DK168991B1 - Substituerede thiazoler og oxazoler, lægemiddel indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, samt substituerede thiazoler og oxazoler med mellemproduktanvendelse - Google Patents

Substituerede thiazoler og oxazoler, lægemiddel indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, samt substituerede thiazoler og oxazoler med mellemproduktanvendelse Download PDF

Info

Publication number
DK168991B1
DK168991B1 DK127487A DK127487A DK168991B1 DK 168991 B1 DK168991 B1 DK 168991B1 DK 127487 A DK127487 A DK 127487A DK 127487 A DK127487 A DK 127487A DK 168991 B1 DK168991 B1 DK 168991B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
general formula
hydroxy
thiazol
compound
Prior art date
Application number
DK127487A
Other languages
English (en)
Other versions
DK127487D0 (da
DK127487A (da
Inventor
Manfred Reiffen
Rudolf Hurnaus
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Eckhard Rupprecht
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19863608290 external-priority patent/DE3608290A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK127487D0 publication Critical patent/DK127487D0/da
Publication of DK127487A publication Critical patent/DK127487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168991B1 publication Critical patent/DK168991B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

DK 168991 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte thiazoler og oxazoler, et lægemiddel, der er ejendommeligt ved det i krav 11's kendetegnende del angivne, anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen til fremstilling af et 5 lægemiddel til behandling af diabetes mellitus, adiposi-tas og til behandling og profylakse af atherosklerotiske forandringer, en fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 13's kendetegnende del angivne, og en fremgangsmåde 10 til fremstilling af thiazolerne og oxazolerne, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 14's kendetegnende del angivne, samt hidtil ukendte, som mellemprodukter anvendelige thiazoler og oxazoler som angivet i krav 15.
15 Under den almene formel (I) i EP-A-0.005.848 fal der blandt andet forbindelser med den almene formel
OH H
,N —, I I ,ίί^'Ν''08 20 {jr CH-CH2-N-AIk-(0)n-f 1 X C0NH2 i hvilken X er et oxygen- eller svovlatom, 25 Alk en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 5 carbonatomer og n tallet 0 eller 1. Ingen af disse forbindelser blev dog eksplicit beskrevet i den ovenomtalte EP-A-0.005.848. Disse forbindelser skal vise værdifulde farmakologiske 30 egenskaber, i særdeleshed en stimulerende virkning på de cardiale β-receptorer, f.eks. en positiv inotrop eller positiv chronotrop virkning.
Overraskende blev der fundet, at de hidtil ukendte substituerede thiazoler og' oxazoler med den almene 35 formel DK 168991 B1 2 or3 r4 r2 deres optiske isomere og diastereomere, da de nye forbindelser har et eller flere optisk aktive carbonatomer, 10 såvel som deres syreadditionssalte viser værdifulde egenskaber.
Endvidere udgør især optiske isomere og diastereomere af de hidtil ukendte lactamer med den i krav 15 angivne almene formel 1' værdifulde mellemprodukter til 15 fremstilling af morpholiner med den almene formel I, i hvilke R3 og R4 tilsammen udgør en ethylengruppe. Disse morpholiner og de øvrige forbindelser med den ovenanførte almene formel I, deres optiske isomere og deres diastereomere såvel som deres syreadditionssalte i særde-20 leshed deres fysiologisk assimilerbare syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, fremviser helt andre farmakologiske egenskaber, nemlig en virkning på stofskiftet, fortrinsvis en blodsukkersænkende og kropsfedtreducerende virkning, foruden en sænkning af de 25'atherogene β-lipoproteiner VLDL og LDL. Desuden viser nogle af de forannævnte forbindelser også en anabol virkning.
I den ovenstående almene formel I betyder A en n-alkylengruppe med 2 eller 3 carbonatomer, i givet 30 fald mono- eller disubstitueret med methyl- eller ethyl-grupper, X et oxygen- eller svovlatom, R1 et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormethyl-, alkyl-, phenyl- eller piperidinogruppe eller en amino-35 gruppe, i givet fald substitueret med en eller to alkyl-grupper eller en alkanoyl- eller benzoylgruppe, DK 168991 Bl 3 ϊ*2 et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
Rg et hydrogenatom eller en alkylgruppe, som i 2- eller 3-stilling kan være substitueret med en hydroxygruppe, eller R3 sammen med R4 en alkoxycarbonylmethylengruppe 5 eller en ethylengruppe ved hvilken methylengruppen i nabostilling til O-atomet kan være erstattet med en car-bonylgruppe, R4 et hydrogenatom eller en alkenylgruppe eller en alkylgruppe, som i givet fald kan være substitueret med en 10 phenyl-,carboxy-, alkoxycarbonyl- eller cyanogruppe eller i 2- eller 3-stilling med en hydroxygruppe og R5 en hydroxy-, alkoxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylamino-carbonylgruppe, en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonato-15 mer, som i endestilling er substitueret med en carboxy-, alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylaminocarbonylgruppe, en alkoxygruppe med 2 til 7 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en hydroxy-, alkoxy-, phenylalkoxy-, amino-, alkyl-20 amino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino- eller hexamethyleniminogruppe, eller en eventuelt med en alkylgruppe substitueret etheny.lengruppe, som i endestilling er substitueret med en carboxy-, alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller 25 dialkylaminocarbonylgruppe, i hvor alle foranstående omtalte alkyl-, alkoxy- eller alkanoylgrupper, såfremt intet andet siges, hvergang indeholder 1 til 3 carbonatomer, og de foranstående omtalte alkenylgrupper kan indeholde 3 til 5 carbonatomer.
30 Eksempler på grupper, som kommer i betragtning ved den indledningsvis nævnte definition af rester:
For A: en ethylen-, l-methyl-ethylen-, 2-methyl-ethylen-, 1-ethyl-ethylen-, 2-ethyl-ethylen-/ 1,2-di- methyl-ethylen-, 1,1-dimethyl-ethylen-, 1,1-diethyl-35 ethylen-, l-ethyl-l-methyl-ethylen-, 2,2-dimethyl-ethy-len-, 2,2-diethyl-ethylen-, 2-ethyl-2-methyl-ethylen-, DK 168991 B1 4 n-propylen-, 1-methyl-n-propylen-, 2-methyl-n-propylen-, 3-methyl-n-propylen-, l-ethyl-n-propylen-, 2-ethyl-n-propylen-, 3-ethyl-n-propylen-, 1,1-dimethyl-n-propy-len-, 1,1-diethyl-n-propylen-, 2,3-dimethyl-n-propylen-, 5 3,3-dimethyl-n-propylen- eller 3-ethyl-3-methyl-n-pro-pylengruppe, for R·^ hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatomer, en trifluormethyl-, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, phenyl-, amino-, methylamino-, ethylamino-, iso-10 propylamino-, dimethylamino-, diethylamino-, di-n-pro-pylamino-, N-ethyl-methylamino-, N-ethyl-n-propylamino-, piperidino-, formylamino-, acetamino-, propionylamino-eller benzoylaminogruppe, for R2: hydrogen, en methyl-, ethyl-, n-propyl- eller 15 isopropylgruppe, for R3: hydrogen, en methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, 2-hydroxy-ethyl-, 2-hydroxy-propyl- eller 3-hy-droxy-propylgruppe eller for R3 sammen med R4: en ethylengruppe, hvor methylen-20 gruppen i nabostilling til O-atomet kan være erstattet af en carbonylgruppe, eller en methoxycarbonylmethylen-, ethoxycarbonylmethylen-, n-propoxycarbonylmethylen- eller isopropoxycarbonylmethylengruppe, for R4: hydrogen, methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopro-25 pyl-, benzyl-, l-'phenylethyl-, 2-phenyl-ethyl-, 3-phe-nyl-n-propyl-, carboxymethyl-, l-carboxyethyl-, 2-carb-oxyethyl-, 3-carboxy-n-propyl-, methoxycarbonylmethyl-, ethoxycarbonylmethyl-, n-propoxycarbonylmethyl-, l-eth-oxycarbonylethyl-, 2-methoxycarbonylethyl-, 2-ethoxy-30 carbonylethyl-, 3-isopropoxycarbonyl-n-propyl-, cyano-methyl-, 1-cyanoethyl-, 2-cyanoethyl-, 3-cyano-n-pro-pyl-, 2-hydroxy-ethyl-, 3-hydroxy-n-propyl-, allyl-, buten-2-yl-, buten-3-yl- eller penten-2-yl-grup'pe, og for R5: hydroxy-, methoxy-, ethoxy-., η-propoxy-, iso-35 propoxy-, carboxy-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, methylaminocarbo- 5 DK 168991 B1 nyl-, ethylaminocarbonyl-, isopropylaminocarbo'nyl-, dimethylaminocarbonyl-, diethylaminocarbonyl-, di-n-propylaminocarbonyl-, N-ethyl-methylaminocarbonyl-, N-ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-hydroxy-ethoxy-, 5 3-hydroxy-n-propoxy-, 4-hydroxy-n-butoxy-, 5-hydroxy-n-pentoxy-, 6-hydroxy-n-hexoxy-, 7-hydroxy-n-heptoxy-, 2-methoxy-ethoxy-, 2-ethoxy-ethoxy-, 2-n-propoxy-eth-oxy-, 3-ethoxy-n-propoxy-, 4-methoxy-n-butoxy-, 6-eth-oxy-n-hexoxy-, 2-phenethoxy-ethoxy-, 2-amino-ethoxy-, 10 2-methylamino-ethoxy-, 2-dimethylamino-ethoxy-, 2-iso-propylamino-ethoxy-, 2-di-n-propylamino-ethoxy-, 2-(1-pyrrolidino) ethoxy-, 2-(1-piperidino) ethoxy-, 2- (1-hexamethylenimino) ethoxy-, 3-amino-n-propoxy-, 6-amino-n-hexoxy-, 7-methylamino-n-heptoxy-, 3-diethyl- 15 amino-n-propoxy-, 3-(l-piperidino)-n-propoxy-, 4-dime-thylamino-n-butoxy-, carboxymethoxy-, 2-carboxy-ethoxy-, 3- carboxy-n-propoxy-, 4-carboxy-n-butoxy-, methoxycar-bonylmethoxy-, 2-methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-methoxy-carbonyl-hexoxy-, ethoxycarbonylmethoxy-, 2-ethoxycar- 20 bonyl-ethoxy-, 3-ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-propoxy- carbonylmethoxy-, 2-isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n- propoxycarbonyl-n-butoxy-, aminocarbonylmethoxy-, 2-ami-nocarbonyl-ethoxy-, 4-aminocarbonyl-n-butoxy-, methyl-aminocarbonylmethoxy-, 2-methylaminocarbonyl-ethoxy-, 25 dimethylaminocarbonylmethoxy-, 2-dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-dimethylaminocarbonyl-n-butoxy-, diethyl-aminocarbonylmethoxy-, 2-diethylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-carboxy-ethenyl-, 2-carboxyl-l-methyl-ethenyl-, 2-carboxy-2-methyl-ethe-30 nyl-, 2-carboxy-l-ethyl-ethenyl-, 2-carboxy-l-n-propyl-ethenyl-, 2-methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-methoxycarbo-nyl-l-methyl-ethenyl-, 2-ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-ethoxycarbonyl-Z-methyl-ethenyl- eller 2-isopropoxy-carbonylethenylgruppe.
35 Foruden de i eksemplerne nævnte forbindelser skal der f.eks. nævnes følgende forbindelser, som falder under den tidligere omtalte formel I: N-[2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -l-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin, DK 168991 B1 6 g N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methylamino-thiazol-4-yl)ethanamin, N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl3-2-hydroxy- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin, 10 N- C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl 3 - 2-hydroxy- 2-(2-tri fluormethyl-thiazol-5-yl)ethanamin, N-C 2- {4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -l-methylethyl]-2-hydroxy-lg 2-(2-trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin, N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl 3-2-methoxy- 2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, 20 N-C2-(4-Cårbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin, N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-N-methyl- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin, 25 N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -l-methylethyl]-N-allyl- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-phe-30 nylethyl)-2-hydroxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-N-cyano-methyl-2-hydroxy-2-( 2-tr if luorniethyl-thiazol-4-yl) ethanamin, N-C 2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin, 35 N-C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl3- 2-hydroxy- 2- (2-me thy lami no-thi azol -4-yl) ethanami n, 7 DK 168991 B1 N-C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl]-5 2-hydroxy-2-( 2-trifluormethyl-thiazol-5-yl)ethanamin, N-C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl) ethanamin, 10 N-[ 2- (4-Methylaminosarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-( 2-tr if luormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl) ethanamin, N-[ 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -l-methylethyl]- 2-hydroxy-2- (2-methyl-oxazol-4-yl) ethanami n, 15 N-C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methy lethyl ]- 2-methoxy- 2- (2-tr i f luormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin, t N-C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl]-20 N-methyl-2-methoxy-2-( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin, N- C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methy lethyl ]-N-methyl-2-hydroxy-2-( 2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamin, 25 N- C 2- (4-Methy laminocarbonylmethoxypheny 1) -1 -methy le thy 1 ]- 2-methoxy-2- (2-methyl-thi azol-4-yl) ethanamin, N- C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1 -methy lethyl ]-30 N-allyl-2-hydroxy-2-( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1 -methyl ethyl 3-N-(2-phenylethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanamin, N- C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1 -methylethyl 3- N-cyanome thyl - 2-hydr oxy- 2- (2-1 r i f 1 uor mé t hyl - thiazol-4-yl)- ethanamin, 35 DK 168991 B1 8 N-[ 2- (4-Methy lami nocarbonylmethoxyphenyl) ethyl ]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-[ 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) ethyl ]-2-hydroxy-5 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N- [ 2- (4-Ami nocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl]-N- (2-hy-droxyethyl) -2-hydroxy-2- ( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin, 10 N- C 2- (4- (6-Hydroxyhéxoxy) phenyl) -1-methylethyl ]-2-hydroxy- 2- (2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-15 hydroxy-2-(2~trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N- [ 2- (4- (2-Methylaminoethoxy) phenyl) -1-methylethyl ]-2-hy-droxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin, 20 N- C 2- (4-Methy lami nocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl 3-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-( 2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin, 25 N- [ 2- (4-Carbomethoxyphenyl) -1 -methylethyl ]-2- (2-tr i f luor-methyl-thiazol-4-yl)morpholin, N-[2-(4-( 2-(l-Piperidino)ethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-30 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin, 3-[ 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-5- (2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyremethylester, 35 3-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyremethylester, 9 DK 168991 B1 3-[ 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -l-methylethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidincarbo'xylsyremethyl'ester, 3—[ 2— (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl ]-5- (2-tri fluormethyl- 5 thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbosylsyreinethylester, 3—C 2— (4-Aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methy lethyl ]-5- (2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyre- methvlester, 10 3- C 2- (4-Methylami nocarbonylmethoxyphenyl) -1 -methy lethyl ]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxyl- syremethylester, 15 3-[2- (4-Carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl3-5-(2-trifluor-methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidincarboxylsyremethylester, • 3- [ 2- (4- (6-Hydroxyhexoxy) phenyl) -1-methylethyl ]-5- (2-tr i f luor-methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidincarbo xylsyremethyleater, 20 3—C 2— (4—(2-Hydroxyethoxy) phenyl) -1-methylethyl J-5- (2-tri fluor- methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidincarboxylsyremethylester, 3-C 2- (4- (2-Methylaminoethoxy) phenyl) -1-methylethyl ]-5-( 2-tr i- 25 fluormethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidincarbo.xylsyremethyl-ester, 3- C 2- (4- (2- (1-Piper idino) ethoxy Jphenyl) -1-methylethyl 3-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbo xylsyre-30 methylester, 3- [ 3- (4-Carboxamidophenyl) -1 -methy lpropyl )-5-( 2-t r i f luor-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyremethylester, 3® N-C 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl]-2- hydroxy-2- (2-chlor-thiazol-4-yl) ethanamin, DK 168991 Bl N-[ 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methy lethyl ]-2-methoxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin, 10 N-[ 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1 -methyl ethyl ]-N-methyl-5 2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl) ethanamin, N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-N-methyl- 2- methoxy-2-( 2-chlor-thiazol-4-yl) ethanamin, 10 N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-chlor-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyremethylester, N-C 2-(4-( 2-Ethoxyethoxy) phenyl) -1-methylethyl ]-N- (2-hydroxy-ethyl) -2-hydroxy-2- (2-chlor-thiazol-4-yl) ethanamin, 15 3- C 2- (4- (2-Carbomethoxy-l-methylethenyl) phenyl) -1-methylethyl 3—5— (2-chlor-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbo xylsyre-methylester, 20 N-[ 2- (4- (2-Hydroxy ethoxy) phenyl) -l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin, N- [ 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1 -methylethyl ]**2- (2-methyl-oxazol-4-yl)morpholin, 25 N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-N- (2-hy-droxyethyl)-2-hydroxy-2-( 2-methyl-oxazol-4-yl)et>»l»nrimin, 3- C 2- (4- (2-Carbomethoxy-l -methylethenyl) phenyl) -1 -methyl-30 ethyl]-5-( 2-methyl-oxazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyre-methylester, N-C 2- (4- (2-Hydroxyethoxy) phenyl) -1-methylethyl ]-N-methyl-2-hy-droxy-2- (2-t ri f luormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin, N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-N- (2-hy-droxyethyl) -2-methoxy-2- (2-tr if luormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin.
35 11 DK 168991 B1 N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- 2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluor-5 methyl-thiazol-4-yl)morpholin-6-on, N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl3-2-(2-trifluorme-thyl-thiazol -4-yl) morphol i n-6-on ,· 10 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin-6-on, N- [ 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxypheny 1) -1 -methylethyl ]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-6-on, 15 N-C 2-(4-Ami nocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl]-N- (2-hy-droxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-tr i fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, 20 N- [ 2- (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -l-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin, N-C 2-(4-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl3-N-carbethoxyme-25 thyl-2-hydroxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-C 2-(4-(2-Methoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, 30 N-C 2-(4-(2-Methoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri fluor-methyl-thiazol-4-yl)morpholin, N- C 2-(4-Carboxymethoxyphenyl}-1-methylethylj-N-methyl-2-hy- droxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin, 35 DK 168991 B1 12 N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin, 5 N- [ 2- (4- ( 2-Phenethoxyethoxy )phenyl) -1 -methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin, N-C 2-(4-(2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin, 10 N-[2-(4-( 2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-N-( 2-hy-droxyethyl) -2-hydroxy-2- (2-chlor-thiazol-4-yl) ethanamin,.
3 - [ 2- (4- (2-Ethoxyethoxy) phenyl) -1-me thy le thyl ]-5- (2-tri f luor- 15 methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbo"ylsYremethylester, DK 168991 Bl 13 disses optiske isomere, diastereomere og syreadditionssalte.
De foretrukne forbindelser er imidlertid forbindelserne med den almene formel I i hvilke 5 A er en ethylen- eller n-propylengruppe, i givet fald substitueret med en methylgruppe, X et oxygen- eller svovlatom, et hydrogen- eller chloratom, en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en trifluormethyl-, phenyl-, amino-, 10 methylamino-, dimethylamino-, piperidino-, acetylamino-eller benzoylaminogruppe, R2 et hydrogenatom eller en methylgruppe, Rø et hydrogenatom, en methylgruppe eller R3 og R4 tilsammen en methoxycarbonylmethylgruppe eller ethylengrup-15 pe, hvor methylengruppen i nabostilling til oxygenatomet kan være erstattet med en carbonylgruppe, R4 et hydrogenatom, en methyl-, 2-hydroxy-ethyl-, carb-oxymethyl-, carbethoxymethyl- eller benzylgrupper og R5 kan betyde en hydroxy-, methoxy-, carboxy-, methoxy-20 carbonyl-, ethoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, carboxyme-thoxy-, methoxycarbonylmethoxy-, ethoxycarbonylmethoxy-, aminocarbonylmethoxy-, methylaminocarbonylmethoxy-, 2-hydroxy-ethoxy-, 2-ethoxy-ethoxy-, 2-phenethoxy-eth-oxy-, 2-amino-ethoxy-, 2-methylamino-ethoxy-, 2-(l-pipe-25 ridino)-ethoxy-, 6-hydroxy-n-hexoxy- eller 2-carbometh-oxy-l-methyl-ethenylgruppe.
Særlig foretrukne er dog forbindelser med den almene formel 30 |R31 N CH-CH^-N-CH-CH^-f > R«, »(la) R^T 2 1 51 'sr 35 i hvilken er et choratom, en methyl- eller trifluor-methylgruppe, DK 168991 B1 14 R3j et hydrogenatom eller Rø^ og R4j tilsammen ethylen-eller methoxycarbonylmethylengruppen, R4^et hydrogenatom, en methyl-, 2-hydroxy-ethyl- eller carbethoxymethylgruppe, og 5 R5 betyder en carboxymethoxy-, carbomethoxymethoxy-, ethoxycarbonylmethoxy-, aminocarbonylmethoxy-, methyl-aminocarbonylmethoxy-, 2-methylamino-ethoxy-, 2-hydroxy-ethoxy- eller 2-carbomethoxy-l-methyl-ethenylgruppe.
Ifølge opfindelsen fremstilles de hidtil ukendte 10 forbindelser efter følgende fremgangsmåde: a) Omsætning af en forbindelse med den almene formel or3 15 Rn 4-CB-CVZ1 ,(II) r2 med en forbindelse med den almene formel 20 z2-A-/^R5 .(III) 25 i hvilken
Rj til Rø, A og X er defineret som i indledningen,
Zj er en nucleofil udtrædelsesgruppe og Z2 en R4-NH-gruppe eller 30 Z2 en nucleofil udtrædelsesgruppe og
Zi en R4-NH-gruppe, hvor R4 er som defineret i indledningen , og Rø1 betyder det samme som Rø som defineret i indledningen, dog således at Rø1 ikke kan være nogen af de i ind-35 ledningen nævnte alkoxycarbonylmethoxygrupper, og en eventuel carboxy-, amino- eller alkylaminogruppe i re- 15 DK 168991 B1 sten R5 kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe og i givet fald en påfølgede afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe .
Nucleofile udtrædelsesgrupper kan f.eks. være halo-5 genatomer eller sulfonyloxygrupper, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom, methansulfonyloxy-, p-toluensulfo-nyloxy- eller ethoxysulfonyloxygruppen, som beskyttelsesgruppe for en carboxygruppe, f.eks. benzyl-, tert.butyl-, tetrahydropyranyl-, trimethylsi-10 lyl-, benzyloxymethyl-, 2-chlorethyl- eller methoxyme-thylgruppen eller en phenacylgruppe som benzoylmethyl-gruppen og som beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylamino-gruppe, acetyl-, benzoyl-, tert.butoxycarbonyl-, ben-15 zyloxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller benzylgruppen i betragtning.
Åf praktiske årsager gennemføres omsætningen i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding som acetone, diethylether, methylformamid, dimethylformamid, 20 dimethylsulfoxid, benzen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioxan eller i et overskud af de omtalte forbindelser med de almene formler II og/el-ler III og i givet tilfælde i nærværelse af et syrebin-dende stof, f.eks. et alkoholat som kalium-tert.butylat, 25 et alkalihydroxid som natrium- eller kaliumhydroxid, et alkalicarbonat som kaliumcarbonat, et alkaliamid som natriumamid, et alkalihydrid som natriumhydrid, en tertiær organisk base som triethylamin, N,N-diisopropyl-ethylamin eller pyridin, hvorved de sidste samtidig også 30 kan tjene som opløsningsmiddel, eller et reaktionsfremmende stof som kaliumiodid alt efter reaktiviteten af den nucleofilt udskiftelige gruppe af praktiske hensyn holdes ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 50 og 120°C, f.eks. ved det an-35 vendte opløsningsmiddels kogetemperatur. Omsætningen kan dog også gennemføres uden opløsningsmiddel. Særlig for- DK 168991 B1 16 delagtigt gennemføres omsætningen dog i nærværelse af en tertiær organisk base eller med overskud af den anvendte amin med den almene formel II eller III.
Den i givet fald påfølgende afspaltning af en an-5 vendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis ved hydrolyse i en vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropyl-alkohol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre eller i nærværelse af en alkalibase som natriumhydroxid 10 eller kaliumhydroxid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Afspaltning af en benzyl- eller benzyloxycarbonylgruppe udføres dog fortrinsvis som hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator som palladium på 15 kul i et opløsningsmiddel som methanol, ethanol, eddike-syreethylester eller iseddike eventuelt under tilsætning af en syre som saltsyre ved temperaturer mellem 0 og 50 °C, fortrinsvis dog ved stuetemperatur og et hydrogen-tryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog fra 3 til 5 bar.
20 b) Reduktion af en Schiff'sk base med den almene formel IV, som i givet tilfælde dannes i reaktionsblandingen 25 ^-^4— Y .(IV) »2 i hvilken 30 R1# R2 og X er definerede som i indledningen, og Y er en gruppe med formlen 17 DK 168991 B1 ORj *6
-CH-CH2-N-A
5 \=/ eller -CO-CH=N-A-^~^' 5 10 hvori R3 og A er definerede i indledningen, og Rø” har de samme betydninger som de i indledningen omtalte for Rg, hvor dog en i resten Rg indeholdt amino- eller alkyl-aminogruppe kan være beskyttet af en beskyttelsesgruppe, 15 og Rg sammen med et hydrogenatom fra nabocarbonatomet i gruppen A udgør endnu en binding, og i givet tilfælde en påfølgende fraspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe.
Som beskyttelsesgrupper for en amino- eller al-20 kylaminogruppe kommer f.eks. følgende grupper i betragtning: acetyl-, benzoyl-, tert-butoxycarbonyl-, benzyl- oxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller benzylgrupper.
Reduktionen udføres i et egnet opløsningsmiddel som methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran, 25 dioxan, eddikesyreethylester eller ethanol/eddikesyre-ethylester med et metalhydrid som lithiumaluminiumhy-drid, diboran, natriumcyanborhydrid eller boran/dime-thylsulfid, fortrinsvis dog med natriumborhydrid eller med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysa-30 tor som platin, palladium på kul eller Raney-nikkel ved et hydrogentryk på 1 til 5 bar eller med hydrazin i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator som platin, palladium på kul eller Raney-nikkel ved temperaturer mellem 0 og 50eC, fortrinsvis ved stuetemperatur. - Ved reduk-35 tion med et komplekst metalhydrid som lithiumaluminium-hydrid, diboran eller boran/dimethylsulfid kan en even- DK 168991 B1 18 tuel carbonylfunktion i gruppen R5" blive medreduceret til en methylengruppe.
Den i givet fald påfølgende afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis ved hydrolyse 5 i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropyl-alkohol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre eller i nærværelse af alkalibase som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved temperaturer mellem 0 og 100eC, for-10 trinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Afspaltning af en benzyl- eller benzyloxycarbonylgruppe udføres dog fortrinsvis som hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator som palladium på kul i et opløsningsmiddel som methanol, ethanol, eddike-15 syreethylester eller iseddike eventuelt under tilsætning af en syre som saltsyre ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog fra 3 til 5 bar.
20 c) Reduktiv aminering af en carbonyl forbinde Ise med den almene formel -- -CT "" i hvilken 30 A er som defineret i indledningen, R5" besidder de for R5 i indledningen omtalte betydninger, hvor dog en i gruppen R§ indeholdt amino- eller al- 19 DK 168991 B1
kylaminogruppe kan være beskyttet af en beskyttelsesgruppe, og Z3 sammen med et hydrogenatom fra nabocarbon-atomet i gruppen A betyder et oxygenatom, med en amin med den almene formel S
OR« R/i
I 3 I
r1 -jy 4— ch-ch2-n-k , (vi) 10 r2 1 hvilken R-| til og X er som defineret i indledningen, i nærvær af et egnet reduktionsmiddel og i givet tilfæl-15 de påfølgende afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe.
Som beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkyl-aminogruppe kommer f.eks. acetyl-, benzoyl-, tert.but-oxycarbony 1-, benzyloxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller 20 benzylgruppen i betragtning.
Den reduktive aminering gennemføres i et egnet opløsningsmiddel som methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan eller acetonitril med et egnet reduktionsmiddel som et egnet komplekt metalhydrid, fortrinsvis dog i 2^ nærvær af natriumcyanborhydrid ved en pH-vær di på 5 til 7 ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Den i givet fald påfølgende afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis ved hydrolyse 30 i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropyl-alkohol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre eller i nærværelse af en alkalibase som natriumhydroxid DK 168991 B1 20 eller kaliumhydroxid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Af-spaltning af en benzyl- eller benzyloxycarbonylgruppe udføres dog fortrinsvis som hydrogenering, f.eks. med 5 hydrogen i nærværelse af en katalysator som palladium på kul i et opløsningsmiddel som methanol, ethanol, eddike-syreethylester eller iseddike eventuelt under tilsætning af en syre som saltsyre ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur og et hydrogentryk 10 på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog fra 3 til 5 bar.
d) Til fremstiling af forbindelser med den almene formel I, i hvilken R3 forestiller et hydrogenatom:
Reduktion af en eventuelt i reaktionsblandingen 15 dannet forbindelse med den almene formel f(m) R2 i hvilken 25 A, X, Rj, R2 og R4 er som defineret i indledningen og R5" betyder det samme som R5 ± indledningen undtagen, at en i R5 indeholdt amino- eller alkylaminogruppe kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe og i givet fald påfølgende afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe.
30 Som beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkyl aminogruppe kommer f.eks. acetyl-, benzoyl-, tert.but-oxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller benzylgruppen i betragtning.
Reduktionen gennemføres fortrinsvis i et egnet 35 opløsningsmiddel som methanol, ethanol, diethylether eller tetrahydrofuran med et metalhydrid som natriumbor- 21 DK 168991 B1 hydrld, lithiumaluminiumhydrid, diboran, boran/dimethyl-sulfld eller natriuracyanborhydrid, fortrinsvis dog med natriumborhydrid i methanol eller ethanol mellem 0 og 40°C, fortrinsvis dog ved stuetemperatur.
5 Ved reduktionen med et komplekst metalhydrid som lithiumaluminiumhydrid, diboran eller boran/dimethylsul-fid kan en eventuel carbonylgruppe i R5" blive medreduceret til en methylengruppe.
Den i givet fald påfølgende afspaltning af en an-10 vendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis ved hydrolyse i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropyl-alkohol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre eller i nærværelse af en alkalibase som natriumhydroxid 15 eller kaliumhydroxid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Afspaltning af en benzyl- eller benzyloxycarbonylgruppe udføres dog fortrinsvis som hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator som palladium på 20 kul i et opløsningsmiddel som methanol, ethanol, eddike-syreethylester eller iseddike eventuelt under tilsætning af en syre som saltsyre ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog fra 3 til 5 bar.
25 e) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, i hvilken Rg og R4 tilsammen udgør en alkoxy-carbonylmethylengruppe:
Omsætning af en forbindelse med den almene for-30 mel VIII
DK 168991 B1 22
OH H
5 Rl _/ J_CH-CH2-N-A-^ -J .(VIII) \-Λ r2 i hvilken 10 A, X, Rj og R2 er som defineret i indledningen og
Rg" betyder det samme som Rg i indledningen, dog således, at en i Rg indeholdt amino- eller alkylamino-gruppe kan være beskyttet af en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med den almene formel 15 0 = CH - C00R7 IX
i hvilken R7 forestiller en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer og eventuelt en påfølgende afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe .
20 Som beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkyl- aminogruppe kommer f.eks. trityl-, fluorenylmethyloxy-carbonyl-, benzyloxycarbonyl- eller benzylgruppen i betragtning .
Omsætningen gennemføres praktisk i et opløsnings-25 middel som methylenchlorid, chloroform, dioxan, benzen eller toluen, eventuelt i nærvær af et vandtiltrækkende middel som p-toluensulfonsyre eller en molekylsi ved temperaturer mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur, fortrinsvis dog i benzen eller to-30 luen ved azeotrop destillation af reaktionsblandingen.
Den eventuelle påfølgende fraspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe udføres fortrinsvis ved hydrolyse under mildt sure eller basiske betingelser i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropylalko-35 hol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand, i nærværelse af en syre som eddikesyre eller trifluoreddike- 23 DK 168991 B1 syre, eller under ikke-vandige betingelser med tert. organiske baser som triethylamin eller diazabicyclounde-cen (DBU), fortrinsvis dog ved hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær af en katalysator som palladium/kul i 5 et opløsningsmiddel som methanol, ethanol, eddikesyre-ethylester eller iseddike og et hydrogentryk på 1 til 7, fortrinsvis dog fra 3 til 5 bar ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis dog ved stuetemperatur.
10 f) Til fremstiling af forbindelser med den almene formel X, i hvilken R5 er en alkoxygruppe med 1 til 3 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1 til 6 car bonatomer, som er substitueret i endestilling med en carboxy-, alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarboyl- el- 15 ler dialkylaminocarbonylgruppe, eller en alkoxygruppe med 2 til 7 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino- eller hexame-thyleniminogruppe indgår: 20 Omsætning af en forbindelse med den almene formel OR, Rλ· 1 3 I /7~Λ,ΟΗ 25 Λχ) R2 i hvilken 30 A, X og Ri til R3 er som defineret i indledningen, og R4" den samme som R4 i indledningen eller en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, med en forbindelse med den almene formel
Z4 - R8 XI
35 i hvilken
Rg er en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en alk- DK 168991 B1 24 oxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en carboxy-, alkoxycarbonyl-, amino-carbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylaminocarbo-nylgruppe, eller en alkoxygruppe med 2 til 7 carbonato-5 mer, som i endestilling er substitueret med en hydroxy-, alkoxy-r, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrroli-dino-, piperidino- eller en hexamethyleniminogruppe, og 24 en nucleofil udtrædelsesgruppe som et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. et chlor-, brom- eller iod-10 atom, methansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- eller ethoxysulfonyloxygruppen, eller Z4 forestiller sammen med et £-hydrogenatom fra gruppen Rg et oxygenatom samt eventuelt påfølgende afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe.
15 Som let fraspaltelige beskyttelsesgrupper for det centrale nitrogenatom (R4"} kommer f.eks. acetyl-, benzoyl-, tert.butoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, ethoxy-carbonyl- eller benzylgrupper i betragtning.
Det er hensigtsmæssigt, at omsætningen udføres i 20 et opløsningsmiddel som diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol eller.dimethylformamid og fortrinsvis i nærvær af et syrebindende middel som natriumhydroxid eller kalium-tert.butylat, fortrinsvis dog i nærvær af kaliumcarbonat eller natriumhydrid eller pyri-25 din, hvorved en organisk base som pyridin også kan tjene som opløsningsmiddel, eller til fremstilling af' 2-hy-droxy-ethoxy-forbindelser med den almene formel I med ethylenoxid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 20 og 80°C.
30 Den i givet fald påfølgende afspaltning af en an vendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis ved hydrolyse i en vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropyl-alkohol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre el-35 ler i nærværelse af en alkalibase som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, 25 DK 168991 B1 fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Af-spaltning af en benzyl- eller benzyloxycarbonylgruppe udføres dog fortrinsvis som hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator som palladium på 5 kul i et opløsningsmiddel som methanol, ethanol, eddikesyr ee thy les ter eller iseddike eventuelt under tilsætning af en syre som saltsyre ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog fra 3 til 5 bar.
10 g) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, i hvilken R3 forestiller et hydrogenatom:
Reduktion af en forbindelse med den almene formel 15 or3« R4 R, 5 , (XIX) r2 20 * i hvilken A, X, R1# R2 og R4 er som defineret i indledningen, og Rø" betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe.
25 Reduktionen gennemføres i et egnet opløsningsmid del som diethylether eller tetrahydrofuran med et reduktionsmiddel som et metalhydrid, f.eks. med lithiumalumi-niumhydrid, diboran eller diboran/dimethylsulfid, fortrinsvis med natriumborhyrid i nærvær af iseddike eller 30 trifluoreddikesyre ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 10 og 25°C. Ved reduktionen kan en eventuel carbonyl gruppe i grupperne R4 og Rø blive medreduceret til en methylengruppe. Endvidere kan en i gruppen R4 forekommende cyanogruppe blive 35 medreduceret til en aminomethylengruppe.
DK 168991 B1 26 h) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, i hvilken Rg forestiller eller indeholder en alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl- eller dialkylaminocar-bonylgruppe: 5 Omsætning af en forbindelse med den almene for mel 10 Ri -<;^h-ch-lO Rs . (xiii) r2 15 i hvilken
Rj til R4, A og X er som defineret i indledningen, og Rg"1 er en carboxygruppe eller en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en carboxylgruppe eller disses reaktive derivater som 20 f.eks. deres estere med en forbindelse med den almene formel
H - Rg XIV
i hvilken
Rg forestiller en alkoxy-, amino-, alkylamino- eller di-25 alkylaminogruppe, hvor hver af alkyl- eller alkoxydelene kan indeholde 1 til 3 carbonatomer.
Det er hensigtsmæssigt at forestringen eller amideringen gennemføres i et opløsningsmiddel som methylen-chlorid, chloroform, carbontetrachlorid, ether, tetra-30 hydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril eller dimethylformamid særlig fordelagtigt, dog i et overskud af en af de nævnte forbindelser med den almene formel XIV, f.eks. i methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl-alkohol, ammoniak, methylamin, ethylamin, dimethylamin 35 eller diethylamin, eventuelt i nærvær af et stof, som aktiverer syren eller et vandtiltrækkende stof, f.eks. i 27 DK 168991 B1 nærvær af chlormyresyreethylester, thionylchlorid, phos-phortrichlorid, phosphorpentoxid, Ν,Ν’-dicyclohexylcar-bodi imid, N,N1-dicyclohexylcarbodiimid/N-hydroxy-succin-imid, N,N'-carbonyldiimidazol eller N,N'-thionyldiimid-5 azol eller trlphenylphosphin/carbontetrachlorid eller et middel, som aktiverer aminogruppen, f.eks. phosphortri-chlorid og eventuelt i nærvær af en uorganisk base som natriumcarbonat eller en tertiær organisk base som tri-ethylamin eller pyridin, hvilke samtidig kan tjene som 10 opløsningsmidler ved temperaturer mellem -25°C og 250°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem -10°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.
i) Til fremstilling af forbindelser med den almene 15 formel I, i hvilken R4 forestiller en alkenyl- eller en alkylgruppe substitueret med en phenyl-, carboxy-, alk-oxycarbonyl- eller cyanogruppe eller i 2- eller 3-stil-ling substitueret med en hydroxygruppe:
Omsætning af en forbindelse med den almene formel 20
OR3 H
R1 -<ζ^-™-(:Η2-”-Α-<0ΓΚ5''" , (XV) r2 hvilken A, X og Rj til R3 er defineret som i indledningen, og 30 R5"" betyder det samme som R5 i indledningen, dog således at en i gruppen R5 indeholdt amino- eller alkylami-nogruppe om nødvendigt kan være beskyttet af en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med den almene formel
Z5 - R4"* XVI
35 i hvilken R4H' med undtagelse af hydrogenatomer betyder det samme DK 168991 B1 28 som allerede nævnt for og Z5 er en nucleofil udtrædelsesgruppe som et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom, methansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-5 eller ethoxysulfonyloxygruppen eller Z5 betyder sammen med et a- eller β-hydrogenatom 1 alky lgruppen R4" 1 et oxygenatom og eventuelt påfølgende fraspaltning af en beskyttelsesgruppe.
Ålkyleringen gennemføres i et egnet opløsnings-10 middel som methanol, ethanol, diethylether, acetone, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt i nærværelse af en base som natriumcarbonat, kalium-, tert.butylat, triethylamin eller pyridin, hvorved de to sidste samti-15 dig også kan tjene som opløsningsmiddel, med et egnet alkyleringsmiddel som methyliodid, dimethylsulfat, ethylbromid, diethylsulfat, benzylchlorid, n-propylbro-mid, isopropylbromid, allylbromid, ethylenoxid, 2-hy-droxy-ethylbromid, 2-cyano-ethylbromid eller formalde-20 hyd/myresyre, eller i nærværelse af natriumcyanborhydrid såfremt en tilsvarende carbonylforbindeIse blev anvendt, ved temperaturer mellem 0 og 100°C.
Den eventuelle påfølgende afspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis ved hydrolyse 25 i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropyl-alkohol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand i nærværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre eller i nærværelse af alkalibase som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, for-30 trinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Afspaltning af en benzyl- eller benzyloxycarbonylgruppe udføres dog fortrinsvis som hydrogenering, f;eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator som palladium på kul i et opløsningsmiddel som methanol, ethanol, eddike-35 syreethylester eller iseddike eventuelt under tilsætning af en syre som saltsyre ved temperaturer mellem 0 og 29 DK 168991 B1 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog fra 3 til 5 bar.
k) Til fremstilling af forbindelser med den almene 5 formel I, i hvilken R3 og R4 tilsammen forestiller en ethylengruppe:
Reduktion af en eventuelt i reaktionsblandingen dannet forbindelse med den almene formel 10 H0-CH2 \ ch2
Ri c°-cH2-Ky5 -(xm) 15 i hvilken A, X, R1# R2 og R5 er defineret som i indledningen eller deres cycliske halvacetaler.
20 Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et opløs ningsmiddel som methylenchlorid, chloroform eller tri-fluoreddikesyre med et egnet hydrid som et komplekst me-talhydrid, f.eks. natriumborhydrid, katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær af platin eller 25 en trialkylsilan, f.eks. med triethylsilan i givet fald i nærvær af en syre som bortrifluorid, f.eks. i nærvær af bortrifluorid-etherat, f.eks. ved temperaturer mellem 0 og 60°C, fortrinsvis dog i trifluoreddikesyre som opløsningsmiddel og ved stuetemperatur.
30 1) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, i hvilken R3 og R4 tilsammen danner en ethylengruppe, i hvilken methylengruppen i nabostiliing til O-atomet er erstattet med en carbonylgruppe: DK 168991 B1 30
Omsætning af en forbindelse med den almene formel
OH H
»S -η2-ν-λ^Γ R5 >(XVIII) r2 10 i hvilken A, X, R^, H2 og R5 er defineret som i indledningen, med et halogenacetylhalogenid eller en halogeneddikeester.
Omsætningen udføres med fordel i et opløsningsmiddel som methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, 15 benzen eller toluen eller i et overskud af det anvendte acyleringsmiddel, eventuelt under tilstedeværelse af et syrebindende middel som kaliumcarbonat, et alkalimetal-hydrid som natriumhydrid eller i nærværelse af en tertiær organisk base som triethylamin eller pyridin, 20 hvorved begge samtidig også kan tjene som opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur. Såfremt man ved omsætningen anvender en halogeneddikeester i tilstedeværelse af kalium-25 carbonat, så får man som produkt fortrinsvis en tilsvarende lacton.
m) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, i hvilken R3 og R4 tilsammen betyder en ethy-30 lengruppe: 31 DK 168991 B1
Reduktion af en forbindelse med den almene formel .0® r2 10 i hvilken, A, X, Rj, Rg °9 r5 er som defineret i indledningen.
Reduktionen gennemføres i et egnet opløsningsmiddel som diethylether eller tetrahydrofuran med et reduktionsmiddel som et metalhydrid, f.eks. med lithium-15 aluminiumhydrid eller natriumborhydrid i nærværelse af iseddike eller trifluoreddikesyre, fortrinsvis dog med phosphoroxychlorid/natriumborhydrid, diboran eller dibo-ran/dimethylsulfid ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 10 og 25°C. Ved 20 reduktionen kan en eventuel carbonylgruppe i gruppen R5 samtidigt blive medreduceret til en ethylengruppe.
n) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvilken Rg og R4 tilsammen betyder en ethy-25 lengruppe, hvor methylengruppen i nabostilling til O-atomet er erstattet med en carbonylgruppe:
Cyclisering af en eventuel i reaktionsblandingen dannet forbindelse med den almene formel
30 C00H
OH CH, R
.iS 1 5 S J- ch-ch2-n-a~0 ,(xx) ΧΧ"Λ 35 \ R2 32 DK 168991 B1 i hvilken A, X, R2/ R2 °9 ^5 er som defineret i indledningen eller deres reaktive derivater, som deres estere eller halo-genider.
5 Cycliseringen gennemføres i et egnet opløsnings middel som methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran, acetone, methylethylketon eller dioxan, eventuelt under tilstedeværelse af vandsugende middel som thionylchlorid, phosphortrichlorid, Ν,Ν'-dicyclo-10 hexylcarbodiimid, Ν,Ν1-carbonyldiimidazol eller N,N' -thionyldiimidazol ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis dog ved reaktionsblandingens kogetemperatur.
o) Til fremstilling af forbindelser med den almene 15 formel I, i hvilken R2 betyder et hydrogen- eller halogenatom, en tr if luorme thyl- eller alkylgruppe og R3 et hydrogenatom:
Omsætning af en forbindelse med den almene formel 20 0 N·*·^ / \.
ly—ζ -||—ch - ch2 ,(xxi) r2 25 i hvilken X og R2 er som defineret i indledningen, og R2' forestiller et hydrogen- eller halogenatom, en tri-fluormethyl- eller alkylgruppe, med en amin med den al-30 mene formel 33 DK 168991 B1 -/y% .om) i hvilken A, R4 og R5 er som defineret i indledningen.
10 Omsætningen gennemføres i et egnet opløsningsmid del, f.eks. i et polært opløsningsmiddel som ethanol eller isopropylalkohol eller i et aprot opløsningsmiddel som dimethylformamid eller dimethylsulfoxid ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer 15 mellem 50 og 100°C.
Fås der i overensstemmelse med opfindelsen en forbindelse med den almene formel I, i hvilken R§ er eller indeholder en alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alk-ylaminocarbonyl- eller dialkylaminocarbonylgruppe og/el-20 ler Rj er en aminogruppe substitueret med en alkanoyl-eller benzoylgruppe, så kan denne forbindelse ved hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, i hvilken R5 er eller indeholder en carboxygruppe og/eller Rj en aminogruppe, eller 25 en forbindele med den almene formel I, i hvilken R5 er en alkoxygruppe substitueret med en carboxy-, alkoxycarbonyl- , aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl-, eller dialkylaminocarbonylgruppe, så kan denne ved reduktion med et egnet metalhydrid omdannes 30 til en forbindelse med den almene formel I, i hvilken ovennævnte substituerede alkoxygruppe i stedet for car-bonylgruppen indeholder en methylengruppe, eller en forbindelse med den almene formel I, i. hvilken R3 betyder en alkylgruppe og/eller R5 en af de i indlednin-35 gen nævnte alkoxygrupper, så kan denne forbindelse ved etherspaltning overføres i en tilsvarende forbindelse 34 DK 168991 B1 med den almene formel I, i hvilken R3 er et hydrogenatom og/eller R5 en hydroxygruppe eller en alkoxygruppe substitueret med en hydroxygruppe.
Den ovennævnte efterfølgende hydrolyse gennemfø-5 res enten i nærværelse af en syre som saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller trichloreddikesyre eller i nærværelse af en base som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i et egnet opløsningsmiddel som vand, methanol, ethanol, ethanol/vand, vand/isopropylalkohol eller vand/ 10 dioxan ved temperaturer mellem -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Den efterfølgende reduktion gennemføres i et egnet opløsningsmiddel som diethylether eller tetrahy-15 drofuran med et egnet metalhydrid, f.eks. med lithium-aluminiumhydrid, diboran eller diboran/dimethylsulfid, fortrinsvis med natriumborhydrid under tilstedeværelse af iseddike eller trifluoreddikesyre ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mel-20 lem 10 og 25°C.
Den efterfølgende ether spaltning gennemføres tinder tilstedeværelse af en syre som hydrogenchlorid, hy-drogenbromid, svovlsyre eller bortribromid i et egnet opløsningsmiddel som methanol, ethanol, vand/isopropyl-25 alkohol, methylenchlorid, chloroform eller carbontetra-chlorid ved temperaturer mellem -30°C og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Ved den efterfølgende hydrolyse, reduktion eller etherspaltning kan forbindelser med den almene formel I 30 i hvilke R3 og R4 tilsammen udgør en ethylengruppe, hvori methylengruppen i nabostilling til O-atomet er erstattet med en carbonylgruppe, samtidig bliver spaltet.
Som allerede oplyst i indledningen kan dé hidtil ukendte forbindelser foreligge i form af deres enantio-35 mere, enantiomerblandinger eller racemater, eller så sandt de indeholder mindst to asymmetriske carbonatomer 35 DK 168991 B1 også i form af deres diastereomere, henholdsvis diaste-reomerblandinger.
De opnåede forbindelser med den almene formel I, som kun indeholder ét optisk aktivt centrum kan adskil-5 les i deres optiske antipoder efter kendte metoder (se Allinger N.L. og Elich W. L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), f.eks. ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel eller ved omsætning med en optisk aktiv forbindelse, som 10 danner salte med den racemiske forbindelse, i særdeleshed syrer, og adskillelse af den på denne måde opnåede saltblanding, f.eks. på grund af forskellig opløselighed af de diastereomere salte fra hvilke de fri antipoder kan sættes fri ved indvirkning af passende midler.
15 Særligt anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D-og L-formerne af vinsyre, di-o-toluenvinsyre, æblesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparagin-syre eller chinasyre.
Endvidere lader sig de opnåede forbindelser med 20 den almene formel I med mindst to asymmetriske carbon-atomer adskille i sine diastereomere på grund af deres fysisk kemiske forskelle ved kendte metoder, f.eks. ved chromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.
Et således opnået enantiomerpar kan dernæst som ovenfor 25 beskrevet adskilles i sine optiske antipoder. Indeholder f.eks. en forbindelse med den almene formel I to optisk aktive carbonatomer, så får man de tilsvarende (R R', S S')- og (R S', S R1)-former.
Forbindelserne, der anvendes som udgangsstoffer, 30 hvilke selvfølgelig også kan anvendes i deres optisk rene former, fås ved fremgangsmåde kendt fra litteraturen (se "Thiazole and its Derivatives” i Heterocyclic Compounds, Vol. 34, og Advances in Heterocyclis Chemistry,
Vol. 17, p, 100 ff (1974)), henholdsvis er forbindelser-35 ne kendte fra litteraturen. Til dels foreligger forbindelserne kun i reaktionsblanding, og de kan derfor til dels ikke isoleres.
36 DK 168991 B1
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel II, i hvilken Z2 er en nucleofil udtraedelsesgruppe , fås ved reduktion af en tilsvarende acetylforbindelse, f.eks. med et komplekst metalhydrid 5 og eventuel påfølgende alkylering.
En forbindelse med den almene formel IV, som ikke behøver isoleres, fås ved omsætning af en forbindelse med den almene formel 10 N Γ3 CH-CH2-NH2 ,(XXIII) r2 15 med en carbonylforbindelse med den almene formel v*-Gr·*· eller ved omsætning af en amin med den almene formel H2N-A 5 , (XXIV) med en glyoxal med den almene formel 30 R^—J^ -j·— C0-CH0 ,(XXV) R2 35 37 DK 168991 B1 i hvilken 1*2 til Rø, R5, A og X er som defineret i indledningen, R5" har den samme betydning som R5 i indledningen, idet dog en i R5 indeholdt amino- eller alkylaminogruppe kan 5 være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og Z3 betyder sammen med et hydrogenatom fra nabocarbon-atomet i gruppen A et oxygenatom, i nærværelse af na-triumcyanborhydrid i et egnet opløsningsmiddel som me-thylenchlorid, chloroform, dioxan, benzen eller toluen 10 og eventuelt i nærværelse af et vandtiltrækkende middel som p-toluensulfonsyre eller en molekylsi ved temperaturer mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur, fortrinsvis dog i benzen eller toluen ved azeotrop destillation af reaktionsblandingen.
15 En til fremstilling af udgangsforbindelserne nød vendige forbindelse med den almene formel R —tf 4 — CO-CH-Br »(XXV1) 20 r2 hvilken 25 R2, R2 og X er defineret som i indledningen, fås ved bromering af den tilsvarende acetylforbindelse i iseddike eller hydrogenbromid/iseddike ved temperaturer mellem 20 og 100°C eller også, når R2 i 5-stilling forestiller et hydrogenatom og X et svovlatom, ved ring-30 slutning af det tilsvarende thioamid med dibromacetyl i et opløsningsmiddel som diethylether eller acetonitril. Videre fås f.eks. de ovenomtalte acetylforbindelser, når R2 i 4-stilling betyder ,en methylgruppe og X et svovlatom, ved omsætning af et tilsvarende thioamid med 35 3-chlor-acetylacetone i vand, ethanol, vand/ethanol eller i smelten (se Z. Chem. 9, 187 (1969)) eller, når 38 DK 168991 B1 R2 i 5-stilling er en methylgruppe og Z i et oxygeneller svovlatom, ved omsætning af en tilsvarende acyl-amino-acetylacetone med vandfraspaltende midler (se Chem. Ber. 84, 96 (1951) og Chem. Ber. £3, 1998 (1960)), 5 henholdsvis med phosphorpentasulfid eller med 2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-di-sulfid.
En aminoketon med den almene formel VII fås i reaktionsblandingen ved omsætning af et tilsvarende brom-10 acetylderivat med en tilsvarende amin, eventuelt med urotropin og påfølgende hydrolyse.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler VIII, X, XIII, XV og XX fås mest praktisk ved alkylering af en tilsvarende amin.
15 De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel XII fås ved acylering af et tilsvarende amin.
En som udgangsstof anvendt forbindelse med den almene formel XXI fås f.eks. ved omsætning af et til-20 svarende bromhydrin med vandig kalilud eller ved omsætning af et tilsvarende aldehyd med dimethylsulfonium-methylid ved 0°C i dimethylsulfoxid/tetrahydrofuran.
En tilsvarende glyoxal fås f.eks. ved omsætning af en tilsvarende bromacetylforbindeIse med den almene 25 formel XXVI med dimethylsulfoxid ved stuetemperatur.
Endvidere kan de opnåede forbindelser med den almene formel I overføres i deres syreadditionssalte, i særdeleshed for den farmaceutiske anvendelse i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller orga-30 niske syrer. Herfor kommer f.eks. følgende syrer i betragtning: saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, fumarsyre, ravsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
39 DK 168991 B1
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I, deres enantiomere, enantiomerblandinger eller racemater, eller såvidt de indeholder mindst to racematiske carbonatomer også deres diastereomere og diastereomerblandinger samt deres syreadditionssalte, i særdeleshed for den farmaceu-5 tiske anvendelse, deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, foruden en hæmning af blodpladeaggregationen, specielt en virkning på stofskiftet, fortrinsvis en blodsukkersæn-kende og kropsfedtreducerende virkning samt en sænkende 10 virkning på de atherogene B-lipoproteiner VLDL og LDL. Desuden viser nogle af de forannævnte forbindelser også en anabol virkning. - Herved har den diastereomer specielt vist sig at være at foretrække, hvor Rj forestiller en trifluormethylgruppe, og hvis proton i 5-stilling 15 i thiazolringen i morfolinrækken i CDCl3/CD30D-NMR-spek-tret såvel som i ethanolaminrækken i CDC13-NMR-spektret ligger ved lavere feltstyrke.
Følgende forbindelser blev som eksempler undersøgt som senere forklaret for deres biologiske egenska-2 0 ber: A = N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-'hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanainin, B s N-[2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -l-methylethyl]-2-hy-25 droxy-2-(2-tri£luormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, C = N-[ 2- (4-Aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-2-hy-droxy-2-(2-1ri fluormethyl-thiazol-4-y1)ethanami n, D = N-[2-{4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-30 2-hydroxy-2-( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethananin, 40 DK 168991 B1 E - N-C2-(4-Carboxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-tri-fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, P = N- C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl]-2-( 2-trif 1 uorme thyl-thiazol-4-yl )morpholin, G * 3-C2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-5-{2-trifluor-methyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidincarbo xylsyremethylester (Diastereomerenpaare A og B), 10 H * 3-C2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-5-(2-trifluor-methyl-thiazol-4-yl) -2-’oxazolidincarboxylsyremethylester (Diastereomerenpaare C og D), X * 3-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 5-( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl}-2-oxazolidincarboxyl-syremethylester . (Diastereomerenpaare A og *B), J * 3-[ 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl ]- 5-{ 2-trif luormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxyl-syremethvlester (Diastereomerenpaare C og D), 20 K * N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl )-l-raethy lethyl ]-N-methyl-2-hydroxy- 2- (2-tr i fluormethyl-thiazol-4-yl) -ethanamin# L = N-C 2- (4-Aminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-2-hy- droxy-2- (2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamin/ 25 M * N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hy-droxy-2- (2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamin, N » N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hy- droxy-2-(thiazol-4-yl)ethanamin, 30 0 - N-C2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri-fluormethyl-thi azol-4-y1)morpholin, P = N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy- droxy-2- (2-chlor-thiazol-4-yl) ethanamin, 35 Q * N-C2-(4-(Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin og 41 DK 168991 B1 ' R = 3-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-l-methyl-ethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidin- carboxylsyremethylester 5 1. Åntidiabetisk virkning:
Den antidiabetiske virkning af forbindelserne 10 ifølge opfindelsen lader sig måle som en blodsukkersænkende virkning hos forsøgsdyr. Forbindelserne, som skulle undersøges, blev suspenderet i 1,5%'ig methylcellu-lose og indgivet ved hjælp af svælgsonde til hunmus af egen avl. 30 Minutter senere blev 1 g glucose pr. kg 15 kropsvægt opløst i vand og indgivet subkutant. Endnu 30 minutter senere blev blod udtaget fra det retroorbitale veneplexus. Ved hjælp af et analysefotometer blev glucose i serum bestemt ved hexokinasemetoden.
I efterfølgende tabel er blodsukkersænkningerne 20 ved denne forsøgsrække sammensat i % af en parallelført kontrolgruppes. Den statiske vurdering følger efter Stu-det's t-test med p=0,05 som signifikansgrænse.
42 DK 168991 B1 *1··" \Λ* I — —- I I '»
Forbindelse % Ændring fra kontrolgruppens værdier
Dosis [mg/kg] 0,3 1 3 lo 30 5_________ A -40 -63 B -64 -73 C -68 -76 D -65 -68 10 E -57 -70 F -61 -64 G -56 H -59 I -68 -72 15 J -36 -60 K -42 -60 L -61 M -32 -58 N -23 20 O -60 P -52 Q -70 R -56 — T i . — 25 2. Antiadipos virkning;
Den antiadipose virkning af forbindelserne efter 30 opfindelsen blev påvist i to forsøgsrækker: a) I den første forsøgsrække blev lipolyseforøgelsen målt ved stigningen af glycerol, i serum. Forsøgsforløbet er identisk med det foran beskrevne forsøgsarrangement 35 til at prøve den blodsukkersænkende virkning. Glycerol blev bestemt ved hjælp af et analysefotometer i en kom- 43 DK 168991 B1 bineret enzymatisk-colorimetrisk test. Resultaterne er opført i følgende tabel i % af resultaterne fra en kon trolgruppe .
5 Forbindelse % Ændring fra kontrolgruppens værdier
Dosis [mg/kg] 0,3 1 3 10 30 A 88 10 b 312 326 C 504 732 D 433 439 E 226 305 F 413 430 15 g 209 H 168 I 204 228 J 260 391 K 283 416 20 L 220 M 307 453 N (8) 0 336 p 217 25 q 221 R 758 ( ) = ikke signifikant (p > 0,05) 30 b) I det andet forsøgsarrangement til konstatering af den antiadipose virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blev fedtvævsformindskelsen eksemplificeret ved formindskelsen i ovarfedtvæv. Med dette formål blev forbindelserne en gang daglig ved hjælp af svælgsonde 35 indgivet musene i 1,5%'ig methylcellulosesuspension. Den 5. dag blev ovarfedtvævet udpræpareret og vejet. I føl- 44 DK 168991 B1 gende tabel er resultaterne gengivne i 96 af kontrolgruppens.
5 --
Forbindelse % Ændring fra kontrolgruppens værdier 1
Dosis: 10 [mg/kg] A -36 B -60 10 C -35 D -30 F -47 G -33 15 H -20 I -28 J -11 K -12 L -53 20 ** ”48 3, Cardiale bivirkninger; 25
Indenfor det terapeutisk tilstræbte stofskifteaktive dosisområde af forbindelserne ifølge opfindelsen kunne forekomsten af uønskede bivirkninger på hjertet udelukkes. Som påvisning tjente målingen af hjertefre-30 kvensen hos musene under prøven for blodsukkersænkende virkning (se ovenfor). En time efter den orale indgivelse af forbindelsen blev hjertefrekvensen bestemt ved hjælp af en EKG-trigget tachograf. Følgende tabel gengiver ændringen i hjertefrekvens som % af kontrolgrup-35 pens.
__ 45___ DK 168991 B1
Forbindelse % Ændring fra kontrolgruppens, værdier
Dosis [mg/kgj 0,3 1 3 5 A (21) B (0) C (11) D 17 E 17 10 P (9) I (3) J (0) K (-4) M (-1) 15 o (7) ( ) = ikke signifikant (p > 0,05)
Ved de ovenfor beskrevne undersøgelser af forbindelserne efter opfindelsen kunne ved de anvendte doser 20 ingen toxiske bivirkninger observeres. Forbindelserne kan altså godt tåles.
På grund af deres farmakologiske egenskaber egner sig følgelig forbindelserne med den almene formel I, såvel son deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske 25 eller organiske syrer til behandling såvel af diabetes mellitus som adipositas, altså i særdeleshed til behandling af adipose diabetikere. Herudover kan disse forbindelser anvendes til profylakse og til behandling af atherosklerotiske karforandringer, som særlig hyppig 30 optræder hos diabetikere og overvægtige. Herved kan den nødvendige dosis helt afstemmes efter det stofskiftefysiologiske behov hos den enkelte patient, da forbindelserne over et stort dosisområde er uden virkning for hjerte/kredsløb. Hos voksne ligger derfor dagsdosis på 35 melem 1 og 3000 mg, fortrinsvis dog 1 til 1000 mg, for- 46 DK 168991 B1 delt over 1 til 4 doser pr. dag. Hertil kan ovenomtalte forbindelser eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer indarbejdes i de sædvanlige galeniske tilberedelsesformer som pulvere, tabletter, drageer, kapsler, 5 suppositorier eller suspensioner.
Endvidere kan de ovenomtalte forbindelser anvendes til behandling af sygeligt fede dyr som hunde og som følge af deres kropsfedtreducerende (lipolytiske) virkning til reduktion af uønskede fedtinlejringer ved fede 10 dyrs opdræt, altså til forbedring af kødkvaliteten hos fede dyr som svin, kvæg, får og fjerkræ. Hos dyrene kan indgivelsen af ovennævnte forbindelser foregå oralt eller også ikke oralt, f.eks. som fodertilsætning eller ved injektion eller også ved hjælp af indplanterte mini-15 pumper. Dagsdosis ligger herved mellem 0,01 og 100 mg/kg, fortrinsvis dog mellem 0,1 til 10 mg/kg kropsvægt .
De efterfølgende eksempler vil nærmere belyse opfindelsen: 20
Eksempel A
2-Trifluormethvl-4-bromacetvl-thiazol 25 9,2 g (0,071 mol) trifluormethylthioacetamid op løst i 200 ml acetonitril bliver i løbet af 2,5 timer tildryppet til en kogende opløsning af 17,4 g (0,071 mol) dibromdiacetyl i 200 ml acetonitril. Opløsningsmidlet bliver afdestilleret og remanensen ekstraheret med 30 cyclohexan. Ekstrakten bliver inddampet og den tilbageblivende olieagtige rest renset over en kiselgelsøjle med toluen/cyclohexan som eluens.
Udbytte: 8,2 g (42,7¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 36-37°C.
Eksempel B
47 DK 168991 B1 2.4- Dimethyl-5-acetvl-thiazol 5 En blanding af 34 g (0,25 mol) 3-chloracetylace- ton og 19 g (0,25 mol) thioacetamld opvarmes langsomt under omrøring. Ved ca. 60°C begynder en exoterm reaktion. Varmebadet fjernes og produktet afkøles under fortsat omrøring i 1 time. Det udfældede hydrobromid ri-10 ves med petroleumsether/ethanol = 5/1 og frasuges. For at overføres i den frie base opløses saltet i vand og gøres alkalisk med natriumbicarbonat. Derefter ekstrahe-res flere gange med methylenchlorid, den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes, og inddampnings-15 resten renses over en kiselgelsøjle med toluen som elu-ens.
Udbytte: 19,7 g (51¾ af det teoretiske).
1H-NMR-Spektrum (CDClg): δ = 2,50 ppm (s, CH3).
20 Eksempel C
2.4- Dimethvl-5-bromacetvl-thiazol
En opløsning af 20,8 g (0,13 mol) brom i 50 ml 25 iseddike tildryppes langsomt til en opløsning af 20,2 g (0,13 mol) 2-4-dimethyl-5-acetyl-thiazol i iseddike, som er opvarmet til tilbageløb. Efter 1 time inddampes til tørhed, opløses i vand og neutraliseres med en natrium-carbonatopløsning. Derefter ekstraheres flere gange med 30 methylenchlorid, den organiske fase tørres og inddampes.
Den herved opnåede olie bliver uden videre rensning anvendt til videre omsætninger.
Udbytte: 24 g (79¾ af det teoretiske).
Eksempel D
48 DK 168991 B1 2-Phenvl-4-formvl-thiazol-cvanhvdrin 5 16,4 g (0,0607 mol) 2-phenyl-4-formyl-thiazol- hydrobromid i 230 ml vand og 150 ml dioxan opvarmes på dampbad til 30°C, hvorved ca. 80-90¾ af stoffet opløses. Derefter afkøles i isbad til 20°C, og under kraftig omrøring tilsættes portionsvis 22 g (0,162 mol) kalium-10 dihydrogenphosphat. Herefter tilsættes portionsvis 6,1 g (0,124 mol) natriumcyanid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i IH time. Det udfældede produkt ekstra-heres med ether, den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes, og remanensen tørres i vakuum.
15 Udbytte: 13 g (100¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 140-141°C.
Beregnet: C 62,20 H 3,72 N 12,95 S 14,82
Fundet: 62,35 3,91 12,89 14,93
20 Eksempel E
2-(2-Trifluormethvl-thiazol-4-vl)qlvoxal 3 g (0,011 mol) 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-25 thiazol opløses i 30 ml dimethylsulfoxid og holdes ved stuetemperatur i 70 timer. Opløsningen udhældes derefter på 100 g is, ekstraheres flere gange med ether, den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes og inddampningsresten renses på en kiselgelsøjle med to-30 luen/eddikeester = 7/3 som elueringemiddel.
Udbytte: 1,3 g (56¾ af det teoretiske).
Eksempel F
49 DK 168991 B1 2-Trifluormethvl-5-methvl-4-bromacetvl-oxazol 5 a) 3-Trifluoracetamlno-acetylacetone 10 g (0,0662 mol) 3-amino-acetylacetone-hydro-chlorid iblandes forsigtigt 56 g (0,266 mol) trifluor-eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen skummer stærkt, 10 og derefter danner der sig en klar opløsning. Blandingen koges i 30 minutter med tilbagesvaling, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres, destillationsresten opløses i 500 ml ether og rystes tre gange med hver gang 100 ml mættet natriumbicarbonatopløsning. Etherfasen tørres 15 over natriumsulfat og inddampes.
Udbytte: 12 g (86¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 44-46°C.
Beregnet: C 39,81 H 3,81 N 6,63
Fundet: 39,80 3,67 6,87 20 b) 2-Trifluormethvl-5-methyl-4-acetyl-oxazol 5 g (0,0237 mol) 3-trifluoracetamino-acetylace-tone opvarmes med 5 ml trifluoreddikesyreanhydrid i 4 25 timer på dampbad. Opløsningen misfarves herved, og tri-fluoreddikeanhydridet fordamper næsten fuldstændig. Resten opløses i 100 ml chloroform og rystes tre gange med hver gang 50 ml mættet natriumbicarbonatopløsning. Chlo-roformfasen tørres over natriumsulfat og inddampes.
30 Udbytte: 3,2 g (70¾ af det teoretiske).
1H-NMR-Spektrum (CDC13): δ = 2,52 ppm (s, CH3); 2,65 ppm (s, CHS).
50 DK 168991 B1 c) 2-Trifluormethvl-5-methvl-4-bromacetvl-oxazol 3.8 g (0,02 mol) 2-trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazol opløses i 30 ml iseddike, og iblandes 3 ml 5 33¾1ig hydrogenbromidopløsning i iseddike. Blandingen opvarmes til 80°C, og i løbet af 1 time tilsættes en opløsning af 3,2 g (0,02 mol) brom i 10 ml iseddike. Efter endnu 30 minutter afdestilleres iseddiken. Som rest genbliver en mørk olie, hvilken videre omsættes som 10 råprodukt.
Odbytte: 4,4 g (81¾ af det teoretiske).
^H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD) : 6 = 2,72 ppm (s, CH3) 4,52 ppm (s, CH2)
15 Eksempel G
2,5-Dimethvl-4-bromacetvl-oxazol 2.8 g (0,02 mol) 2,5-dimethyl-4-acetyl-oxazol 20 opløses i 30 ml iseddike, og 3 ml 35¾1ig hydrogenbromid- opløsning i iseddike iblandes. Blandingen opvarmes til 100°C, og i løbet af 1 time tilsættes en opløsning af 3,2 g (0,02 mol) brom i 10 ml iseddike. Efter endnu 2 timer afdestilleres opløsningsmidlet, resten rives med 25 50 ml ether og afsuges.
Udbytte: 4,4 g (74¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 175-176°C.
Beregnet: C 28,12 H 3,03 N 4,68 Br 53,45
Fundet: 28,29 2,93 4.78 53,37
Eksempel H
51 DK 168991 B1 2-Methvl-4-formvl-thiazol-cvanhvdrln 5 Fremstilles analogt med eksempel D ved omsætning af 2-methyl-4-formyl-thiazol med natriumcyanid og ka-liumdihydrogenphosphat i dimethylformamid/vand = 1/1.
Efter ekstraktion med ethylacetat, tørring af ekstrak-tet med natriumsulfat renses over en kiselgelsøjle med 10 toluen/ethylacetat = 8/2 som eluens.
Udbytte: 41¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 116-117°C.
1H-NMR-Spektre (DMSO/CD3OD): δ 0 7,580 ppm (s, IH).
15 Eksempel I
4-Formvl-thiazol-cyanhvdrin
Fremstilles analogt med eksempel D ved omsætning 20 af 4-formyl-thiazol-hydrobromid med natriumcyanid og kaliumdihydrogenphosphat i vand. Det udfældede bundfald afsuges og vaskes med vand. Efter tørring i vakuum-exsiccator opnås et næsten farveløst krystallinsk stof, som omsættes uden videre oprensning.
25 Udbytte: 53¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 113-115°C.
Eksempel K
52 DK 168991 B1 2-Trlfluormethyl-5-methyl-4-bromacetvl-thiazol 5 a) 2-Trlfluormethvl-5-methvl-4-acetvl-thiazol 5,8 g (0,0275 mol) 3-trifluoracetamino-acetylace-tone opvarmes i 10 timer med 6,4 g (0,0158 mol) 2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-10 disulfid i 35 ml absolut toluen under omrøring og nitrogen. Den dannede klare opløsning inddampes, og inddamp-ningsresten renses over en kiselgelsyresøjle med methy-lenchlorid som elueringsmidde.
Udbytte: 3,1 g (54¾ af det teoretiske).
15 Beregnet: C 40,19 H 2,88 N 6,69 S 15,32
Fundet: 40,45 2,69 6,87 15,33 b) 2-Trifluormethvl-5-methvl-4-bromacetvl-thiazol 20 3 g (0,0144 mol) 2-trifluormethyl-5-methyl-4- acetyl-thiazol opløses i 30 ml iseddike og tilsættes 2,1 ml 33¾1ig hydrogenbromidopløsning i iseddike. Blandingen opvarmes til 80°C, og i løbet af 30 minutter iblandes en opløsning af 2,3 g (0,0144 mol) brom i 15 ml 25 iseddike. Efter endnu 20 minutter afdestilleres iseddiken. Som rest bliver tilbage en mørk olie, der som råprodukt omsættes videre.
Udbytte. 3,8 g (92¾ af det teoretiske).
1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): 5 = 2,90 (S, CH3) 4,70 (S, CH2).
Elsempel L
53 DK 168991 B1 2-Kydroxy-2-(2-propvl-thiazol-4-vl) ethanamin 5 Fremstilles analogt med eksempel P ved reduktion af 4-(a-cyano-a-hydroxy-methyl)-2-propyl-thiazol (smeltepunkt: 68-70°C) med natriumborhydrid i en tetrahydro-furan/trifluoreddikesyre-blanding. Til oparbejdelse tilsættes vand under afkøling, der omrøres indtil det dan-10 nede bundfald opløses, der surgøres med koncentreret saltsyre og der opvarmes til 20°C i 30 minutter og til 100°C i 60 minutter. Efter afkøling og tilsætning af vand fraskilles og kasseres den organiske fase. Den sure vandige fase ekstraheres endnu en gang med ethylacetat 15 som også kasseres. Derefter indstilles under isafkøling stærkt alkalisk med 6N natronlud. Efter flere ganges ekstraktion med chloroform, tørring, filtrering og ind-dampning af chloroformopløsningen i vakuum, krystalliseres inddampningsresten fra ether.
20 Udbytte: 75¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 73-75°C.
Eksempel M
25 2-Hydroxv-2-(2-isopropyl-thiazol-4-vl)ethanamin
Fremstilles analogt med eksempel L ved reduktion af 4-(a-cyano-a-hydroxy-methyl)-2-isopropyl-thiazol (smeltepunkt: 56-58°C) med natriumborhydrid i en tetra-30 hydrofuran/trifluoreddikesyre-blånding.
Udbytte: 72¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 82-85°C.
Eksempel N
54 DK 168991 B1 2-Hydroxy-2-(2-trlfluormethvl-thlazol-4-yl)ethvlamln
5 4,6 g (0,033 mol) urotropin tilsættes ved 10°C
under omrøring og afkøling til en opløsning af 9 g (0,033 mol) 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol i 30 ml methylenchlorid. Efter få sekunder udfældes en tyk krystalgrød. Der afkøles til 0-3°C efter 20 minutter af-10 suges bundfaldet og vaskes med ether. Efter tørring ved 40°C opnås farveløse krystaller.
Udbytte: 11,1 g (81,3 ¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 134-137°C.
Dette urotropinsalt opløses i 330 ml ethanol, og 15 opvarmes til kogning i 2 timer med en opløsning af 70 ml koncentreret saltsyre i 600 ml vand. Derefter inddampes til tørhed. Den derved opnåede faste rest opløses i 300 ml methanol, afkøles til 0°C og iblandes først 2,4 g na-triumhydrogencarbonat og i små portioner 4,2 g natrium-20 borhydrid. Efter 2 timer tilsættes 30 ml 30¾1ig natonlud og omrøres i 20 minutter. Efter fortynding med 200 ml vand og flere ganges udrystning med methylenchlorid tørres den organiske fase over natriumsulfat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med methanol som eluerings-25 middel.
Udbytte: 2,9 g (51¾ af det teoretiske).
1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): 6 - 7,675 ppm (s, IH).
Eksempel O
55 DK 168991 B1 2-(2-Trifluormethvl-thiazol-4-vl)-morpholin 5 En opløsning af 0,9 g (0,036 mol) 2-(2-trifluor- methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on i 40 ml tetrahydro-furan iblandes ved 3°C 1,35 g (0,036 mol) natriumbor-hydrid. Ved 5-8°C tildryppes derefter langsomt og under kraftig omrøring 2,43 g (0,036) iseddike opløst i 20 ml 10 tetrahydrofuran. Efter 2 timer fjernes afkølingen, og der omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Efter ind-dampning til tørhed tilsættes destillationsresten 15 ml 20¾1ig saltsyre og ophedes til 90°C i 30 minutter. Derefter inddampes til tørhed, produktet optages i vand og 15 indstilles alkalisk med natriumcarbonatopløsning. Derefter ekstraheres flere gange med methylenchlorid, den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes, og resten renses over en kiselgelsøjle med ethylacetat-methanol = 8:2 som elueringsmiddel.
20 Udbytte: 0,56 g (65¾ af det teoretiske).
1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): θ - 4,750 ppm (dd, =CH-0)
Eksempel P
25 2-Hydroxy-2-(2-phenvl-thiazol-4-yl)ethanamin
Til en suspension af 11,4 (0,3 mol) natriumbor- hydrid i 200 ml absolut tetrahydrofuran tildryppes under isafkøling 34,2 g (0,3 mol) trifluoreddikesyre i 60 ml 30 absolut tetrahydrofuran. Derpå tilsættes 13 g (0,06 mol) 2-phenyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin i portioner, og der omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, resten iblandes forsigtigt 100 g is, surgøres med fortyndet saltsyre og opvarmes 1 time på dampbad.
35 Blandingen afkøles til stuetemperatur, indstilles alka- 56 DK 168991 B1 lisk med ammoniakopløsning og ekstraheres med chloroform. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med methanol som eluerings-middel.
5 Udbytte: 10,2 g (77,3¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 92-94°C.
Beregnet: C 59,97 H 5,49 N 12,71
Fundet: 60,15 5,61 12,83
10 Eksempel Q
2-Hvdroxv-2-(thiazol-4-vl)-ethanamin
Fremstilles analogt med eksempel P ved omsætning 15 af 4-formyl-thiazol med natriumborhydrid og trifluor-eddikesyre i tetrahydrofuran. Produktet som opnås ved ekstraktion med methylenchlorid renses over en kiselgelsøjle med methanol som elueringsmiddel.
Udbytte: 19¾ af det teoretiske.
20 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 4,880 ppm (dd, =CH0H)
Eksempel R
2-Hvdroxv-2-(2-methvl-thiazol-4-vl)ethanamin 25
Fremstilles analogt med eksempel P ved omsætning af 2-methyl-4-formyl-thiazol med natriumborhydrid og trifluoreddikesyre i tetrahydrofuran.
Udbytte: 63¾ af det teoretiske.
30 ^-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 7,150 ppm (s, IH)
Eksempel S
57 DK 168991 B1 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-vl)morpholin-5-on 5 0,3 g (0,0064 mol) af en natriumhydrIddispersion (50-55¾ i olie) tilsættes i små portioner ved 30°C under omrøring til en opløsning af 1 g (0,0047 mol) 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylamin i 15 ml toluen. Efter 1 time tildryppes der en opløsning af 0,55 g 10 (0,0045 mol) chloreddikesyreethylester i 2 ml toluen. Efter 2 timer tildryppes først 1 ml ethanol og derefter 4 mol vand. Herefter surgøres der med saltsyre, hvorefter der ekstraheres flere gange med methylenchlorid og ekstrakten tørres over natriumsulfat. Det opnåede pro-15 dukt renses over en kiselgelsøjle med ethylacetat/me-thanol = 1/1 som elueringsmiddel, og efter inddampning til tørhed digereres med en smule ether.
Odbytte: 0,36 g (32¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 139-141°C.
20
Eksempel T
2-(2-Methvl-thiazol-4-vl)morpholin-5-on 25 Fremstilles analogt med eksempel S ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethylamin med chloreddikesyreethylester og rensning over en kiselgelsø jle med ethylacetat/methanol = 19/1 som elueringsmiddel .
30 Udbytte: 29¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 125-126°C.
Beregnet: C 48,47 H 5,08 N 14,13 S 16,17
Fundet: 48,63 5,07 14,10 16,47 88
Eksempel U
DK 168991 B1 2-(2-Methvl-thlazol-4-vl)morpholin 5 Fremstilles analogt med eksempel 0 ved reduktion af 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on med lithium-aluminiumhydrid og rensning af basen over en kiselgel-søjle med chloroform/methanol/ammoniak = 93:7:0,7 som elueringsmiddel.
10 Udbytte: 46¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 52,15 H 6,56 N 15,20 S 17,40
Fundet: 52,37 6,52 15,27 17,32
Eksempel V
15 2-Hvdroxv-2- (2-methvl-thiazol-5-vl) ethanamin a) 2-Methyl-5-formvl-thiazol-cvanhvdrin 20 0,5 g (0,004 mol) 2-methyl-5-formyl-thiazol op løses i 3 ml vand og afkøles til 15°C. Efter hinanden tilsættes 1 g kaliumdihydrogenphosphat og 0,4 g natriumcyanid. Næsten med det samme udfældes et farveløst produkt, som omrøres endnu i 25 minutter ved 10°C og deref-25 ter frasuges. Det opnåede rå produkt omsættes uden yderligere rensning.
Udbytte: 0,5 g (81¾ af det teoretiske).
b) 2-Hvdroxv-2-(2-methvl-thiazol-5-vl)ethanamin 30
Fremstilles analogt med Eksempel P ved omsætning af 2-methyl-5-formyl-thiazol-cyanhydrin i tetraliydrofu-ran med natriumborhydrid og trifluoreddikesyre. Basen renses over en kieselgelsøjle med methanol som elue-35 ringsmiddel og anvendes som råprodukt til de videre omsætninger .
59 DK 168991 B1
Udbytte 87¾ af det teoretiske.
Eksempel W
5 2-i N,N-Dimethvlamino)-4-bromacetvl-thiazol 133,5 g Dibromdiacetyl koges i 2,5 dag under tilbageløb i 2,5 1 ether med 57 g N,N-dimethylthiourinstof i et Soxhletapparat. Efter afkøling af reaktionsblan- 10 dingen og inddampning optages inddampningsresten i vand, neutraliseres med mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørres, filtreres, inddampes og renses derpå over en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat =8:2 15 som elueringsmiddel.
Udbytte: 50 g (27,7% af det teoretiske). Smeltepunkt: 113-115 °C.
Beregnet: C 33,75 H 3,64 N 11,26 S 12,87 Br 32,08
Fundet: 33,90 3,63 11,25 12,69 32,25 20
Eksempel. X
2-Hvdroxv-2-(2-methvl-oxazol-4-vl)ethanamin 25 a) 2-Methvl-4-formvl-oxazol-cvanhydrin
Fremstilles analogt med Eksempel V ved omsætning af 6 g (0,0543 mol) 2-methyl-4-formyl-oxazol med 5,45 g (0,112 mol) natriumcyanid og 14,4 g (0,1 mol) kaliumdi-30 hydrogenphosphat i 180 ml vand og 60 ml dioxan.
Udbytte: 6,2 g (83¾ af det teoretiske).
Forbindelsen er olieagtig.
Beregnet: C 52,17 H 4,37, N 20,28
Fundet: 52,08 4,50 19,98 60 DK 168991 B1 b) 2-Hvdroxv-2-(2-methvl-oxazol-4-vl)ethanamin
Fremstilles analogt med Eksempel P ved omsætning af 6 g (0,0435 mol) 2-methyl-4-formyl-oxazol~cyanhydrin 5 med 3,25 g (0,217 mol) natriumborhydrid i tetrahydrofu-ran og 24,6 g (0,214 mol) trifluoreddikesyre.
Udbytte: 2,7 g (44¾ af det teoretiske).
Forbindelsen er olieagtig.
Beregnet: C 50,69 H 7,09 N 19,70 10 Fundet: 50,32 7,22 19,68 1H-NMR-spektrum (80 MHZ) (CDC13): δ = 7,55 ppm (s, IH)
Eksempeel Y
15 2-Chlor-4-bromacetyl-thiazol 7,6 g (6,0344 mol) 2-amino-4-bromacetyl-thiazol opløses i 20 ml vand og 50 ml koncentreret saltsyre.
Ved 0°C tildryppes under omrøring en opløsning af 3,44 g 20 (0,0499 mol) natriumnitrit i 15 ml vand. Umiddelbart derpå indføres den opståede diazoniumsaltopløsning portionsvis under kraftig omrøring i en kold opløsning af 4,93 g (0,0449 mol) kobber(I)chlorid i 15 ml koncentreret saltsyre, og blandingen omrøres i 20 timer ved stue-25 temperatur. Derefter fortyndes med 100 ml vand og eks-traheres med ether. Etherekstrakten tørres over‘natriumsulfat og inddampes. Råproduktet renses over en ki-selgelsøjle med methylenchlorid som elueringsmiddel.
Udbytte: 4 g (48¾ af det teoretiske). Smelte- 30 punkt: 72°C.
Beregnet: C 24,96 H 1,25 N 5,82
Fundet: 25,12 1,30 6,00
Eksempel Z
61 DK 168991 B1 2-Plperidlno-4-bromacetvl-thiazol 5 7,2 g (0,05 mol) piperidino-thiourinstof behand les i et Soxhletapparat i ti timer med en opløsning af 12,2 g (0,05 mol) dibromdiacetyl ill ether, opvarmes til reflux. Den udfældede gule forbindelse frasuges, opløses i 500 ml chloroform, og chloroformopløsningen 10 ekstraheres med 400 ml mættet natriumbicarbonatopløs-ning. Derpå tørres chloroformopløsningen over natriumsulfat og inddampes. Råproduktet renses over en kisel-gelsøjle med toluen som elueringsmiddel.
Udbytte: 7,5 g (52¾ af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 78-80°C.
Beregnet: C 41,53 H 4,52 N 9,68 Br 27,63
Fundet: 41,80 4,47 9,40 27,57
Eksempel ZA
20 2-Methoxv-2-(2-methvl-thiazol-4-yl)ethanamin
Fremstilles analogt med Eksempel L· ved reduktion af 4-(a-cyano-a-methoxy-methyl)-2-methyl-thiazol r[fået 25 fra 4-(dimethoxymethyl)-2-methyl-thiazol ved omsætning med trimethylsilylcyanid i ether i nærværelse af bortri-fluorid-etherat] ved hjælp af natriumborhydrid i en te-trahydrofuran/trifluoreddikesyre-blanding.
Udbytte: 80¾ af det teoretiske (olie).
30 Massespektrum: Beregnet (M + H+) = 173
Fundet (M + H+) = 173.
DK 168991 B1 62
Eksempel ZB
2-(2-Trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethvlenoKid 5 a) l-(2-Trifluormethyl-thlazol-4-yl)-l-hydroxy-2- bromethan_ 6 g (0,022 mol) 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol opløses i 150 ml methanol, afkøles til 10°C og 10 iblandes 0,63 g natriumborhydrid. Efter 15 minutter tilsættes is, der surgøres med saltsyre, der stilles alkalisk med ammoniak og rystes med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Man får en olie, der yderligere omsættes som 15 råprodukt.
Udbytte: 5,4 g (89¾ af det teoretiske).
1H-NMR-spektrum (80 MHz) (CDC13) : δ = 7,7 ppm (s, IH).
20 b) 2- (2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethylenoxid 5 g (0,018 mol) l-(2-trifluormethyl-thiazol-4- yl) -l-hydroxy-2-bromethan suspenderes i 4 ml 50¾ natronlud og omrøres i fem minutter. Derpå fortyndes med is-25 vand og udrystes med methylenchlorid. Den Organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum ved 20°C og den opnåede olie renses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid som elueringsmiddel.
Udbytte: 2,15 g (67¾ af det teoretiske).
30 1H-NMR-spektrum (80 MHz) (CDCI3): δ = 7,5 ppm (s, IH).
Eksempel ZC
63 DK 168991 B1 2-(Methyl-thiazol-4-yl)ethylenoxid δ 10,2 g (0,048 mol) trimethylsulfoniumiodid oplø ses i 42 ml dimethylsulfoxid og tildryppes under omrøring til en til 0°C afkølet opløsning af 1,14 g natrium-hydrid i 50 ml dimethylsulfoxid/tetrahydrofuran (1:1). Efter 60 minutter tildrypper man ved 0°C en opløsning af 10 6,1 g 2-methyl-4-formylthiazol i 25 ml tetrahydrofuran og omrører i tre timer ved stuetemperatur. Derpå afkøles til 0°C, 9,6 ml vand tildryppes og der ekstraheres med ether. Etherfasen rystes to gange med vand, tørres og inddampes. Den opnåede olie renses over en kiselgel-15 søjle med toluen/eddikesyre (65:35) som elueringsmid-del.
Udbytte: 1,6 g (24¾ af det teoretiske).
1H-NMR-spektrum (80 MHz) (CDClg): δ = 7,1 ppm (s, IH).
20
Eksempel 1 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2- hvdroxv-2-(2-benzovlamino-thiazol-4-vl)ethariamin_ 25 3,5 g (0,011 mol) 2-benzoylamino-4-bromacetyl“ thiazol opløses i 20 ml dimethyl formamid og tildryppes under omrøring ved stuetemperatur til en opløsning af 2,6 g (0,092 mol) N-benzyl-2-(4-carbomethoxyphenyl)-l-30 methyl-ethylamin og 1,1 g (0,011 mol) triethylamin, opløst i 40 ml dimethylformamid. Efter 1,5 timer iblandes is/vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes. Det opnåede aminoketon optages i 100 ml methanol og iblandes ved 35 stuetemperatur 0,6 g natriumborhydrid. Efter en time 64 DK 168991 B1 inddampes til tørhed, vand tilsættes og der surgøres med saltsyre. Efter 10 minutter indstilles alkalisk med ammoniak, og der ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, inddampes og renses over 5 en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 8:2 som elue-ringsmiddel.
Udbytte: 1,4 g (29¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 68,03 H 5,90 N 7,93
Fundet: 68,13 6,11 7,88.
10 1-H-NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 6,875 ppm (s, IH).
Eksempel 2 15 N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydro-xy-2-(2-amino-thiazol-4-vl)ethanamin_ 13,6 ml (0,0136 mol) 1 N natronlud tildryppes ved stuetemperatur i løbet af ti minutter til en opløs-20 ning af 1,5 g (0,0034 mol) N-[2-{4-carbomethoxyphenyl)-1-methylenethyl]-N-benzyl-2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)ethanamin i dioxan/methanol = 1:1. Efter en time tildryppes 20 ml vand så langsomt, at der hele tiden bevares en opløsning. Efter 16 timer tilsættes 13,6 ml 25 (0,0136 mol) 1 N saltsyre, og der ekstraheres med methylenchlorid, tørres over natriumsulfat, inddampes til tørhed og den opnåede base renses over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1.
Udbytte: 0,36 g (26¾ af det teoretiske, 30 Beregnet: C 64,21 H 6,12 N 10,21
Fundet: 64,12 6,12 9,99.
1H-NMR-spektrum (DMSO): δ = 6,250 ppm (s) IH).
DK 168991 B1 69
Eksempel 3 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoyl- aminothiazol-4-vl-)ethanamln_ 5 9,6 g (0,03 mol) 2-Benzoylamino-4-bromacetyl-thiazol opløses 1 100 ml methylenchlorid og tildryppes under omrøring ved stuetemperatur til en opløsning af 11,5 g (0,06 mol) 2-(4-carboethoxyphenyl)ethylamin i 10 150 ml methylenchlorid. Efter 1,5 timer afkøles til 5°C, fortyndes med 200 ml methanol og til reduktion af det opnåede aminoketon iblandes ved 0-5°C 3 g natrium-borhydrid i små portioner. Efter tre timer inddampes opløsningen til tørhed, tilsættes is/vand og surgøres 15 med saltsyre. Efter 10 minutter indstilles alkalisk med natriumbicarbonatopløsning, og der ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med chloro-form/methanol = 9:1 under tilsætning af ethanol mættet 20 med 2% ammoniak som elueringsmiddel. Det opnåede produkt krystalliseres med ρβίΓοΙβμιηβθΐίιβΓ.
Udbytte: 3,4 g (26¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 83-85°C.
Beregnet: C 62,85 H 5,73 N 9,56 25 Fundet: 62,75 5,78 9,41;
Eksempel 4 N-[2-(4-Carboxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylami-30 nothiazol-4-vl)ethanamin_
Fremstilles analogt med Eksempel 2 ved omsætning af N-[2-(4-carboethoxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-ben-zoylamino-thiazol-4-yl)-ethanamin med 1 N natronlud og 35 påfølgende rensning af råproduktet over en kiselgelsøjle med chloroform/methanol = 1:1 og rivning med vand/etha-nol = 9:1.
66 DK 168991 B1
Udbytte: 36¾ af det teoretiske,
Smeltepunkt: 143-145°C (sønderdeling).
Beregnet: C 61,29 H 5,14 N 10,14
Fundet: 61,19 5,18 10,06.
5
Eksempel 5 N- [ 2- (4-Carboethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-benzoyl-amino-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin_ 10
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2- (4-carboethoxyphenyl) ethylamin og støkiometriske mængder triethylamin med 2-benzoylamino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol, påfølgende reduktion og rensning af 15 basen over en kiselgelsøjle med chloroform/methanol = 9:1 som elueringsmiddel og rivning med petroleumsether. Udbytte: 33¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 96-98°C.
Beregnet: C 63,55 H 6,00 N 9,26 20 Fundet: 63,45 5,85 9,19.
Eksempel 6 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetyl-25 amino-4-methvl-thiazol-5-vl)ethanamin_
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2-(4-carboethoxyphenyl) ethylamin og støkiometriske mængder triethylamin med 2-acetylamino-4-methyl-5-brom-30 acetyl-thiazol, påfølgende reduktion og rensning af basen over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol -19:1 som elueringsmiddel og rivning med ether.
Udbytte: 33¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 97-99°C.
67 DK 168991 B1
Beregnet: C 58,29 H 6,44 N 10,73
Fundet: 58,40 6,58 10,61.
Eksempel 7 5 N-[2-(4-Carboxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- 4-methyl-thiazol~5-yl)ethanamln_
Fremstilles analogt med Eksempel 2 ved omsætning 10 af N-[2-(4-carboethoxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-ace-tylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin med 1 N natronlud. Efter neutralisation med 1 N saltsyre Inddampes til tørhed, og resten omkrystalliseres fra 10 ml vand. Udbytte: 80¾ af det teoretiske.
15 Smeltepunkt: 156-158°C.
Beregnet: C 56,18 H 5,83 N 11,56
Fundet: 56,20 5,95 11,61.
20 Eksempel 8 N- [2-(4-Carboethoxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4-methvl-thiazol-5-vl)ethanamin-dihvdrochlorid_ 3 g (0,013 mol) 2-Amino-4-methyl-5-bromacetyl-25 thiazol tilsættes under omrøring i små portioner ved stuetemperatur til en opløsning af 5,2 g (0,026 mol) triethylamin i 300 ml tetrahydrofuran. Efter to timer inddampes til tørhed. Inddampningsresten opløses i ethanol og til reduktion af den dannede aminoketon til-30 sættes ved 15°C under omrøring 1,5 g natriumborhydrid i små portioner. Efter 16 timer inddampes opløsningen til tørhed, iblandes vand og surgøres med saltsyre. Derefter indstiller man alkalisk med ammoniak og ekstraherer med methylenchlorid. Ekstrakten tørres over natriumsul-35 fat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med chlo-roform/methanol = 8:2 som elueringsmiddel. Den opnåede 68 DK 168991 B1 base opløses i ethanol, overføres i dihydrochloridet med isopropanolisk saltsyre og acetone og vaskes med ether.
Udbytte: 3,5 g (64¾ af det teoretiske).
5 Smeltepunkt: 160°C.
Beregnet: C 48,34 H 5,97 N 9,95
Fundet: 48,23 6,20 9,97.
Eksempel 9 10 N- [2- (4-Carboxyphenyl) ethyl] - 2 -hydroxy- 2 - (2-amino-4-thi-azol-4-vl)ethanamin-dihvdrochlorid_ 1,5 g (0,043 mol) N-[2-(4-carboxyphenyl) ethyl] -15 2-hydroxy-2- (2-acetylamino-thiazol-4-yl) -ethanamin opløses i 30 ml 1 N saltsyre, opvarmes til 90°C i 2,5 timer og inddampes derpå til tørhed. Inddampningsresten omkrystalliseres fra en blanding af 50 ml ethanol og 3 ml vand, og det opnåede krystallinske stof vaskes med 20 ether.
Udbytte: 1,4 g (85¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 218-219°C.
Beregnet: C 44,21 H 5,04 N 11,05
Fundet: 44,40 5,17 10,94.
25
Eksempel 10 N- [2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-acetylamino-thiazol-4-vl) ethanamin-hvdrochlor id_ 30
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2-(4-carbomethoxyphenyl )-l-methylethylamin og tri-ethylamin i tetrahydrofuran med 2-acetylamino-4-brom-acetyl-thiazol, påfølgende reduktion og rensning af ba-35 sen over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1 som elueringsmiddel og udfældning af hydrochloridet med isopropanolisk saltsyre fra ether.
69 DK 168991 B1
Udbytte: 36¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 118-120°C.
Beregnet: C 52,23 H 5,84 N 10,15
Fundet: 51,98 6,01 9,97.
5 Ifølge ^-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 35:65-diasteromerblanding.
Eksempel 11 10 N- [2- (4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-amino-thiazol-4-vl)ethanamin-dihvdrochlorid_
Fremstilles analogt med Eksempel 9 ved omsætning af N-[2-(4-carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- 15 (2-acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin og 1 N saltsyre.
Udbytte: 79¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 167°C.
Beregnet: C 45,69 H 5,37 N 10,66
Fundet: 45,49 5,51 10,54.
20 Ifølge lH-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 40:60-diasteromerblanding. ·
Eksempel 12 25 N- [2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl] -2-hydroxy-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-yl)ethanamin_ 1,3 g (0,0062 mol) 2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)glyoxal og 1,2 g (0,0057 mol) 2-(4-carbomethoxy-30 phenyl)-l-methylethylamin sammenblandes ved 50°C og omrøres i fire timer ved stuetemperatur. Til reduktion af den dannede Schiff'ske base iblandes ved 20°C 0,75 g natriumborhydrid i portioner, og der omrøres i 16 timer.
Til slut hældes reaktionsblandingen på is, sur gør es med 35 saltsyre, indstilles alkalisk med natriumbicarbonatop-løsning og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten 70 DK 168991 B1 tørres over natriumsulfat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 40:1.
Udbytte: 1,5 g (68¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 52,57 H 4,93 N 7,21 5 Fundet: 52,71 5,08 7,30.
1H-NMR-spektrum (CDClg): δ = 4,735 ppm (dd, = CH-OH); 4,895 ppm (dd, ** CH-OH).
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diasteromerblanding.
10 Eksempel 13 N- [2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxv-2-(2-phenvl-thiazol-4-vl)ethanamin_ 1,32 g (0,006 mol) 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol 15 -4-yl)ethanamin og 1,33 g (0,006 mol) l-(4-carbomethoxy-methoxyphenyl)-propan-2-on opløses i 40 ml absolut methanol, iblandes 0,34 ml (0,006 mol) iseddike og 0,37 g (0,006 mol) natriumcyanborhydrid og omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Herefter hældes reaktionsblandingen 20 ud på is, surgøres med saltsyre, indstilles alkalisk med natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med chloroform. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1 som elueringsmiddel.
25 Udbytte: 2,2 g (86¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 64,76 H 6,14 N 6,56 S 7,51
Fundet: 64,50 6,42 6,39 7,30 ^H-NMR-spektrum (COCI3) : δ = 4,88 ppm (dd, = CH-OH); 4,93 ppm (dd, = CH-OH).
30 Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hy- droxy-2-(2-methvl-thiazol-4-yl)ethanamln_ DK 168991 B1 71
Eksempel 14 5 1 g (0,0027 mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphe-nyl)-1-methylethyl]-2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin opløses i 5 ml methanol og omrøres i tre timer ved stuetemperatur med 5 ml koncentreret ammoniak. Der-10 på fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlo-rid. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 0,76 g (81¾ af det teoretiske.
15 Smeltepunkt: 148°C.
Beregnet: C 58,43 H 6,63 N 12,02
Fundet: 58,62 6,69 12,00.
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 25:75-diasteromerblanding.
20
Eksempel 15 N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl] -2-hvdroxv-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethanamin 25
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning mellem 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol og 2-(4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethylamin, derpå følgende reduktion og rensning af basen over en 30 kiselgelsø jle meed methylenchlorid/methanol « 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 10¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 51,79 H 5,31 N 10,17
Fundet: 51,79 5,55 10,91.
72 DK 168991 B1 1H-NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 7,575 ppm (s, IH); 7,595 ppm (s, IH).
Ifølge *-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
5
Eksempel 16 N- [2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethanamin_ 10
Fremstilles analogt med Eksempel 2 ved omsætning af N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiasol-4-yl)ethanamin med 1 N natronlud. Efter neutralisation med saltsyre inddampes 15 til tørhed, og inddampningsresten behandles med en blanding af ethylacetat/ethanol = 6:1. Ekstrakten inddampes til tørhed og rives med 5 ml vand. Efter afdekantering af vandet optages den tilbageblivende rest i methanol, tørres, rives med ether og frasuges.
20 Udbytte: 52¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 107-109°C.
Beregnet: C 51,33 H 4,58 N 7,48
Fundet: 51,41 4,74 7,42.
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 25 ca. 60:40-diasteromerblanding.
Eksempel 17 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-30 trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin med l-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on og derpå følgende 35 rensning af basen over en kiselgelsøjle med toluen/ethyl -acetat = 8:2 som elueringsmiddel.
73 DK 168991 B1
Udbytte: 54¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 54,04 H 5,22 N 6,30
Fundet: 54,28 5,24 6,46.
1H-NMR-spektrum (CDC13) : δ = 7,610 ppm (s, IH); 5 7,575 ppm (s, IH).
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
Eksempel 18 10 3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyre-methylester_ 15 0,52 g (0,0012 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxy- phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin og 0,211 g (0,0024 mol) methyl-glyoxylat opvarmes i 10 minutter i 25 ml toluen til 100°C og koges derefter en time på vandfraskiller. Ef- 20 ter afkøling tilsættes opløsningen 50 ml ethylacetat og rystes med 30 ml vand. Den organiske fase skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes. Inddampningsre-sten renses over en færdigsøjle, størrelse B (Firma Merck) med toluen/ethylacetat = 20:1,5 som elueringsmid- 25 del.
Fraktion A (Diastereomerpar A og B):
Udbytte: 90 mg (15,4¾ af det teoretiske).
^•H-NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD) : 6 = 5,10 ppm (s, IH); 7,595 5,24 ppm (S, IH).
30 Ifølge 1-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
Fraktion B (Diastereomerpar C og D):
Udbytte 110 mg (18,8¾ af det teoretiske).
74 DK 168991 B1 ^•H-NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD} : δ = 4,97 ppm (s, IH); 5.21 ppm (s, IH).
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
5
Eksempel 19 3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluor -methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarboxylsyre-methyles-10 ter_
Fremstilles analogt med Eksempel 18 ved omsætning af N-[2-(4-carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy -2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med methyl-15 glyoxylat.
Fraktion A (Diastereomerpar A og B):
Udbytte: 25¾ af det teoretiske.
^H-NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD) : δ - 5,07 ppm (s, IH); 5,25 ppm (s, IH).
20 Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 45:55 diasteromerblanding. .
Fraktion B (Diastereomerpar C og D):
Udbytte: 23¾ af det teoretiske).
25 ^H-NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD) : δ = 5,08 ppm (s, IH); 5.22 ppm (s, IH).
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 35:65 diasteromerblanding.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hy- droxy-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethanamln_ DK 168991 B1 75
Eksempel 20 5
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin med 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol, derpå følgende reduktion og rensning af basen over en kiselgelsøjle med 10 methylenchlorid/methanol = 20:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 51¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 51,66 H 5,06 N 6,70
Fundet: 51,40 5,14 6,64.
15 1H-NMR-spektrum (CDCI3): δ - 4,835 ppm (dd, « CH-0H) ; 4,895 ppm (dd, = CH-0H).
Ifølge *-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diasteromerblanding.
20 Eksempel 21 N- [2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(4-methvl-oxazol-5-vl)ethanamin-dihydrochlorid_ 2,6 g (0,009 mol) 4-methyl-5-bromacetyl-oxazol og 1,16 g (0,009 mol) Ν,Ν-diisopropyl-ethylamin opløses 25 i 50 ml methylenchlorid. Denne opløsning tildryppes i løbet af 20 minutter til 3,47 g (0,018 mol) 2-(4-carbo-methoxyphenyl)-l-methylethylamin i 100 ml methylenchlorid, og blandingen omrøres i to timer ved stuetemperatur og en time ved 35°C. Reaktionsopløsningen afkøles i is-30 bad og iblandes 150 ml methanol. Til reduktion af den dannede aminoketon tilsættes derpå i løbet af 30 minutter natriumborhydrid i portioner, der omrøres i 20 timer ved stuetemperatur og inddampes. Inddampningsresten tilsættes derefter isvand, surgøres med saltsyre, ind-35 stilles alkalisk med koncentreret ammoniakvand og eks-traheres med chloroform. Ekstrakten tørres over natri- 76 DK 168991 B1 umsulfat, inddampes og renses over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1 som elueringsmiddel. Derefter fældes hydrochloridet med etherisk saltsyre.
Udbytte: 1,1 g (31¾ af det teoretiske).
5 Smeltepunkt: 80°C (sønderdeling).
Beregnet: C 52,17 H 6,18 N 7,13 S 18,14
Fundet: 52,00 6,10 6,90 17,90
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
10
Eksempel 22 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (thiazol-4-vl)ethanamin_ 15
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af (2-(4-carbomethoxyphenyl)-l-methylethylamin med 4-bromacetyl-thlazol, derpå følgende reduktion og rensning af basen på en kiselgelplade med ethylace tat/methanol = 20 8:2 som elueringsmiddel.
Udbytte: 9¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 59,97 H 6,29 N 8,75
Fundet: 60,09 6,01 8,56.
25 1H-NMR-spektrum (CDC13): δ = 4,900-4,970 ppm (m,=CH-0H);
Ifølge 1-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 60:40-diasteromerblanding.
Eksempel 23 30 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-me-thyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin_
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning 35 af 2-tri-fluormethyl-4-bromacetyl-thiazol og N-methyl-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethylamin, derpå 77 DK 168991 B1 følgende reduktion og rensning af basen over en kisel-gelsøjle med ethylacetat/methanol = 40:1 som eluerings-middel.
Udbytte: 53¾ af det teoretiske.
5 Beregnet: C 52,77 H 5,36 N 6,48
Pundet: 53,00 5,06 6,64 1H-NMR-spektrum (CDC13/CD30D): δ = 7,555 ppm (s, IH); 7,575 ppm (s, IH).
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 10 ca. 50:50 diasteromerblanding.
Eksempel 24 N- [2- (4-Aminocarbonyimethoxyphenyl-l-methylethyl] -2-hy-15 droxy-2- (2-trifluormethvl-thiazol-4-yl) ethanamin_
Fremstilles analogt med Eksempel 14 ved omsætning af N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trif luormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin med 20 koncentreret ammonik og påfølgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 65¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 50,61 H 5,00 N 10,42 25 Pundet: 50,43 5,19 10,37.
N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hy droxy- 2- i 2-methvl-thiazol-4-yl)ethanamin_ DK 168991 B1 78
Eksempel 25 5
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethylamin med 1-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on og påfølgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med ethylacetat/ 10 methanol - 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 55¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 59,32 H 5,64 N 7,69
Fundet: 59,20 6,45 7,91 15 ^-H-NMR-spektrum (CDClg): δ = 4,825 ppm (dd, = CH-OH); 4,775 ppm (dd, = CH-OH).
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
20 Eksempel 26 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxv-2-(thiazol-4-vl)ethanamin_ 25 Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(thiazol-4-yl)ethylamin med l-(4-carbo-methoxymethoxyphenyl)propan-2-on og påfølgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 8:2 som elueringsmiddel.
30 Udbytte: 48¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 58,26 H 6,33 N 8,00
Fundet: 58,41 6,36 8,22.
H-NMR-spektrum (CDClg): δ = 4,945 ppm (dd, = CH-OH); 35 4,900 ppm (dd, * CH-OH).
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
N- [2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2,5-dlmethvl-oxa2ol-4-vl)ethanamin-dihvdrochlorid_ DK 168991 B1 79
Eksempel 27 5
Fremstilles analogt med Eksempel 21 ved omsætning af 2,5-dimethyl-4-bromacetyl-oxazol med 2-(4-carbometh-oxyphenyl)-l-methylethylamin, derpå følgende reduktion og udfældning af dihydrochloridet med etherisk saltsy-10 re.
Udbytte: 47¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 78°C (sønderdeling).
Beregnet: C 53,33 H 6,46 N 6,90 S 17,51
Fundet: 53,10 6,50 6,80 17,32 15 Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
Eksempel 28 20 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2- (2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlo-rid_
Fremstilles analogt med Eksempel 21 ved omsætning 25 af 2,5-dimethyl-4-bromacetyl-oxazol med 2-(4-carbometh-oxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin, derpå følgende reduktion og udfældning af dihydrochloridet med etherisk saltsyre.
Udbytte: 47¾ af det teoretiske.
30 Smeltepunkt: 82°C (sønderdeling).
Beregnet: C 52,41 H 6,48 N 6,43 Cl 16,28
Fundet: 52,21 6,55 6,50 16,40
Ifølge ^H-NMR-spektrum .(400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethyl]-2-hy- droxv-2-(2.4-dimethvl-thiazol-5-vl)ethanamin_ DK 168991 B1 80
Eksempel 29 5
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2,4—dimethyl—5—bromacetyl—thiazol med 2-(4-carbo- methoxymethoxyphenyl)-1-methylethylamin, derpå følgende reduktion og rensning af basen over en kiselgelsøjle med 10 ethylacetat/methanol = 17:3.
Udbytte: 45¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 60,29 H 6,92 N 7,40
Fundet: 60,53 6,85 7,60 2H—NMR-spektrum (CDC13/CD30D): 15 6 = 4,890-4,970 ppm (m, = CH-0H).
Ifølge lH-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 53:47-diasteromerblanding.
Eksempel 30 20 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-vl)-ethanamin_ 25 Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol og N-(2-hy- droxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethylamin. Før reduktionen med natriumborhydrid opvarmes i tre timer til kogning til fuldstændiggørelse af reak-30 tionen. Derefter renses basen over en kiselgelsøjle med ethylacetat som flydende fase.
Udbytte: 50¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 51,94 H 5,45 N 6,06
Fundet: 52,00 5,33 6,09.
81 DK 168991 B1 1H-NMR-spektrum (CDC13) : 6 = 0,930 ppm (d, -CH-); ch3 0,970 ppm (d, -CH-) CH3.
5
Eksempel 31 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hy-droxy-2-(2-trlfluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamln 10 -hydrochlorid_
Fremstilles analogt med Eksempel 21 ved omsætning af 2-trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-oxazol med 2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin og derpå 15 følgende reduktion. Forbindelsen renses over en kisel-gelsøjle med ethylacetat/methanol = 20:1 som eluerings-middel, hvorefter hydrochloridet fældes med etherisk saltsyre.
Udbytte: 0,43 g (10¾ af det teoretiske).
20 Smeltepunkt: 58°C.
Beregnet: C 50,38 H 5,34 . N 6,18 Cl 7,82
Fundet: 50,58 5,33 5,93 Cl 8,20.
Eksempel 32 25 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning 30 af 11,6 g (0,043 mol) 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol med 23 g (0,086 mol) N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin. Til opnåelse af fuldstændig omsætnin.g opvarmes til kogning i seks timer. Derefter inddampes i vakuum, den opnåede 35 inddampningsrest opløses i 85 ml trifluoreddikesyre og tilsættes ved stuetemperatur 7 g (0,06 mol) triethylsi- 82 DK 168991 B1 lan. Efter 90 timer hældes opløsningen på is, blandes med koncentreret ammoniak og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes, og inddampningsresten renses over en 5 kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 8/2 som elue-ringsmiddel.
Udbytte: 11 g (58¾ af det teoretiske.
^•H-NMR-spektrum: δ = 7,610 ppm (s, IH); 10 7,578 ppm (s, IH).
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 43:57-diasteromerblanding.
Eksempel 33 15 N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl J -2-hy-droxy-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)ethan-amin_ 20 Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2-trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol med 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamin og derpå følgende reduktion. Forbindelsen renses over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9/1 som elue-25 ringsmiddel.
Udbytte: 8¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 52,77 H 5,36 N 6,47
Fundet: 52,60 5,44 6,55.
30 1H-NMR-spektrum (CDClg) : δ - 4,765 ppm (dd, = CH-0H); 4,810 ppm (dd, = CH-0H).
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 54:46-diasteromerblanding. .
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2- (2-trlfluormethvl-thiazol-4-yl)ethanamln_ DK 168991 B1 83
Eksempel 34 5
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med l-(4-carboxamidophenyl)butan-3-on og derpå følgen-derensning af basen over en kiselgelsøjle med ethylace-10 tat/methanol = 5/1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 26¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 119-121°C.
Beregnet: C 52,70 H 5,20 N 10,85
Fundet: 52,61 5,35 10,84.
15
Ifølge l-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
Eksempel 35 20 N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri-fluormethvl-thiazol-4-yl)morpholin_
Fremstilles analogt med Eksempel 16 ved omsætning 25 af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin i methanol med 1 N natronlud. Efter neutralisering med 1 N saltsyre udrystes med methylenchlorid, ekstrakten inddampes til tørhed, og inddampningsresten rives med petroleumsether 30 og frasuges.
Udbytte: 94¾ af det teoretiske.
Sme11epunkt: 8 6 0 C.
Beregnet: C 53,01 H 4,92 N 6,51
Fundet: 53,14 4,85 6,54.
N- [ 2- (4-Carboxymethoxyphenyl) -1-methylethy l] -2-hydroxy- 2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethanamin_ DK 168991 B1 84
Eksempel 36 5
Fremstilles analogt med Eksempel 16 ved omsætning af N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -methylethyl] -2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin i methanol med 1 N natronlud. Efter neutralisering med 1 N saltsyre udry-10 stes med methylenchlorid, ekstrakten inddampes til tørhed, og inddampningsresten rives med petroleumether og frasuges.
Udbytte: 50¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 80-82°C (sønderdeling).
15 Beregnet: C 50,49 H 4,74 N 6,93.
Fundet: 50,60 4,61 7,04.
Eksempel 37 20 N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hy-droxv-2- (2-chlor-thiazol-4-vl) ethanamin-hvdrochlorid.
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin med 1-25 (4-carbomethoxymethoxyphenyl )propan-2-on og derpå følgende fældning af hydrochloridet med etherisk saltsyre.
Udbytte: 43¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 58°C (sønderdeling).
Beregnet: C 48,45 H 5,26 N 6,64 Cl. 16,82 S 7,60 30 Fundet: 48,48 5,23 6,61 16,67 7,87.
83
Eksempel 38 DK 168991 B1 N- [2- (4- (2-Carbomethoxy-l-methylethenyl) phenyl) -1-me-thylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trif luormethyl-thiazol-4-yl)-5 ethanamln ________
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 1-[4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl]propan-10 2-on og påfølgende rensning af basen over en kiselgel” søjle med chloroform/methanol/methanolisk ammoniak = 9,5/0,4/0,1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 43¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 56,00 H 5,41 N 6,54 S 7,48 15 Fundet: 56,00 5,57 6,37 7,76.
Ifølge -^H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 3:4-diasteromerblanding.
20 Eksempel 39 N- [2- (4- (2-Carbomethoxy-l-methylethenyl) phenyl) -1-methyl -ethvll-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin_ 25 Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin med l-[4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl]propan-2-on og derpå følgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med chloroform/ethylacetat = 19:1 som elueringsmiddel.
30 Udbytte: 29¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 58,14 H 5,54 N 6,16 S 7,05
Fundet: 58,38 5,49 5,96 7,40.
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 35 ca. 50:50-diasteromerblanding.
DK 168991 B1 86
Eksempel 40 N-[2-(4-(2-Carboxymethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-1-me-thvlethvll -2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-vl)ethanamin 5
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 1-[4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl )phenyl]propan-2-on og derpå følgende rensning af basen over en kiselgelsøjle 10 med toluen/methanol = 19:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 32¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 65,97 H 7,05 N 6,99 S 8,01
Fundet: 65,70 7,16 6,88 8,05.
Ifølge ^H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 15 ca. 50:50-diastereomerblanding.
Eksempel 41 N-[2-(4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-1-methyl 20 ethvll-2-(2-methvl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin med 1-[4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl) phenyl] propan-2-on og derpå 25 følgende rensning over en kiselgelsøjle med chloroform/ methanol/ammoniak = 9:1:0,1 som elueringsmiddel. '
Udbytte: 59¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 64,13 H 7,00 N 7,48 S 8,56
Fundet: 63,90 6,86 7,20 8,28.
30
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
DK 168991 Bl 87
Eksempel 42 N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl-thia- zol-4-vl)morpholln_ 5
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin med l-(4-hydroxy-phenyl) -propan-2-on og derpå følgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med toluen/methanol = 9:1 som 10 elueringsmiddel.
Udbytte: 46¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 64,12 H 6,96 N 8,80 S 10,07
Fundet: 63,90 7,03 8,73 9,83.
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 15 ca. 50:50 diasteromerblanding.
Eksempel 43 N-[2-{4-Carbomethoxyme thoxypheny1) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-20 trifluormethvl-thiazol-4-yl)ethanamin_
Fremstilles analogt med Eksempel 3 ved omsætning af 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol med 2-(4-car-bomethoxymethoxyphenyl)ethanamin og påfølgende reduk-25 tion.
Udbytte: 15¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 91-92°C.
Beregnet: C 50,49 H 4,74 N 6,93 S 7,93
Fundet: 50,74 4,94 6,84 8,10.
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2- (2-methvl-thiazol-4-vl)ethanamin_ DK 168991 B1 88
Eksempel 44 5
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 1-(4-carboxamidophenyl)butan-3-on.
Udbytte: 46¾ af det teoretiske.
10 Smeltepunkt: 94-95°C.
Beregnet: C 61,24 H 6,95 N 12,60 S 9,61
Fundet: 61,50 7,15 12,34 9,65
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 15 ca. 50:50-diasteromerblanding.
Eksempel 45 N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-(2-tri-20 fluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med Eksempel 32 ved omsætning af N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-carboxamidophenyl)-l-methyl-propylamin med 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol og 25 påfølgende reduktion med triethylsilan.
Udbytte: 19,7¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 95-105°C.
Beregnet: C 55,19 H 5,36 N 10,16 S 7,76
Fundet: 55,20 5,45 9,98 7,91.
30 1H-NMR-spektrum (CDC13): δ = 4,74 ppm (dd, IH); 4,815 ppm (dd, IH).
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 48:52-diasteromerblanding.
DK 168991 B1 89
Eksempel 46 N- [2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2- methvl-thiazol-4-vl)ethanamin-hvdrochlorid_ 5 a) N- (4-Hydroxyphenyl-acetyl) -2-hydroxy-2- (2-methyl- thiazoI-4-yl)ethanamin_ 3,16 g (20 mmol) 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-10 4-yl)ethanamin opløses i 80 ml absolut tetrahydrofuran og tilsættes i rækkefølge 3,84 g (20 mmol) 4-hydroxy-phenyleddikesyre, 6,3 g (24 mmol) triphenylphosphin, 5,6 ml (40 mmol) triethylamin og 2 ml (20 mmol) tetrachlor-kulstof. Efter omrøring natten over inddampes, optages 15 i 2 N saltsyre og ekstraheres tre gange med methylen-chlorid. Derppå indstilles vandfasen med 2 N natronlud på pH 7 og inddampes til tørhed. Inddampningsresten udkoges flere gange med en blanding af chloroform/methanol (1:1). Ekstrakterne inddampes, og resten renses over en 20 kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 50:1 som elue-ringsmiddel.
Udbytte: 4,4 g olie (75,9¾ af det teoretiske). Beregnet: C 57,51 H 5,52 N 9,58
Fundet: 57,63 5,59 9,41.
25 b) N-(2-(4-Hydroxyphenyl) ethyl]-2-hydroxy-2-(2-me- thyl-thiazol-4-vl)ethanamin-hvdrochlorid_ 4,2 g (14,4 mmol) N-(4-hydroxyphenyl-acetyl)-2-30 hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin opløses i 30 ml absolut tetrahydrofuran og tildryppes til en med tilbageløb kogende suspension af 1,37 g (36 mmol) lithiu-maluminiumhydrid i 30 ml absolut tetrahydrofuran. Efter en time afkøles, destrueres med 2 N natronlud og inddam-35 pes. Derefter optages med 20 ml 2 N saltsyre og indstilles alkalisk med vandig ammoniak. Efter fornyet DK 168991 B1 90 inddampning ekstraheres varmt med chloroform/methanol = 10:1. Ekstrakterne inddampes og renses over en kisel-gelsøjle med ethylacetat/methanol = 4:1 som eluerings-middel. Derefter fældes hydrochloridet i ethylacetat 5 med etherisk saltsyre.
Udbytte: 760 mg (19¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt 110-113°C
Beregnet: C 53,41 H 6,08 N 8,90 Cl 11,26
Fundet: 53,12 6,04 8,80 Cl 11,31.
10 c) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl]-2-hy- droxy-2-(2-methyl-thiazol-4-vl)ethanamin-hvdrochlorid 15 Til 280 mg (1 mmol) N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2- (2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamin-hydrochlo-rid, opløst i 7 ml absolut dimethylformamid, tilsættes 100 mg (2,1 mmol) natriumhydriddispersion (50¾ i paraffinolie) . Efter 15 minutters omrøring ved stuetempera-20 tur tildyppes hurtigt en opløsning af 153 mg (1 mmol) bromeddikesyre-ethylester i 3 ml absolut dimethylform-amid. Derpå omrøres natten over, hvorefter 20 ml mættet natriumbicarbonatopløsning tilsættes, og der ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres, inddampes og 25 efter opløsning i ether/methanol fældes hydrochloridet med etherisk saltsyre.
Udbytte: 20 mg (21¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 163-165°C (sønderdeling).
30 Beregnet: C 52,78 H 5,99 N 7,24
Fundet: 52,41 5,76 7,32.
DK 168991 B1 91
Eksempel 47 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-(2-trifluor- methyl-thlazol-4-yl)morpholin_ 5 a) N-[2-(4-Methoxy-phenyl) ethyl]-2-(2-trifluormethyl -thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med Eksempel 32 ved omsætning 10 af N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanamin med 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol og derpå følgende reduktion med triethylsilan.
Udbytte: 24% af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 54,82 H 5,14 N 7,52 S 8,61.
15 Fundet: 55,00 5,24 7,42 8,86.
b) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin_ 20 0,6 g (1,6 mmol) N-[2-(4-methoxyphenyl) ethyl]-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin opvarmes i tre timer i dampbad med 6 ml 48% vandig hydrogenbromidsyre. Derefter inddampes, toluen tilsættes, og der inddampes igen til tørhed. Den skumagtige inddampningsrest koges 25 en time med tilbageløb i 15 ml acetone med 1,2 g (8,7 mmol) kaliumcarbonat og 0,3 ml (1,65 mmol) bromeddikesy-remethylester. Derefter filtreres, filtratet inddampes, og inddampningsresten renses over en kiselgelsøjle med toluen/acetone = 4:1.
30 Udbytte: 0,5 g (72% af det teoretiske).
Beregnet: C 53,01 H 4,92 N 6,51 S 7,45
Fundet: 53,07 4,88 6,72 7,62.
DK 168991 B1 92
Eksempel 48 N-[2-(4-Carboethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- trIfluormethvl-thiazol-4-vI)morpholln_ 5 a) N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri- fluormethvlthlazol-4-vl)morpholln_
Fremstilles analogt med Eksempel 32 ved omsætning 10 af 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol med N-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin og derpå følgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med chloroform/ethylacetat = 3:1 som elueringsmiddel. Udbytte: 29¾ af det teoretiske.
15 Beregnet: C 54,83 H 5,14 N 7,52
Fundet: 53,83 5,07 6,93.
Ifølge ^-H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
20 b) N-[2-(4-Carboethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-vl)morpholin_ 280 mg (0,75 mmol) N-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl] -2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin 25 koges med 101 mg (0,82 mmol) chloreddikesyre-ethylester og 113 mg (0,82 mMol) kaliumcarbonat i 2 ml vandfri acetone i seks timer med tilbageløb. Derefter frasuges, resten vaskes to gange med acetone, og filtratet inddampes. Den rå base renses over en kiselgelsøjle med 30 chloroform/methanol = 20:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 50¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 55,01 H 5,50 N 6,11 S 6,99
Fundet: 58,48 5,62 5,85 6,62.
N- [2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- lsopropyl-thlazol-4-vl)morpholin-6-on-hvdrochlorId_ DK 168991 B1 93
Eksempel 49 5
En opløsning af 0,50 g (1,27 mmol) N-[2-(4-meth-oxycarbonylmethoxy-phenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin i 5 ml vandfri dimethyl formamid tilsættes i rækkefølge 0,194 g (1,27 10 mmol) bromeddikesyre-methylester, 0,175 g (1,27 mmol) kaliumcarbonat og en lille krystal kaliumiodid. Efter fire timers omrøring ved 20°C bliver dimethylformamidet afdestilieret i vakuum , og destillationsresten fordeles mellem chloroform og vand. Det tørrede og filtrere-15 de chloroformekstrakt inddampes i vakuum, og resten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/acetone = 4/1) .
Udbytte: 0,20 g (36¾ af det teoretiske), viskos olie .
20 Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3/CD3OD) fo religger en 50:50-diastereomerblanding.
6 = 5,59 ppm (dd, = CH-0-C0-) δ = 5,62 ppm (dd, = CH-0-C0-).
Ved behandling af basen med HC1/ether og påføl-25 gende tørring ved 20°C og 0,1 Torr fås et skumagtigt hydrochlorid.
Smelteområde: 40-50°C.
Beregnet: (x 1,2 HC1) C 54,44 H 6,27 Cl 8,77 Fundet: 54,70 6,57 8,48.
N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2- isopropvl-thiazol-4-vl)morpholin_ DK 168991 Bl 94
Eksempel 50 5 a) N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-C2-isopropyl-thiazol-4-vl)morpholln-5-on_
Til en opløsning af 3,10 g (7,89 mmol) N-[2-(4-10 methoxycarbonylmethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2-(2-isopropyl-thlazol-4-yl)ethanamin og 1,10 ml (7,89 mmol) triethylamin i 20 chloroform tildryppes under omrøring ved 25°C indre temperatur 0,60 ml (7,89 mmol) chloracetylchlorid. Efter henstand natten over ved 20°C 15 inddampes i vakuum, og inddampningsresten opløses i 30 ml vandfri dimethylformamid. Dertil tilsættes 0,888 g (15,78 mmol) af en 55¾ dispersion af natriumhydrid i olie, hvorved der iagttages en kort opskumning. Der omrøres ved 20°C i tre timer, inddampes i vakuum, og ind-20 dampningsresten fordeles mellem vand og ether. Ethero-pløsningen inddampes efter tørring og filtrering i vakuum, og den olieagtige remanens renses over kiselgel (toluen/acetone =4:1).
Udbytte: 1,40 g (41¾ af det teoretiske).
25 Smelteområde: 60-70°C.
Beregnet: C 61,10 H 6,53 N 6,48 S 7,41
Fundet: 61,20 6,57 6,77 7,58.
Ifølge ^H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
30 δ = 4,72 ppm (dd, = CH-0-) δ = 4,85 ppm (dd, = CH-0-).
b) N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-isopropyI-thiazol-4-vl) morpholin_ DK 168991 B1 95 0,200 g (0,462 mmol) N-[2-(4-carbomethoxymeth-5 oxyphenyl-l-methylethyl]-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)-morpholin-5-on tilsættes til 0,425 ml (4,56 mmol) phos-phoroxychlorid. Efter 15 minutters omrøring ved 20°C inddampes i vakuum, og inddampningsresten opløses i 4 ml 1,2-dimethoxy-ethan. Efter tilsætning af 0,052 g (1,39 10 mmol) natriumborhydrid og omrøring natten over ved 20°C inddampes i vakuum, og inddampningsresten fordeles mellem chloroform og vand. Efter tørring og filtrering og inddampning af chloroformopløsningen opvarmes til 100°C i en time med hydrogenchloridopløsning. Efter inddamp-15 ning i vakuum fordeles inddampningsresten mellem chloroform og vandig sodaopløsning, og chloroformekstrakten renses over kiselgel (toluen/acetone = 3:1).
Udbytte: 0,028 g (14,5 % af det teoretiske).
Beregnet: Molpeak m/e = 418 20 Fundet: Basepeak m/e = 239.
Ifølge -^H-NMR-spektrum .(400 MHz), CDClg/CD30D) foreligger en 50:50-diastereomerblanding.
δ = 4,72 ppm (dd, = CH-0-) δ = 4,74 ppm (dd, = CH-0-).
25
Eksempel 51 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2- (2-isopropyl-thiazol-4-yl) ethanamin-dihydrochlo-30 rid_
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-{2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin med l-(4-car-bomethoxymethoxyphenyl)-propan-2-on og derpå følgende 35 rensning af basen ved søjlechromatografi på kiselgel (chloroform/methanol ® 10:1).
DK 168991 B1 96
Udbytte: 89¾ af det teoretiske.
Beregnet: Molpeak m/e = 418
Fundet: Basepeak m/e = 239.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): 5 δ = 4,80 ppm (dd, = CH-OH).
5 = 4,84 ppm (dd, - CH-OH). Ifølge 1H-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50-diastereomerblanding.
Til omdannelse i dihydrochloridet behandles basen 10 med hydrogenchlorid/diethylether. Efter afdampning af etheren i vakuum tørres i tre dage ved 20°C og 0,1 Torr. Smelteområde: 55-70°C,
Beregnet: C 51,61 H 6,49 N 6,02 S 6,88
Fundet: 51,40 6,64 5,86 6,88.
15
Eksempel 52 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxv-2-(2-propvl-thiazol-4-vl)ethanamin-dibvdrochlorid 20
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 1-(4-carbomethoxymethoxy-phenyl)propan-2-on og derpå følgende rensning af basen ved søjlechromatografi på kisel-25 gel (chloroform/methanol = 10:1).
Udbytte: 52¾ af det teoretiske.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3/CD3OD): δ = 4,72 ppm (dd, = CH-OH) δ = 4,78 ppm (dd, = CH-OH).
30 Ifølge ^-H-NMR-spektrum foreligger en ca. 50:50- diasteromerblanding.
Til omdannelse i dihydrochloridet behandles den viskose base med HC1/methanol.. Efter afdampning af me-thanolen i vakuum tørres dernæst ved 0,1 Torr og 40 til 35 50°C, og umiddelbart derefter natten over ved 35°C og 0,1 Torr over phosphorpentoxid.
DK 168991 B1 97
Smelteområde: 50-70°C.
Beregnet: C 51,61 H 6,49 N 6,02 S 6,88
Fundet: 51,38 6,13 6,28 7,00.
5 Eksempel 53 N-[2-(4-Carboxymethoxypheny1)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-propyl-thlazol-4-vl)ethanamin_ 10 Fremstilles analogt med Eksempel 16 ved omsætning af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin i methanol og 1 N natronlud. Efter neutralisering med 1 N saltsyre inddampes i vakuum og derefter fordeles mellem chloro-15 form og vand. Chloroformekstrakten tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Inddampnings-resten giver ved rivning med ether et pulveragtigt fast stof, som tørres i seks timer ved 50°C og 0,1 Torr.
Udbytte: 79¾ af det teoretiske.
20 Smelteområde: 79-85°C.
Beregnet: (x 0,75 H20): C 58,23. H 7,07 N 7,15 S 8,18 Fundet: : 58,10 6,75 6,91 8,56.
Ifølge -^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3/CD3OD) foreligger en ca. 50:50 diastereomerblanding.
25 δ = 5,14 ppm (dd, = CH-0H) δ = 5,17 ppm (dd, = CH-0H).
Eksempel 54 30 N-[2-(4- Carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2“isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin-hvdrochlorid_
Fremstilles analogt med Eksempel 16 ved omsætning af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-35 hydroxy-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin i methanol med 1 N natronlud. Efter tilsætning af 1 N saltsyre DK 168991 B1 98 indtil pH = 6 inddampes i vakuum og derefter fordeles mellem chlorofbrm og vand. Den tørrede og filtrerede chloroformekstrakt inddampes i vakuum. Ved rivning af inddampningsresten i ether fås en skumagtig fast forbin-5 delse, som selv efter flere timers tørring ved 30°C og 0,1 Torr over phosphorpentoxid stadig indeholder ca. 5¾ chloroform.
Udbytte: 22¾ af det teoretiske.
Smelteområde: 80-90°C.
10 Beregnet: (+ 5¾ CHC13): C 54,35 H 6,48 N 6,66 Cl 9,69 Fundet: : 54,19 6,27 6,53 9,26.
Ifølge ^--H-NMR-spektrum (400 MHz, dg-DMSO) foreligger en ca. 50:50-diasteromerblanding.
δ = 5,50 ppm (dd, =CH-0H-) 15 δ = 5,04 ppm (dd, =CH-0H-).
Eksempel 55 N- [2- (4-Methoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-20 trifluorthiazol-4-vl)ethanamin-hvdrochlorid_
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-trif luormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 4-methoxyphenyl-propan-2-on, derpå følgende rens-25 ning af basen over en kiselgelsyresøjle med ethylacetat/ methanol * 92:8 som elueringsmiddel og fældning af hy-drochloridet med etherisk saltsyre.
Udbytte: 57¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 147-149°C (sønderdeling).
30 Beregnet: C 48,42 H 5,08 N 7,06 Cl 8,93
Fundet: 48,65 5,39 7,11 9,19.
Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en 1:1-diastereomerblanding.
DK 168991 B1 99
Eksempel 56 3- [2- (4-Methoxyphenyl) -1-methylethyl] -5- (2-trif luorme-thyl-thlazol-4-yl) -2-oxazolidincarboxylsvre-methylester 5 Fremstilles analogt med Eksempel 18 ved omsæt ning af N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy -2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)ethanamin med methyl-glyoxylat og derpå følgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med (chloroform/petroleumsether/eddikesyre 10 = 5:4,5:0,5 som elueringsmiddel.
Udbytte: 25¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 53,02 H 4,92 N 6,51 S 7,45
Fundet: 53,29 4,86 6,32 7,54.
15
Eksempel 57 N- [2- (4-Hydroxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-tri-fluormethyl-thiazol~4-yl)ethanamin_ 20
Fremstilles analogt med Eksempel 13 ved omsætning af 2~Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 4-hydroxyphenyl-propan-2-on og derpå følgende rensning af basen over en kiselgelsøjle med chloroform/me-25 thanol = 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 63¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: fra 77°C, klar smelte fra 97°C.
Beregnet: C 52,01 H 4,95 N 8,09 S 9,26
Fundet: 52,05 4,98 8,17 9,19 30 Ifølge 1H-NMR-spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-diasteromerblanding.
DK 168991 B1 100
Eksempel 58 N- [2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-rce- thvlthiazol-4-vl)ethanamin_ 5
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 4-hy-droxyphenyl-propan-2-on og derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle med chloroform/methanol/am-10 moniak = 9:1:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 52¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 146-154°C.
Beregnet: C 61,62 H 6,89 N 9,58 S 10,97
Fundet: 61,96 6,90 9,65 11,24 15 Ifølge ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en 70:30-blanding af de diastereomere.
Eksempel 59 20 N-[2-(4-Methoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluorme-thvlthiazol-4-vl) morpholin_._
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin med 4-me-25 thoxyphenyl-propan-2-on og derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle med chloroform/ethylacetat = 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 80¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 146-154°C.
30 Beregnet: C 55,95 H 5,48 N 7,25
Fundet : 56,09 5,62 6,83
Ifølge ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en 50:50-blanding af de diastereomere.
DK 168991 B1 101
Eksempel 60 3-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-l-me-thylethyl]-5-{2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazoli-5 dincarboxylsyre-methylester_
Fremstilles analogt med eksempel 18 ved en omsætning af N-[2-(4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-1-methyl-ethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-10 4-yl)ethanamin med methylglyoxylat og derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle med chloro-form/petrolether/ethylacetat = 5:4,5:0,5 som eluerings-middel.
Udbytte: 66¾ af det teoretiske.
15
Beregnet: C 55,41 H 5,05 N 5,62 S 6,43
Fundet : 55,33 5,23 4,96 6,64 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 5,10 ppm (s, 2H) 5,23 ppm (s, IH) 20 5,27 ppm (s, IH)
Ifølge ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en 1:1:1:1-blanding af de diastereomere.
Eksempel 61 25 3-[2-{4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluorme-thvlthiazol-4-vl)-2-oxazolidincarbonsvre-methvlester
Fremstilles analogt med eksempel 18 ved omsæt-30 ning af N-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med methylglyoxylat, derpå følgende oprensning af basen på en kiselgelsø jle med chloroform/ethylacetat = 9:1 som elue-ringsmiddel og fældning af hydrochloridet med etherisk 35 saltsyre.
Udbytte: 37¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: fra 158°C (sønderdeling).
DK 168991 B1 102
Beregnet: C 47,74 H 4,45 N 6,19 S 7,08 Cl 7,88
Fundet : 47,49 4,72 6,38 7,22 7,98
Eksempel 62 5 3-[2-(4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-1-me- thylethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarb-oxylsvremethylester_
Fremstilles analogt med eksempel 18 med en om-10 sætning af N-[2-(4-(2-carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl )-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin med methylglyoxylat og derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle med petrol- ether /ethylacetat =7:3 som elueringsmiddel.
15 Udbytte: 18¾ af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 62,14 H 6,35 N 6,30 S 7,21
Fundet : 61,90 6,60 6,34 7,03.
Eksempel 63 20 3- [2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-methyl-thia-zol-4-vl)-2-oxazolidincarbonsvre-methvlester_
Fremstilles analogt med eksempel 18 ved omsætning 25 af N-[2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin med methylglyoxylat og derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle med ether/petrolether =8:2 som elueringsmiddel.
Udbytte: 25¾ af det teoretiske, olie.
30 Beregnet: C 59,65 H 6,12 N 7,73 S 8,85
Fundet : 60,00 5,98 7,23 8,97 103
Eksempel 64 DK 168991 B1 N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2- trlf luormethvl-thiazol-4-vl)morpholin-6-on_ 5 2,1 g (0,005 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphe-nyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thia-zol-4-yl)ethanamin opløses i 70 ml acetone og tilsættes under omrøring 5 ml bromeddikesyremethylester og 5 g ka-10 liumcarbonat. Dernæst omrøres i 16 timer ved stuetemperatur og derefter i 4 timer opvarmet til reflux. De uorganiske produkter frafiltreres, opløsningsmidlet af destilleres og destillationsresten renses over en kisel-gelsøjle med toluen/ethylacetat = 8,5:1,5 som eluerings-15 middel.
Udbytte: 0,8 g olie (35¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 52,39 H 4,62 N 6,11
Fundet : 52,50 4,51 5,85 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC13/CD30D).
20 δ = 7,596 ppm (d, IH) δ = 7,686 ppm (d, IH)
Ifølge dette foreligger en 50:50-blanding af diastereo-mere.
25 Eksempel 65 N-[2-(4-Carboethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-yl)morpholin-hvdrochlorid 30 0,5 g (0,0012 mol) N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpho-lin opløses i 150 ml chloroform, tilsættes under omrøring 2 ml ethanol og 0,25 g koncentreret svovlsyre og opvarmes i 1 time til reflux med vandudskiller. Derpå 35 afkøles, isvand iblandes, der indstilles alkalisk med ammoniak og faserne adskilles. Derpå rystes påny ud med DK 168991 B1 104 chloroform, den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Inddampningsre-sten opløses i ether, iblandes etherisk saltsyre, inddampes til tørhed, rives med acetone og frasuges.
5 Udbytte: 0,37 g (63¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 122-123°C.
Beregnet: C 50,95 H 5,30 N 5,66
Fundet : 50,85 5,49 5,68
Ifølge *H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en 50:50-10 blanding af de diastereomere.
Eksempel 66 N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hy-15 droxy-2- (2-methvl-thiazol-5-yl) ethanamin-dihvdrochlorid
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin med 1- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-on. Oprensning 20 af basen over kiselgelsøjle med ethylacetat/ethanol = 8:2 som elueringsraiddel og derpå følgende fældning af dihydrochloridet med etherisk saltsyre.
Udbytte: 32¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 190-192°C.
25 Beregnet: C 49,43 H 5,99 N 6,40
Fundet : 49,43 5,90 6,49
Ifølge ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
50:50-blanding af de diastereomere.
30 Eksempel 67 N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hy-droxy-2- (2-trif luormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin (dia- stereomer B)_· _ 35 Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2- (2-trif luormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin DK 168991 B1 105 med 1-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on og natri-umcyanborhydrid i methanol (reaktionstid: 5 timer) og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1. Derved fås en 50:50 5 diastereomerblanding af basen. Denne omkrystalliseres fra en blanding af ether/ethylacetat = 65:10. Den derved opnåede moderlud tilsættes etherisk saltsyre og inddampes til tørhed. Den således opnåede rest omkrystalliseres fra en blanding af ether/ethylacetat/methanol = 10 100:60:1. Den efter frafiltrering af krystallerne opnåede moderlud inddampes til tørhed, basen frigøres ved alkalisk udrystning med methylenchlorid og renses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1, som elueringsmiddel. Derved erholdes diastereomer B i ca.
15 92-94¾ renhed som olie.
Udbytte: 4¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 54,66 H 5,06 N 6,70
Fundet : 54,43 5,13 6,88 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): 20 δ = 7,56 ppm (s,IH)
Eksempel 68 N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hy-25 droxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethaiiamin (dia-stereomer A)_
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2- (2-tr if luormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin 30 med l-( 4-carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on og natri-umcyanborhydrid i methanol (reaktionstid: 5 timer) og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1. Derved fås en ca. 50:50 diastereomerblanding af basen. Denne omkrystalliseres 35 fra en blanding af ether/ethylacetat = 65:10 og videre to gange fra ethylacetat. Herved opnås diastereomer A i DK 168991 B1 106 98-99¾ renhed.
Udbytte: 14¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 104-105°C.
Beregnet: C 51,66 H 5,06 N 6,70 5 Fundet : 51,90 4,82 6,82 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC13/CD30D): δ = 7,59 ppm (s,IH)
Eksempel 69 10 N-[2-(4-Carboxyme thoxypheny 1)-1-methylethyl]-2-trifluor-methvlthiazol-4-vl)morpholin (diastereomer Å)_
Fremstilles analogt med eksempel 16 ved omsætning 15 af N-[(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin (diastereomer A) i methanol med IN natronlud. Efter neutralisering med IN saltsyre udrystes med methylenchlorid, ekstraktet inddampes til tørhed og inddampningsresten rives med petro-20 lether og frasuges.
Udbytte: 96¾ af det teoretiske..
Smeltepunkt: fra 70°C (sintret).
Beregnet: C 53,01 H 4,92 N 6,51
Fundet : 53,15 4,97 6,53 25 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) {CDCI3/CD3OD): δ = 7,757 ppm (s,IH) ·
Eksempel 70 30 N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri-fln.ormethvl-thiazol-4-vl)morpholin (diastereomer B)
Fremstilles analogt med eksempel 16 ved omsætning af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-35 (2-trifluormethyl-thiasol-4-yl)morpholin (diastereomer B) i methanol med IN natronlud. Efter neutralisering med DK 168991 B1 107 IN saltsyre udrystes med methylenchlorid, ekstraktet Inddampes til tørhed og inddampningsvæsken rives med pe-trolether og frasuges.
Udbytte: 88¾ af det teoretiske.
5 Smeltepunkt: fra 70°C (sintret).
Beregnet: C 53,01 H 4,92 N 6,51
Fundet : 53,19 5,19 6,48 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 7,786 ppm (s,IH) 10 Herefter indeholdt forbindelsen endnu ca. 6-7¾ af diastereomeren A.
Eksempel 71 15 N- [2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin (diastereomer A) 1 g (0,0022 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphe-nyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-20 morpholin-5-on (diastereomer A) opløses i 6 ml absolut tetrahydrofuran. Ved stuetemperatur tildryppes i løbet af 15-20 minutter, 15 ml (0,015 mol) af 1-molaer opløsning af diboran i tetrahydrofuran. Opløsningen opvarmes derved til ca. 35-40°C. Efter 30 minutter inddampes til 25 tørhed og inddampningsresten opløses i 40 ml ethanol og 2 ml koncentreret saltsyre og henstår i 30 minutter. Under isafkøling indstilles alkalisk med ammoniak og der udrystes flere gange med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og basen oprenses over en 30 kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 7,5:2,5 som elu-eringsmiddel.
Udbytte: 0,28 g (31¾ af det teoretiske)
Smeltepunkt: 76-78°C.
Beregnet: C 54,79 H 5,57 N 6,73 35 Fundet : 54,90 5,71 6,54 DK 168991 B1 108 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 7,614 ppm (s,IH)
Eksempel 72 5 N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamln (diastereo-mer A)_ 10 Fremstilles analogt med eksempel 16 ved omsæt ning af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl] -2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (dia-stereomer A) i methanol med IN natronlud. Efter neutralisering med IN saltsyre udrystes med methylenchlorid, 15 ekstraktet inddampes til tørhed og inddampningsresten rives med petrolether og frasuges.
Udbytte: 89¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 119-121°C.
Beregnet: C 50,49 H 4,74 N 6,93 20 Fundet : 50,62 4,69 6,90 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI.3/CD3OD) : δ « 7,771 ppm (s,IH)
Eksempel 73 25 N- [2- (4-Carboxymethoxyphenyl) -l-methylethyl] -N- (2-hy-droxy-ethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin_ 30 Fremstilles analogt med eksempel 16 ved omsætning af N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -l-methylethyl] -N-(2-hydroxyethyl) -2-hydroxy-2- (2-trif luormethyl-thiazol- 4-yl) ethanamin i methanol med IN natronlud.· Efter neutralisering med IN saltsyre inddampes til tørhed. Ind-35 dampningsresten behandles med 10 ml ethanol og de uorganiske rester frafiltreres. Ethanolfasen fortyndes med DK 168991 B1 109 60 ml methylenchlorid og filtreres påny. Moderluden inddampes til tørhed og inddampningsresten rives med ether og frasuges.
Udbytte: 90¾ af det teoretiske.
5 Smeltepunkt: 83-85°C.
Beregnet: C 50,88 H 5,17 N 6,25
Fundet : 50,70 5,44 6,11
Ifølge ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
60:40-diastereomerblanding.
10
Eksempel 74 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin (diastereomer A) 15 a) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methyl- ethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpho-lin-5-on (diastereomer Λ)_ 20 1,2 g (0,0029 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxy- phenyl)-1-methyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thia-zol-4-yl)ethanamin (diastereomer A) opløses i 12 ml methylenchlorid, afkøles til 12°C og 0,4 ml (0,0029 mol) triethylamin tilsættes. Under omrøring tildryppes 0,22 25 ml (0,0029 mol) chloracetylchlorid. Temperaturen stiger derved til 24°C. Efter 30 minutter udrystes den organiske fase med vand. Tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den derved opnåede olie optages i 12 ml dimethylformamid og omsættes under omrøring ved 22-24°C 30 med 130 mg 50¾ natriumhydriddispersion i olie. Til fuldstændiggørelse af reaktionen tilsættes efter 1 time endnu 90 mg 50¾ natriumhydriddispersion. Efter ialt 1,5 timer neutraliseres med etherisk saltsyre og 100 ml met hylenchlorid tilsættes. Den organiske fase udrystes med 35 vand, og dette ekstraheres videre 2 gange med methylenchlorid. Efter tørring af de organiske faser over natri- DK 168991 B1 110 umsulfat inddampes til tørhed. Den derved opnåede olie oprenses over en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 6:4 som elueringsmiddel.
Udbytte: 1,2 g (90¾ af det teoretiske).
5 b) N-[z-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methyl- ethyl] -2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpho-lin (diastereomer Å)_ 10 1,2 g (0,0026 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxy- phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on (diastereomer A) opløses ved 22°C i 10 ml absolut tetrahydrofuran. Til denne opløsning tildryp-pes med 30 minutters mellemrum 3 gange hver gang 2,8 ml 15 (0,0028 mol) af en 1 molær opløsning af diboran i tetrahydrofuran. Efter 1,5 timer inddampes til tørhed. Inddampningsresten optages i 80 ml methanol og lades henstå i 16 timer ved stuetemperatur. Der inddampes nok engang til tørhed, inddampningsresten optages i methy-20 lenchlorid og den organiske fase ekstraheres med en kold vandig ammoniakopløsning. Methylenchloridfasen ekstraheres 2 x med vand og den organiske fase inddampes til tørhed efter tørring over natriumsulfat. Inddampningsresten oprenses over en kiselgelsøjle med toluen/ethyl-25 acetat = 8:2 som elueringsmiddel. Derved fås en farveløs olie.
Udbytte: 0,8 g (69,3¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 54,04 H 5,22 N 6,30
Fundet : 54,20 5,53 6,41 30 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 4,807 ppm (dd, IH) DK 168991 Bl 111
Eksempel 75 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethylJ-2- (2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin fdiastereomer 3) 5 a) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methyl- ethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpho-lln-5-on (diastereomer B)_ 10 Fremstilles analogt med eksempel 74a ved omsætning af N- [ 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methyl- ethyl] ~2-hydroxy-2-(2-trif luormethyl-thiazol-4-yl)ethan-amln (diastereomer B) med chloracetylchlorid og natrium-hydrid og oprensning af basen over en kiselgelsøjle med 15 toluen/ethylacetat = 6:4 som elueringsmiddel.
Udbytte: 71¾ af det teoretiske.
b) N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methyle-thyl]-2-(2—trifluormethyl-thiazol—4—yl)morpholin 20 (diastereomer B)_
Fremstilles analogt med eksempel 74b ved omsætning af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methyl- ethyl]-2-(2-trifluormethyl-triazol-4-yl)morpholin-5-on 25 (diastereomer B) med diboran i tetrahydrofuran samt derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 8:2 som elueringsmiddel.
Udbytte: 53¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 54,04 H 5,22 N 6,30 30 Fundet : 54,31 5,35 6,22 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 4,829 ppm (dd, IH) DK 168991 B1 112
Eksempel 76 N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-(carboethoxymethyl) -2-hydroxy-2- {2-trifluormethyl-thia-5 zol-4-vl)ethanamin_ 0,21 g (0,005 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxy-phenyl)-1-methylethyl] -2-hydroxy-2-(2-trif luormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin opløses i 10 ml butan-2-on, 10 iblandes 0,5 ml bromeddikesyreethylester og 0,5 g kali-umcarbonat og omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. De uorganiske produkter frafiltreres og opløsningsmidlet afdestilleres. Den tilbageblivende olie oprenses over en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 85:15 som elue-15 ringsmiddel. Der fås en farveløs olie.
Udbytte: 0,14 g (56¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 52,47 H 5,41 N 5,56
Fundet : 52,71 5,42 5,57
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
20 50:50-blanding af de diastereomere.
Eksempel 77 N- [2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -N-25 (carboxymethyl) -2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol- 4-vl) ethanamin_ 1,4 g (0,0031 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl ) -1-methylethyl] -2- (2-trif luormethyl-thiazol-4-30 yl)morpholin-6-on opløses i 10 ml methanol. Til denne opløsning tilsættes under omrøring ved stuetemperatur 3 ml (0,003 mol) IN natronlud. Efter 5 minutter tilsættes 15 ml isvand og der neutraliseres med 3 ml IN saltsyre.
Den vandige fase udrystes 3 gange med methylenchlorid.
35 Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Inddampningsresten oprenses DK 168991 B1 113 over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1 som elueringsmiddel. Derved fås efter inddampning farveløse krystaller.
Udbytte: 0,29 g (21¾ af det teoretiske).
5 Smeltepunkt: 128°C.
Beregnet: C 50,41 H 4,86 N 5,88
Fundet : 50,19 4,89 5,74
Ifølge ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
50:50-blanding af de diastereomere.
10
Eksempel 78 N-[2-(4-(2-(1-Piperidino) ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin_ 15
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-{2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamin med 1-(4-(2-(1-piperidin)ethoxy)phenyl)propan-2-on og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med methanol 20 som elueringsmiddel.
Udbytte: 13¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 128°C.
Beregnet: C 65,48 H 8,24 N 10,41 S 7,94
Fundet : 65,39 8,17 10,29 7,79 25 1H-NMR-Spektrum (CDClg): δ = 4,75 (dd, = CH-0H) δ = 4,70 (dd, = CH-0H)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. l:l-blanding af de diastereomere.
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hy- droxv-2-(2-methvl-thla2ol-4-vl)ethanamin_ DK 168991 B1 114
Eksempel 79 5
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 1- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propan-2-on og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med methylenchlo- 10 rid/methanol = 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 61¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 60,69 H 7,19 N 8,33 S 9,53
Fundet : 60,59 7,13 8,25 9,47 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): 15 δ = 4,78 (dd, = CH-OH) δ = 4,83 (dd, - CH-OH)
Ifølge ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
1:1-blanding af de diastereomere.
20 Eksempel 80 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-dimethvlamino-thiazol-4-vl)ethanamin_ 25 5 g 2-(N,N-Dimethylamino)-4-bromaCetyl-thiazol opvarmes med 10 g kaliumhydrogencarbonat og '9,5 g 2- {4-carbomethoxypehnyl) -1-methylethylamin-hydrochlorid i 250 ml acetone til reflux i 3 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen frafiltreres de uorganiske produkter 30 og filtratet inddampes på rotationsfordamper. Den olie-agtige inddampningsrest optages i 150 ml absolut methanol og ved 0-5°C tilsættes 1,75 g natriumborhydrid i små portioner. Derpå omrøres i 1 time ved 0-5°C og 24 timer ved stuetemperatur. Derefter iblandes reaktions-35 blandingen is/vand, surgøres med koncentreret saltsyre, indstilles alkalisk med ammoniak under isafkøling og ek- DK 168991 B1 115 straheres med methylenchlorid. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, inddampes og oprenses over en kiselgel-søjle med ethylacetat/methanol = 8:2 som elueringsmid-del.
5 Udbytte: 0,5 g (6,8¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 59,43 H 6,93 N 11,56 S 8,82
Fundet : 59,38 7,07 11,39 9,04 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 6,39 ppm (s, IH) 10 5 = 6,37 ppm (s, IH)
Ifølge -^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 2:l-blanding af de diastereomere.
Eksempel 81 15 N-[2-(Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning 20 af 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin med 1-(4-carbome-thoxymethoxyphenyl)propan-2-on og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 6:4 som elueringsmiddel.
Udbytte: 22¾ af det teoretiske.
25 Beregnet: C 61,52 H 6,71 N 7,17 S 8,21
Fundet : 61,68 6,89 6,98 8,32 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 2,71 ppm (s, IH) δ = 2,72 ppm (s, IH) 30 Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. l:l-blanding af de diastereomere.
N-[z-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hy- droxv-2-(2-trIfluormethvl-thlazol-4-yl)ethanamln_ DK 168991 B1 116
Eksempel 82 5
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 1-(4-(2-hydroxyethoxy) phenyl) propan-2-on og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med ethylace-10 tat/methanol = 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 27,6¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 52,30 H 5,42 N 7,18 S 8,21
Fundet : 52,19 5,57 7,13 8,40 ^H-NfiR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): 15 δ = 7,60 ppm (s, IH) δ = 7,57 ppm (s, IH)
Ifølge ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. l:l-blanding af de diastereomere.
20 Eksempel 83 N- [2- (4- (2-Methylaminoethoxy) phenyl) -1-methylethyl] -2-hvdroxv-2- (2-tr if luormethvl-thiazol-4-vl) ethanamin_ 25 1,2 ml borandimethylsulfid-komplex tilsættes til en opløsning af 0,38 g N~[2-(4-methylaminocarbonylmeth-oxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin i 20 ml absolut tetrahydrofuran og der opvarmes til reflux i 3 timer. Derefter tildryp-30 pes forsigtigt 4 ml ethanol til reaktionsblandingen og der opvarmes til reflux i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur iblandes etherisk saltsyre. Den herved opnåede opløsning inddampes, inddampningsresten optages i 15 ml vand, indstilles alkalisk med koncentreret ammo-35 niak og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørres med natriumsulfat, inddampes DK 168991 B1 117 . og oprenses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/ methanol = 8:2 som elueringsmiddel.
Udbytte: 0,06 g (13,6¾ af det teoretiske).
Eeregnet: C 53,59 H 6,00 N 10,42 5 Fundet : 53,40 6,19 10,20 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 7,60 ppm (s, IH) δ = 7,57 ppm (s, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
10 l:l-blanding af de diastereomere.
Eksempel 84 N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methyl-15 ethyl]-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-yl)moroholin
Fremstilles analogt med eksempel 32 ved omsætning af 2-tri-fluormethyl-4-bromacetyl-thiazol med N-(2-hy-droxyethyl)-2-(4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-20 methylethylamin og kaliumhydrogencarbonat i acetone ved stuetemperatur og påfølgende reduktion med natriumborhy-drid i trifluoreddikesyre. Det opnåede råprodukt oprenses over en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat =2:8 som elueringsmiddel.
25 Udbytte: 47,4¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 96-98°C.
Beregnet: C 54,17 H 5,46 N 9,48 S 7,23
Fundet : 53,99 5,42 9,38 7,39 ^•H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD) : 30 δ = 7,61 ppm (s, IH) δ - 7,59 ppm (s, IH)
Ifølge ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger- en ca. l:l-blanding af de distereomere.
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-{2-me- thvlthiazol-4-yl)morpholin_ DK 168991 B1 118
Eksempel 85 5
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin med 1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propan-2-on og derpå følgende oprensning over kiselgelsøjle med methylenchlorid som 10 elueringsmiddel.
Udbytte: 42¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 63,13 H 6,97 N 7,75
Fundet : 63,03 6,95 7,68 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): 15 δ = 7,14 ppm (s, IH) δ = 7,13 ppm (s, IH)
Ifølge -^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 2:3-blanding af de diastereomere.
20 Eksempel 86 N- [2- (4-Carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl j -2- (2-me-thvl-thiazol-4-vl)morpholin_ 25 Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin med l-[4-carbo-methoxyphenyl]propan-2-on og derpå følgende oprensning over kiselgelsøjle med methylenchlorid/ethylacetat/me-thanol/ammoniak - 4:4:2:1 som elueringsmiddel.
30 Udbytte: 28¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 60,62 H 6,42 N 7,44 S 8,52
Fundet : 60,58 6,40 7,40 8,50 ' 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): .
δ = 7,13 ppm (s, IH) 35 δ = 7,14 ppm (s, IH)
Ifølge ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1- DK 168991 B1 119 blanding af de diastereomere.
Eksempel 87 5 N-[2-(4-(6-hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]—2—(2— trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med eksempel 32 ved omsætning af N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-(6-hydroxyhexoxy)phe-10 nyl)-1-methylethylamin med 2-trifluormethyl-4-bromace-tyl-thiazol og kaliumhydrogencarbonat i acetone ved stuetemperatur og derpå følgende reduktion med natrium-borhydrid i trifluoreddikesyre. Det opnåede råprodukt oprenses over en kiselgelsøjle med toluen/ethylacetat = 15 6:4 som elueringsmiddel.
Udbytte: 10,8¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 58,46 H 6,61 N 5,93 S 6,78
Fundet : 58,57 6,49 5,79 6,91 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): 20 δ = 7,61 ppm (s, IH) δ = 7,57. ppm (s, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-blanding af de diastereomere.
25 Eksempel 88 N- [2- (4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1-methyl-ethvl1-2-(2-methvl-thiazol-4-vl)morpholin_ 30 Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin med l-(methylami-nocarbonylmethoxyphenyl)propan-2-on og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med ethylacetat som elueringsmiddel.
35 Udbytte: 22,3¾ af det teoretiske.
DK 168991 B1 120 . Beregnet: C 61,67 H 6,99 N 10,79 S 8,23
Fundet : 61,70 6,97 10,67 8,42 *H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 2,72 ppm (s, 3H) 5 6 = 2,71 ppm (s, 3H)
Ifølge ^-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-blanding af de diastereomere.
Eksempel 89 10 N-[2-(4-aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med eksempel 24 ved omsætning 15 af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin med ammoniak og derpå følgende oprensning over en kiselgelsøjle med ethylacetat/toluen = 8:2 som elueringsmiddel.
Udbytte: 51,7¾ af det teoretiske.
20 Beregnet: C 53,14 H 5,16 N 9,78 S 7,47
Fundet : 53,26 5,34 . 9,63 7,59 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 7,71 ppm (s, IH) δ = 7,69 ppm (s, IH) 25 Ifølge ^-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-blanding af de diastereomere.
Eksempel 90 30 N-[2-(4-(2-methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med eksempel 83 ved omsætning af N-[2-(4-methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methyl- 35 ethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin med borandimethylsulfidkompleks og derpå følgende oprensning 122
Eksempel 92 DK 168991 B1 N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- trifluormethvl-5-methyl-thiazol-4-vl)morpholin_ 5
Fremstilles analogt med eksempel 32 ved omsætning af 4,2 g (0,0146 mol) 2-trifluormethyl-5-methyl-4-brom-acetyl-thiazol med 8 g (0,03 mol) N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin i me-10 thylenchlorid ved 20 timers omrøring ved stuetemperatur og 2 timers opvarmning til reflux. Reduktionen finder sted i 28 ml trifluoreddikesyre med 2,4 g (0,02 mol) triethylsilan. Råproduktet oprenses over en kiselgelsøj-le med toluen/ethylacetat = 7:3 som elueringsmiddel.
15 Udbytte: 1,7 g (28¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 55,01 H 5,49 N 6,10 S 6,99
Fundet : 55,20 5,60 6,30 7,20 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 4,775 ppm (t, IH) 20 δ * 4,810 pm (t, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 3:2-blanding af de diastereomere.
Eksempel 93 25 N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-acetamino-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med eksempel 32 ved omsætning 30 af 2,23 g (0,0085 mol) 2-acetylamino-4-bromacetyl-thia-zol med 2,26 g (0,0085 mol) N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl )-1-methylethylamin og 0,86 g (0,0085 mol) triethylamin i 30 ml methylenchlorid og 30 ml methanol i løbet af 20 timer ved stuetemperatur. Re- , 35 duktionen foregår i 9 ml trif luoreddikesyre med 1,48 g (0,0128 mol) triethylsilan. Råproduktet oprenses over en DK 168991 Bl 121 over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol (8:2) som elueringsmiddel.
Udbytte: 26¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 55,93 H 6,10 N 9,78 5 Fundet : 56,08 6,21 9,65 1K-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 7,63 ppm (s, IH) δ = 7,59 ppm (s, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:Ι-ΙΟ blanding af de diastereomere.
Eksempel 91 N-[2-(4-(6-hydroxyhexoxy) phenyl)-1-methylethyl]-2-{2-15 trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethanamin_
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin med l-(4-(6-hydroxyhexoxyphenyl)propan-2-on og derpå 20 følgende oprensning over en kiselgelsøjle med ethylace-tat/methanol (9,5:0,5) som elueringsmiddel.
Udbytte: 17,4¾ af det teoretiske.
Beregnet: C 56,49 H 6,55 N 6,27 S 7,18
Ftinde t : 56,32 6,47 6,34 7,28 25 1H-KMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 7,59 ppm (s, IH) 6 =* 7,55 ppm (s, IH)
Ifølge ^-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-blanding af de diastereomere.
DK 168991 B1 123 kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1 som elue-ringsmiddel.
Udbytte: 1 g (27¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 65-70°C.
5 Beregnet: C 58,18 H 6,27 N 9,69 S 7,33
Fundet : 57,90 6,40 9,49 7,48 ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 2:l-blanding aF de diastereomere.
10 Eksempel 94 N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-met hylet hyl] -2-hy-droxy-2- (2-methyl-oxazol-4-yl) ethanamin-dihvdrochlor id 15 Fremstilles analogt med eksempel 13 ved en omsæt ning af 0,7 g (0,005 mol) 2-hydroxy-2-(2-methyl-oxazol- 4-yl)ethanamin og 1,1 g (0,005 mol) l-(4-carbomethoxymethoxyphenyl )propan-2-on i 40 ml absolut methanol med 0,3 g (0,005 mol) eddikesyre og 0,32 g (0,005 mol) 20 natriumcyanborhydrid. Råproduktet oprenses over en ki-selgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1 som elue- ringsmiddel og ved fældning med etherisk saltsyre fremstilles dihydrochloridet.
Udbytte: 0,6 g (28¾ af det teoretiske).
25 Smeltepunkt: 160°C sintring, fra 168°C sønderdeling. Beregnet: C 51,30 H 6,21 N 6,64 S 16,84
Fundet : 51,50 6,10 6,76 16,57 1H-NMR-Spektrum (CDClg/CDøOD): δ = 7,49 ppm (d, IH) 30 δ = 7,51 ppm (d, IH)
Ifølge ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere.
DK 168991 B1 124
Eksempel 95 N-[2-(4-carbomethoxymet hoxypheny 1)-1-methylethyl]-2-(2- chlor-thiazol-4-yl)morpholln_ 5
Fremstilles analogt med eksempel 32 ved omsætning af 5 g (0,0208 mol) 2-chlor-4-bromacetyl-thiazol med 5,6 g (0,021 mol) N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxyme-thoxyphenyl)-l-methylethylamin i 200 ml acetone og 6,3 g 10 (0,063 mol) kaliumhydrogencarbonat i løbet af 20 timer ved stuetemperatur. Reduktionen foregår i 41 ml tri-fluoreddikesyre med 3,5 g (0,029 mol) triethylsilan over 24 timer. Råproduktet renses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1 som elueringsmiddel.
15 Odbytte: 1,2 g (16¾ af det teoretiske).
Beregnet: C 55,53 H 5,64 N 6,81
Fundet : 55,41 5,70 6,57 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): δ = 7,21 ppm (d, IH) 20 δ = 7,22 ppm (d, IH)
Ifølge ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 2:3-blanding af de diastereomere.
Eksempel 96 25 N. [2- (4-carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2- (2-^ami-no-thiazol-4-vl)morpholin-dihvdrochlorid_ 1/6 0 (0,0037 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxy-30 phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-acetamino-thiazol-4-yl)mor-pholin koges med reflux i 100 ml 18¾ saltsyre i 48 timer under nitrogen. Reaktionsopløsningen tilsættes 1,5 g aktivt kul, omrøres godt og filtreres. Derefter inddampes opløsningen og produktet tørres i vakuum over kaliumhy-35 droxid.
Udbytte: 1,66 g (100¾ af det teoretiske).
DK 168991 B1 125
Beregnet: C 47,99 H 9,32 N 8,32 S 7,11 Cl 15,76
Fundet : 48,20 9,45 8,99 7,18 15,78
Ifølge *H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en 2:l-blan-ding af de diastereomere.
5
Eksempel 97 N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin_ 10 0,55 g (0,0013 mol) N-[2-(4-carbomethoxymethoxy-phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin omrøres i 10 minutter i 4 ml methanol og 4 ml IN natronlud ved stuetemperatur. Derefter neutraliseres med 4 ml 15 IN saltsyre og produktet udvindes ved ekstraktion med methylenchlorid.
Udbytte: 0,52 g (100¾ af det teoretiske).
Smeltepunkt: 80-90°C (sønderdeling).
Beregnet: C 54,47 H 5,33 N 7,05 Cl 8,93 20 Fundet : 54,40 5,42 7,00 8,90
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en 2^-blanding af de diastereomere.
Eksempel 98 25 N-[2-(4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-vl)morpholin_
Fremstilles analogt med eksempel 71 ved omsætning 30 af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin med boran-tetrahydrofu-ran-kompleks (1 molær opløsning i tetrahydrofuran) i løbet af 60 timer.
Udbytte: 35¾ af det teoretiske.
35 1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): 6 = 7,209 ppm (d, IH) DK 168991 B1 126 δ = 7,228 ppm (d, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en 2:3-blan-ding af de didastereomere.
5 Eksempel 99 N-[2-{4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethylJ-2-(2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-vl)ethanamin_ 10 Fremstilles analogt med eksempel 71 med omsætning af N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin med boran-tetra-hydro fur ankomp1eks (1 molær opløsning i tetrahydrofuran) i løbet af 24 timer.
15 Udbytte: 20¾ af det teoretiske.
%-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): 6 = 7,195 ppm (d, IH) δ = 7,22 ppm (d, IH)
Ifølge ^-H-RMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-20 blanding af de diastereomere.
Eksempel 100 N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-25 2-(2-chlor-thiazol-4-vl)ethanamin_
Fremstilles analogt med eksempel 97 ved omsætning af N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin med IN natron-30 lud i methanol.
Udbytte: 0,19 g (100¾ af det teoretiske)
Smeltepunkt: 58-63°C.
Beregnet: C 51,82 H 5,16 N 7,55
Fundet : 51,75 5,22 7,58 N-[2-(4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-N-(2- hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4- 5 vDethanamin_ DK 168991 B1 127
Eksempel 101
Fremstilles analogt med eksempel 71 ved omsætning af N- [2- (4-carboxymethoxyphenyl) -1-me thylethyl] -N- (2- hydroxyethyl)-2-hydroxy~2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-10 yl)ethanamin i tetrahydrofuran med diboran i tetrahydro-furan og oprensning af basen over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 20:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 54¾ af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 52,52 H 5,80 N 6,45 15 Fundet : 52,19 5,72 6,39 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): 6 = 7,828 ppm (s, IH) 6 = 7,839 ppm (s, IH)
Der foreligger en 60:40-blanding af de diastereomere.
20
Eksempel 102 N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- piperidino-thiazol-4-vl)morpholin_ 25
Fremstilles analogt med eksempel 32 ved omsætning af 2,9 g (0,01 mol) 2-piperidino-4-bromacetyl-thiazol med 3,2 g (0,012 mol) N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-carbome-thoxyphenyl)-l-methylethylamin i 200 ml acetone i nær-30 værelse af 3 g (0,03 mol) kaliumhydrogencarbonat og derpå følgende reduktion i 60 ml trifluoreddikesyre med 2,9 g (0,076 mol) natriumborhydrid i løbet af 24 timer. Forbindelsen oprenses over en kiselgelsøjle med ethyl-acetat som elueringsmiddel, hvorved der fås en gul 35 olie.
Udbytte: 0,8 g (17¾ af det teoretiske).
DK 168991 B1 128
Beregnet: C 62,71 H 7,23 N 9,14 S 6,97
Fundet: 62,50 7,33 9,40 6,92
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
33:66-blanding af de diastereomere: 5 δ = 6,33 ppm (d, IH) δ = 6,44 ppm (d, IH)
Eksempel 103 10 N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-piperidino-thiazol-4-yl)ethanamin-hydro-chlorid_
Fremstilles analogt med eksempel 3 ved omsætning 15 af 2-piperidino-4-bromacetyl-thiazol med 2-{4-carbome-thoxymethoxyphenylj-l-methylethylamin og derpå følgende reduktion. Forbindelsen oprenses over en kiselgelsøjle med ethylacetat/methanol = 9:1 som elueringsmiddel, og basen omdannes til hydrochloridet med etherisk saltsyre.
20 Udbytte: 13¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: fra 100°C med sønderdeling.
Beregnet: C 51,16 H 6,56 N 8,29 S 6,32 Cl 14,01 Fundet : 51,80 6,83 8,17 6,48 13,72
Ifølge 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) foreligger en ca.
25 50:50-blanding af de diastereomere.
Eksempel 104 N-[2-(4-carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-30 (2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethanamin_ 0,54 g (0,030 mol) 2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethylenoxid opløses i 5 ml ethanol og tildryppes i løbet af 10 minutter til en kogende opløsning af 0,58 g 35 (0,0030 mol) 2-(4-carbomethoxyphenyl)-l-methylethylamin i 13 ml ethanol. Derefter koges i 5 timer med reflux, DK 168991 B1 129 . opløsningsmidlet sidestilleres og basen oprenses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 0,45 g (38¾ af det teoretiske).
5 Beregnet: C 52,57 H 4,93 N 7,21
Fundet : 52,34 5,11 7,11 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3/CD30D): δ = 7,58 ppm (s, IH) δ = 7,61 ppm (s, IH) 10 Der foreligger en ca. 50:50-blanding af diastereomere.
Eksempel 105 N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy-15 droxy-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-yl)ethanamin_
Fremstilles analogt med eksempel 104 ved omsætning af 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylenoxid med 2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamin og di-20 methylsulfoxid ved 90°C i løbet af 16 timer. Basen fås ved udrystning med ether og oprenses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1 som elueringsmiddel .
Udbytte: 24¾ af det teoretiske.
25 Beregnet: C 51,66 H 5,06 N 6,70
Fundet : 51,50 4,99 6,71 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 7,57 ppm (d, IH) δ = 7,61 ppm (d, IH) 30 Der foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere .
N- [Z- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) -1 -methy le thy l] -N- (2- hydroxyethyl) -2-hydroxy-2- (2-chlor-thiazol-4-yl) ethan- 5 amln_ DK 168991 B1 130
Eksempel 106
Fremstilles analogt med eksempel 30 ved omsætning af 2-chlor-4-bromacetylthiazol med N-(2-hydroxyethyl)-2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethylamin og 10 derpå følgende reduktion i methanol med natriumborhydrid ved stuetemperatur. Råproduktet oprenses over en kisel-gelsøjle med chloroform/ethylacetat/methanol = 10:9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 15¾ af det teoretiske.
15 Beregnet: C 53,92 H 6,29 N 6,99 S 8,00 Cl 8,84 Fundet : 53,68 6,30 6,57 7,61 8,72 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): 5 = 7,22 ppm (d, IH) δ = 7,11 ppm (d, IH) 20 1H-NMR-Spektrum ifølge (400 MHz) foreligger en ca. 1:1-blanding af de diasteromere.
Eksempel 107
25 N- [2- (4-methoxycarbonylmethoxyphenyl) -l-methylethyl] -(2-methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamin-dihydro-chlorid x 1,5 H2O
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning 30 af 2-methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin med 1-(4-methoxycarbonylmethoxyphenyl) propan-2-on og derpå følgende oprensning af basen ved søj lechromatografi på kiselgel med chloroform/methanol = 10/I som elueringsmiddel.
35 Udbytte: 58¾ af det teoretiske.
DK 168991 B1 131 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC13): δ = 4,40 ppm (dd, = CH-OMe) 6 = 4,44 ppm (dd, = CH-OMe)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding 5 af de diastereomere.
Den olieagtige base overføres ved hjælp af HCl/methanol i et skumagtigt hydrochlorid.
Smeltepunkt: 60-80°C.
Beregnet: (x 1,5 H2O) 10 C 47,69 H 6,53 N 5,86 S 6,70 Cl 14,82
Fundet : 47,77 6,68 6,01 7,07 14,98
Eksempel 108
15 N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-l-methylethYl]-2-methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin x 0,5 H2O
Fremstilles analogt med eksempel 16 ved omsætning af N- [2-(4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-20 2-methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin i methanol med IN natronlud. Efter neutralisering med ΙΝ-saltsyre inddampes i vakuum og derefter fordeles mellem chloroform og vand. Chloroformekstraktet inddampes i vakuum.
Den skumagtige inddampningsrest tørres ved 50°C/0,01 25 Torr.
Udbytte: 47¾ af det teoretiske.
Smeltepunkt: 80-90°C.
Beregnet: (x 0,50 H20) C 57,88 H 6,73 N 7,50 S 8,59 30 Fundet : 57,73 6,75 7,68 8,61 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 1,03 ppm (dd, =CH-Me) δ =1,08 ppm (dd,·=CH-Me)
Der foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereo-35 mere.
N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2- hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethan- 5 amin_ DK 168991 B1 132
Eksempel 109
Fremstilles analogt med eksempel 106 ved omsætning af 2-chlor-4-bromacetylthiazol med N-(2-hydroxy-ethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl-10 amin og derpå følgende reduktion ved 0°C. Råproduktet oprenses over en kiselgelsøjle med chloroform/ethyl-acetat = 3:17 som elueringsmiddel.
Udbytte: 12¾ af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 53,20 H 5,87 N 6,53 S 7,48 Cl 8,27 15 Fundet : 52,96 5,83 6,26 7,65 8,37 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): 5 = 7,22 ppm (d, IH) δ - 7,13 ppm (d, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding 20 af de diastereomere.
Eksempel 110 N-[2-(4-carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-25 (2-trifluormethvl-thiazol-4-vl)ethanamin_ g (0,0036 mol) 1-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-l-hydroxy-2-bromethan opløses i 20 ml ethanol, iblandes 15 g 2-(4-carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl-30 amin og opvarmes til reflux i 2 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres, destillationsresten optages i methylen-chlorid og udrystes med 2N natronlud. Den organiske fase tørres, inddampes og råproduktet oprenses over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 20:1 som 35 elueringsmiddel.
Udbytte: 0,9 g (65¾ af det teoretiske).
DK 168991 B1 133 . Beregnet: C 52,57 H 4,93 N 7,21
Fundet : 52,27 5,04 7,17 *H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 7,58 ppm (s, IH) 5 δ = 7,61 ppm (s, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere.
Eksempel 111 10 N-[2-(4-(2-ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxy-2-(2-trifluormethvl-thiazol-4-yl)ethanamin
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsæt-15 ning af 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin med 1-(4-(3-ethoxyethoxy)-phenyl)propan-2-on og derpå følgende oprensning af råproduktet over en ki-selgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 95:5 som elueringsmiddel.
20 Udbytte: 34¾ af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 54,53 H 6,02 N. 6,69 S 7,66
Fundet : 54,45 6,12 6,71 7,63 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ = 7,60 ppm (s, IH) 25 δ = 7,57 ppm (s,· IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere.
DK 168991 B1 134
Eksempel 112 N-[2-(4-(2-ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethylJ-2-(2-tri- f luormethvl-thiazol-4-vl) morpholin_ 5
Fremstilles analogt med eksempel 87 ved omsætning af N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-(2-ethoxyethoxy)phenyl)-1- methylethylamin med 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thia-zol i nærværelse af kaliumhydrogencarbonat, derpå føl-10 gende reduktion og oprensning af råproduktet over en ki-selgelsøjle med toluen/methylacetat = 8:2 som eluerings-middel.
Udbytte: 35¾ af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 56,74 H 6,12 N 6,30 S 7,21 15 Fundet : 56,65 6,21 6,15 7,30 ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3/CD3OD): δ - 7,60 ppm (s, IH) δ = 7,57 ppm (s, IH)
Ifølge ^H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding 20 af de diastereomere.
Eksempel 113 N-[2-(4-(2-ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hy-25 droxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin_;_
Fremstilles analogt med eksempel 106 ved omsætning af 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol med N-(2-30 hydroxyethyl)-2-(4-(2-ethoxyethoxy)phenyl)-1-methyl- ethylamin i nærværelse af kaliumhydrogencarbonat, derpå følgende reduktion med natriumborhydrid i iseddike og oprensning af råproduktet over en kiselgelsøjle ined to-luen/ethylacetat = 6:4 som elueringsmiddel.
35 Udbytte: 37¾ af det teoretiske, olie.
DK 168991 B1 135
Beregnet: C 54,53 H 6,32 N 6,06 S 6,93
Fundet : 54,41 6,76 5,95 7,15 *H-NMR-Spektrum (400 MHg) (CDC13/CD30D): δ = 7,60 ppm (s, IH) 5 δ = 7,49 ppm (s, IH)
Ifølge -^H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 3:2-blanding af de diastereomere.
Eksempel 114 10 N-[2-(4-(2-phenethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hy-droxy-2-(2-trifluormethyl-thla2ol-4-vl)ethanamln_
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning 15 af 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin og 1-(4-(2-phenethoxy)phenyl)propan-2-on og derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle med me-thylenchlorid/ethanol = 8:2 som elueringsmiddel.
Udbytte: 43¾ af det teoretiske, olie.
20 Beregnet: C 60,71 H 5,91 N 5,66 S 6,48
Fundet : 60,55 6,03 5,71 6,80 ^H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC13/CD30D): δ = 7,62 ppm (s, IH) δ = 7,55 ppm (s, IH) 25 Ifølge 1H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere.
Eksempel 115 30 N-[2-(4-(2-phenethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin_
Fremstilles analogt med eksempel 87 ved omsætning af N-(2-hydroxyethyl)-2-(4-(2-phenethoxyethoxy)phenyl)-35 1-methylethylamin med 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol i nærværelse af kaliumhydrogencarbonat, derpå DK 168991 B1 136 følgende reduktion og oprensning af råproduktet over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = : som elueringsmiddel.
Udbytte: % af det teoretiske, olie.
5 Beregnet: C 62,29 H 6,00 N 5,38 S 6,16
Fundet : 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC13/ ): 6 = ppm ( ) δ = ppm ( ) 10 Ifølge ^-H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere.
Eksempel 116 15 N-[2-(4-(2-phenethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl] -N-(2-hydroxyethyl) -2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol- 4-vi)ethanamin_
Fremstilles analogt med eksempel 106 ved omsæt-20 ning af 2-trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol med N-(2-hydroxyethyl) -2- (4- (2-phenethoxyethoxy) phenyl) -1-me-thylethylamin i nærværelse af kal iumhydr ogencar bonat, derpå følgende reduktion og oprensning af råproduktet over en kiselgelsøjle med methylenchlorid/methanol = 25 : som elueringsmiddel.
Udbytte: % af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 60,21 H 6,18 N 5,20 S 5,95
Fundet : 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC13/ ): 30 δ = ppm ( ) δ = ppm ( )
Ifølge ^-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere.
137
Eksempel 117 DK 168991 B1 N-[2-(4-(3-hydroxypropoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hy- droxv-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-vl)ethanamin_ 5
Fremstilles analogt med eksempel 13 ved omsætning af 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethana min med 1-(4-(3-hydroxypropoxy)phenyl)propan-2-on og derpå følgende oprensning af basen over en kiselgelsøjle 10 med ethylacetat/methanol = 9:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 33¾ af det teoretiske, olie.
Beregnet: C 53,46 H 5,73 N 6,93
Fundet : 53,34 5,88 6,78 ^•H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCI3CD3OD) : 15 δ m 7,57 ppm (s, IH) δ - 7,60 ppm (s, IH)
Ifølge 1H-NMR-Spektrum foreligger en ca. 50:50-blanding af de diastereomere.
20 Eksempel I
Dragé med 10 mg N- [-(2-( 4-carbomethoxymethoxyphenyl )-l-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trif luorme thyl-thiazol-4- vl)ethanamin_ 25
Sammensætning: 1 dragé indeholder: (1) Aktiv substans 10,0 mg 30 (2) Mælkesukker 69,0 mg (3) Majsstivelse 35,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg DK 168991 B1 138
Fremstilling: (1) + (2) + (3) blandes og befugtes med (4) i en vandig opløsning. Den fugtige masse passeres gennem en si med 1,6 mm maskevidde og tørres ved 45°C i cirkula-5 tionstørreskab. Det tørrede granulat passeres gennem en si med 1 mm maskevidde og blandes med (5). Den færdige blanding sammenpresses til dragåkerner.
Kernevægt: 12 0,0 mg 10 Diameter: 7,0 mm
Krumningsradius: 6,0 mm
Den således fremstillede dragékerne overtrækkes på kendt vis med et lag, som i det væsentligste består 15 af sukker og talkum. Dette lag kan også indeholde farve-udtræk. De færdige drageer poleres med voks.
Dragévægt: 180,0 mg.
Eksempel II
20
Dragé med 50 mg N-[2-(4-carbpmethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin_ 25 Sammensætning: 1 dragé indeholder: (1) Aktiv substans 50,0 mg (2) Mælkesukker 110,8 mg 30 (3) Majsstivelse 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,2 mg 220,0 mg DK 168991 B1 139
Fremstilling:
Fremstillingen følger analogt eksempel I.
Kernevægt: 220,0 mg 5 Diameter: 9,0 mm
Krumningsradius: 8,0 mm
Dragévægt: 300,0 mg
Eksempel III
10
Tabletter med 150 mg N-[2-(carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)-ethanamin_ 15 Sammensætning: 1 tablet indeholder: (1) Aktiv substans 150,0 mg (2) Mælkesukker 86,0 mg 20 (3) Majsstivelse 50,8 mg (4) Mikrokrystallinsk cellulose 25,0 mg (5) Polyvinylpyrrolidon 7,0 mg (6) Magnesiumstearat 1,2 mg 320,0 mg 25
Fremstilling: (1) + (2) + (3) + (4) + (5) blandes og fugtes med vand. Den fugtige masse passeres gennem en si med 1,6 mm maskevidde og tørres ved 45 °C. Det tørrede granulat pas-30 seres nok engang gennem den selvsamme si og blandes med (6). Fra den færdige blanding presses tabletter.
Tabletvægt: 320,0 mg
Diameter : 10,0 mm 35
Tabletterne forsynes med en delekærv, så de kan halveres.
DK 168991 B1 140
Eksempel IV
Hård gelatinekapsel med 100 mg N-[2-(4-carbomethoxymetho-xyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-5 thiazol-4-vl)ethanamin_
Sammensætning: 1 kapsel indeholder: 10 Kapselhylster: Hård gelatinekapsel størrelse 3
Kapselindholdsstoffer: (1) Aktiv substans 100,0 mg 15 (2) Lactose x 1H20 38,0 mg (3) Tørret majsstivelse 60,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg
Kapselfyldvægt: 200,0 mg 20 (5) Destilleret vand q.s.
Fremstilling:
En lille del lactose opløses til ca. 10¾ opløsning i destilleret vand (granuler ingsvæske)'. Det aktive 25 stof, resten af lactosen såvel som majsstivelsen blandes og gennemfugtes med granuleringsvæsken. Massen passeres, tørres og efter nok engangs passering blandes den homogent med magnesiumstearat. Det fintkornede granulat fyldes på en egnet maskine i kapsler.
141
Eksempel V
DK 168991 B1 Hård gelatinkapsel med 200 mg N-[2-(4-carbomethoxymetho-xyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-5 thiazol-4-yl)ethanamin_
Sammensætning:
Kapselhylster: Hård gelatinkapsel størrelse 1 10
Kapselindholdsstoffer: (1) Aktiv substans 200,0 mg (2) Lactose x 1H20 47,0 mg 15 (3) Tørret majsstivelse 70,0 mg (4) Magnesiumstearat 3,0 mg
Kapselfyldvægt: 320,0 mg (5) Destilleret vand g.s.
20
Fremstilling:
En lille del lactose opløses til ca. 10¾ opløsning i destilleret vand (granuleringsvæske). Aktive stoffer, resten af lactosen såvel som majsstivelse blan-25 des og gennemfugtes med granuleringsvæsken. Massen passeres, tørres og efter nok engangs passering blandes den homogent med magnesiumstearat. Det fintkornede granaulat fyldes på en egnet maskine i kapsler.

Claims (32)

142 DK 168991 B1
1. Substituerede thiazoler og oxazoler med den almene formel I:
5 OR3 r4 >(I) r2 10 hvori A er en eventuelt med methyl- eller ethylgrupper monoeller disubstitueret n-alkylengruppe med 2 eller 3 car-15 bonatomer, X er et oxygen- eller svovlatom, er et hydrogen- eller halogenatom, en trifluorme-20 thyl-, alkyl-, phenyl- eller piperidinogruppe eller en eventuelt med en eller to alkylgrupper eller en alkano-yl- eller benzoylgruppe substitueret aminogruppe, R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, 25 R3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, som i 2- eller 3-stilling kan være substitueret med en hydroxygrup-pe, eller R3 sammen med R4 er en alkoxycarbonylmethylen-gruppe eller en ethylengruppe, hvor methylengruppen i 30 nabostilling til O-atomet kan være erstattet med en car-bonylgruppe, R4 er et hydrogenatom, en eventuelt med en phenyl-, car-boxy- , alkoxycarbonyl- eller cyanogruppe eller i 2- el-35 ler 3-stilling med en hydroxygruppe substitueret alkyl- DK 168991 B1 143 gruppe eller en alkenylgruppe og R5 er en hydroxy-, alkoxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylamino-5 carbonylgruppe, en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonato-mer, som i endestilling er substitueret med en carboxy-, alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylaminocarbonylgruppe, en alkoxygruppe med 2 til 7 carbonatomer, som i endestilling er substitueret 10 med en hydroxy-, alkoxy-, phenylalkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-eller hexamethyleniminogruppe, eller en eventuelt med en alkylgruppe substitueret ethenylengruppe, som i endestilling er substitueret med en carboxy-, alkoxycarbo-15 nyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylaminocarbonylgruppe , hvorhos alle foran nævnte alkyl-, alkoxy- eller alkano-ylgrupper, såfremt intet andet er anført, hver kan inde-20 holde 1 til 3 carbonatomer og de foran nævnte alkenyl-grupper 3 til 5 carbonatomer, deres optiske isomere og deres diastereomere såvel som deres syreadditionssalte.
2. Substituerede thiazoler og oxazoler med den almene formel I ifølge krav 1, hvori 25 A er en eventuelt med en methylgruppe' substitueret ethylen- eller n-propylengruppe, X er et oxygen- eller svovlatom, 30 er et hydrogen- eller chloratom, en alkylgruppe med l til 3 carbonatomer, en trifluormethyl-, phenyl-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, piperidino-, acetylamino-eller benzoylaminogruppe, 35 R2 er et hydrogenatom eller en methylgruppe, DK 168991 B1 144 R3 er et hydrogenatom eller en methylgruppe eller R3 og R4 tilsammen en methoxycarbonylmethylengruppe eller en ethylengruppe, hvor methylengruppen i nabostilling til 5 O-atomet kan være erstattet med en carbonylgruppe, R4 er et hydrogenatom, en methyl-, 2-hydroxy-ethyl-, carboxymethyl-, carbethoxymethyl- eller benzylgruppe og
10 Rg er en hydroxy-, methoxy-, carboxy-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, carboxymethoxy-, methoxycarbonylmethoxy-, ethoxycarbonylmethoxy-, aminocarbonylmethoxy-, methylaminocarbonylmethoxy-, 2-hydroxy-ethoxy-, 2-ethoxy-ethoxy-, 2-phenethoxy-etho-15 xy-, 2-amino-ethoxy-, 2-methylamino-ethoxy-, 2-(l-pipe-ridino)-ethoxy-, 6-hydroxy-n-hexoxy- eller 2-carbome-thoxy-l-methyl-ethenylgruppe, deres optiske isomere og deres diastereomere såvel som deres syreadditionssalte.
3. Substituerede thiazoler og oxazoler ifølge 20 krav 1, og med den almene formel la: OR R CH, j 31 j 41 j D _ ,N CH-CH9-N-CH-CH9-f V^i , (la) hvori Rl;L betyder et chloratom, en methyl- eller trifluorme-thylgruppe, 30 R31 er et hydrogenatom eller R31 og R41 tilsammen er ethy-len- eller methoxycarbonylmethylengruppe, R41 er et hydrogenatom, en methyl-, 2-hydroxy-ethyl- el-35 ler carbethoxymethylgruppe, og DK 168991 B1 145 R51 er en carboxymethoxy-, carbomethoxymethoxy-, ethoxy-• carbonylmethoxy-, aminocarbonylmethoxy-, methylamino- carbonylmethoxy-, 2-methylamino-ethoxy-, 2-hydroxy-eth oxy- eller 2-carbomethoxy-l-methyl-ethenylgruppe, deres 5 optiske isomere og deres diastereomere såvel som deres syreadditionssalte.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphe-nyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thia- 10 zol-4-yl)ethanamin, dens optiske isomere og diastereomere samt dens syreadditionssalte.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpho- 15 lin, dens optiske isomere og diastereomere samt dens syreadditionssalte .
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[2-(4-carbomethoxymethoxyphe-nyl)-l-methylethyl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-2-(2- 20 trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin, dens optiske isomere og diastereomere samt dens syreadditionssalte.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[2-(4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)- l-methylethyl]-2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, 25 dens optiske isomere og diastereomere samt dens syreadditionssalte.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[2-(4-(2-carbomethoxy-l-methyl-ethenyl) phenyl) -1-methyl-ethyl ] -5- (2-trifluormethyl- 30 thiazol-4-yl)2-oxazolidin-carboxylsyre-methylester, dens optiske isomere og diastereomere samt dens syreadditionssalte.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-l- 35 methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin, dens optiske isomere og diastereomere samt dens syreadditionssalte. DK 168991 B1 146
10. Fysiologisk acceptable salte af forbindélser-ne ifølge kravene 1 til 9 med uorganiske eller organiske syrer.
11. Lægemiddel, kendetegnet ved, at 5 det indeholder en forbindelse ifølge kravene l til 9 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt ifølge krav 10 ved siden af eventuelt et eller flere inerte bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
12. Anvendelse af forbindelserne ifølge kravene 1 10 til 10 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af diabetes mellitus, adipositas og til behandling og profylakse af atherosklerotiske forandringer.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel ifølge krav 11, kendetegnet ved, at en 15 forbindelse ifølge kravene 1 til 10 på ikke kemisk måde indarbejdes i et eller flere inerte bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af thiazoler og oxazoler ifølge kravene 1 til 10, kendeteg- 20. e t ved, at a) en forbindelse med den almene formel II: n 9¾ Rl C 3 CH-CH2-Z1 .(II) 25 R2 omsættes med en forbindelse med den almene formel III: 30 Z2 ~ A-<fyR5 .(III) 35. hvilke formler til R3, A og X er defineret som i kravene 1 til 9, 147 DK 168991 B1 Z^ er en nukleofil udtrædelsesgruppe, og z2 en R4-NH-gruppe eller
5 Z2 er en nukleofil udtrædelsesgruppe, og ζχ en r4-nh-gruppe, hvor R4 er defineret som i kravene 1 til 9, og r5' har den samme betydning som nævnt for R5 i kravene 1 til 9, idet dog R5‘ ikke kan være nogen af de i kravene 1 til 9 nævnte alkoxycarbonylmethoxygrupper, og en i 10 gruppen R5 indeholdt carboxy-, amino- eller alkylamino-gruppe kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, hvorefter eventuelt en anvendt beskyttelsesgruppe fjernes, eller 15 b) en eventuelt i reaktionsblandingen dannet Schiff'sk base med den almene formel IV: r2 hvori R1# R2 og X er defineret som i kravene l til 9, og 25 Y betyder en gruppe med formlen ORj Rg -ch-ck2-LaV 'c:=' eller -C 0-CH=N-A^~y^ 35 i hvilke DK 168991 B1 148 R3 og A er defineret som i kravene 1 til 9 R5" har de samme betydninger som nævnt for R5 i kravene 1 til 9, dog således, at en i gruppen R5 indeholdt ami-5 no- eller alkylaminogruppe kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og Rg sammen med et hydrogenatom ved nabocarbonatomet i gruppen A betyder en yderligere binding, reduceres, hvorpå eventuelt en anvendt beskyttelsesgruppe fjernes, 10 eller c) en carbonylforbindelse med den almene formel V:
15 Z3 .(y> hvori 20. er defineret som i kravene 1 til 9, Rg" har den samme betydning som R5 i kravene 1 til 9, dog således, at en i gruppen R5 indeholdt amino- eller alkylaminogruppe kan være beskyttet af en beskyttelsesgruppe, og Z3 sammen med et hydrogenatom på nabocarbon-25 atomet i gruppen A betyder et oxygenatom, underkastes reduktiv aminering, i nærværelse af et egnet reduktionsmiddel, med et amin med den almene formel VI: OR-z R4
30 R-I -jj-CH-CH2-N-H , (VI) r2 hvori
35 Rj^ til R4 og X er defineret som i kravene 1 til 9, 1.49 DK 168991 B1 hvorefter eventuelt en anvendt beskyttelsesgruppe fjernes, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene for-5 mel I, hvori R3 betyder et hydrogenatom, reduceres en eventuelt i reaktionsblandingen dannet forbindelse med den almene formel Vil: i4
10 R —^ ^—CO-CH^^ 5 i (VII) X R2 hvori
15 A, X, R-l, R2 og R4 er defineret som i kravene l til 9, og R5" betyder det samme som R5 i kravene 1 til 9, dog således, at en i gruppen R5 indeholdt amino- eller alkyl-20 aminogruppe kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, hvorefter eventuelt en anvendt beskyttelsesgruppe fj ernes, eller e) til fremstilling af forbindelser med den almene for-25 mel I, hvori R3 og R4 tilsammen danner en alkoxycarbo- nylmethylengruppe, omsættes en forbindelse med den almene formel VIII: N °H H
30 R1——LcH^-^T 5 ,{VIII) X *2 hvori
35 A, X, Rx og R2 er defineret som i kravene 1 til 9 og DK 168991 B1 150 R5" betyder det samme som R5 i kravene 1 til 9, dog således, at en i gruppen Rg indeholdt amino- eller alkyl-aminogruppe kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med den almene formel IX: 5 O = H - COOR7 (IX) hvori Ry betyder en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, 10 hvorefter eventuelt en anvendt beskyttelsesgruppe fraspaltes, eller f) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori Rg er en alkoxygruppe med 1 til 3 carbon-15 atomer, en alkoxygruppe med i til 6 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en carboxy-, alkoxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylaminocarbonylgruppe, eller en alkoxygruppe med 2 til 7 carbonatomer, som i endestilling er substitueret 20 med en hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamin-, dialkyl-amino-, pyrrolidino-, piperidino- eller hexamethylenimi-nogruppe, omsættes en forbindelse med den almene formel X: OR R4" /'ί 1 3 1 »WJ . (X) \^\ \-' r2 30 hvori A, X og Rj til R3 er defineret som i kravene 1 til 9 og R4" betyder det samme som R4 i kravene 1 til 9 eller en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, 35 med en forbindelse med den almene formel XI: DK 168991 B1 151 Z4 - r8 (XI) hvori Rg betyder en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en 5 alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en carboxy-, alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialkylamino-carbonylgruppe, eller en alkoxygruppe med 2 til 7 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en 10 hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino- eller hexamethyleniminogruppe, og Z4 er en nukleofil udtrædelsesgruppe, så som et halogen-15 atom eller en sulfonyloxygruppe, eller Z4 betyder sammen med et β-hydrogenatom på gruppen Rg et oxygenatom, hvorpå eventuelt en anvendt beskyttelsesgruppe fraspaltes, eller 20 g) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 betyder et hydrogenatom, reduceres en forbindelse med den almene formel XII: OR," R4 25 /S i I /rj^R s R1 —<ζ β— CH-CO-H-A·^ 'y , (XII) R2 30 hvori A, X, Rj, R2 og R4 er som defineret i kravene 1 til 9 og R3" betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller h) til fremstilling af forbindelser med den almene for-35 mel I, hvori R5 betyder eller indeholder en alkoxycarbo-nyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller dialky- DK 168991 B1 152 laminocarbonylgruppe, omsættes en forbindelse med den almene formel XIII: or3 r4 ,mo r2 10 hvori R2 til R4, a og X er defineret som i kravene 1 til 9 og Rg" · betyder en carboxygruppe eller en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, som i endestilling er substitueret med en carboxygruppe, eller reaktive derivater der-15 af, med en forbindelse med den almene formel XIV: H - R9 (XIV) hvori
20 Rg betyder en alkoxy-, amino-, alkylamino- eller dial-kylaminogruppe, hvor hver gang alkyl- eller alkoxydelen kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, eller i) til fremstilling af forbindelser med den almene for-25 mel I, hvori R4 betyder en eventuelt med en phenyl-, carboxy-, alkoxycarbonyl- eller cyanogruppé eller i 2-eller 3-stilling med en hydroxygruppe substitueret al-kylgruppe eller en alkenylgruppe, omsættes en forbindelse med den almene formel XV: DK 168991 B1 153 OH3 H R1 >(xv) r.2 hvori A, X og Rj til R3 er defineret som i kravene 1 til 9 og 10 R5"" har den samme betydning som Rg i kravene 1 til 9, dog således, at en i gruppen R5 indeholdt amino- eller alkylaminogruppe om nødvendigt kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med den almene 15 formel XVI: Z5 - R4"' (XVI) hvori R4,m bortset fra hydrogenatomet har den samme be-20 tydning som de for R4 nævnte og Z5 er en nukleofil udtrædelsesgruppe eller Zg sammen med et a- eller β-hydrogenatom i alkylresten R4'" betyder et oxygenatom, hvorefter eventuelt en anvendt beskyttelsesgruppe fraspaltes, eller 25 k) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori Rg og R4 tilsammen betyder en ethylengrup-pe, reduceres en eventuelt i reaktionsblandingen dannet forbindelse med den almene formel XVII: DK 168991 B1 154 ho-ch2
5 R1 -^~C°-CR^-A~{^ 5 .(»ID R2 $ hvori
10 A, X, 1*2, R2 og Rg er som defineret i kravene 1 til 9, eller forbindelsens cykliske halvacetal, eller 1. til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 og R4 tilsammen betyder en ethylengrup-15 pe, i hvilken methylengruppen i nabostilling til O-atomet er erstattet med en carbonylgruppe, omsættes en forbindelse med den almene formel XVIII: OH H 20 /"-i 1 1 -/ 4-CH-CH2-N-AH^J^ .(XVIII) r2 25 hvori A, X, Rj_, R2 og Rg er defineret som i kravene 1 til 9, med et halogenacetylhalogenid eller en halogenéddike-ester, eller 30 m) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 og R4 tilsammen betyder en ethylengrup-pe, reduceres en forbindelse med den almene formel XIX: i DK 168991 B1 155 MØf '5 .«=» R2 ' ' hvori A, X, R1# R2 og R5 er defineret som i kravene 1 til 9, 10 eller n) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 og R4 tilsammen betyder en ethylengrup-pe, i hvilken methylengruppen i nabostilling til O-ato- 15 met er erstattet med en carbonylgruppe, cykliseres en eventuelt i reaktionsblandingen dannet forbindelse med den almene formel XX: COOH
20 OH CH, r ,1*--. > i 2 JT^' 5 **1 -f ch-ch2-n-a-^J fUx) r2 25 hvori A, X, R·^, R2 og Rg er defineret som i kravene 1'til 9, eller dens reaktive derivater såsom dens estere eller halogenider, eller 30 o) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R1 betyder et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormethyl- eller alkylgruppe og R3 et hydrogen-atom, omsættes en forbindelse med den almene formel XXI: DK 168991 B1 156 O / \ R1f—£ -f-CH - CH2 ,(XXI)
5 R2 X ♦ hvori X og R2 er defineret som i kravene 1 til 9, og bety- ? der et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormethyl-10 eller alkylgruppe, med en amin med den almene formel XXII: 15 ^N-A—5 ,(mi) hvori A, R4 og R5 er defineret som i kravene 1 til 9, 20 hvorefter, om ønsket, en således opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R5- betyder eller indeholder en alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl-eller dialkylaminocarbonylgruppe, og/eller Rx betyder en 25 med en alkanoyl- eller benzoylgruppe substitueret amino-gruppe, ved hydrolyse omdannes til en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R5 betyder eller indeholder en carboxygruppe, og/eller R^ betyder en ami-nogruppe, 30 ! og/eller en således opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R5 betyder en med en carboxy-, alkoxycarbonyl- , aminocarbonyl-, alkylaminocarbonyl- eller ' dialkylaminocarbonylgruppe substitueret alkoxygruppe, 35 ved reduktion med et egnet metalhydrid overføres i en forbindelse med den almene formel I, hvori den oven- DK 168991 B1 157 nævnte substituerede alkoxygruppe i stedet for carbonyl-gruppen indeholder en methylengruppe og/eller en således opnået forbindelse med den almene 5 formel I, hvori R3 betyder en alkylgruppe og/eller Rg en af de i kravene 1 til 7 nævnte alkoxygrupper, ved et-herspaltning omdannes til en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R3 betyder et hydrogenatom, og/eller R5 betyder en hydroxygruppe eller en med en 10 hydroxygruppe substitueret alkoxygruppe, og/eller en således opnået forbindelse med den almene formel I opspaltes i dens optiske isomere og diastereo-mere 15 og/eller en således opnået forbindelse med den almene formel I overføres i dens syreadditionssalte, især i dens fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
15. Substituerede thiazoler og oxazoler med den 20 almene formel 1' 0—CH2—-CO Rl —CH-CH2’N"A —Q 5 <l'>
25 R2 hvori A, X, Rlr R2 og R5 er som defineret i krav 1 til 9, deres optiske isomere og deres diastereomere samt deres syreadditionssalte.
DK127487A 1986-03-13 1987-03-12 Substituerede thiazoler og oxazoler, lægemiddel indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, samt substituerede thiazoler og oxazoler med mellemproduktanvendelse DK168991B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3608290 1986-03-13
DE19863608290 DE3608290A1 (de) 1986-03-13 1986-03-13 Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19863621775 DE3621775A1 (de) 1986-03-13 1986-06-28 Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3621775 1986-06-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK127487D0 DK127487D0 (da) 1987-03-12
DK127487A DK127487A (da) 1987-09-14
DK168991B1 true DK168991B1 (da) 1994-07-25

Family

ID=25841907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK127487A DK168991B1 (da) 1986-03-13 1987-03-12 Substituerede thiazoler og oxazoler, lægemiddel indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, samt substituerede thiazoler og oxazoler med mellemproduktanvendelse

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5457205A (da)
EP (1) EP0239815B1 (da)
JP (1) JPH0784446B2 (da)
KR (1) KR870008876A (da)
CA (1) CA1296002C (da)
DE (2) DE3621775A1 (da)
DK (1) DK168991B1 (da)
ES (1) ES2040215T3 (da)
FI (1) FI87777C (da)
GR (1) GR3002839T3 (da)
HK (1) HK106494A (da)
HU (1) HU196974B (da)
IE (1) IE59800B1 (da)
IL (1) IL81874A (da)
MX (1) MX9202818A (da)
NO (1) NO172849C (da)
PH (1) PH23996A (da)
PL (1) PL154772B1 (da)
PT (1) PT84462B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3805382A1 (de) * 1988-02-20 1989-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Verwendung von thiazolen zur leistungssteigerung bei tieren
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US5576442A (en) * 1991-07-22 1996-11-19 Pfizer Inc. Process and chiral intermediates for thiazole antidiabetics
AU7084294A (en) * 1993-07-14 1995-02-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-acetylthiazoline oxime derivative
US6472387B1 (en) 1996-10-07 2002-10-29 Eli Lilly And Company Methods of using compounds as neuro-protective agents
PT971709E (pt) 1996-10-07 2003-09-30 Lilly Co Eli Novos compostos uteis como agentes neuro-protectores
US6121288A (en) * 1996-11-08 2000-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
IL135433A0 (en) 1997-10-06 2001-05-20 Lilly Co Eli Novel compounds useful as neuro-protective agents
US5972099A (en) * 1997-12-17 1999-10-26 Bayer Corporation Process for preparing organic pigment compositions
US6121300A (en) * 1998-11-10 2000-09-19 Wagle; Dilip R. Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts
ES2234929T3 (es) * 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
CN101912380A (zh) * 2003-04-15 2010-12-15 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
JP4697973B2 (ja) 2003-04-22 2011-06-08 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP6063948B2 (ja) * 2011-10-27 2017-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ベータ３アゴニストおよび中間体を製造するプロセス
US10791890B2 (en) 2018-03-27 2020-10-06 Omachron Intellectual Property Inc. Surface cleaning apparatus

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3225042A (en) * 1962-07-31 1965-12-21 Lilly Co Eli Hydroxymorpholines
US3514465A (en) * 1966-12-30 1970-05-26 Degussa Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones
LU69079A1 (da) * 1973-12-27 1975-08-20
DD144050A5 (de) * 1978-06-05 1980-09-24 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminoalkoholen
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
GB8418657D0 (en) * 1984-07-21 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62226971A (ja) 1987-10-05
IL81874A (en) 1991-01-31
NO172849C (no) 1993-09-15
ES2040215T3 (es) 1993-10-16
DE3771541D1 (de) 1991-08-29
PT84462A (de) 1987-04-01
NO871028L (no) 1987-09-14
GR3002839T3 (en) 1993-01-25
PL154772B1 (en) 1991-09-30
NO871028D0 (no) 1987-03-12
PT84462B (pt) 1989-10-04
MX9202818A (es) 1992-06-30
DE3621775A1 (de) 1988-01-07
FI87777C (fi) 1993-02-25
KR870008876A (ko) 1987-10-21
NO172849B (no) 1993-06-07
FI871052A (fi) 1987-09-14
HU196974B (en) 1989-02-28
CA1296002C (en) 1992-02-18
EP0239815B1 (de) 1991-07-24
IL81874A0 (en) 1987-10-20
PL264545A1 (en) 1988-07-21
IE870644L (en) 1987-09-13
HK106494A (en) 1994-10-14
DK127487D0 (da) 1987-03-12
FI87777B (fi) 1992-11-13
PH23996A (en) 1990-02-09
US5604225A (en) 1997-02-18
FI871052A0 (fi) 1987-03-11
DK127487A (da) 1987-09-14
HUT44246A (en) 1988-02-29
EP0239815A1 (de) 1987-10-07
JPH0784446B2 (ja) 1995-09-13
US5457205A (en) 1995-10-10
IE59800B1 (en) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168991B1 (da) Substituerede thiazoler og oxazoler, lægemiddel indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, samt substituerede thiazoler og oxazoler med mellemproduktanvendelse
JP4276074B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
RU2174121C2 (ru) Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
ES2469837T3 (es) Derivados de isoxazol y su uso como potenciadores de los receptores metabotr�picos de glutamato
LU86051A1 (fr) 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazines analgesiques
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
NO341476B1 (no) Aktiveringsmiddel for proksisomproliferatoraktivert reseptor 
EP0137242B1 (en) (substituted) phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
RU2287529C2 (ru) Новые гетероциклические производные и их медицинское использование
CZ378497A3 (cs) Deriváty oxazolidinonu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
US4886814A (en) Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines
US4277609A (en) Sydnone imines
US6555536B2 (en) Biologically active 4H-benzo [1,4]oxazin-3-ones
JPH0625178B2 (ja) アミノケトン誘導体及びその用途
US5219852A (en) Substituted thiazoles and oxazoles and pharmaceutical compositions and methods thereof
US6908908B2 (en) Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones
WO2002006250A1 (en) Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
AU595865B2 (en) Substituted thiazoles and oxazoles
KR950006714B1 (ko) 치환된 티아졸 및 옥사졸
BE896159A (fr) 1h-pyrazolo (1,5,-a) pyrimidines substituees et leur preparation
AU663595B2 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP1280783A2 (en) Methods of treatment using benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators