 (м, 4Н), 2,71 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 262 (М+Н+).
Метиловый эфир 1-{3-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси(циклопропанкарбоновой кислоты.
Соединение ЬЬ6 было получено аналогично способу получения соединения Х2. Соединение ЬЬ6 было получено (25 мг, 68%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 7,75 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,64 (м, 2Н), 6,33 (д, 1=3,3 Гц), 3,83 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,92 (м, 4Н), 2,75 (м, 4Н), 1,60 (м, 2Н), 1,31 (м, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 486 (М+Н+).
1-{3-[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси( циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь соединения ММ1 (20 мг, 0,04 ммоль) и 3н. №1ОН (0,15 мл) в МеОН (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток растворяли в Н2О и промывали Е1ОАс. Водный слой подкисляли разбавленной винной кислотой до рН 3 и собирали коричневое твердое вещество, получая соединение 38 (15 мг, 7 9%).
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 7,87 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=33 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,82 (м, 4Н), 2,63 (м, 4Н), 1,47 (м, 2Н), 1,19 (м, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 472 (М+Н+).
Пример NN.
Соединение 39. 1-{3-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси(циклопропанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой NN.
Метиловый эфир 1-{3-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]
- 62 016583 азепин-7-илокси}циклопропанкарбоновой кислоты.
Соединение ММ1 было получено аналогично способу получения соединения Х2. Соединение ММ1 было получено (0,10 г, 53%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,06 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,71 (м, 3Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,67 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,89 (м, 4Н), 2,71 (м, 4Н), 1,63 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 502 (М+Н+).
Соединение 39
1-{3-[2-(4-Трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-илокси} циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь соединения ММ1 (86 мг, 0,17 ммоль), №1ОН (3 н., 0,50 мл), МеОН (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток растворяли в Н2О и промывали Е12О. Водный слой подкисляли винной кислотой до рН 3 и светлое твердое вещество собирали фильтрованием, получая соединение 39 (66 мг, 80%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 2,91 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 1,59 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 489 (М+Н+).
Пример ОО.
Соединение 40. [3-(4'-Трифторметилбифенил-4-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7илокси]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой ОО.
Схема ОО
РЙ(РРПЭ)4
Ыа2СОз
Диоксан, 100
62Ь НОАС, ДСЕ Ыа(ОАс)эВН
001,79%
В(ОН)2
НВг (48%)
4'-Трифторметилбифенил-4-карбальдегид.
Соединение 001 (688 мг, 79%) было получено аналогично способу получения соединения С1а. !Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 10,09 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,74 (с, 4Н).
3-(4'-Трифторметилбифенил-4-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-ол.
Соединение ОО3 (62%) было получено аналогично способу получения соединения С2й.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,03 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,2 Гц, 2 Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,44-6,47 (дд, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 2,74 (шир., с, 4Н), 2,56 (шир., с, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 398,1 (М+Н+).
- 63 016583
Этиловый эфир [3-(4'-трифторметилбифенил-4-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси]уксусной кислоты.
Соединение ОО4 (138 мг, 65%) было получено аналогично способу получения соединения 01Ь.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7,69 (с, 4Н), 7,56 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,60-6,64 (дд, 1=2,6, 8,1 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,23-4,30 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н),
3,69 (с, 2Н), 2,89 (с, шир., 4Н), 2,65 (с, шир., 4Н), 1,27-1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 484,0 (М+Н+).
[3-(4'-Трифторметилбифенил-4-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси]уксусная кислота.
Соединение 40 (125 мг, 100%) было получено аналогично способу получения соединения 7.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,93 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,81-7,85 (м, 4Н), 7,66 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,67-6,70 (дд, 1=2,4, 8,2 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 3,32 (с, шир., 4Н), 3,05 (с, шир., 4Н); МС (Е8) т/ζ: 456,0 (М+Н+), 454,0 (М-Н+).
Пример РР.
Соединение 41. {3 -[2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой РР.
4-Метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин.
Соединение РР1 (1,507 г, 86%) было получено аналогично способу получения соединения 01а.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 8,69 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,62 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 239,1 (М+Н+).
2-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-карбальдегид. Смесь соединения РР1 (428 мг, 1,798 ммоль), 8еО2 (998 мг, 8,991 ммоль), диоксана (5 мл) и воды (0,16 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч.
- 64 016583
Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрирвали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, производя элюирование Е1ОАс/гексаном, получая соединение РР2 (291 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 10,15 (с, 1Н), 9,11 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,75-7,81 (м, 3Н).
7-Метокси-3-[2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Соединение РР3 (17 9 мг, 43%) было получено аналогично способу получения соединения 02с.
' Н-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 8,80 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (с, шир., 1Н), 7,02 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,64-6,68 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,93 (с, шир., 4Н), 2,75 (с,
3-[2-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол. Соединение РР4 (26 мг, 20%) было получено аналогично способу получения соединения 02б.
' Н-ЯМР (300 МГц, СЭСб) δ 8,82 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,62 (с, шир., 1Н), 6,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,58-6,61 (м, 2Н), 3,93 (с, шир., 2Н), 2,94 (с, шир., 4Н), 2,81 (с, шир., 4Н); МС (Е8) т/ζ: 400,0 (М+Н+).
Этиловый эфир {3 -[2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси}уксусной кислоты. Соединение РР5 (16 мг, 64%) было получено аналогично способу получения соединения 01Ь.
!Н-ЯМР (300 МГц, δ 8,85 (с, шир., 1Н), 8,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,61 (с, шир., 1Н), 7,03 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,64-6,67 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,23-4,30 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,92 (с, шир., 2Н), 2,80-2,93 (шир., 8Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 486,1 (М+Н+).
{3-[2-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусная кислота. Соединение 41 (10 мг, 70%) было получено аналогично способу получения соединения 7.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,94 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,60-6,62 (дд, 1=2,6, 8,2 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,86 (с, шир., 4Н), 2,67 (с, шир., 4Н); МС (Е8) т/ζ: 458,1 (М+Н+), 456,0 (М-Н+).
Пример NN.
Соединение 42. { 3 -[6-(4-Трифторметилфенил)пиразин-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой NN.
- 65 016583
2-Хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиразин.
Соединение NN1 (522 мг, 50%) было получено аналогично способу получения соединения С1а. 'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 8,97 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
2-(4-Трифторметилфенил)-6-винилпиразин.
Смесь соединения NN1 (106 мг, 0, 4 Ь1 ммоль), Рб(РРб3)4 (47 мг, 0,041 ммоль), трибутилвинилолова (0,18 мл, 0,616 ммоль) и толуола (2,0 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере N в течение 18 ч. Смесь охлаждали и концентрировали. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией, получая соединение NN2 в виде прозрачного масла (98 мг, 95%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 8,92 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,87-6,97 (м, 1Н), 6,49-6,55 (м, 1Н), 5,70-5,74 (м, 1Н).
6-(4-трифторметилфенил)пиразин-2-карбальдегид.
Смесь соединения NN2 (72 мг, 0,288 ммоль), ТГФ (2,5 мл), воды (2,5 мл), О§О4 (2,5 масс.%, 2 капли) и №11О4 (123 мг, 0,576 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в водный NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая соединение NN3 (60 мг, 83%) в виде бежевого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 10,25 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,2 Гц, 2Н).
Этиловый эфир { 3 -[6-(4-трифторметилфенил)пиразин-2-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты
Соединение NN4 (38 мг, 35%) было получено аналогично способу получения соединения С1Ь.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 8,94 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,61-6,65 (дд, 1=2,7, 8,2 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,23-4,30 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,91 (с, шир., 4Н), 2,75 (с, шир., 4Н), 1,27-1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 486,1 (М+Н+).
- 66 016583
{3-[6-(4-Трифторметилфенил)пиразин-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси}уксусная кислота.
Соединение 42 (21 мг, 70%) было получено аналогично способу получения соединения 7.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,40 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (6, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,68 (с, шир., 1Н), 5,76 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,00 (шир., 8Н); МС (Е8) т/ζ: 458,1 (М+Н+)
Пример 00.
Соединение 43. {3-[6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой 00.
6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-2-карбальдегид.
Соединение 001 (0,78 г, 58%) было получено аналогично способу получения соединения С1а.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 10,2 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,02 (м, 3Н), 7,80 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 284 (М+№).
Этиловый эфир (2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Смесь соединения Л1Ь (0,93 г, 2,66 ммоль) и ТФА (1,10 мл, 14,8 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 21 ч. Смесь концентрировали, остаток обрабатывали водным NаНСО3 и экстрагировали ЕТОАс. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая соединение А1Ь (0,66 г, 100%) в виде масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,09 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,30 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 250 (М+Н+).
Этиловый эфир {3-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение 002 было получено аналогично способу получения соединения Х2. Соединение 002 было получено (43 мг, 45%) в виде масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,13 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,81 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,1, 2,6 Гц,
- 67 016583
1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 2,78 (м, 4Н), 2,09 (3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 485 (М+Н+).
{3-[6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси[ уксусная кислота.
Соединение 43 было получено аналогично способу получения соединения 7. Соединение 43 было получено (31 мг, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,30 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,95 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,84 (м, 4Н), 2,87 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 457 (М+Н+).
Пример КН.
Соединение 44. {3-[5-(4-метоксифенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси[уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой КК.
Этиловый эфир {3-[5-(4-метоксифенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси[уксусной кислоты.
Соединение ККГ было получено аналогично способу получения соединения Х4. Соединение КК1 было получено (65 мг, 68%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7,49 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,18 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,71 (с, 2Н), 2,83 (м, 4Н), 2,65 (м, 4Н), 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 436 (М+Н+).
{3-[5-(4-метоксифенил)фуран-2-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси[уксусная кислота.
Раствор соединения КН1 (55 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали 1н. водным №1ОН (0,26 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали досуха. Остаток растворяли в Н2О, дважды промывали Е(2О и подкисляли 1н. НС1. Кислый раствор экстрагировали Е(ОАс. Органические экстракты сушили и концентрировали, получая соединение 44 (42 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,46 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (м, 2Н), 6,57 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,43, (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,63 (м, 4Н),
2,70 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 408 (М+Н+).
Пример 88.
(3-{2-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил[-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси) уксусная кислота.
- 68 016583
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой 88.
Этиловый эфир (5-бромфуран-2-ил)уксусной кислоты.
Соединение 881 (765 мг, 52%) было получено аналогично способу получения соединения У1.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,25 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,22 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,16-4,22 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 1,24-1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Этиловый эфир [5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]уксусной кислоты.
Соединение 882 (448 мг, 46%) было получено аналогично способу получения соединения У2.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,18-4,25 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,27-1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 299,1 (М+Н+).
2-[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-ил]этанол.
Соединение 883 (249 мг, 69%) было получено аналогично способу получения соединения У3.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,71 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,246,25 (м, 1Н), 3,96 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=6,2 Гц, 2Н).
[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-ил]ацетальдегид.
Соединение 884 (144 мг, 60%) было получено аналогично способу получения соединения У4.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,79 (т, 1=2, 0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=1,9 Гц, 2Н).
7-Метокси-3-{2-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[6]азепин. Соединение 885 (81 мг, 37%) было получено аналогично способу получения соединения С2с. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 7,84 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,62-6,65 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,76-2,88 (м, 8Н), 2,51-2,65 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 416,2 (М+Н+).
- 69 016583
азе
3-{2-[5-(4-Трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-ол.
Соединение 886 (15 мг, 20%) было получено аналогично способу получения соединения Ο2ά. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,60-7,68 (м, 4Н), 6,97-7,00 (м, 1Н), 6,63-6,69 (м, 3Н), 6,32 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 3,70-3,91 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 2,78-2,86 (м, 4Н); МС (Е8) т/ζ: 402,1 (М+Н+).
Этиловый эфир (3-{2-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4] азепин-7-илокси)уксусной кислоты.
Соединение 887 (10 мг, 55%) было получено аналогично способу получения соединения С1Ь.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,59-7,62 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,68 (д, 1=3,3 Гц, 2Н), 6,28 (шир., 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,23-4,31 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,87-3,41 (м, 12Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 488,1 (М+Н+).
Соединение 45 (3-{2-[5-(4-трифторметилфенил)фуран-2-ил]этил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси) уксусная кислота.
Соединение 45 (6 мг, 60%) было получено аналогично способу получения соединения 7.
'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН) δ 7,83 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,76-6,81 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,53-3,59 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,093,15 (м, 8Н); МС (Е8) т/ζ: 460,0 (М+Н+), 458,1 (М-Н+).
Соединение 46. { 3 -[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепин-7-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой ТТ.
6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-карбальдегид. Соединение ТТ1 (4 98 мг, 63%) было получено аналогично способу получения соединения С1а.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 10,18 (с, 1Н), 9,18 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,29-8,33 (дд, 1=2,1, 2,2 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (6, 1=8,2 Гц, 2Н).
Этиловый эфир {3-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б] азепин-7-илокси}уксусной кислоты.
Соединение ТТ2 (47 мг, 24%) было получено аналогично способу получения соединения С1Ь.
- 70 016583
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 8,66 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,71-7,82 (м, 4Н), 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,61-6,65 (дд, 1=2,5, 8,2 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,23-4,30 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,70 (с, шир., 2Н), 2,88 (с, шир., 4Н), 2,65 (с, шир., 4Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 485, 1 (М+Н+).
{3-[6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илокси} уксусная кислота.
Соединение 46 (28 мг, 70%) было получено аналогично способу получения соединения 7.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,87 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,20 (с, 2Н), 7,89 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,69-6,72 (дд, 1=2,5, 8,3 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,45 (с, шир., 2Н), 2,98 (шир., 8Н); МС (Е8) т/ζ: 457,0 (М+Н+), 455,1 (М-Н+).
Пример ии.
Соединение 47. [3-(4'-Трифторметилбифенил-3-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии со схемой ии.
Этиловый эфир [3-(4'-трифторметилбифенил-3-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илокси]уксусной кислоты.
К смеси соединения 002 (0,10 г, 0,40 ммоль), 3-(4-трифторметилфенил)бензальдегида (0,15 г, 0,59 ммоль), СН2С12 (10 мл) и НОАс (0,02 мл, 0,35 ммоль) при комнатной температуре добавляли №(ОАс)3ВН (0,13 г, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли дополнительное количество №1(ОАс)3ВН (0,06 г, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали водным NаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая соединение ии1 (70 мг, 37%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,72 (м, 4Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,90 (м, 4Н), 2,67 (м, 4Н), 1,32 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 484 (М+Н+).
[3 -(4'-Трифторметилбифенил-3-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илокси]уксусная кислота.
Соединение 47 было получено аналогично способу получения соединения 31. Соединение 47 было получено (41 мг, 69%) в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,92 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,84 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,99 (шир.с, 2Н), 2,81 (м, 8Н); МС (Е8) т/ζ: 456 (М+Н+).
Соединения 1-47 формулы (I), представленные в табл. 1, были получены способами, показанными на схемах и описанными в примерах, приведенных в настоящем описании изобретения.
- 71 016583
Таблица 1. Типичные соединения
№ соединения Структура
1 ОхууУ
2 ^ΌΟ·ύ+Χ 8-Ν
3 ΌΟ’ΎΑΜ’
4 У<У
5 “^“'ССуКУ’
6 ° г
7 О НсА-'0· О ч_,Зч То О Р 2-р Е
8 ; О ί О==(^ О X ОС Ν' £г О' Р -у Е
9 0 ΗοΛ-°η ОС О X- N То о Р -4-я р
0
10 Η°Χ>ς0^ ОС ίΟ ч_-Оч То -О' Е Ό Р
11 нсЛ^ 2/ О ту N“0 -О г Др хр
12 0 ноДхХ ОС Ν' ту Ν-ο' О' Р Др Е
13 НсХ'·'''0''· а 2у 8 То о Р X—Р Р
14 Λ“ι а 2у _А. О' о Р X—Р р
15 Оу сх V у О' Е ~У Е
16 0 ос о уту _ 8-0 О' Р -Де р
17 ОС Ν' ТУ' ^8 О' Е Те
- 72 016583
- 73 016583
36 но-^° СС, X 'Χγ Ν~ 0
37 но-^° Ήγ2 Ν-' Ό- 5 /=\ л Оур
38 Ν'' Ο г=\ л
39 Ά Ν'' 5 /=\ л
40 О НоА-0. ОС Ν'' Ό
41 О сс Ν' ΎνΟΟ3
42 О но-А_о СС Ν' ΤτΤ
43 О ноА_<х. сс Ν' Μ -хО
44 нсЛ-%- Х/ Ν''' ΙΑ Г=ггХ-°Ме
45
46 О Н0^°СО
47 О но-К^о ОС Ν' ООО -ОС
Биологические примеры
Пример 1. Анализ методом трансфекции рецепторов РРАР α, γ или δ.
Клетки НЕК293 выращивали в среде БМЕМ/Р12, содержащей 10% БВ8 и глутамин (Ιηνΐΐτο^βη), и инкубировали в термостате с 5% СО2 при 37°С. Клетки котрансфецировали, используя реагент БМР1Е-С (ΙηνΐΪΓθ§βη) в бессывороточной среде (ОрИ-МЕМ, ΙηνΐΪΓθ§βη), двумя экспрессирующими плазмидами млекопитающего, одна из которых содержала последовательность ДНК, кодирующую лигандсвязывающие домены РРАР α, γ и δ, гибридизованные с ДНК-связывающим доменом ОАР4 дрожжей, и другая содержала промоторную последовательность ОАР4 дрожжей (ИА8), гибридизованную с репортером кДНК люциферазы светляка. На следующий день указанную среду заменяли средой БМЕМ/Р12, содержащей 5% сыворотки, обработанной углем, (Нус1ога) и глутамин. Через 6 ч клетки обрабатывали трипсином, высевали с плотностью 50000 клеток/лунку на 96-луночные планшеты и инкубировали в течение ночи в соответствии с приведенным выше описанием. Затем клетки обрабатывали испытуемыми соединениями или наполнителем и инкубировали в течение 18-24 ч в соответствии с приведенным выше описанием. Активность репортера люциферазы измеряли при помощи набора для анализа люциферазы 81еабу-С!о компании Рготеда. Реагент БМКРЕ-С был приобретен в компании Н1ВСО, № по каталогу 10459-014. Бессывороточная среда ОРТ1-МЕМ I была приобретена в компании ОГВСО (№ по каталогу 31985). Набор для анализа люциферазы 81еабу-Н1о был приобретен в компании Рготеда (№ Е254В).
Были получены и испытаны различные типичные соединения, которые показали широкий диапазон результатов ίη νΐΐίο. В приведенной ниже табл. 2 представлены типичные соединения и данные их активности; в некоторых случаях там, где указано несколько значений ЕС50, было произведено несколько измерений. Естественно, что другие соединения формулы (Ι) могут обладать другой величиной активности, чем активность любого представленного ниже соединения.
- 74 016583
Таблица 2. Данные активности агонистов дельта-РРАК ίη νίίτο
№ соединения ЕС50 ΡΡΆΚδ (нм) ЕС50 ΡΡΑΚγ (нМ) ЕСэо РРАРа (нМ)
1 34, 1 66, 6 >3000 >3000 546758
2 161,8 >3000 >3000
3 142, 9 >3000 >3000
4 95, 2 >3000 >3000
5 51,6 >3000 >3000
6 243, 1 >3000 >1000
7 14,5 18,9 >3000 >3000 >3000
8 85, 9 122,7 >3000 >1000
9 74,2 70, 9 >3000 >3000 >3000
10 53,0 87,7 >3000 >3000 >3000
11 135, 8 >3000 >1000
12 121,7 >3000 >1000
13 174,3 193 >3000 >3000 >3000
14 397, 8 >3000 >3000
15 103, 6 104 >3000 >3000
16 375, 4 >3000 >3000
17 439, 2 >3000 >3000
18 174,4 >3000 >3000
19 230, 6 >3000 >3000
20 >1000 >3000 >3000
21 421,7 >3000 >3000
22 >3000 >3000 >3000
23 109,3 70, 2 >3000 >3000 >3000
24 27,1 22,0 >3000 >3000 >1000
25 11,0 10,8 >3000 >3000 >1000
26 15, 8 >3000 >3000
27 <3 1,4 >3000 >3000 >3000
27а 0,92 >1000 >3000
27Ь 12,6 13,9 >3000 >3000 >3000 >3000
28 <3 >3000 >3000
28а 1,8 >3000 >3000
28Ь 5,4 9, 8 >3000 >3000 >3000 >3000
29 <3 622 >3000
30 0,9 >3000 >3000
31 237 >3000 >3000
32 157,0 >3000 >3000
33 147, 9 167 >3000 >3000 >3000 >3000
34 372,8 >3000 >3000 >3000 >3000
35 169, 2 >3000 >3000
36 29,2 >3000 >3000
37 5,3 >3000 >3000
38 18 >1000 31
39 12 >1000 >1000
40 >1000 >3000 >3000
41 >1000 >3000 >3000
- 75 016583
42 >1000 >3000 >3000
43 >3000 >3000 >3000
44 >1000 >3000 >3000
45 >1000 >3000 >3000
46 312,3 >3000 >1000
47 >3000 >3000 >3000
Пример 2. Исследование воздействия соединения 7 на крыс.
Соединение 7
У крыс большая часть холестерина сыворотки содержится в липопротеине высокой плотности (НОЬ), в то время как у человека большая часть холестерина сыворотки находится в липопротеинах низкой плотности (ЬИЬ) и очень низкой плотности (УЪИЬ). Для имитации гиперхолестеринемии человека в модели с использованием грызунов крысам 8ргадие Оа\\!еу давали корм с высоким содержанием холестерина (ЯекеагсД П1е18, С13002) в течение 6 дней до введения соединений по настоящему изобретению и на протяжении последующих 8 дней введения указанных соединений. При данном режиме питания у контрольных животных, которым вводили наполнитель, (НС: высокое содержание холестерина) обычно наблюдается повышение уровней общего холестерина и ЬИЬ-С в сыворотке в 3-8 раз и снижение содержания НИЬ-С в сыворотке примерно на 30-50% по сравнению с контрольными животными, получающими низкокалорийный корм.
Введение крысам 8ргадие ПаЩеу, получавшим корм с высоким содержанием холестерина, соединения 7 в течение 8 дней вызывало значительное повышение уровней НОЬ-С, были достигнуты уровни, характерные для контрольных животных, получавших низкокалорийный корм (С1ю\у). Кроме того, наблюдалось значительное снижение уровней общего холестерина и ЬИЬ-С в сыворотке. Соединение 7 не воздействовало на триглицериды сыворотки или массу печени. Содержание лекарственного средства в плазме увеличивалось в зависимости от дозы (Смакс и площадь под кривой (АИС)), поэтому может иметь место накапливание лекарственного средства после введения нескольких доз, о чем свидетельствует разница в значениях Смакс и АИС при введениях однократной и многократных доз, равных 3 мг/кг. Данные, полученные в результате выполнения описанного исследования, представлены в приведенных ниже табл. 3 и 4.
Таблица 3. Данные активности соединения 7 ίη угуо (I)
Доза (мг/кг) ноь-с (мг/дл) ьоь-с (мг/дл) Общий холестерин (мг/дл) Триглицериды (мг/дл) Масса печени
Наполнитель (Скоту) 38,0+1,1 10,4+0,8 59,0+2,3 168,9±13,0
Наполнитель (НС) 23,7±3,3 35,8±7,3 260,0±32,1 263,7+21,3 25,1±0,4
0,1 24,2±2,9 32,7+4,7 239,0+22,4 269,8+27,8 24,9±20,8
0,3 29,6±1,4 31,2±1,5 233,2+9,5 264,7±29,8 25,0±0,8
1 31,8+0,9* 24,4+1,3 173,317,9* 237,7±25,4 23,9±0,5
3 39,6+1,6** 20,6±1,5* 152,2±8,5** 299,5±35,9 27,2+0,9
*р<0,05 **р<0,001
Таблица 4. Данные активности соединения 7 ίη угуо (II)
Доза Число доз 11/2 (часы) Тмакс (нг/мл) Г ν· макс (нг/мл) АиСо.24 (нг-час/мл)
0,1ь Многократные -13 2,5 57,0 772
0,3 Многократные -22 3,0 124 1640
1ь Многократные Н.О. 4,0 595 10875
3 Многократные ~36 5,0 2030 37100
зь Однократная -29 5,5 733 14200
Н.О. - Ь/2 нельзя было определить; Ь: η=2.
- 76 016583

Claims (4)

1. Соединение формулы (I)
Формула (I) где X означает ковалентную связь, О или 8;
Κι и Κ2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или Κι, Κ2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-7циклоалкил;
Κ3 означает Н;
Κ4 и Κ5 независимо выбирают из Н и С1-8алкила;
Κ6 и Κ7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
п равно 1 и
О выбирают из группы, состоящей из и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором Κι и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-8 алкила, или Κι, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-5циклоалкил.
3. Соединение по п.1, в котором Κι и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и СН3, или Κι, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать Δ .
4. Соединение по п.1, в котором Κ6 и Κ7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном.
5. Соединение по п.1, в котором Κ6 означает Н и Κ7 выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, замещенного галогеном, и С1-3алкокси, замещенного галогеном.
6. Соединение по п.5, в котором Κ7 выбирают из группы, состоящей из Е, СЕ3 и -О-СЕ3.
7. Соединение по п.1, в котором Κ5 означает Н, СН3 или -СН2СН3.
8. Соединение по п.1, в котором О выбирают из группы, состоящей из
НзС
9. Соединение по п.1, в котором О выбирают из группы, состоящей из
- 77 016583
10. Соединение по п.1, в котором X означает О.
11. Соединение по п.1, в котором
X означает О;
К1, К2, К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-3алкила, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать Δ и
К6 и К- независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкокси, С1-3алкила, замещенного галогеном и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
где К| и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-8алкила, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-5циклоалкил;
К6 и независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-3алкила, галогена и С1-3алкила, замещенного галогеном;
К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-8алкила; и
О выбирают из группы, состоящей из и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
где К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и СН3, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать Δ
К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, СН3 и -СН2СН3; и
О выбирают из группы, состоящей из и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение формулы (К)
- 78 016583 где К1, К2 и К4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и СН3, или Кь К2 и атом углерода, /уА к которому они присоединены, могут вместе образовывать Δ ,
К5 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3 и -СН2СН3;
К7 означает галоген или С1-3алкил, замещенный галогеном; и
О выбирают из группы, состоящей из и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из
- 79 016583
- 80 016583 и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из
17. Соединение формулы
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по любому из пп.1-17 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
19. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, которое подвержено воздействию модуляции рецепторов РРАК, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата по п.1.
20. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, которое подвержено воздействию модуляции дельта-РРАК, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата по п.1.
21. Способ по п.19 или 20, в котором указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 0,1 до около 15000 мг.
22. Способ по п.19 или 20, в котором указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 50 до около 1000 мг.
23. Способ по п.19 или 20, в котором указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 100 до около 1000 мг.
24. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбираемого из группы, включающей диабет, нефропатию, невропатию, ретинопатию, синдром поликистоза яичников, гипертензию, ишемию, удар, спастический колит, воспаление, катаракту, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический X синдром, гипер-ЬВЬ-холестеринемию, дислипидемию (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-НВЬ-холестеринемию), атеросклероз и ожирение, который включает стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата по п.1.
25. Способ по п.24, в котором указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 0,1 до около 15000 мг.
- 81 016583
26. Способ по п.24, в котором указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 50 до около 1000 мг.
27. Способ по п.24, в котором указанное терапевтически эффективное количество включает дозу в пределах от около 100 до около 1000 мг.
28. Соединение формулы (I)
Формула (ί) где X означает ковалентную связь, О или 8;
Κι и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или Κι, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 независимо выбирают из Н и С1-8алкила;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
η равно 1; и
0 означает С6-10арил;
и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
29. Соединение формулы (I) где X означает ковалентную связь, О или 8;
К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 независимо выбирают из Н и С1-8алкила;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
η равно 1 и
0 выбирают из группы, состоящей из и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
30. Соединение формулы (I)
Формула (I) где X означает ковалентную связь, О или 8;
К1 и К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8алкила и С1-8алкила, замещенного гидроксильной группой, или К1, К2 и атом углерода, к которому они присоединены, могут вместе образовывать С3-7циклоалкил;
К3 означает Н;
К4 и К5 представляют собой Н;
К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-3алкила, С1-3алкила, замещенного галогеном, С1-3алкокси и С1-3алкокси, замещенного галогеном;
η равно 2 и
0 выбирают из группы, состоящей из
- 82 016583 и его энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
31. Соединение по пп.28, 29 или 30, выбираемое из группы, состоящей из
4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870445A 2006-04-18 2007-04-17 Производные бензоазепиноксиуксусной кислоты и их применение в качестве агонистов дельта-ppar для повышения hdl-c и снижения ldl-c и холестерина EA016583B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79300106P 2006-04-18 2006-04-18
PCT/US2007/066772 WO2007121432A2 (en) 2006-04-18 2007-04-17 Benzoazepin-oxy-acetic acid derivatives as ppar-delta agonists used for the increase of hdl-c, lower ldl-c and lower cholesterol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870445A1 EA200870445A1 (ru) 2009-04-28
EA016583B1 true EA016583B1 (ru) 2012-06-29

Family

ID=38610435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870445A EA016583B1 (ru) 2006-04-18 2007-04-17 Производные бензоазепиноксиуксусной кислоты и их применение в качестве агонистов дельта-ppar для повышения hdl-c и снижения ldl-c и холестерина

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7678786B2 (ru)
EP (1) EP2010289B1 (ru)
JP (1) JP5232771B2 (ru)
KR (1) KR101472370B1 (ru)
CN (1) CN101479008B (ru)
AR (1) AR060489A1 (ru)
AT (1) ATE535282T1 (ru)
AU (1) AU2007237928B2 (ru)
BR (1) BRPI0711695A2 (ru)
CA (1) CA2649700C (ru)
CO (1) CO6160296A2 (ru)
CR (1) CR10447A (ru)
EA (1) EA016583B1 (ru)
EC (1) ECSP088841A (ru)
ES (1) ES2375754T3 (ru)
GT (1) GT200800226A (ru)
HK (1) HK1124797A1 (ru)
HN (1) HN2008001559A (ru)
IL (1) IL194850A (ru)
JO (1) JO3444B1 (ru)
MX (1) MX2008013534A (ru)
MY (1) MY144637A (ru)
NO (1) NO344334B1 (ru)
NZ (1) NZ571998A (ru)
PE (1) PE20080188A1 (ru)
TW (1) TWI404712B (ru)
UA (1) UA96150C2 (ru)
UY (1) UY30288A1 (ru)
WO (1) WO2007121432A2 (ru)
ZA (1) ZA200809790B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009089134A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Src, Inc. Methods for measuring a patint response upon administration of a drug and compositions thereof
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102112440A (zh) 2008-05-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 杂环化合物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011134468A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Leo Pharma A/S Biaryl phosphodiesterase inhibitors
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
JP2013538215A (ja) 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013124382A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Nestec S.A. Peltatin for use in the treatment of cardiovascular disorders
EP2817007A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 Nestec S.A. Peltatin for the treatment of chronic inflammatory disorders
EP2817006A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 Nestec S.A. Peltatin for use in the treatment of metabolic disorders
US9695137B2 (en) * 2013-03-14 2017-07-04 The University Of Toledo Analogs of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) agonists, and methods of using the same
WO2016057322A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
WO2021097034A1 (en) * 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Seladelpar for use in the treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases
CN116194102A (zh) 2020-07-15 2023-05-30 沙巴研究联合有限责任公司 用于治疗急性疼痛和降低胃灼热的严重程度和/或风险的包含布洛芬和法莫替丁的单位口服剂量组合物
US11324727B2 (en) 2020-07-15 2022-05-10 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050124698A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-09 Gee-Hong Kuo 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US20060058382A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Gee-Hong Kuo 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3026924A1 (de) 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3028776A1 (de) 1980-07-29 1982-02-25 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0056172B1 (en) 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS58177934A (ja) 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3366107D1 (en) 1982-09-30 1986-10-16 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4820867A (en) 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
JPS61268651A (ja) 1985-05-23 1986-11-28 Takeda Chem Ind Ltd フエニル酢酸誘導体およびその製造法
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0714910B2 (ja) 1988-12-13 1995-02-22 塩野義製薬株式会社 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
US5487008A (en) * 1990-04-20 1996-01-23 The Regents Of The University Of Michigan Method and system for detecting the misfire of a reciprocating internal combustion engine in frequency domain
US5360909A (en) * 1992-03-23 1994-11-01 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
AU712607B2 (en) 1996-02-02 1999-11-11 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
WO1999004815A1 (fr) 1997-07-24 1999-02-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales hypocholesterolemiantes
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1392637A2 (en) 2001-06-07 2004-03-03 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
CZ2004133A3 (cs) 2001-07-30 2004-06-16 Novo Nordisk A/S Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití
US7265137B2 (en) * 2001-08-10 2007-09-04 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator of peroxisome proliferator-activated re-ceptor δ
HUP0401620A2 (hu) * 2001-08-29 2004-11-29 Warner-Lambert Company Llc Orális antidiabetikus hatóanyagok és eljárás előállításukra
JP4276074B2 (ja) * 2001-10-12 2009-06-10 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
ITRM20020014A1 (it) 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
WO2003074495A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7091245B2 (en) 2002-09-05 2006-08-15 Novo Novdisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1558572B1 (en) 2002-10-28 2010-06-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds and their use as prar-modulators
BR0315667A (pt) 2002-10-28 2005-09-06 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento
WO2004063155A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
WO2004092131A1 (en) * 2003-01-06 2004-10-28 Eli Lilly And Company Indole derivatives as ppar modulators
KR20050101554A (ko) 2003-02-14 2005-10-24 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 외인성 분자를 일시적으로 또는 안정하게 발현하기 위한발현 카세트 및 발현 벡터
PA8594401A1 (es) * 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6987118B2 (en) * 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
WO2005019151A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
DE602004028500D1 (de) * 2003-09-19 2010-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyessigsäuren und analoga
EP1684752B1 (en) * 2003-10-31 2007-05-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists
US20050203151A1 (en) * 2003-12-19 2005-09-15 Kalypsys, Inc. Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
ES2342082T3 (es) 2004-04-21 2010-07-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores a2a de adenosina de pirazolo(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidina.
JP2008500358A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 メタボレックス インコーポレーティッド Ｐｐａｒのモジュレーターとしての、二環式の置換されたトリアゾール、およびこれらの調製方法
EP1765760A1 (en) * 2004-07-01 2007-03-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives comprising an acetylene group
EP1794159B1 (en) * 2004-09-11 2012-08-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 7-azaindoles and their use as ppar agonists
MY147518A (en) 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
EP1979347A2 (en) * 2006-01-30 2008-10-15 Irm Llc Polycyclic 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives and compositions comprising them as ppar modulators
GB0618963D0 (en) * 2006-09-26 2006-11-08 Ucl Business Plc Formulations and composites with reactive fillers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050124698A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-09 Gee-Hong Kuo 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US20060058382A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Gee-Hong Kuo 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007237928A1 (en) 2007-10-25
JO3444B1 (ar) 2019-10-20
ZA200809790B (en) 2009-12-30
US7678786B2 (en) 2010-03-16
MY144637A (en) 2011-10-14
KR101472370B1 (ko) 2014-12-15
CO6160296A2 (es) 2010-05-20
NO20084847L (no) 2008-12-16
PE20080188A1 (es) 2008-03-10
KR20080109933A (ko) 2008-12-17
ATE535282T1 (de) 2011-12-15
WO2007121432A2 (en) 2007-10-25
ES2375754T3 (es) 2012-03-06
JP5232771B2 (ja) 2013-07-10
CN101479008A (zh) 2009-07-08
EP2010289A4 (en) 2010-05-26
AU2007237928B2 (en) 2011-11-17
CN101479008B (zh) 2013-07-17
US8633184B2 (en) 2014-01-21
HK1124797A1 (en) 2009-07-24
EA200870445A1 (ru) 2009-04-28
IL194850A0 (en) 2009-08-03
GT200800226A (es) 2009-03-13
JP2009534402A (ja) 2009-09-24
BRPI0711695A2 (pt) 2011-12-06
US20100120748A1 (en) 2010-05-13
IL194850A (en) 2013-04-30
UY30288A1 (es) 2007-08-31
ECSP088841A (es) 2008-11-27
UA96150C2 (ru) 2011-10-10
TWI404712B (zh) 2013-08-11
NO344334B1 (no) 2019-11-04
CA2649700A1 (en) 2007-10-25
NZ571998A (en) 2011-08-26
AR060489A1 (es) 2008-06-18
WO2007121432A3 (en) 2008-10-30
CR10447A (es) 2009-02-23
EP2010289A2 (en) 2009-01-07
HN2008001559A (es) 2012-01-17
CA2649700C (en) 2015-04-14
MX2008013534A (es) 2008-10-29
EP2010289B1 (en) 2011-11-30
TW200813003A (en) 2008-03-16
US20070244094A1 (en) 2007-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016583B1 (ru) Производные бензоазепиноксиуксусной кислоты и их применение в качестве агонистов дельта-ppar для повышения hdl-c и снижения ldl-c и холестерина
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
EP2021330B1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
EP2822928B1 (en) Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists
WO2014036897A1 (zh) 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2000016760A2 (en) New use of prostaglandin e2 antagonists
KR20090006853A (ko) 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제
CN105503882B (zh) 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
AU2008324172A1 (en) 1, 2, 3-triazole derivatives for use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2016029310A1 (en) Cannabinoid type 1 receptor modulators
AU2019247842B2 (en) Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
US5604225A (en) Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines
CN101233139A (zh) 作为ORL1-受体拮抗剂的α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物
BR112021015930A2 (pt) Compostos de amida substituídos úteis como moduladores de receptor farnesoide x
CN105164112A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤
WO2003082777A2 (en) Novel glucocorticoid receptor ligands
US20180319785A1 (en) 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists