KR870008876A - 치환된 티아졸 및 옥사졸 및 그의 제조방법 - Google Patents

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후르나우스 루돌프
사우터 로베르트
볼프강그렐
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디터라우딘, 게르하르트 후버
닥터 칼토매 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프통
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Abstract

내용 없음

Description

치환된 티아졸 및 옥사졸 및 그의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (44)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 티아졸 및 옥사졸 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
    상기식에서,
    A는 메틸 또는 에틸그룹으로 임의로 일치환 또는 이치환 되는 탄소수 2 또는 3의 n-알킬렌그룹이고,
    X는 산소 또는 황원자이며,
    R1은 수소 또는 할로겐원자, 트리플루오로메틸, 알킬, 페닐 또는 피페리디노 그룹이거나 1개 또는 2개의 알킬그룹 또는 1개의 알카노일 또는 벤조일 그룹으로 임의치환되는 아미노 그룹이고,
    R2는 수소원자 또는 알킬 그룹이며,
    R3는 수소원자, 또는 2-또는 3-위치에서 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있는 알킬 그룹이거나, 또한 R3가 R4와 함께는 N 또는 O원자에 인접한 메틸렌그룹이 카보닐 그룹으로 치환될 수 있는 알콕시카보닐메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이고,
    R4는 수소원자이거나, 페닐, 카복실, 알콕시카보닐 또는 시아노 그룹으로 임의치환되거나, 2- 또는 3-위치에서 하이드록실 그룹으로 임의치환되는 알킬그룹이거나, 알케닐그룹이며,
    R5는 하이드록실, 알콕시, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬 아미노카보닐 그룹이거나, 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹으로 치환되는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이거나, 말단 하이드록실, 알콕시 페닐알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헬사메틸렌이미노 그룹으로 치환되는 탄소수 2 내지 7의 알콕시 그룹이거나, 알킬그룹으로 임의치환되고 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹으로 치환되는 에틸렌그룹이고,
    달리 언급이 없는 한, 상기한 알킬, 알콕시 또는 알카노일그룹은 각기 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있고, 상기한 알케닐 그룹은 3개 내지 5개의 탄소원자를 함유할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 메틸 그룹으로 임의치환되는 에틸렌 또는 n-프로필렌 그룹이고, X가 산소 또는 황원자이며, R1이 수소 또는 염소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피페라디노, 아세틸 아미노 또는 벤조일아미노 그룹이고, R2가 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R3가 수소원자 또는 메틸 그룹이거나, R3가 R4와 함께는 O원자에 인접하는 메틸렌그룹이 카보닐 그룹으로 치환될 수 있는 메톡시카보닐메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이고. R4가 수소원자, 메틸, 2-하이드록시에틸, 카복시메틸, 카브에톡시메틸 또는 벤질그룹이며, R5는 하이드록시, 메톡시, 틸톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, 메틸 아미노카보닐메톡시, 2-하이드록시-에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-펜에톡시에톡시, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 2-(1-피페리디노)에톡시, 6-하이드록시-n-헥속시 또는 2-카보메톡시-1-메틸에테닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 치환된 티아졸 및 옥사졸 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
  3. 하기 일반식(Ⅰa)의 치환된 티아졸 및 옥사졸 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
    상기식에서,
    R1은 염소원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
    R3는 수소원자이거나, R3가 R4와 함께는 에틸렌 또는 메톡시카보닐메틸렌그룹이며,
    R4는 수속원자, 메틸, 2-하이드록시에틸 또는카브에톡시메틸 그룹이고,
    R5는 카복시메톡시, 카보메톡시메톡시, 에톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, 메틸아미노카보닐메톡시, 2-메틸아미노에톡시, 2-하이드톡시에톡시 또는 2-카보메톡시-1-메틸에테닐 그룹이다.
  4. N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐)-1-메틸에틸]-2-하이드톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일) 에탄아민 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
  5. N-[2-(4-카보메톡시페닐)-1-메틸에틸] -2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일) 모르폴린 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
  6. N-[2-(4-카보메톡시메톡시페닐) -1-메틸에틸] -N- (2-하이드록시-에틸) -2-하이드록시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일) 에탄아민 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
  7. N-[2-(4-(2-하이드톡시에톡시)페닐)-1-메틸에틸] -2-하이드톡시-2-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일) 에탄아민 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
  8. 메틸 3-[2-(4-(2-카보메톡시-1-메틸에테닐)-페닐)-1-메틸에틸]-5-(2-트리플루오로메틸-티아졸-4-일)-2-옥사졸리딘 카복실레이트 및 그의 광학적 이성체, 그의 디아스테레오머 및 그의 산부가염.
  9. 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에 따른 화합물의 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에 따른 화합물 또는 제 9 항에 따른 생리학적으로 허용되는 산부가염을 경우에 따라 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제.
  11. 췌성 당뇨병 및 비만증 치료와 혈관의 아테롬성 동맥경화증 변화 치료에 있어서 제 1 항 내지 9항중의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  12. 췌성 당뇨병 및 비만증 치료와 혈관의 아테롬성 동맥경화증 변화 치료에 적절한 약제 제조에 있어서 제 1 항 내지 9항중의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  13. 비화학적 방법에 의해 제 1 항 내지 9항 중의 어느 하나에 따른 화합물을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 배합시킴을 특징으로 하는 제10항에 따른 약제의 제조방법.
  14. a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 사용된 보호그룹을 제거하거나,
    b) 반응혼합물 중에서 임의로 형성되는 일반식(Ⅳ)의 쉬프 염기(Schiff's base)를 환원시키고, 경우에 따라 사용된 보호그룹을 제거하거나,
    c) 일반식(Ⅴ)의 카보닐 화합물을 적절한 환원제의 존재하에서 일반식(Ⅵ)의 아민과 환원성 아미노화 반응시키고, 경우에 따라 사용된 보호그룹을 제거하여 R3및 R4가 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에서 정의된 바와 같은(단 R3및 R4는 N원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환되는 에틸렌 그룹은 아니다) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    d) 반응 혼합물 중에서 임의로 형성되는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시키고, 경우에 따라 사용된 보호 그룹을 제거하여 R3가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    e) 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 사용된 보호그룹을 제거하여 R3및 R4가 함께 알콕시카보닐메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    f) 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 사용된 보호그룹을 제거하여 R5가 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹이거나, 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹으로 치환되는 탄수소 1 내지 6의 알콕시 그룹이거나, 말단 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노 그룹으로 치환되는 탄수소 2 내지 7의 알콕시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    g) 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 환원시켜 R3가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    h) 일반식(ⅩⅢ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(ⅩⅣ)의 화합물과 반응시켜 R5가 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹을 나타내거나 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    i) 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 반응시키고, 경우에 따라 사용된 보호그룹을 제거하여 R4가 페닐, 카복실, 알콕시카따닐 또는 시아노 그룹으로 임의치환되거나, 2-또는 3-위치에서 하이드록실 그룹으로 임의치환되는 알킬그룹이거나, 알케닐그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    k) 반응혼합물 중에서 임의로 형성되는 일반식(ⅩⅦ)의 화합물 또는 그의 사이클릭 헤미아세탈을 환원시켜 R3및 R4가 함께 에틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    l) 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 할로아세틸 할라이트 또는 할로아세트산 에스테르와 반응시켜 R3및 R4가 함께 N 또는 O원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환되는 에틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    m) 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 환원시켜 R3및 R4가 함께 에틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    n) 반혼응합물중에서 임의로 형성되는 일반식(ⅩⅩ)의 화합물 또는 그의 에스테르 또는 할라이드와 같은 반응성 유도체를 폐환시켜 R3및 R4가 함께 O원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환되는 에틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
    o) 일반식(ⅩXI)의 화합물을 일반식(ⅩXII)의 아민과 반응시켜 R1이 수소 또는 할로겐원자, 트리플리오로메틸 또는 알킬그룹이고 R3가 수소와자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고,
    경우에 따라, 상기 수득된 R5가 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹을 나타내거나, 함유하고/하거나 R1이 알카노일 또는 벤조일 그룹으로 치환되는 아미노그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시켜 R5가 카복실그룹을 나타내거나 함유하고/하거나 R1이 아미노그룹을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나,
    상기 수득된 R5가 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹으로 치환되는 알콕시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 금속 수소화물로 환원시켜 상기 치환된 알콕시 라디칼이 카보닐그룹 대신에 메틸렌그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나,
    상기 수득된 R3가 알킬 그룹이고/이거나 R5가 제 1 항 내지 7항중의 어느 하나에 언급된 알콕시 그룹 중의 하나인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에테르 분해시켜 R3가 수소원자이고/이거나 R5가 하이드록시 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 치환되는 알콕시 그룹인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고/시키거나,
    상기 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 광학적 이성체 및 디아스테레오머로 분리시키고/시키거나,
    상기 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 산부가염, 특히 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제 1 항 내지 9항 중의 어느 하나에 따른 티아졸 및 옥사졸을 제조하는 방법.
    상기식에서
    R1내지 R5,A 및 X는 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에서 정의된 바와 같고,
    Z1은 친핵성 이탈그룹이고 Z2는 R4-NH그룹이거나,
    Z2는 친핵성 이탈그룹이고 Z1은 R4-NH그룹이며,
    R5´는 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에서 R5에 대해 정의한 바와 같으나, 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에 언급된 알콕시카보닐메톡시 그룹 어느 것도 나타낼 수 없고, 보호그룹으로 보호되는 라디칼 R5에 함유된 카복실, 아미노 또는 알킬아미노 그룹일 수는 있고,
    Y는 일반식
    그룹이며,
    R5˝는 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에서 R5에 대해 정의한 바와 같으나, 보호그룹으로 보호되는 라디칼 R5에 함유된 아미노 또는 알킬아미노 그룹일 수 있고,
    R6는 라디칼 A의 인접 탄소원자상의 수소원자와 함께 또 하나의 결합을 나타내며,
    Z3는 라디칼 A의 인접 탄소원자상의 수소원자와 함께 산소원자를 나타내고,
    R3´및 R4´는 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에서 R3및 R4에 대해 정의한 바와 같으나, R3´및 R4´는 함께 N원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환되는 에틸렌 그룹을 나타내지 않으며,
    R7은 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이고,
    R4˝는 제 1 항 내지 8항 중의 에느 하나에서 R4에 대해 정의한 바와 같거나 쉽게 제거될 수 있는 아미노 그룹에 대한 보호그룹이며,
    R8은 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이거나, 말단 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹으로 치환되는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이거나, 말단 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노 그룹으로 치환되는 탄소수 2 내지 7의 알콕시 그룹이고,
    Z4는 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹과 같은 친핵성 이탈 그룹이거나, Z4가 라디칼 R8의 β-수소원자와 함께는 산소원자를 나타내며,
    R3˝는 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
    R5'''는 카복실 그룹이거나, 말단 카복실 그룹으로 치환되는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이며,
    R9는 각 알킬 또는 알콕시 잔기가 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있는, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이고,
    R5''''는 제 1 항 내지 8항 중의 어느 하나에서 R5에 대해 정의한 바와 같으나, 경우에 따라 보호그룹으로 보호되는 라디칼 R5에 함유된 아미노 또는 알킬아미노 그룹일 수 있으며,
    R4'''는 수소원자를 제외하고는 R4에 대해 상기 정의한 바와 같고,
    Z5는 친핵성 이탈 그룹이거나, Z5가 알킬라디칼 R4'''의 α또는 β수소원자와 함께는 산소원자를 나타내며,
    R1´는 수소 또는 할로겐원자, 트리플루오로메틸 또는 알킬그룹이다.
  15. 제14항에 있어서, 반응을 용매중에서 수행함을 특징으로 하는방법.
  16. 제14항의 a 또는 15항에 있어서, 반응을 산 결합제의 존재하 및/또는 반응 촉진제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항의 a, 15항 및 16항중의 어느 하나에 있어서, 반응을 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 50 내지 120℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항의 b 또는 15항에 있어서, 환원반응을 금속수소화물, 수소화촉매 존재하의 수소, 또는 수소화촉매 존재하의 하이드라진으로 수행함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제14항의 b, 15항 및 16항중의 어느 하나에 있어서, 환원반응을 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제14항의 c 또는 15항에 있어서, 환원반응을 착물금속 수소화물의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제14항의 c, 15항 및 20항중의 어느 하나에 있어서, 환원반응을 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제14항의 d 또는 15항에 있어서, 환원반응을 금속수소화물의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제14항의 d, 15항 및 22항중의 어느 하나에 있어서 환원반응을 0 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제14항의 e 또는 15항에 있어서, 환원반응을 탈수제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제14항의 e, 15항 및 24항중의 어느 하나에 있어서, 반응을 0℃ 내지 사용된 용매의 비점인 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제14항의 f 또는 15항에 있어서, 반응을 산결합제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제14항의 f 또는 15항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 2-하이드록시-에톡시 화합물 제조시의 알킬화 반응을 에틸렌옥사이드로 수행함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제14항의 f, 15항, 26항 및 27항 중의 어느 하나에 있어서 반응을 0 내지 100℃의 온도이나, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제14항의 g 또는 15항에 있어서, 환원반응을 금속수소화물의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  30. 제14항의 g, 15항 및 29항 중의 어느 하나에 있어서, 환원반응을 0 내지 50℃의 온도이나, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  31. 제14항의 h 또는 15항에 있어서, 반응을 산활성화제 또는 탈수제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  32. 제14항의 h, 15항 및 31항 중의 어느 하나에 있어서, 반응을 산결합제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  33. 제14항의 h, 15항, 31항 및 32항 중의 어느 하나에 있어서, 반응을 -25 내지 250℃의 온도이나, 바람직하게는 -10˚C 내지 사용된 용매의 비점인 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제14항의 i 또는 15항에 있어서, 반응을 산결합제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  35. 제14항의 i, 15항 및 34항 중의 어느 하나에 있어서, 반응을 0 내지 100℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  36. 제14항의 k 또는 15항에 있어서, 반응을 수소화물의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  37. 제14항의 k, 15항 및 36항 중의 어느 하나에 있어서, 반응을 0 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  38. 제14항의 l 또는 15항에 있어서, 반응을 산결합제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  39. 제14항의 l, 15항 및 38항 중의 어느 하나에 있어서, 반응을 0 내지 100℃의 온도이나, 바람직하게는 실온 내지 반응혼합물의 비점인 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  40. 제14항의 m 또는 15항에 있어서, 반응을 금속 수소화물의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  41. 제14항의 m, 15항 및 40항 중의 어느 하나에 있어서, 반응을 0 내지 50℃의 온도이나, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  42. 제14항의 n 또는 15항에 있어서, 반응을 탈수제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  43. 제14항의 n, 15항 및 42항 중의 어느 하나에 있어서, 반응을 0 내지 100℃의 온도이나, 바람직하게는 반응혼합물의 비점에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  44. 제14항의 o에 있어서, 반응을 극성 또는 비양자성 용매 중에서 0 내지 150℃의 온도이나, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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