DK164364B - 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyreforbindelser, en fremgangsmaade til fremstilling heraf, et mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden samt et farmaceutisk praeparat - Google Patents

4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyreforbindelser, en fremgangsmaade til fremstilling heraf, et mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden samt et farmaceutisk praeparat Download PDF

Info

Publication number
DK164364B
DK164364B DK141986A DK141986A DK164364B DK 164364 B DK164364 B DK 164364B DK 141986 A DK141986 A DK 141986A DK 141986 A DK141986 A DK 141986A DK 164364 B DK164364 B DK 164364B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
phenyl
compound
isoxazolyl
Prior art date
Application number
DK141986A
Other languages
English (en)
Other versions
DK141986D0 (da
DK164364C (da
DK141986A (da
Inventor
Angelo Carenzi
Dario Chiarino
Davide Della Bella
Giancarlo Grancini
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of DK141986D0 publication Critical patent/DK141986D0/da
Publication of DK141986A publication Critical patent/DK141986A/da
Publication of DK164364B publication Critical patent/DK164364B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164364C publication Critical patent/DK164364C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 164364 B
i
Opfindelsen angår hidtil ukendte forbindelser med anti-allergisk og antianaphylaktisk virkning og mere specielt derivater af 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyre, samt fremstilling heraf og deres anvendelse indenfor det 5 farmaceutiske område.
Det er velkendt, at dinatriumcromglycat (Merck Index, IX udgave, side 337) hæmmer frigørelsen af mediatorer for allergiske reaktioner fremkaldt af gensidig indvirkning mellem antistof-antigen.
10 På grund af denne evne kan dinatriumcromglycat anvendes inden for terapien som et antiallergisk middel, specielt overfor astmatiske sygdomsformer.
Imidlertid absorberes forbindelsen ikke oralt, og denne ulempe begrænser i udstrakt grad anvendelsesmulighederne.
15 For at løse dette problem, er der fremstillet adskillige andre forbindelser, der hen ad vejen modificerer opbygningen af dinatriumcromglycat, indtil forbindelser strukturelt og kemisk forskellig fra stamforbindelsen blev opnået.
20 Blandt disse forbindelser kan nævnes derivater af phenyl-oxaminsyre (3. Med. Chem., 21(9), 930, 1978) og 4-aryl-2-thiazoloxaminsyre (engelsk patentansøgning nr. 2 023 580 og europæisk patentansøgning nr. 44442).
Det har nu vist sig, at en værdifuld virkning opnås, 25 dersom 4-stillingen af en thiazol-2-oxaminsyre substitueres med en 3- eller en 5-isoxalylgruppe.
Opfindelsen angår således forbindelserne med formlen:
DK 164364 B
2
R4 jj S
2—\ J— NHCOCOR. (1) 2 hvori Z betegner en gruppe med formlen
R—r-R, -r—rR
eller fv, >— Nv /— hvori R og R^, der kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogen eller et halogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxycarbonylgruppe, en alkylgruppe 5 evt. substitueret med hydroxy, alkoxy eller alkoxy(l - 3)oxalyloxy, en alkoxygruppe evt.
substitueret med phenyl, eller en phenylgruppe evt. substitueret med halogen; og R2 betegner en hydroxygruppe eller OR-j, hvor betegner en cycloalkylgruppe 10 eller en alkylgruppe evt. substitueret med phenyl eller alkoxy; og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe; og dersom R2 betegner en hydroxygruppe, de farmaceutisk acceptable salte med organiske eller uorganiske baser.
15 Typiske eksempler på R og R^ omfatter fluor, chlor, brom, iod, propoxycarbony1, ethoxycarbony1, methoxycarbo-nyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxypropyl, hydroxyethy1, hydroxymethyl, propyloxypropy1, propyloxyme-thyl, methyloxyethyl, methoxymethy1, ethoxymethyl, ethoxa-20 lyloxypropyl (-C^H^ 0C0C00C2H5), propoxalyloxymethy1 (-CH20C0C00C3H7), ethoxalyloxymethyl (-C^OCOCOOC^), 2-bromphenyl, 2-iodphenyl, 2-chlorpheny1, 2,6-dichlorphe-nyl, 2-chlor-6-fluorphenyl, methoxy, ethoxy, propoxy, 3
DK 164364 B
phenylethoxy og benzyloxy.
Foretrukne betydninger for R og R^ er hydrogen, brom, chlor, hydroxy, methyl, hydroxymethyl, methoxymethy1, ethoxalyloxymethyl, ethoxycarbony1, phenyl, 2-chlor-6-5 fluorphenyl, benzyloxy og methoxy.
Typiske eksempler på R^ omfatter cyclopropyl, cyclohexyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenylmethyl, phenyl-ethyl, phenylpropy1, methoxymethy1, propoxymethy1, ethoxy-ethyl, methoxyethyl og methoxypropy1.
10 Foretrukne betydninger for er hydroxy og 0R^, hvori betegner ethoxyethyl, ethyl, cyclohexyl og phenylmethyl.
Typiske eksempler på organiske baser, der kan anvendes til fremstilling af de omhandlede salte, er primære og sekundære alifatiske aminer evt. substitueret med 15 hydroxy og carboyxgrupper.
Særlige eksempler på organiske baser er methylamin, isopropylamin, hexylamin, diethylamin, ethanolamin, 2-hydroxymethy1-2-amino-l,3-propanediol, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, threcnin, asparaginsyre, 20 glutaminsyre, arginin, lysin, cystin, cystein, methionin, phenylalanin, tyrosin, tryptophan, histidin.
Afhængig af substituenternes betydning kan visse af forbindelserne med formlen I eksistere i form af isomere.
Isomerblåndingerne og de enkelte isomere opnået ved 25 adskillelse af blandinger eller ved stereospecifikke synteser er også omfattet af opfindelsen.
Fremstil 1 ingen af en forbindelse med formel I er ejendommelig ved omsætningen angivet i det følgende
DK 164364 B
4
Skema 1 ""Ti r<T~' 2AnJ- nh2.vcocoor3—» z^nJ~nhcocoor3 (III) (I) hvor Y betegner et halogenatom,. og._R4} z og R har ovenfor nævnte betydninger, og dersom det ønskes hydrolysering af forbindelsen med formlen I og evt. fremstillingen 5 af et farmaceutisk acceptabelt salt heraf med en uorganisk eller organisk base.
For sit vedkommende kan 2-amino-4-isoxazolyl-thiazolforbin-delsen med formel III fremstilles ved omsætning af en bromacety1-isoxazolforbindelse med formlen
r -Ri R4-CHBrC0 —r, R
i eller
Ns0/L C0-CHBrR4 N_.Il,
O
(II) 10 med thiourinstof.
Denne omsætning udføres ved opvarmning af reaktionsblandingen i et protisk eller aprotisk polært opløsningsmiddel ved en temperatur fortrinsvis mellem 50 °C og 100 °C.
Forbindelsen med formlen III kan herefter omsættes med 15 et monoesteroxalylchlorid til opnåelse af forbindelser med formel I, hvori betegner en OR^ gruppe.
Denne omsætning udføres fortrinsvis i pyridin eller i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en syreacceptor.
Udfra forbindelserne med formel I, hvori R^ = OR^, fremstilles 5
DK 164364 B
ved basisk hydrolyse de frie syrer (I, = OH).
Fagmanden vil være klar over, at de omhandlede forbindelser kan fremstilles ved andre metoder end de ovenfor angi vne.
5 For eksempel kan estere med formel I (R^ = OR-j) også fremstilles ved transesterificering af andre estere med formel I eller ved omsætning af et acylhalogenid med en syre med formlen I (R^ = OH) med en passende alkohol med formlen R^-OH.
10 Forbindelserne med formel III er delvis kendte forbindelser som sådan eller på precursorniveauet.
Under alle omstændigheder fremstilles de ved velkendte metoder.
Et eksempel på en syntesemetode er angivet i 15 Skema 2
Ri [ r4 +-coci ——> r -f V V “ " (IV) (V)
A
Ri ^ (T-h R _ . -I - C0CH3rR I 4
N J
V
(II) Λ -
DK 164364 B
6
Omsætning 1 i skema 2 udføres ved omsætning af acy lchlori'd-et (IV) med diethyImalonat eller et diethyl-2-alkylmalonat og carbontetrachlorid i nærværelse af magnesium på velkendt måde.
5 Reaktion 2 i skema 2 udføres ved bromering af mellempro duktet (V). med pyridinperbromidhydrobromid eller andre passende bromerende midler i opløsningsmiddel som f. eks. carbontetrachlorid, chloroform, methylchlorid og lignende.
10 Blandt de kendte forbindelser med formlerne V og II
kan nævnes: 3-brom-5-acetyl-isoxazol (Europæisk patent nr. 16 255), 3-methoxy-5-acetyl-isoxazol (Acta Chem. Scand., B, 28, 639, 974), 15 3-brom-5-bromacetyl-isoxazol (Europæisk patent nr. 16 255), 3-methyl-5-acetylisoxazol (Gazz. Chim. It., 7_2j 242, 1942) 3-chloro-5-acetyl-isoxazol (Gazz. (Chem. It., j^l, 47, 1961) 20 5-hydroxymethyl-3-acetyl-isoxazol (Il farmaco, ed. Sci.
39, 487, 1984) 3-bromacetyl-5-pheny 1-isoxazol (J. Hed. Chem., 411, 1967).
Forbindelserne med formel III er hidtil ukendte og er 25 yderligere omfattet af opfindelsen.
Farmakologiske undersøgelser viser, at de omhandlede forbindelser griber ind i forekomsten af allergiske tilstande, induceret eksperimentelt i forsøgsdyr. Denne indgriben viste sig at være markant og særdeles selektiv. 1 I forsøgsdyret fandtes efter behandling med de omhandlede 7
DK 164364 B
forbindelser selv i store doser ingen afgørende variationer med hensyn til de principielle regulerende funktioner, der undersøgtes, som f. eks. hjerte-kredsløbet og åndedrættet.
5 Herudover var de koordinerende funktioner, der er speci elle for centralnervesystem, ikke påvirket, og der sås ingen fænomener i form af stimulerende virknin eller sedativ virkning.
Hverken in vitro eller in vivo sås nogen direkte antago-10 nistisk farmakologisk virkning mod kendte humorale eller vævsmediatorer indenfor den allergiske patologi som f. eks. histamin, serotonin, bradykinin og SR5-A.
De omhandlede forbindelsers farmakologiske virkning påvises i en dobbelt række af uafhængige forsøg, der 15 blev udført i forsøgsdyr; a) det passive kutane anaphyl- axi- forsøg; b) en eksperimentel model på systemisk sensibilisering, der er velegnet til at konstatere forekomst af bronchokonstriktion ved inhalering af det specifikke antigen.
20 Det første forsøg udførtes på rotter således som beskre vet af Goose J. og Blair A.M.J.N. (Immunology, 1_6> 749, (1969)) og Binaghi R.A. og Benacerraf B. (J. Immunol., 92, 920, (1964)); produktionen af hemocytotropisk serum nødvendig for at udføre forsøget blev opnået som beskrevet 25 af Mota I. (Immunology, ]_, 681, (1964)).
Det andet forsøg udførtes på marsvin, der var sensibiliseret 4-5 uger ved parenteral administrering af ovalbumin, som allergenet, og adjuvans. Triggerreakt ionen blev induceret efter aerosolinhalering af allergenet, indtil 30 der forekom karakteristiske tegn på bronchokonstriktion.
DK 164364B
8 I disse to forsøg viste den specifikke hæmmende virkning af de omhandlede forbindelser sig at være dosisafhængig og klart reproducerbar i de tre udvalgte administrerings-måder: peroralt, peritonealt (ip) og intravenøst (iv).
5 Det passive kutane anaphylaxi-forsøg på rotter gav føl gende resultater: 2-ethoxyethyl 4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED5Q = 0,83 mg/kg/os; 2-aminoethanol 4-(3-hydroxymethyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2-10 oxamat, ED5Q = 0,6 mg/kg/os; 0,010 mg/kg/ip, 0,008 mg/kg/iv; 2-aminomethanol 4-(5-hydroxymethyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED^g = 0,8 mg/kg/iv; 2-ethoxyethyl 4-(5-hydroxymethyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED^g = 1,8 mg/kg/ip; 15 2-ethoxyethyl 4-(3-methoxymethyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2- oxamat, ED,-g = 0,98 mg/kg/os; 2-ethoxyethyl 4-(3-carbethoxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED50 = 0,08 mg/kg/ip; 2-aminoethanol 4-(3-phenyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, 20 ED5g = 1 mg/kg/os, 0,1 mg/kg/ip, 0,06 mg/kg/iv; 2-ethoxyethyl 4-(3-phenyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED^g = 0,8 mg/kg/iv: 2-aminoethanol 4-(5-pnenyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxsmat ED5Q, 2,3 mg/kg/os, 0,23 mg/kg/ip, 0,1 mg/kg/iv; 25 L-lysin 4-(5-phenyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat ED^g = 0,9 mg/kg/os, 0,03 mg/kg/iv; 2-ethoxyethyl 4-(5-phenyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED^g = 0,27 mg/kg/ip, 0,15 mg/kg/iv; 2-aminoethanol 4-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-isoxazolyl]~ 30 thiazol-2-oxamat, ED^g = 0,015 mg/kg/iv; 2-aminoethanol 4-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED5q = 1,2 mg/kg/ip; 0,5 mg/kg/iv; 2-ethoxyethyl 4-(3-hydroxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, ED^g = 0,5 mg/kg/ip.
DK 164364 B
9
Ved de samme forsøg gav kendte referenceforbindelser følgende resultater: 4-phenyl-thiazol oxaminsyre, ED^g = 2,8 mg/kg/os; 3,5 mg/kg/ip, mere end 1 mg/kg/iv; 5 4-(4-methoxyphenyl)-thiazol oxaminsyre, ED5q = 2,9 mg/kg/os; 2,6 mg/kg/ip; mere end 1 mg/kg/iv; 4-(2-furyl)-thiazol oxaminsyre, ED5q = 3,1 mg/kg/os; 10 3,2 mg/kg/ip; mere end 1 mg/kg/iv.
Udover deres høje aktivitet, når de omhandlede forbindelser indgives peroralt, er et særligt træk ved de omhandlede forbindelser deres særdeles høje aktivitet, når de indgives intravenøst. For fagmanden er det klart, 15 at dette betyder, at de omhandlede forbindelser er i besiddelse af en særdeles høj intrinsikvirkning, idet den lavere aktivitet, når forbindelserne indgives peroral, skyldes absorptionsproblemer. Når en forbindelse er i besiddelse af en særdeles høj intrinsikvirkning, er 20 der en stor mulighed for at forbedre dens perorale virk ning ved rutinemæssig udvælgelse af de mest passende derivater, der vil løse absorptionsproblemet.
Både lokal og systemisk tolerance er særdeles god for alle de undersøgte forbindelser. Der sås ingen toxiske 25 fænomener for doser så høje som 0,5 g/kg, når forbindel serne blev indgivet parenteralt, og 1,5 g/kg, når forbindelserne blev indgivet peroralt.
For alle forbindelserne viste forholdet mellem den farmako logiske dosis og den tålte dosis sig at være særdeles 30 god. De terapeutiske doser ligger fra 5 til 500 mg/dag.
DK 164364 B
10
De omhandlede forbindelser er af værdi ved behandling af forskellige patologiske tilstande af allergisk oprindelse med lokalisering enten i de øvre luftveje som høfeber, bronkial astma, eller i de kutane væv og i 5 de øvre slimhinder som nældefeber, eksem, dermatitis, kløe, allergisk konjunktivitis.
Opfindelsen tilvejebringer også farmaceutiske præparater indeholdende som den aktive bestanddel de omhandlede forbindelser med formlen I eller deres farmaceutisk 10 acceptable salte med organiske eller uorganiske baser.
Præparaterne kan indeholde den aktive bestanddel sammen med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske materialer eller flydende hjælpestoffer, der er velegnet til topisk, peroral, parenteral, rectal administrering 15 eller ved inhalering.
Det færdige farmaceutiske præparat kan være fast som f. eks. tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, suppositorier eller flydende som f. eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner eller halvflydende i form 20 af cremer og salver. De kan fremstilles på en sådan måde, at lægemidlet frigøres langsomt efter administreringen .
Udover hjælpestofferne kan præparaterne indeholde konserveringsmidler , stabilisatorer, befugtningsmidler 25 og emulgatorer og salte til at regulere det osmotiske tryk, pufre, farvestoffer, smagsmidler osv.
De kan fremstilles på kendt måde og kan også indeholde andre terapeutiske bestanddele.
Opfindelsen beskrives nærmere i efterfølgende eksempler.
DK 164364 B
11
Eksempel A
l-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-isoxazolyl]-ethanol 27,60 g (273 mmol) triethylamin dryppedes til en opløsning af 28,4 g (136,5 mmol) alpha, 2-dichlor-6~fluorbenz-5 alkoxim og 19,14 g (273 mmol 3-butin-2-ol i 250 ml benzen, der omrørtes ved 8-10 °C.
Efter at tilsætningen var afsluttet opvarmedes blandingen til 60 °C; efter en times forløb afkøledes blandingen, og der ekstraheredes med 10¾ saltsyre og herefter med 10 vand.
Inddampning af den organiske fase gav 31,1 g af en olie, der rensedes ved destillation, og fraktionen, der kogte ved 140 - 150 °C (0,3 mmHg), opsamledes.
1HNMR (DCD13): delta 7,6 - 7 (m, 3H); 6,4 (s, IH): 5,1 15 (q, IH); 1,6 (t, 3H).
Eksempel B
1) 3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-acetylisoxazcl
Til en opløsning af 30 g (124 mmol) 1-[3-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-5-isoxazolyl]-ethanol i 187 ml eddikesyre, der 20 omrørtes ved 5 °C, dryppedes 9,07 ml (90,7 mmol) i 9,34 ml vand og 132 ml eddikesyre.
Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur; herefter afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen optoges i vand, indstilledes til neutral reaktion ved 25 natriumbicarbonat og ekstraheredes med ethylether.
DK 164364 B
12
Etherekstrakterne blev slået sammen og vasket med vand, der tørredes og inddampedes til tørhed; der opnåedes 27,8 g af det orangefarvede olieagtige produkt. Olien destilleredes under reduceret tryk, og fraktionen, der 5 kogte ved 120 - 122 °C (0,4 mmHg) opsamledes; udbytte 23,7 g.
Olien udkrystalliserede ved henstand, hvorefter der omkrystalliseredes med isopropy lether; smp. 46 - 47 °C.
1HNMR (DMSO) : delta 7,9 - 7,3 (m, 4H); 2,8 (s,3H).
10 på samme måde fremstilledes: 3-carbethoxy-5-acetylixoxazol udbytte: 82?ό; smp. 67 - 68 °C (isopropylether) 1HNMR (CDC13): delta 7,3 (s, IH); 4,5 (q, 2H); 2,7 (s, 3H); 1,5 (t, 3H).
15 Udgangsforbindelsen dvs. 1-(3-carbetoxy-5-isoxazolyl)-etha nol fremstilledes som beskrevet i Europæisk patentbeskrivelse nr. 28 355.
3-methoxymethyl-5-acetylisoxazol udbytte: 58,5/o; farveløs olie, kogepunkt 72 - 74 °C 20 (0,4 mmHg) lHN'MR (CDClj): delta 7,0 (s, IH); 4,6 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 2,6 (s, 3H).
Udgangsforbindelsen dvs. l-(3-methoxymethy1-5-isoxazoly1)-ethanol, fremstilledes som beskrevet i tysk patentbeskrivel-25 se nr. 2 754 832.
2) 3-benzyloxy-5-acetylisoxazol 2,2 g (90,5 mmol) magnesiumspåner sattes under omrøring til en opløsning af 14 g (87 mmol) diethylmalonat i
DK 164364 B
13 78 ml ethylether indeholdende 63 g vandfrit ethanol og 0,90 ml carbontetrachlorid.
Blandingen opvarmedes i 2 timer med tilbagesvaling, og herefter tilsattes dråbevis en opløsning af 18,8 5 g (79 mmol) 3-benzyloxy-5-isoxazolylcarbonylchlorid (belgisk patentskrift nr. 665 249) i 65 ml ethylether.
Blandingen opvarmedes i 2 timer med tilbagesvaling, afkøledes til stuetemperatur, og 159 ml 2 M svovlsyre tilsattes.
10 Efter kraftig omrøring fraskiltes det organiske lag, der vaskedes med vand og inddampedes til tørhed.
Den tilbageblevne olieagtige remanens (29,9 g) sattes til en opløsning af 4,8 g koncentreret svovlsyre i 36,3 ml eddikesyre og 25 ml vand; blandingen opvarmedes 8 15 timer med tilbagesvaling.
Blandingen afkøledes til 20 °C og indstilledes til neutral reaktion (pH 6,5) med 10 M kaliumhydroxid ved konstant temperatur.
Blandingen ekstraheredes med chloroform; de forenede 20 organiske ekstrakter inddampedes til opnåelse af en olieagtig remanens, der optoges i 150 ml hexan. Det krystallinske bundfald frafiltreredes (6,7 g; udbytte: 39?ό) og omkrystalliseredes med isopropylether; smp.
77 - 78 °C. 1 1HNMR (CDC13): delta 7,5 (m, 5H); 7,2 (s, IH); 5,4 (s, 2H); 2,5 (s, 3H).
DK 164364 B
14
Eksempel C
1) 3-chlor-5-bromacetylisoxazol 28,65 g (179 mmol) brom i 20 ml chloroform sattes dråbe-vis i løbet af 10 minutter til en opløsning af 25 g 5 (172 mmol) 3-chlor-5-acetylisoxazol indeholdende 4,9 ml iseddikesyre, idet reaktionsblandingen omrørtes ved 48 - 50 °C.
Efter 5 minutters forløb udhældtes blandingen i 330 g vand og knust is.
10 Det organiske lag fraskiltes, der vaskedes med vand og tørredes og inddampedes.
Udbytte: 37 g (96¾) af en olieagtig forbindelse, der rensedes ved destillation; kogepunkt 97 - 99 °C (2 mmHg). 1HNMR (CDC13): delta 7,00 (s, IH), 4,37 (s, 2H).
15 På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 3-methoxy-5-bromacetylisoxazol (fra 3-methoxy-5-acetyl-isoxazol, Acta Chem, Scand.
28 B, 635, 1947): udbytte: 91?ί: ubestanoig krystallinsk f orbindelse; 20 1HNMR (CDC13): delta 6,63 (s IH); 4,33 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
3-benzyloxy-5-bromacetylisoxazol.
Udbytte: 83¾; hvid krystallinsk forbindelse, snip. 80 -81 °C (isopropylether); 25 1HNMR (DMS0-dg): delta 7,37 (s, 5H), 7,29 (s, IH), 5,28 (s, 2H), 4,71 (s, 2H).
5-hydroxymethyl-3-bromacetylisoxazol (fra 5-hydroxylethy1-3-acetylisoxazol, Il Farmaco, Ed. sci, _39, 487, 1984); udbytte: 94?ί; olieagtig forbindelse, 30 kogepunkt 160 °C/0,3 mmHg.
DK 164364 B
15 1HNMR (CDC13): delta 6,72 (s, IH), 4,85 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).
3-methyl-5-bromacetylisoxazol (fra 3-methyl-5-acetylisoxazol, Gazz. Chim. Ital. 72, 5 242, 1942); udbytte: 87%; hvid krystallinsk forbindelse med smp. 44 - 46 °C (isopropylether).
1HNMR (CDClj): delta 7,00 (s, IH), 4,42 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
3-(2-chlor-6-fluorphenyl)~5-bromacetylisoxazol.
10 Udbytte: 85%; olieagtig forbindelse, kogepunkt 145 -150 °C/0,3 mmHg.
1HNMR (CDC13): delta 7,8-7 (m, 4H), 4,60 (s, 2H) 3-carbethoxy-5-bromacetylisoxazol.
Udbytte: 83%; hvid krystallinsk forbindelse, smp. 74 15 - 75 °C (isopropylether).
1HIMMR (CDC13): delta 7,5 (s, IH), 4,52 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,5 (t, 3H).
3-methoxymethyl-5-bromacetylisoxazol (fra 3-methoxy-5-acetylisoxazol, Acta Chem. Scand. 28 B, 20 639, 1947); udbytte: 91%; olieagtig forbindelse.
1HNMR (CDC13): delta 7,1 (s, IH), 4,4 (s, 2H), 3,4 (s, 3H).
1 - ( 3-brom-5-iscxalclyi)-2-broni-l-butanon .
Udbytte: 98%; hvid krystallinsk forbindelse med smp.
25 53 - 54 °C (hexan).
1HNMR (CDC13): delta 7,2 (s, IH), 5,0 (t, IH), 2,2 (m, 4H), 1,1 (t, 3H).
Eksempel D
1) 2-amino-4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol 30 En blanding af 32,4 g (120,4 mol) 5-bromacety1-3-bromisoxa- zol og 18,4 g (240 mmol) thiourinstof i 400 ml vandfrit 16 ethanol opvarmedes ί 90 minutter med tilbagesvaling.
Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen optoges under omrøring i 750 ml ethylether og 160 ml 10Si vandig kaliumhydroxid. Etherekstrakten fraskiltes og vaskedes 5 med 50 ml ethylether.
Ekstrakterne og ethervaskeopløsningen blev slået sammen, og der vaskedes med vand indtil neutral reaktion, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed.
Den krystallinske remanens (28,7 g; 97¾) rensedes ved 10 omkrystallisation med methanol, smp. 160 - 162 °C; 1HNMR (DMS0-dg): delta 7,47 (s, IH); 6,97 (s, IH).
2) 2-amino-4-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-thiazol
En blanding af 9,2 g (41,8 mmol) 3-methoxy-5-bromacetylis-oxazol og 6,36 g (83,6 mmol) thiourinstof i 140 ml me-15 thanol opvarmedes i 90 minutter med tilbagesvaling og afkøledes herefter 1 time i et isbad.
Bundfaldet frafiltreredes og sattes til 120 ml af en 1% opløsning af natriumhydroxid under kraftig omrering.
Opløsningen henstod i 30 minutter ved stuetemperatur, 20 bundfaldet frafiltreredes, og der vaskedes med vand indtil neutral reaktion.
Udbytte: 6,9 g (83,7¾) efter omkrystallisation med methanol; forbindelsen smelter ved 215 - 217 °C.
1HNMR (DMS0-dg): delta 7,37 (s, IH), 6,43 (s, IH), 4,03 25 (s, 3H).
På samme måde fremstilledes:
DK 164364 B
17 2-amino-4-(5-hydroxylmethyl-3-isoxazolyl)-thiazol.
Udbytte: 62,5%; smp. 185 - 187 °C (methanol) 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,3 (s, IH), 6,7 (s, IH), 5,7 (t, IH) 4,6 (d, 2H).
5 3) 2-amino-4-(3-chlor-5-isoxazolyl)-thiazol
En blanding af 11,2 g (50 mmol) 3-chlor-5-bromacetyl-isoxazol og 7,6 g (100 mmol) thiourinstof i 164 ml ethanol opvarmedes i 90 minutter med tilbagesvaling, hvorefter der afkøledes 1 time i isbad.
10 Bundfaldet frafiItreredes og sattes til en blanding af 25 ml 10% vandig opløsning af natriumhydroxid og 100 ml ethylacetat under kraftig omrøring.
Det organiske lag fraskiltes, der vaskedes, tørredes og inddampedes til tørhed. Udbytte: 7,7 g (77%); efter 15 omkrystallisation med acetonitril smelter forbindelsen ved 169 - 170 °C.
1HNMR (DMS0-dg): delta 7,4 (s, IH), 6,9 (s, IH).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 2-amino-4-(3-benzyloxy-5-isoxazolyl)-thiazol.
20 Udbytte: 76,5%; smp. 129 - 131 °C (acetonitril) 1HNMR (CDClj): delta 7,3 (s, IH), 6,5 (s, IH), 5,4 (s, 2H) .
2-amino-4-(5-phenyl-3-isoxazolyl)-thiazol, (fra 5-phenyl-3-bromacetylisoxazol, J. Med. Chem. 10, 25 411, 1967). Udbytte: 74,5%; smp. 215 - 216 °C (methanol).
Analyse: S = 12,98% (beregnet 13,18%). 2-amino-4-(3-phenyl-5-isoxazolyl)-thiazol, (fra 3-pheny1-5-bromacetylisoxazol, J. Med. Chem. 10, 411, 1967). Udbytte: 65,5%; smp. 192 - 193 °C (acetonitril).
DK 164364 B
18
Analyse: S = 13,39% (beregnet 13,18/¾) 2-amino-4-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-isoxazolyl-thiazol. Udbytte: 56,6?i; smp. 168 - 169 °C (acetonitril).
Analyse: S = 11,03¾ (beregnet 10,84¾).
5 2-amino-4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-thiazol.
Udbytte: 57?ό; smp. 208 - 210 °C (acetonitril) 1HNMR (DMS0-d6): delta 7,03 (s, IH), 6,5 (s, IH), 2,3 (s, 3H).
2-amino-4-(3-methoxymethyl-5-isoxazolyl)-thiazol.
10 Udbytte: 49¾; smp. 137 - 138 °C. (acetonitril).
1HNMR (DMSO-dg): delta 7,3 (s, IH), 6,6 (s, IH), 4,5 (s, 2H), 3,4 (s, 3H).
2-amin-4-(3-brom-5-isoxalyl)-5-ethylthiazol.
Udbytte: 70¾; smp. 151 - 152 °C (acetonitril).
15 1HNMR (DMS0-dg): delta 6,8 (s, IH), 3,0 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
4) 2-amino-4-(3-hydroxymethyl-5-isoxazolyl)-thiazol 4,4 g (116,2 mmol) natriumborhydrid sattes portionsvis til en opløsning af 13,9 g (58,1 mmol) 2-amino-4-(3-carb-20 . ethoxy-5-isoxazolyl)-thiazol i 40 ml dimethylformamid og 80 ml methanol under omrøring ved ca. 35 °C.
Når tilsætningen var afsluttet omrørtes reaktionsblandingen i 90 minutter ved stuetemperatur, hvorefter den indstilledes til sur reaktion ved forsigtig tilsætning 25 af 60 ml 10¾ saltsyre.
Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, remanensen optoges i vand, og indstilledes til alkalisk reaktion med kaliumcarbonat.
Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med vand. Udbytte: m. w iww v 19 11,1 g (97%); smp. 184 - 185 °C (acetonitril).
1HNMR (DMSO-dg): delta 7,4 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (d, 2H).
5) 2-amino-4-(3-carbethoxy-5-isoxazolyl)-thiazol 5 En blanding af 54,8 g (209 mmol) 3-carbethoxy-5-bromace- tylisoxazol og 31,8 g (418 mmol) thiourinstof i 685 ml ethanol opvarmedes i 90 minutter med tilbagesvaling, hvorefter der afkøledes en time med et isbad.
Bundfaldet frafiltreredes og sattes til en vandig opløs-10 ning af kaliumbicarbonat under kraftig omrøring.
Reaktionsblandingen udrystedes med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, der tørredes og inddampedes. Udbytte: 43,4 g (86,7¾)} smp.
156 - 157 °C (acetonitril).
15 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,4 (s, IH), 7,0 (s, IH), 4,4 (d, 2H), 1,4 (t, 3H).
6) 2-amino-4-(3-hydroxy-5-isoxazolyl)-thiazolhydrobromid
En blanding af 13,5 g (68,5 mmol) 2-amino-4-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-2-thiazol og 135 ml 48¾ hydrogenbromidsyre 20 opvarmedes under omrøring i en time med et yderbad på 100 °C.
Efter afkøling med et vand/isbad frafiltreredes bundfaldet under reduceret tryk, og der tørredes.
Der opnåedes 13,3 g (73,6¾) af et hvidt krystallinsk 25 materiale, der rensedes ved omkrystallisation ved 1¾ hydrogenbromidsyre.
1HNMR (DMS0-d6): delta 7,5 (s, IH); 6,6 (s, IH).
DK 164364 B
20
Eksempel E
1) Ethyl 4- (3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat
Til en blanding af 7,38 g (30 mmol) 4-(3-brom-5-isoxa-zoly1)-2-thiazolamin og 3,50 g (34,6 mmol) triethylamin 5 i 60 ml pyridin omrørt ved en temperatur ikke over 10 °C sattes dråbevis 4,71 g (34,5 mmol) ethoxalylchlorid.
Efter tilsætningen omrørtes opløsningen natten over og derpå fortyndedes ved 120 ml vand.
Bundfaldet fra filtreredes og vaskedes på filteret med 10 rigeligt vand.
Efter vakuumtørring ved 50 °C omkrystalliseredes forbindelsen 2 gange med henholdsvis 110 og 130 ml acetonitril, hvorved der opnåedes 6,90 g krystallinsk analytisk ren forbindelse; smp. 196,5 - 197 °C.
15 1HNMR (DMS0-dg): delta 8,20 (s, IH); 7,20 (s, IH); 4,42 (q, 2H); 1,40 (t, 3H).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelse: ethyl-4-(3-phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat. Udbytte: 785c: smp. 157 - 159 °C (acetonitril).
20 1HNMR (DMS0-d6): delta 7,6 (m, 5H), 7,3 (s, IH), 3,2 (q, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 2) Ethyl 4-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat
Til en blanding af 6,60 g (33,5 mmol) af 2-amino-4-(3-met-hoxy-5-isoxazoly1)-thiazol i 67 ml pyridin sattes under 25 omrøring ved 5 - 10 °C dråbevis 5,25 g (38,5 mmol) ethoxalylchlorid .
Reaktionsblandingen omrørtes natten over, udhældtes herefter på 120 g knust is og indstilledes til sur reaktion med koncentreret saltsyre.
21
Blandingen ekstraheredes med 750 ml 1,2-dichlorethan, det organiske lag fraskiltes og vaskedes med vand.
5 De organiske ekstrakter inddampedes; udbytte: 9,40 g (94,58); smp. 204 - 205 °C.
1HNMR (DMS0-dg): delta 8,10 (s, IH), 6,6 (s, IH), 4,4 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 10 Ethyl 4-(5-phenyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, udbytte: 478; smp. 169 - 170 °C (ethanol).
1HNMR (DMS0-d6): delta 8,2-7,4 (m, 5H), 8,1 (s, IH), 7,5 (s, IH), 4,4 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
Ethyl-4-(3-ethoxalyloxymethyl-5-isoxazoly1)-thiazol-2-oxa-15 mat.
Udbytte: 688; smp. 150 - 151 °C (ethanol); 1HNMR (DMS0-dg): delta 8,1 (s, IH), 7-,0 (s, IH), 5,5 (s, 2H), 4,4 (q, 4H), 1,4 (t, 6H).
Benzyl-4-3-(2-chlor-6-fluorphenyl-5-isoxazolyl-thiazol-2-20 oxamat.
Udbytte: 678: smp. 199 - 200 °C (acetonitril); 1HNMR (DMS0-6): delta 8,3 (s, IH), 7,5 (m, 8H), 7,2 (s, IH), 5,5 (s, 2H).
Cyclohexyl-4-3-(2-chlor-6-fluorphenyl-5-isoxazolyl-thia-25 zo1-2-oxamat.
Udbytte: 748; smp. 77 - 78 °C (ethanol); 1HNMR (DMS0-d6): delta 8,2 (s, IH), 7,6 (m, 3H), 7,1 (s, IH), 4,9 (m, IH), 2,2-1,1 (m, 10H).
3) 2-ethoxyethyl-4-(3-benzyloxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxa-30 mat.
Til en blanding af 5,6 g (20,5 mmol) 2-amino-4-(3-benzyloxy-
DK 164364 B
22 5-isoxazolyl)-thiazol i 37,4 ml pyridin sattes dråbevis under omrøring ved 5 °C 4,25 g (23,6 mmol) 2-ethoxyethyl-oxalylchlorid.
Reaktionsblandingen omrørtes natten over, udhældtes 5 på 100 g knust is, indstilledes til sur reaktion med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med chloroform.
Chloroformekstrakterne vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til tørhed. Remanensen (8,30 g) omkrystalliseredes med 65 ml acetonitril; smp. 142 - 144 °C.
10 1HNMR (DMS0-d6): delta 8,2 (s, IH), 7,6 (m, 5H), 6,7 (s, IH), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 2-ethoxyethyl 4-(5-phenyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxa-15 mat.
Udbytte: 82%; smp. 146 - 147 °C (acetonitril) 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, IH), 8,1-7,5 (m, 5H), 7,5 (s, IH), 4,5 (m, 2H), 3 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
20 2-ethoxyethyl 4-(3-pheny1-5-isoxazoly1)-thiazol-2-oxamat.
Udbytte: 84%; smp. 146 - 147 °C (acetonitril).
1HNMR (DMS0-dfi): delta 8,2 (s, IH), 8,2-7,4 (m, 5H), 7,4 (s, IH), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
25 2-ethoxyethyl-4-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-isoxazolyl-thia- zol-2-oxamat.
Udbytte: 87%; smp. 140 - 141 °C (acetonitril).
1HNMR (DMS0-dg): delta 8,2 (s, IH), 7,7 (m, 3H), 7,2 (s, IH), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 30 (t, 3H).
2-ethoxyethyl 4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat. Udbytte: 91%; smp. 155 - 156 °C (acetonitril).
23 1HNMR (DMSQ-d6): delta 8,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,1 (t, 3H).
2-ethoxyethy1-4-(3-carbethoxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxa-5 mat.
Udbytte: 75¾; smp. 145 - 146 °C (acetonitri 1) .
1HNMR (CDC13): delta 7,7 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,5 (q, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,2 (t, 3H ).
10 2-ethoxyethyl-4-(3-methoxymethyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2- oxamat.
Udbytte: 86?ό; smp. 136 - 137 °C (ethanol).
1HNMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 3,4 15 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).
2-ethoxyethyl-4-(5-hydroxymethyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat.
Udbytte: 58?ί; smp. 159 - 161 °C (acetonitril); 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,7 20 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
2-ethoxyethy1-4-(3-hydroxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat, smp. 217 - 219 °C (acetonitril).
1HNMR (DMSQ-d6): delta 8,00 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4,43 25 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,53 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
2-ethoxyethyl-4-(3-brom-5-isoxazolyl)-5-ethyl-thiazol-2-oxa-mat.
Udbytte: 92¾; smp. 128 - 129 °C (acetonitril).
1HNMR (DMS0-dg): delta 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 2H), 3,7 30 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,1 (q, 2H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (t, 3H).
ethoxyethyl 4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat. Udbytte: 70515; smp. 162 - 164 °C (acetonitril).
1HNMR (DMS0-d6): delta 8,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,5 35 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,18 (t, 3H).
DK 164364 B
24 2-ethoxyethyl 4-(3-chlor-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat. Udbytte: 81%; smp. 154 - 156 °C (acetonitril).
1HNMR (DMS0-d6): delta 8,2 (s, IH), 7,1 (s, IH), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
5 2-ethoxyethyl 4-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxa-mat.
Udbytte: 78%; 142 - 143 °C (acetonitril).
1HNMR (DMS0-d6): delta 8,10 (s, IH), 6,58 (s, IH), 4,5 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,60 (q, 2H), 1,18 10 (t, 3H).
4) 2-methoxyethyl 4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat
Til en blanding af 2,50 g (10 mmol) 2-amino-4-(brom-5-isoxa-zolyl)-2-thiazol og 1,16 g (11,5 mmol) triethylamin i 20 ml pyridin, der omrørtes kraftigt ved en temperatur 15 på 5 °C, dryppedes 1,91 g (11,5 mmol) 2-methoxyethyloxa-lylchlorid (fremstillet ved sætte 2-methoxyethanol til et overskud af oxalylchlorid og opsamle den fraktion, der destillerede ved 124 - 128 °C/90 mmHg). Efter tilsætningen omrørtes natten over, og der fortyndedes med 20 50 ml vand.
Bundfaldet frafiltreredes under reduceret tryk, forbindelsen vaskedes med rigeligt vand på filteret, og der tørredes under reduceret tryk ved 50 °C. Der opnåedes 3,10 g urenset materiale, der omkrystalliseredes 2 gange med 25 acetonitril, hvorved der opnåedes 2,30 g (61%) af en analytisk ren krystallinsk forbindelse med et smp. 175,5 - 177 °C.
1HNMR (DMS0-dg): delta 8,17 (s, IH); 7,13 (s, IH); 4,50 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,35 (s, 3H).
30 Eksempel F
1) 4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyre 25
En suspension af 12,60 g (36,4 mmol) ethyl-4-(3-brom-5-is-oxazolyl )-thiazol-2-oxamat i 500 ml N/10 natriumhydroxid omrørtes ved 45 minutter ved 40 °C.
Reaktionsblandingen afkøledes ved stuetemperatur, ekstra-5 heredes 2 gange med 150 ml ethylether, behandledes med aktivt kul og filtreredes.
Filtratet syrnedes ved 60 ml 1 N saltsyre, og bundfaldet frafiltreredes og vaskedes på filteret med rigeligt vand.
10 9,80 g (84,5¾); smp. 217 - 218,5 °C (dekomp.).
1HNMR (DMS0-dg): delta 8,13 (s, IH); 7,16 (s, IH).
2) 2-aminoethanol-4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat-salt
En suspension af 2,85 g (8,95 mmol) 4-(3-brom-5-isoxazo-15 lyl)-thiazol-2-oxaminsyre i 25 ml ethanol opvarmedes under omrøring på dampbad. Til blandingen sattes 0,59 g (9,66 mmol) ethanolamin i 10 ml ethanol og 20 ml vand.
Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og henstod herefter narten over ved 4 °C.
20 Bundfaldet frafiltreredes, tørredes og omkrystalliseredes med 65 ml af en 2:1 ethanol/vand blanding.
Udbytte: 2 g (59%)5 smp. 190 - 193 °C (dekomp.).
1HNMR (DMS0-d6): 8,0 (s, IH), 7 (s, IH), 3,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
25 3) trornethamin-4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamatsalt
Til en opløsning af 3,20 g (26,4 mmol) tromethamin i 75 ml methanol omrørt under svag tilbagesvaling sattes
DK 164364B
26 på én gang 8,4 g (26,3 mmol) 4-(3-brom-5-isoxa2olyl-2-thiazolyloxaminsyre.
Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og efter omtrent 15 minutters forløb fra filtreredes bund-5 faldet, vaskedes på filteret med kold methanol og tør redes.
Den urensede forbindelse (7,10 g; 61,5¾) omkrystalliseredes med methanol; smp. 183 DC (dekomp.).
1HNMR (DMSO-dg + 0£0): delta 8,07 (s, IH); 7,17 (s, 10 IH); 3,65 (s, 6H).
4) L-lysin 4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamatsalt 2,6 g (8,2 mmol) 4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamin-syre sattes til en opløsning af 125 g (8,6 mmol) L-lysin i 140 ml 75¾ vandig ethanol under tilbagesvaling og 15 omrøring.
Efter afkøling til 0 °C henstod blandingen under omrøring i 3 timer. Bundfaldet frafiltreredes.
Udbytte 2,7 g (718); smp. 196 - 197 °C (dekomp.).
1HNMR (D20): delta 7,5 (s, IH), 6,5 (s, IH), 3,9 (t, 20 3H), 3,1 (m, 2H), 2,2-1,3 (m, 6H).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 4-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyre.
Udbytte: 828; smp. 224 - 225 °C (dekomp.).
1HNMR (DMS0-dg): delta 8,0 (s, IH), 6,5 (s, IH), 4,0 25 (s, 3H).
2-aminoethanol-4-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxa-matsalt.
Udbytte: 83,78; smp. 214 - 215 °C (dekomp.) (758; ethanol).
(DMS0-dg): delta 7,1 (s, IH), 6,5 (s, IH), 4,0 (s, 3H),
IV I UTOWT U
27 3,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
2-aminoethanol-4-(3-chlor-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat-salt.
Udbytte: 71?i; smp. 211 °C (dekomp.) (70¾ ethanol).
5 1HNMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
2-aminoethanol-4-(5-phenyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat-salt.
Udbytte: 68,5¾; smp. 210 - 211 °C (dekomp.) (73¾ methanol).
10 1HNMR (DMS0-d6): delta 8,2-7,1 (m, 5H), 8,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
2-aminoethanol-4-(3-phenyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat-salt.
Udbytte: 73¾} smp. 207 208 °C (dekomp.) (85¾ ethanol).
15 1HNMR (DMS0-dg): delta 9-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H).
L-lysin-4-(5-pheny1-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamatsalt.
Udbytte: 64,5¾} smp. 240 - 241 °C (dekomp.) (20¾ methanol). 1HNMR (TFAA): delta 8,1-7,3 (m, 5H), 8,0 (s, 1H), 7,3 20 (s, 1H), 4,0 (t, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,2-1,3 (m, 6H).
2-aminoethanol-4-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-isoxazolyl-thiazol-2-oxamatsalt.
Udbytte: 56?ό; smp. 230 - 231 °C, (dekomp.) (70¾ ethanol).
1HNMR (DMS0-dg): delta 8,2-7,0 (m, 3H), 8,1 (s, 1H), 25 7,1 (s, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
2-aminoethanol-4-(5-hydroxymethyl-3-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat.
Udbytte: 61¾} smp. 185 - 187 °C (dekomp.) (methanol).
1HNMR (DMSO-d ): delta 7,9 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,6
O
30 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
2-aminoethanol 4-(3-hydroxymethyl-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat.
Udbytte: 69¾} smp. 196 - 197 °C, dekomp. (75¾ methanol) 1HNMR (DMSO-d^): delta 7,9 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,6
DK 164364 B
28 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
5) natrium 4-(3-methoxy-5-isoxa2oly1)-thiazol-2-oxamat
En suspension af 11,9 g (33 mmol) ethoxyethyl-4-(3-metho-xy-5-isoxazolyl)-thiazol-2-oxamat i 500 ml N/10 natrium-5 hydroxid omrørtes i 30 minutter ved 40 °C.
Efter afkøling til 0 °C frafiltreredes bundfaldet og tørredes.
Udbytte: 2,4 g (23,55o); smp. 320 °C, dekomp.
1HNMR (TFAA): delta 8,1 (s, IH), 6,8 (s, IH), 4,2 (s, 10 3H).
Eksempel G
1) Granuler indeholdende 4-(3-brom-5-isoxazolyl)-thiazol-2 -oxaminsyre (L)-lysinsalt.
En blanding af 100 g af den aktive bestanddel, 155 g 15 lactose, 140 g majsstivelse og 80 g krystallinsk cellulose omrørtes, og blandingen æltedes og granuleredes med en opløsning af 20 g hydroxypropylcellulose i 400 ml vand og tørredes i 1 time ved 50 °C; herefter sigtedes gennem en 12 mesh-sigte til opnåelse af granuler, der 20 tørredes i 10 timer ved 50 °C.
2) Suppositorie indeholdende 4-(3-phenyl-5-isoxazolyl)thia-zol-2-(2-ethoxyethy1) oxamat
En blanding af 5 - 15 g aktiv bestanddel og 180 g Witepsol·-" W-35 opvarmedes og smeltedes ved 60 °C, og smelten støbtes 25 i forme, således at vægten af hver suppositorie blev 1,5 g eller 3 g. Formsmelten afkøledes og størknedes til opnåelse af suppositorier.
LHV 104-00·+ D
29 3) Tabletter indeholdende 4-(3-phenyl-5-isoxazolyl)-thia-zol-2-oxamin ethanolaminsalt
En blanding af 100 g aktiv bestanddel, 80 g lactose, 70 g majsstivelse og 40 g krystallinsk cellulose granule-5 redes på almindelig måde.
Granulaterne blandedes med 4 g magnesiumstearat og formedes med en tabletteringsmaskine til tabletter, der hver vejede 200 mg.
4) Kapsler indeholdende 4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-thiazol- 10 2-(2-ethoxyethyl)oxamat
En blanding af 100 g aktiv bestanddel, 100 g lactose, 60 g majsstivelse, 40 g krystallinsk cellulose og 6 g magnesiumstearat blandedes og fyldtes i hårde kapsler med 200 mg pr. kapsel, idet man brugte en kapselmaskine.
15 5) Ampuller (injektionsopløsninq) indeholdende 4-(5-phenyl- 3-isoxazolyl)thiazol-2-oxaminsyre (L)-lysinsalt
Den aktive bestanddel (100 vægtdele), 2 vægtdele natrium-pyrcsulfit, 1 vægtdel dinatriumsalt af ethvlendiamintetra-eddikesyre, 17 vægtdele natriumchlorid opløses i tilstræk-20 kelig mængde vand og fyldtes til 2000 vægtdele med dobbelt destilleret vand. Opløsningen filtreredes og fyldtes i 1 ml ampuller, hvorefter hver ampul forsegledes og steriliseredes. Hver ampul indeholdt 50 mg aktiv ingrediens.
6) Inhalerinqsaerosolpræparat indeholdende 4-(3-methyl-5-25 isoxazolyl)-thiazol-2-(2-ethoxyethyl) oxamat
Den aktive bestanddel (1 - 20 dele), soyalecithin (0,20 - 4 dele) og blanding af drivgasser (Freon 11, 12 og 14) indtil 100 dele fyldtes i aerosolbeholdere med
DK 164364 B
30 måleventil. Den enkle dosis kan indstilles på en sådan måde, at den giver 1 - 20 mg aktiv forbindelse.

Claims (12)

1. 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyreforbindelse med formlen R,~!-5 4 (1) 2—1 JLnHCOCOR. XN 2 kendetegnet ved, at Z betegner en gruppe med formlen FT_ R, -r-R 1' I eller I I V" "ίΛ 5 hvori R og R^, der kan være ens eller forskellige, beteg ner et hydrogen- eller et halogenatom, en hydroxy gruppe, en C| - alkoxycarbonylgruppe, en - Chalky1 gruppe evt. substitueret med hydroxy, - C^alkoxy eller alkoxy (1-3 C)oxalyloxy, en Cj - C^alkoxygruppe evt. substitueret 10 med pher.yl, eller en phenylgruppe evt. substitueret med halogenj og R2 betegner en hydroxygruppe eller OR-j, hvor R^ betegner en - C^cycloal kyl gruppe eller en - C^alkyl gruppe evt. substitueret med phenyl eller - C^alkoxy; og 15 R ^ betegner et hydrogenatom eller en C ^ - C-^alkylgruppej og dersom R^ betegner en hydroxygruppe, de farmaceutisk acceptable salte heraf med organiske eller uorganiske baser.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at R^ betegner en ethoxyeethylgruppe. DK 164364B
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner OH og farmaceutisk acceptable salte heraf med organiske eller uorganiske baser.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at Z betegner en gruppe, R-T—-R. ΤΊ ! N I hvori betegner hydrogen; R betegner methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl eller phenyl; og R2 betegner en hydroxygruppe eller OR^, hvor R^ betegner 10 en ethoxyethylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z betegner en gruppe, ti: NV hvori R betegner hydrogen, R^ betegner phenyl; og 15 R2 betegner en hydroxygruppe.
6. Farmaceutisk præparat kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I ifølge et vilkårlig af kravene 1-3 sammen med et farmaceutisk acceptabel bærestof. LMV I UHOOi· D
7. Mellemprodukt til brug ved fremstilling af forbindelser med formlen I ifølge krav 1, hvilket mellemprodukt har formlen Rr-»--5 TI (U1) kendetegnet ved, at Z betegner en gruppe med 5 formlen r_-1— R —-r-R P ( eller I i f\>R1 hvori R og R^, der kan ens eller forskellige, betegner et hydrogen- eller et halogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxycarbonylgruppe, en - C^alkylgruppe evt. substituret med hydroxy, - C^alkoxy eller alkoxyd 10 - 3 Ooxalyloxy, en - C^alkoxygruppe evt. substitueret med phenyl, eller en phenylgruppe evt. substitueret med halogen; cg betegner en hydrogenatom eller en - C^alkylgruppe.
8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet 15 ved, at R^ betegner hydrogen, og Z betegner en gruppe, ttr hvori R betegner hydrogen; og R^ betegner phenyl. DK 164364B
9, Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at betegner hydrogen, og Z betegner en gruppe, R__ R Ti N jL hvori R^ betegner hydrogen, og 5. betegner methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl eller phenyl.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 I || »> Z )-NHC0C0R2 hvori Z betegner en gruppe med formlen TT1 m„ TT V“ R1 10 hvori R og R^, der kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogen- eller et halogenatom, en hydroxygruppe, en - C^alkoxycarbonylgruppe, en - C^alkylgruppe evt. substitueret med hydroxy, - C^alkoxy eller alkoxy (1 - 3 C)oxalyloxy, en - C^alkoxygruppe evt. substitu-15 eret med phenyl eller en phenylgruppe evt. substitueret med halogen; og R^ betegner en hydroxygruppe eller 0R^, hvori R^ betegner en Cj - Cgcycloalkylgruppe eller en - C^alkylgruppe evt. substitueret med phenyl eller - C^alkoxy; og R^ betegner et hydrogenatom eller en - C^alkylgruppe:, og dersom R£ betegner en hydroxygruppe, farmaceutisk 5 acceptable salte heraf med organiske eller uorganiske baser, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen R4H7-*s I (ill) N L hvori R^ og Z har ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen 10 ycocoor3 hvori Y betegner et halogenatom, og har ovennævnte betydninger, og at man evt. hydrolyserer forbindelsen (I) og evt. tilsætter en farmaceutisk accetabel organisk eller uorganisk base til dannelse af et salt.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med formlen (III) med forbindelsen med formlen YCOCOOR^ udføres i pyridin.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at omsætningen af formlen (III) med forbindelsen 20 med formlen YCOCOOR^ udføres i nærværelse af et inert fortyndingsmiddel og med en syreacceptor.
DK141986A 1984-07-31 1986-03-26 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyreforbindelser, en fremgangsmaade til fremstilling heraf, et mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden samt et farmaceutisk praeparat DK164364C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22150/84A IT1183061B (it) 1984-07-31 1984-07-31 Composti dotati di attivita'antiallergica
IT2215084 1984-07-31
PCT/EP1985/000381 WO1986000900A1 (en) 1984-07-31 1985-07-30 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof
EP8500381 1985-07-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK141986D0 DK141986D0 (da) 1986-03-26
DK141986A DK141986A (da) 1986-05-28
DK164364B true DK164364B (da) 1992-06-15
DK164364C DK164364C (da) 1992-11-02

Family

ID=11192238

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK142086A DK142086A (da) 1984-07-31 1986-03-26 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyrederivater
DK141986A DK164364C (da) 1984-07-31 1986-03-26 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyreforbindelser, en fremgangsmaade til fremstilling heraf, et mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden samt et farmaceutisk praeparat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK142086A DK142086A (da) 1984-07-31 1986-03-26 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyrederivater

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4766138A (da)
EP (2) EP0190298B1 (da)
JP (2) JPS61502959A (da)
AU (2) AU584118B2 (da)
CA (2) CA1243318A (da)
DE (2) DE3574874D1 (da)
DK (2) DK142086A (da)
ES (4) ES8608516A1 (da)
FI (2) FI85473C (da)
IL (1) IL75981A (da)
IT (1) IT1183061B (da)
WO (2) WO1986000899A1 (da)
ZA (1) ZA855743B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1183061B (it) * 1984-07-31 1987-10-05 Zambon Spa Composti dotati di attivita'antiallergica
IT1204960B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
US4946963A (en) * 1987-11-13 1990-08-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones
DE3844227A1 (de) * 1988-12-29 1990-07-05 Basf Ag 3(2h)-pyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen
DE19625622A1 (de) * 1996-06-26 1998-01-02 Siemens Ag Lichtabstrahlendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement
DE59713024D1 (de) 1996-06-26 2010-01-28 Osram Opto Semiconductors Gmbh Lichtabstrahlender Halbleiterchip und Lichtabstrahlendes Halbleiterbauelement und Verfahren zu dessen Herstellung
DE19638667C2 (de) 1996-09-20 2001-05-17 Osram Opto Semiconductors Gmbh Mischfarbiges Licht abstrahlendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement
PT1700856E (pt) 2003-12-26 2016-02-19 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Derivado de tiazole
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2429210A1 (fr) * 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme
DE3027527A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2494272A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-21 Fabre Sa Pierre Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
IT1183061B (it) * 1984-07-31 1987-10-05 Zambon Spa Composti dotati di attivita'antiallergica

Also Published As

Publication number Publication date
IL75981A0 (en) 1985-12-31
AU4671785A (en) 1986-02-25
EP0190298A1 (en) 1986-08-13
ES552514A0 (es) 1987-05-01
ES552513A0 (es) 1987-10-16
DK141986D0 (da) 1986-03-26
FI861329A (fi) 1986-03-26
FI85473B (fi) 1992-01-15
JPS61502959A (ja) 1986-12-18
US4766138A (en) 1988-08-23
WO1986000900A1 (en) 1986-02-13
FI861330A (fi) 1986-03-26
DE3573781D1 (en) 1989-11-23
JPH0576946B2 (da) 1993-10-25
EP0190298B1 (en) 1989-10-18
ZA855743B (en) 1986-05-28
FI861330A0 (fi) 1986-03-26
FI85473C (fi) 1992-04-27
JPS61502896A (ja) 1986-12-11
FI861329A0 (fi) 1986-03-26
AU583847B2 (en) 1989-05-11
AU584118B2 (en) 1989-05-18
FI83650C (fi) 1991-08-12
DK142086A (da) 1986-05-29
DE3574874D1 (de) 1990-01-25
CA1243318A (en) 1988-10-18
FI83650B (fi) 1991-04-30
ES8705434A1 (es) 1987-05-01
ES8608516A1 (es) 1986-07-16
CA1261847C (da) 1989-09-26
AU4724885A (en) 1986-02-25
ES546419A0 (es) 1987-02-16
DK164364C (da) 1992-11-02
DK142086D0 (da) 1986-03-26
JPH0574592B2 (da) 1993-10-18
CA1246583A (en) 1988-12-13
IL75981A (en) 1989-07-31
ES546420A0 (es) 1986-07-16
EP0191045B1 (en) 1989-12-20
DK141986A (da) 1986-05-28
IT1183061B (it) 1987-10-05
US4766137A (en) 1988-08-23
EP0191045A1 (en) 1986-08-20
IT8422150A0 (it) 1984-07-31
WO1986000899A1 (en) 1986-02-13
ES8800217A1 (es) 1987-10-16
ES8703459A1 (es) 1987-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1215985A (en) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
PL172035B1 (pl) Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL
BRPI0710266A2 (pt) composto ou um sal mesmo, ativador de receptor delta ativado por proliferador de peroxassoma, medicamento, métodos para ativar receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma, e para tratamento e/ou profilaxia de uma doença, e, uso de um composto ou um sal
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
JP2009536613A (ja) Ｃｂ２受容体を調節する化合物
DK168523B1 (da) N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem
FI87777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler
DK164364B (da) 4-(isoxazolyl)-thiazol-2-oxaminsyreforbindelser, en fremgangsmaade til fremstilling heraf, et mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden samt et farmaceutisk praeparat
US5688820A (en) Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones
JPS61148164A (ja) ５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアルキルピラゾリン−３−オン−化合物、その製法およびこれを含有する抗アレルギ−作用を有する薬剤
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
JPH0375542B2 (da)
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
DK171379B1 (da) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
CA1261847A (en) Process for preparing intermediates for preparing 4- (isozaxolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof
JPS61268680A (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
US6140270A (en) Process for the preparation of 6-(perfluoroalkyl) uracil compounds from 2-(N,N-disubstituted) amino-4-(perfluoroalkyl)-1,3-oxazin-6-one compounds
JPS62174062A (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法
CA1211441A (fr) Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant
JPH01157955A (ja) 新規複素環誘導体およびその製造法
JPH0543574A (ja) ヘテロ環置換テトラゾール−１−酢酸誘導体
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
FI87354B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2 -amino-4- (isoxazolyl) tiazolderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed