FI85473C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat och mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat och mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85473C FI85473C FI861329A FI861329A FI85473C FI 85473 C FI85473 C FI 85473C FI 861329 A FI861329 A FI 861329A FI 861329 A FI861329 A FI 861329A FI 85473 C FI85473 C FI 85473C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isoxazolyl
- nmr
- thiazole
- yield
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 85473
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamiinihappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeut tisesti käyttökelpoisten 4-(isoksatsolyyli)tiatsoli-2-ok-samiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
1° R, V
I--s R-ft H-k ^-NHCOCOR2 (I)
N. y N
15 jossa R ja R[ ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, bromia, klooria, hydroksia, metyyliä, hydroksime-tyyliä, metoksia, metoksimetyyliä, fenyyliä tai 2-kloo-ri-6-fluori-fenyyliä; 20 R2 on hydroksi, 0R3 tai NR4R5; R3 on etyyli tai etoksietyyli; R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai isopropyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne • ovat liittyneet, muodostavat 4-metyylipiperatsiiniren- . 25 kaan, tai kun toinen niistä on vety, toinen voi olla 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsol-2-yyli; ja R7 on vety tai etyyli,sillä edellytyksellä, että R2 ei ole hydroksi tai 0R3, kun isoksatsolyyliryhmä on 3- tai 5-isoksatsolyyliryhmä; ja, kun R2 on hydroksi, kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden orgaanisten ja epäorgaanisten emästen kanssa ja, kun R2 sisältää emäksisen ryhmän, orgaa-nisten ja epäorgaanisten happojen kanssa muodostamien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
• _ Substituenttien merkityksestä riippuen jotkut kaa- 35 van (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä isomeerien muodossa.
2 85473
Keksinnön mukaisesti voidaan käyttää joko isomee-riseoksia tai seoksesta erottamalla tai stereospesifisel-lä synteesillä saatuja yksittäisiä isomeerejä.
Esimerkkejä kaavan (1) mukaisista yhdisteistä ovat 5 seuraavat:
X-NH-CO-CO-OH
X-NH-C0-C0-0~Na+
X-NH-CO-CO-O- · H3+N-CH2-CH2-OH
X-NH-CO-CO-O" H3+N-C(CH2-OH)3 10 X-NH-C0-C0-0-CnHc 2 5 „ X-NH-C0-C0-0-CH9-CH„-0-C95 x-nh-co-co-nh2 ^ X-NH-CO-CO-NH-CH(CHg)2 15 X-NH-C0-C0-N 'n-CH0 \_/ 3 5-- ^ Br X-NH-C0-C0-NH-| I l
N ί--\ lN
20 ° joissa X on ryhmä n R_ j Vs -·25 «-η—14-
'V
: joissa R:llä, R^rllä, ja Reillä on edellä esitetty merki- '.*· 30 tys.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita nisäkkäiden immuunireaktioita vähentäviä (immunosuppresii-visia) aineita.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan patent-35 tivaatimuksessa kuvatulla tavalla orgaanisessa kemiassa ·:··: tunnettuja menettelytapoja noudattaen ja alla olevassa ./ kaaviossa 1 esitettyjen reaktioiden kautta.
o P P 4 7 7 3 ' 1 ;
Kaavio 1 [Ί υ r-4^- C0CHBrR? + H2N-CS-NH2 ___^ 5 0 ΠΙ) p |ί[ T\ RT -1 NH, (ni> N >J rr 2 10 x° 2) m ► IJ-CO-CO-Y (W=R30)--) I (r2=Or3) 3) 1 (r2=0R3) 0H~ , 1 (R2=OH) 4) 1 (R =0R ) + HNR R. -\ I (R, = NR R ) 15 2 3 4 5 7 2 4 5 (R, R1, R2, Rg, R^, Rg ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä yleiskaavan (I) yhteydessä; Y on kloori tai bromi; W on kloori, bromi tai rynmä R^O).
Bromiasetyyli-isoksatsolijohdannainen (kaava II) 20 kondensoidaan (reaktio 1, kaavio 1) tiourean kanssa, jolloin saadaan 2-amino-4-isoksatsolyylitiatsolijohdannai-nen (kaava III).
Kondensointi tehdään kuumentamalla reagoivien aineiden seosta proottisessa tai aproottisessa polaarisessa 25 liuottimessa edullisesti lämpötilassa 50-100°C.
Kaavan (lii) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida (reaktio 2) oksaalihappomonoesterin halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I), jossa R2 on ryhmä ORg, mukaisia yhdisteitä.
/ 30 Reaktio 2 tehdään edullisesti pyridiinissä tai inertissä liuottimessa happoakseptorin ollessa mukana.
•:··· Kaavan (I), jossa R2 * ORg, mukaisista yhdisteistä valmistetaan reaktiolla epäorgaanisen emäksen vesiliuoksen kanssa (reaktio 3) vapaita happoja (I, R2 * OH) ja 35 reaktiolla kaavan HNR^Rg mukaisen orgaanisen emäksen kanssa (reaktio 4) kaavan (I), jossa R2 - NR^Rg, mukaisia yhdisteitä.
4 85473
Kuten alan asiantuntijoille on selvää, voidaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistaa kaaviossa 1 esitettyjen menettelyjen kanssa vaihtoehtoisilla menettelyillä.
5 Kaavan (I) (R = OR^) mukaiset esterit voidaan esi merkiksi valmistaa myös tekemällä vaihtoesteröinti muille kaavan (I) mukaisille estereille tai antamalla kaavan (I) (R2 - OH) mukaisen asyylihalogenidin tai hapon reagoida soveltuvan alkoholin, jolla on kaava R^-OH, kanssa.
10 Samalla tavalla valmistetaan yhdisteet, joilla on kaava (I-A), R ^7
Jl ^l]-5 s-, ip-v·1*
15 R_rr---l· J—NHcocoNH-A _ I
«V J » Ή' V
(I-A) normaalisti kaavion 1 reaktioilla, mutta silloin kun 20 substituenttien R ja R^ muodostamat kaksi paria ovat identtiset, voidaan ne valmistaa myös kondensoimalla 2 moolia soveltuvaa kaavan (III) mukaista yhdistettä oksa-lyylidihalogenidin (W-C0-C0-Y; W=Y=halogenidi) kanssa.
Suolojen muodossa olevat kaavan (I) mukaiset yh-. 25 disteet valmistetaan antamalla kaavan (I), jossa R^OH, mukaisen yhdisteen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa.
Suoloja voidaan samoin valmistaa myös antamalla kaavan (I), jossa R2 sisältää emäksisen funktionaalisen 30 ryhmän (esimerkiksi R2*4-metyyli-l-piperidinyyliryhmä), mukaisen yhdisteen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat osaksi sellaisenaan tai esiastetasolla tunnettuja. Ne valmistetaan [ 35 tunnettuja menettelytapoja käyttäen.
Yksi esimerkki synteesistä esitetään kaaviossa 2.
5 85473
Kaavio 2 Λ λ R —H- -H— coci -► R——co-ch2r7 N JJ N. /
5 V O
(IV) <V) Ä (V) -> R-f 1-C0CHBrR7
V
10 (II)
Kaavion 2 reaktio 1 tehdään antamalla asyyli-kloridin (IV) reagoida dietyylimalonaatin tai dietyyli-alkyylimalonaatin ja hiilitetrakloridin kanssa magnesiumin läsnäollessa tunnettuja menettelytapoja nou-15 dattaen.
Kaavion 2 reaktio 2 tehdään bromaamalla välituote (V) pyridiiniperbromidihydrobromidilla tai muilla bromausaineilla liuottimessa, kuten hiilitetrakloridis-sa, kloroformissa, metyleenikloridissa, tms.
20 Tunnetuista kaavojen (V) ja (II) mukaisista yh disteistä voidaan mainita 3-bromi-5-asetyyli-isoksatsoli (EP-julkaisu 16 255), 3- metoksi-5-asetyyli-isoksatsoli /Acta Chem. Scand.
! . 28 B (1974) 6397, * · · 25 3-bromi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli (EP-julkaisu : \ 16 255) , 4- asetyyli-3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli /Gazz.
Chim. It. 76 (1946) 200J, 4-a se tyyli-3- (2-kloorifenyyli) -5-metyyli-isoksatsoli 30 /frippon Kagaku Z. 92 (1 971 ) 63^7 ja *:··; 3-bromiasetyyli-5-fenyyli-isoksatsoli £j. Med. Chem.
10 (1967) 4117.
* . Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat uusia * isoksatsolyyliryhmän ollessa 4-isoksatsolyyliryhmä, ' * 35 ja ne ovat tämän keksinnön lisäkohteena.
• · • * · • · • · · 6 85473
Farmakologiset tutkimukset osoittivat, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kiinnostavia antiartriittisia ominaisuuksia.
Antiartriittista vaikutusta arvioitiin käyttä-5 mällä testiä, jossa tutkittiin Freundin kokeellista artriittia, joka aiheutettiin rotassa ruiskuttamalla jalkapohjaan liuosta, joka sisälsi 0,5 % tapettuja Butyricum-mykobakteereja parafiiniöljyssä, B.B. Newbouldin ^Brit. J. Pharmacol. 21 (1963) 1277 esit-10 tämällä tavalla.
Yhdisteillä, joiden todettiin olevan aktiivisia Freundin kokeellisessa artriitissa, osoitettiin olevan huomattavaa käyttökelpoisuutta nivelreuman hoidossa.
Nivelreuman, etiologialtaan epäselvän sideku-15 dossairauden, hoidossa käytetään pääasiassa lääkkeitä, jotka kuuluvat kahteen ryhmään: ei-steroidisiin ja immunosuppressiivisiin anti-inflammatorisiin aineisiin.
Freudin artriitti -koemalli, jota käytettiin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiseen 20 tutkimiseen, mahdollistaa paitsi farmakologisen aktii visuuden osoittamisen myös luotettavien viitteiden hankkimisen tutkittavien yhdisteiden vaikutusmekanismeista.
‘7 : Tässä koemallissa lääkkeet, joilla on anti-inf- : \35 lammatorinen vaikutus, ovat tehokkaampia vaiheessa, jota pitää yllä pääasiassa spesifinen tulehdusmekanis-mi (primaarivaihe) , kun taas lääkkeet, joilla on . .·. immuunisuppressiivinen vaikutus, ovat tehokkaampia vaiheessa, jota pitää yllä pääasiassa immuuni järjestö telmä (sekundaarivaihe).
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin farmakologisesti antamalla niitä koe-eläimelle annok-‘ sinä 20-40 mg/kg/vrk 28 peräkkäisenä päivänä mykobak- teerien inokulointia edeltävästä päivästä alkaen.
***·· 7 85473
Farmakologinen aktiivisuus mitattiin määrittämällä sekä punasolujen sakkautumisnopeus (VES) että takajalkojen tilavuuden muutos.
Jalka, johon inokulointi tehtiin, edustaa primaa-5 rivaihetta, kun taas vastakkaisenpuoleinen jalka, jossa patologisen prosessin alkaminen tapahtuu noin 12. päivänä inokuloinnin jälkeen, edustaa sekundaarivaihetta.
Mykobakteereilla inokoloitujen eläinten hoito N-/4- (3-bromi-5-isoksatsolyyli) -2-tiatsolyyli,7oksamidil-10 la palautti VES-luvun lähes normaalitasolle 40 %:lla eläimistä annettaessa suun kautta 40 mg/kg ja 70 %:lla eläimistä ruiskutettaessa 20 mg/kg peritoneaalisesti.
Peritoneaalinen hoito johti myös 60 %:iseen vastakkaispuoleisen jalan tilavuuden kasvun estoon 15 (sekundaarivaihe).
Eläinten hoito N,N'-bis/4-(3-bromi-5-isoksatso-lyyli)-2-tiatsolyyliJ7oksamidilla (35 mg/kg peritoneaalisesti) johti VES:n pysymiseen lähellä samoja arvoja kuin eläinryhmällä, jota ei ollut inokuloitu mykobak-20 teereilla, ts. saatiin aikaan 100-%:inen suojaus.
Mitä tulee vastakkaispuoleisen jalan tilavuuden kasvuun, N,N'-bis/3-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiat-solyyli7oksamidin antaminen peritoneaalisesti annokse-; na 35 mg/kg esti kasvun 70-%risesti.
/25 Tutkituilla yhdisteillä ei ollut merkittävää : vaikutusta kokeellisen artriitin tulehdukselliseen kehitysvaiheeseen.
Yhdisteiden systeeminen siedettävyys osoittau- -/ tui hyvin suotuisaksi. Kokeissa, joita tehtiin koe- 30 eläimessä, ei ilmennyt myrkytysilmiöitä annoksilla ·:··; 0,5 g/kg parenteraalisesti ja 1,5 g/kg suun kautta i annettuna. Tehokkaan farmakologisen annoksen suhde * i • ^ siedettyyn annokseen osoittautui hyvin suotuisaksi. ; ί : “ ί • · : f - · {.
i ί ti 8 85473
Kyseessä olevien yhdisteiden terapeuttisia indikaatioita edustavat erilaiset oireistot, jotka liittyvät artriittisiin ja reumaattisiin prosesseihin.
Terapeuttinen annos on 5-500 mg/vrk.
5 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttö kelpoisia erilaisten artriittisiin ja reumaattisiin prosesseihin liittyvien oireistojen hoitoon.
Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät aktiivisena aineosana 10 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä suoloja.
Nämä koostumukset voivat sisältää aktiivista aineosaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten 15 täyteaineiden kanssa, ja ne voivat olla soveltuvia pai kalliseen, oraaliseen, parenteraaliseen tai reaktaali-seen antoon.
Valmiit farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä, kuten esimerkiksi tabletit, pillerit, kapse-20 lit, jauheet, rakeet ja peräpuikot; tai nestemäisiä, kuten esimerkiksi liuokset, suspensiot ja emulsiot, tai puolikiinteitä, kuten voiteet ja salvat. Ne voi-daan valmistaa myös sillä tavalla, että lääkkeen vapau-: tuminen on pitkitettyä antamisen jälkeen.
- 25 Täyteaineiden lisäksi ne voivat sisältää säilön- ’ tä-, stabilointi-, kostutus- ja emulgointiaineita, os moottista painetta sääteleviä suoloja, puskureita, vä-riaineita, makuaineita, jne.
Ne voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin ja 30 sisältää myös muita terapeuttisia aineosia.
Tämän keksinnön valaisemiseksi tarkemmin anne-: ' : taan nyt seuraavat esimerkit.
9 85473
Esimerkki A
1-/3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli/- etanoli 27,60 g (273 mmol) trietyyliamiinia lisättiin 5 pisaroittain liuokseen, joka sisälsi 28,4 g (136,5 mmol) alfa,2-dikloori-6-fluoribentsaldoksiimia ja 19,14 g (273 mmol) 3-butyn-2-olia 250 ml:ssa bentsee-niä ja jota pidettiin 8-10°C:ssa sekoittaen samalla.
Lisäyksen päätyttyä seos kuumennettiin 60°C:seen, 10 ja tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja uutettiin 10 %:isella suolahapolla ja sen jälkeen vedellä.
Haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin 31,1 g öljyä, joka puhdistettiin tislaamalla, ja fraktio, joka kiehui 140-150°C:ssa (0,3 mmHg), otettiin talteen.
15 1H-NMR (CDC13)delta 7,6 - 7 (m, 3H); 6,4 (s, 1H); 5,1 (q, 1 H); 1,6 (t, 3H)
Esimerkki B
1) 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-asetyyli-isoksatsoli 20 Liuokseen, joka sisälsi 30 g (124 mmol) 1-/5- (2-kloori-6-fluorifenyyli)-S-isoksatsolyyli^etanolia 187 ml:ssa etikkahappoa ja jota pidettiin 5°C:ssa samalla sekoittaen, lisättiin pisaroittain 9,07 g \* : (90,7 mmol) Cr03:a 9,34 ml:ssa vettä ja 132 ml:ssa :/25 etikkahappoa.
: ' : Seosta pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa sekoittaen samalla, sen jälkeen liuotin poistettiin ; haihduttamalla, ja jäännös sekoitettiin veteen, neut- raloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyy-30 lieetterillä.
Eetteriuuttoliuokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin; saatiin • ’ 27,8 g oranssia öljymäistä tuotetta, öljy tislattiin *:·*: alennetussa paineessa, ja 120-122°C:ssa (0,4 mmHg) -: -35 kiehuva fraktio otettiin talteen; saanto 23,7 g.
10 85 473 öljyn annettiin kiteytyä seisottamalla sitä, ja se uudelleenkiteytettiin sitten isopropyylieetteristä; sp. 46-47°C.
1H-NMR (DMSO): delta 7,9 - 7,3 (m, 4H); 2,8 (s, 3H) 5 Samalla tavalla saatiin: 3-karbetoksi-5-asetyyli-isoksatsoli
Saanto 82 %; sp. 67-68°C (isopropyylieetteri) 1H-NMR (CDC13): delta 7,3 (s, 1H); 4,5 (q, 2H); 2,7 (s, 3H); 1,5 (t, 3H) 10 Lähtöaineena käytetty yhdiste, so. 1 -(3-karbetoksi- 5-isoksatsolyyli)etanoli, valmistettiin EP-julkaisun 28 355 mukaisesti.
3-metoksimetyyli-5-asetyyli-isoksatsoli Saanto 58,5 %; väritön öljy, kp. 72-74°C (0,4 mmHg) 15 1H-NMR (CDC13): delta 7,0 (s, 1H); 4,6 (s, 2H); 3,4 (S, 3H); 2,6 (s, 3H) Lähtöaineena käytetty yhdiste, so. 1-(3-metoksimetyyli- 5-isoksatsolyyli)etanoli, valmistettiin DE-patenttijulkaisun 2 754 832 mukaisesti.
20 2) 3-bentsyloksi-5-asetyyli-isoksatsoli 2,2 g (90,5 mmol) magnesiumlastuja lisättiin liuokseen, joka sisälsi 14 g (87 mmol) dietyylimalo-naattia 78 ml:ssa etyylieetteriä 63 g vedetöntä etyy-: lialkoholia ja 0,90 ml hiilitetrakloridia, sekoittaen samalla.
: ‘ : Seosta refluksoitiin 2 tuntia, ja sen jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 18,8 g ; (79 mmol) 3-bentsyloksi-5-isoksatsolyylikarbonyyli- . kloridia (BE-patenttijulkaisu 665 249) 65 mlsssa etyy- 30 lieetteriä.
Seosta refluksoitiin 2 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja lisättiin 159 ml 2M rikkihappoa.
‘ Voimakkaan sekoittamisen jälkeen orgaaninen ker- *-ros erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kui--:--35 viin.
11 85473 Näin saatu öljymäinen jäännös (29,9 g) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,8 g väkevää rikkihappoa 36,3 mlsssa etikkahappoa ja 25 ml:ssa vettä, ja seosta refluksoitiin 8 tuntia.
5 Seos jäähdytettiin 20°C:seen ja neutraloitiin (pH 6,5) 10 M kaliumhydroksidilla vakiolämpötilassa.
Seos uutettiin kloroformilla, ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka sekoitettiin 150 ml saan 10 heksaania. Kiteinen sakka kerättiin talteen suodatta malla (6,7 g, saanto 39 %) ja kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä; sp. 77-78°C.
1H-NMR (CDC13)sdelta 7,5 (m, 5H); 7,2 (s, 1H); 5,4 (s, 2H); 2,5 (s, 3H) 15 3) 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyyli- 4-asetyyli-isoksatsoli
Liuokseen, joka sisälsi 2,3 g (100 mol) natriumia 220 mlsssa vedetöntä etanolia, lisättiin 10 g (100 mmol) asetyyliasetonia.
20 Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen, ja lisät tiin pisaroittain 17 g (81,6 mmol) alfa,2-dikloori-6-fluoribentsaloksiimia (DE-hakemusjulkaisu 2 323 809), samalla kun sekoitettiin voimakkaasti ja lämpötila * pidettiin noin 5°C:na.
25 Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön : ‘ yli/ ja sen jälkeen se neutraloitiin 10 %:isella suola- hapolla. Seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös sekoi-: tettiin 100 ml saan vettä ja 150 ml saan etyylieetteriä.
... Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin laimeal- 30 la natriumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä, kunnes se oli neutraali.
Liuotin haihdutettiin pois, ja öljymäinen jäännös tislattiin alennetussa paineessa; kp. 129-131 (0,5 mmHg); saanto 14,5 g (70 %) kirkasta väritöntä :··: 35 öljyä.
i2 854 73 1H-NMR (CDC13): delta 7,9 - 7,3 (m, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,3 (s, 3H)
Esimerkki C
1) 3-kloori-5-bromiasetyyli-isoksatsoli 5 Liuokseen, joka sisälsi 25 g (172 mmol) 3-kloori- 5-asetyyli-isoksatsolia 4,9 ml jääetikkaa, lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 28,65 g (179 mmol) bromia 20 ml:ssa kloroformia, pitäen reaktioseos samalla 48-50°C:ssa ja sekoittaen.
10 5 minuutin kuluttua seos kaadettiin 330 g:aan vet tä ja jäämurskaa.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi.
Saanto 37 g (96 %) öljymäistä yhdistettä, joka 15 voidaan puhdistaa tislaamalla; kp. 97-99°C (2 mmHg).
1H-NMR (CDC13): delta 7,00 (s, 1H); 4,37 (s, 2H)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-metoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli /3-metoksi-5-asetyyli-isoksatsolista, Acta Chem. Scand.
20 28 B (1947) 6397, saanto 91 %; vettyvä kiteinen yhdiste 1H-NMR (CDC13): delta 6,63 (s, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,00 (s, 3H)
3-bentsyloksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli : Saanto 83 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 80-81°C
(isopropyylieetteri) ; ^H-NMR (DMSO-dg): delta 7,37 (s, 5H); 7,29 (s, 1H); 5,28 (s, 2H); 4,71 (s, 2H) 3-fenyyli-5-metyyli-4-bromiasetyyli-isoksatsoli /3-fenyyli-5-metyyli-4-asetyyli-isoksatsolista, Gazz.
30 Chim. It. 76 (1946) 20Q7; Saanto 87 %; valkoinen ki-
teinen yhdiste, sp. 46-48°C
^H-NMR (CDC13) : delta 7,57 (m, 5H) ; 3,22 (s, 2H) ; 2,71 (s, 3H) 5-hydroksimetyyli-3-bromiasetyyli-isoksatsoli . 35 /5-hydroksietyyli-3-asetyyli-isoksatsolista, Il Farmaco,
Ed. sei., 39 (1984) 4877; Saanto 94 %; öljymäinen yh- i3 85473 diste, kp. 160°C/0,3 imtiHg 1H-NMR (CDC13): delta 6,72 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,60 (s, 2H) 3-metyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsoli 5 /3-metyyli-5-asetyyli-isoksatsolista, Gazz, Chim.
Ital. 72 (1942) 242_7; Saanto 87 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 44-46°C (isopropyylieetteri) 1H-NMR (CDC13): delta 7,00 (s, 1H); 4,42 (s, 2H); 2,43 (s, 3H) 10 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-bromiasetyyli-isoksatsoli
Saanto 85 %; öljymäinen yhdiste, kp. 145-150°C/0,3 nmHg 1H-NMR (CDC13): delta 7,8 - 7 (m, 4H); 4,60 (s, 2H) 3-karbetoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli Saanto 83 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 74-75°C 15 (isopropyylieetteri) 1H-NMR (CDC13): delta 7,5 (s, 1H); 4,52 (q, 2H); 4,50 (s, 2H); 1,5 (t, 3H) 3-metoksimetyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsoli /3-metoksi-5-asetyyli-isoksatsolista, Acta Chem. Scand. 20 28 B (1947) 639_7; Saanto 91 %, öljymäinen yhdiste ^H-NMR (CDC13): delta 7,1 (s, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,4 (s, 3H)
1 -(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-bromi-1-butanoni ·'’ Saanto 98 %; valkoinen kiteinen aine, sp. 53-54°C
".25 (heksaani) 1H-NMR (CDC13): delta 7,2 (s, 1H); 5,0 (t, 1H); 2,2 " (m, 4H) ; 1,1 (t, 3H) ; : 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-bromiasetyyli- : isoksatsoli
30 Saanto 86 %; valkoinen kiteinen yhdiste, sp. 74-75°C
(isopropyylieetteri) ... 1 H-NMR (CDC13): delta 7,88 - 7,10 (m, 3H) ; 3,80 \ " (s, 2H) ; 2,84 (s, 3H).
85473
Esimerkki D
1) 2-amino-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli Seosta, joka sisälsi 32,4 g (120,4 mmol) 5-bromi-asetyyli-3-bromi-isoksatsolia ja 18,4 g (240 mmol) tio-5 ureaa 400 ml:ssa vedetöntä etanolia, refluksoitiin 90 minuuttia.
Liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös sekoitettiin 750 ml:aan etyylieetteriä ja 160 ml:aan 10 %:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta. Eetteriuutto-10 liuos erotettiin, ja pestiin 50 ml:11a etyylieetteriä.
Uuttoliuokset ja eetteripesuliuokset yhdistettiin, pestiin vedellä neutraaleiksi, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin.
Kiteinen jäännös (28,7 g, 97 %) puhdistettiin 15 kiteyttämällä se uudelleen metanolista; sp. 160-162°C.
1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,47 (s, 1H); 6,97 (s, 1H)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-4-Z3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-isoksatsolyyli7tiatsoli 20 Saanto 81,5 %; kiteinen yhdiste, sp. 148-149°C (iso-propyylialkoholi) ^H-NMR (DMSO-dg): delta 7,9 - 7,4 (m, 3H); 6,0 (s, 1H); ·:·. 2,8 (s, 3H) - : 2-amino-4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)tiat- . 25 soli
Saanto 69,5 %? kiteinen yhdiste, sp. 223-224°C (metyy-/ lialkoholi) : ^ H-NMR (DMSO-dg) : delta 7,62 (s, 1H); 6,43 (s, 1H) ? 2,58 (s, 3H) 30 2) 2-amino-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiat- "··: soli
Seosta, joka sisälsi 9,2 g (41,8 mmol) 3-metok- si-5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 6,36 g (83,6 mmol) tioureaa 140 ml:ssa metyylialkoholia, refluksoitiin 35 90 minuuttia ja jäähdytettiin sen jälkeen 1 tunnin ajan jäähauteella.
is 85473
Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja lisättiin 120 ml:aan 1 %:ista natriumhydroksidiliuosta sekoittaen samalla voimakkaasti.
Liuoksen annettiin seisoa 30 minuuttia huoneen 5 lämpötilassa, ja sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä neutraaliksi.
Saanto 6,9 g (83,7 %); metyylialkoholista uu-delleenkiteyttämisen jälkeen yhdiste sulaa 215-217°C:ssa 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,37 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 10 4,03 (s, 3H)
Samalla tavalla valmistettiin: 2-amino-4-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli
Saanto 62,5 %; sp. 185-187°C (metyylialkoholi) 15 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,3 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 5,7 (t, 1 H); 4,6 (d, 2H) 3) 2-amino-4-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)tiatsoli
Seosta, joka sisälsi 11,2 g (50 mmoll 3-kloori-20 5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 7,6 g (100 mmol) tio- ureaa 164 ml:ssa etyylialkoholia, refluksoitiin 90 minuuttia ja jäähdytettiin sen jälkeen 1 tunnin ajan jäähauteella.
“ . Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja lisät- - "-25 tiin seokseen, joka sisälsi 25 ml 10 %:ista natrium- : hydroksidin vesiliuosta ja 100 ml etyyliasetaattia, : sekoittaen samalla voimakkaasti.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saanto 7,7 g (77 %); 30 asetonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdis- te sulaa 1 69-1 70°C:ssa.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 16 85473 2-amino-4-(3-bentsyloksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli Saanto 76,5 %; sp. 129-131°C (asetonitriili) 1H-NMR (CDC13): delta 7,3 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 5,4 (s, 2H) 5 2-amino-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli /5-fenyyli-3-bromiasetyyli-isoksatsolista, J. Med.
Chem. 10 (1967) 4117; Saanto 74,5 %? sp. 215-216°C (metyylialkoholi)
Analyysi: S = 12,98 % (laskettu 13,18 %) 10 2-amino-4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli /3-fenyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsolista, J. Med.
Chem. 10 (1967) 4117; Saanto 65,5 %; sp. 192-193°C (asetonitriili)
Analyysi: S = 13,39 % (laskettu 13,18 %) 15 2-amino-4-Z3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatso- lyyli7tiatsoli
Saanto 56,6 %; sp. 168-169°C (asetonitriili)
Analyysi: S = 11,03 % (laskettu 10,84 %) 2-amino-4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli 20 Saanto 57 %; sp. 208-210°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,03 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 2,3 (S, 3H); 2-amino-4-(3-metoksimetyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli • · · : Saanto 49 %; sp. 137-138°C (asetonitriili) V*25 1 H-NMR (DMSO-dg) : delta 7,3 (s, 1H); 6,6 (s, 1H) ; 4,5 (s, 2H) ; 3,4 (s, 3H) *:·*· 2-amino-4- (3-bromi-5-isoksatsolyyli) -5-etyylitiatsoli ; Saanto 70 %; sp. 151-152°C (asetonitriili) 1 H-NMR (DMSO-dg) : delta 6,8 (s, 1H); 3,0 (q, 2H) ; * ‘30 1,2 (t, 3H) 4) 2-amino-4-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatso- lyyli)tiatsoli \ Liuokseen, joka sisälsi 13,9 g (58,1 mmol) 2-amino-4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsolia -:--35 40 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 80 ml:ssa metyylialko- 17 85 4 73 holia, lisättiin vähitellen ja noin 35°C:ssa samalla sekoittaen 4,4 g (116,2 mmol) natriumboorihydridiä.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, ja sitten se teh-5 tiin happamaksi lisäämällä siihen varovasti 60 ml 10 %:ista suolahappoa.
Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös sekoitettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla.
10 Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Saanto 11,1 g (97 %); sp. 184-185°C (aseto-nitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,4 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 4,6 (d, 2H) 15 5) 2-amino-4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)- tiatsoli
Liuosta, joka sisälsi 54,8 g (209 mmol) 3-kar-betoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 31,8 g (418 mmol) tioureaa 685 mlrssa etanolia, refluksoi- 20 tiin 90 minuuttia ja jäähdytettiin sen jälkeen 1 tun nin ajan jäähauteella.
« · · *.· * Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja lisät- tiin kaliumvetykarbonaatin vesiliuokseen sekoittaen :***: samalla voimakkaasti.
•:***25 Reaktioseosta ravistettiin etyyliasetaatin kans- . .·. sa. Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin ve- dellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto 43,4 g (86,7 %); sp. 156-157°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); [..* 30 4,4 (d, 2H) ; 1,4 (t, 3H) *-[ 6) 2-amino-4-(3-hydroksi-5-isoksatsolyyli)- *:**: tiatsolihydrobromidi *;·* Seosta, joka sisälsi 13,5 g (68,5 mmol) 2-ami- no-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolia ja 135 ml \ 35 48 %:ista bromivetyhappoa, kuumennettiin ulkopuoliset- is 85473 la hauteella, jonka lämpötila oli 100°C, 1 tunnin ajan sekoittaen samalla.
Jäävesihauteella jäähdyttämisen jälkeen sakka kerättiin talteen suodattamalla alennetussa paineessa ja kuivattiin.
5 Saatiin 13,3 g (73,6 %) valkoista kiteistä yhdis tettä, joka puhdistettiin kiteyttämällä se 1 %:isesta bromivetyhaposta.
^H-NMR (DMSO-dg): delta 7,5 (s, 1H); 6,6 (s, 1H)
Esimerkki E
10 1) Etyyli-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatti
Seokseen, joka sisälsi 7,38 g (30 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolamiinia ja 3,50 g (34,6 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa pyridiiniä ja 15 jota sekoitettiin korkeintaan 10°C:n lämpötilassa, li sättiin pisaroittain 4,71 g (34,5 mmol) etoksalyyli-kloridia.
Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin yön yli, ja sen jälkeen se laimennettiin 120 ml:11a vettä.
20 Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pes- • · « • · · .* * tiin suodattimessa runsaalla vesimäärällä.
50°C:ssa suoritetun alipainekuivauksen jälkeen : V yhdiste kiteytettiin kahdesti asetonitriilistä (toinen *:*: erä 110 ml ja toinen 130 ml), jolloin saatiin 6,90 g : 25 kiteistä yhdistettä, joka oli analyyttisesti puhdas- ta; sp. 196,5 - 197°C.
-*·* 1 H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,20 (s, 1H); 7,20 (s, 1 H); ..... 4,42 (q, 2H) ; 1,40 (t, 3H) ... Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: • · · • · » 30 Etyyli-4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)tiat- soli-2-oksamaatti
Saanto 78 %; sp. 157-159°C (asetonitriili) r; 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,6 (m, 5H); 7,3 (s, 1H); ;./! 3,2 (q, 2H) ; 2,6 (s, 3H) ; 1,3 (s, 3H) 19 85473 2) Etyyli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiat-soli-2-oksamaatti
Seokseen, joka sisälsi 6,60 g (33,5 mmol) 2-ami-no-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsolia 67 ml:ssa 5 pyridiiniä, lisättiin pisaroittain 5,25 g (38,5 mmol) etoksalyylikloridia samalla 5-10°C:n lämpötilassa sekoittaen.
Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, ja sen jälkeen se kaadettiin 120 g:aan jäämurskaa ja tehtiin hap-10 pamaksi väkevällä suolahapolla.
Seos uutettiin 750 ml:lla 1,2-dikloorietaania, ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä.
Orgaaniset uuttoliuokset haihdutettiin; saanto 9,40 g (94,5 %); sp. 204-205°C.
15 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,10 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 4.4 (q, 2H); 4,0 (s, 3H); 1,4 (t, 3H)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet :
Etyyli-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksa-20 maatti
Saanto 47 %; sp. 169-170°C (etyylialkoholi) ·*:*: 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,2 - 7,4 (m, 5H) ; 8,1 (s, 1H) ; 7.5 (s, 1H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1,4 (t, 3H) :*.·. Etyyli-4- (3-etoksalyloksimetyyli-5-isoksatsolyyli) tiat- ____: 25 soli-2-oksamaatti
Saanto 68 %; sp. 150-151°C (etyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,1 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 5.5 (s, 2H); 4,4 (q, 4H); 1,4 (t, 6H)
Bentsyyli-4-£3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatso-30 lyyli7tiatsoli-2-oksamaatti · Saanto 67 %; sp. 199-200°C (asetonitriili) ^H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,3 (s, 1H); 7,5 (m, 8H) ; 7,2 (s, 1 H) ; 5,5 (s, 2H)
Sykloheksyyli-4-Z3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-: **· 35 isoksatsolyyli7tiatsoli-2-oksamaatti 2o 85473
Saanto 74 %; sp. 77-78°C (etyylialkoholi) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,6 (m, 3H) ; 7.1 (s, 1H); 4,9 (m, 1H); 2,2 - 1,1 (m, 10H) 3) 2-etoksietyyli/4-(3-bentsyloksi-5-isoksat-5 solyyli) tiatsoli-2-oksamaatti,7
Seokseen, joka sisälsi 5,6 g (20,5 itrniol) 2-ami-no-4-(3-bentsyloksi-5-isoksatsolyyli)tiatsolia 37,4 ml:ssa pyridiiniä ja jota pidettiin 5°C:ssa samalla sekoittaen, lisättiin pisaroittain 4,25 g (23,6 mmol) 10 2-etoksietyylioksalyylikloridia.
Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, ja sen jälkeen se kaadettiin 100 g:aan jäämurskaa, tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin kloroformilla .
15 Kloroformiuuttoliuokset pestiin vedellä, kui vattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (8,30 g) kiteytettiin uudelleen 65 ml:sta asetonitriiliä; sp. 142-144°C.
1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,6 (m, 5H); 20 6,7 (s, 1H); 4,5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1.2 (t, 3H) • · · ’ Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 2-etoksietyyli/’4- (5-fenyyli-3-isoksatsolyyli) tiatsoli- 2-oksamaatti7 -25: Saanto 82 %; sp. 146-147°C (asetonitriili) . 1 H-NMR (DMSO-dc) : delta 8,1 (s, 1 H) ; 8,1 - 7,5 (m, 5H) ;
• · · O
7,5 (s, 1H) ; 4,5 (m, 2H) ; 3 (m, 2H) ; 3,6 (q, 2H) ; 1.2 (t, 3H) 2-etoksietyyli^4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-30 2-oksamaatti7 : Saanto 84 %; sp. 146-147°C (asetonitriili) ^H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,2 (s, 1H) ; 8,2 - 7,4 (m, 5H) ; ....: 7,4 (s, 1H) ; 4,5 (m, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,6 (q, 2H) ; • * 1.2 (t, 3H) : 33 2-etoksietyyli/4-/3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksat- *. *: solyyli>7tiatsoli-2-oksamaatti7 2i 85473
Saanto 87 %; sp. 140-141°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,2 (s, 1 H)? 7,7 (m, 3H) ; 7.2 (s, 1H); 4,5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1.2 (t, 3H) 5 2-etoksietanoliZ?-/5-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-me-
tyyli-4-isoksatsolyyli7tiatsoli-2-oksamaatti7 Saanto 85 %; sp. 47-58°C
1H-NMR (DMSO-dg): delta 8 - 7,3 (m, 3H); 6,7 (s, 1H); 4.4 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (q, 2H); 2,8 (s, 3H); 10 1,1 (t, 3H) 2-etoksietyyli£4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaattj^
Saanto 91 %; sp. 155-156°C (asetonitriili) ^H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,0 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 15 4,5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 2,3 (s, 3H); 1.1 (t, 3H) 2-etoksietyyli/3-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)tiat-soli-2-oksamaatti7
Saanto 75 %; sp. 145-146°C (asetonitriili) 20 ^H-NMR (CDC13): delta 7,7 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 4,5 (q, 2H); 4,5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1,4 • » · V : (t, 3H); 1,2 (t, 3H) 2-etoksietyyli/^- (3-metoksimetyyli-5-isoksatsolyyli) -: y tiatsoli-2-oksamaatti7 *:·*: 25 Saanto 86 %; sp. 136-137°C (etyylialkoholi) : 1 H-NMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H) ; 6,8 (s, 1H) ; ;y; 4,6 (s, 2H); 4,4 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 3.4 (s, 3H); 1,2 (t, 3H) 2-etoksietyyli/3-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-... 30 tiatsoli-2-oksamaatti7 ** " Saanto 58 %; sp. 159-161°C (asetonitriili) *:**: ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H) ; 6,9 (s, 1H) ; 4,7 (s, 2H) ; 4,5 (m, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,6 (q, 2H) ? 1.2 (t, 3H) . 35 2-etoksietyyli^- (3-hydroksi-5-iso-oksatsolyyli) tiat- φ « · ' ’· soli-2-oksamaatti7 22 85473
Sp. 217-219°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,00 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); 4,43 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,53 (q, 2H); 1,13 (t, 3H) 2-etoksietyyli/^-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-5 2-oksamaatti7
Saanto 92 %; sp. 128-129°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-d6): delta 7,0 (s, 1H); 4,4 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (q, 2H); 3,1 (q, 2H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (t, 3H) 10 2-etoksietyyli/3-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatti%7
Saanto 70 %; sp. 162-164°C (asetonitriili) ^H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 4.5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1,18 (t, 3H) 15 2-etoksietyyli/3-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)tiotsoli- 2-oksamaatti7
Saanto 81 %; sp. 154-156°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 4.5 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (q, 2H); 1,2 (t, 3H) 20 2-etoksietyyli/"4- (3-metoksi-5-isoksatsolyyli) tiatsoli- 2-oksamaatti/ V : Saanto 78 %; sp. 142-143°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,10 (s, 1H)? 6,58 (s, 1H); 4.5 (m, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 3,8 (m, 2H) ; 3,60 (q, 2H) ; -:..25 1,18 (t, 3H) . 2-etoksietyyli/4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy- li) tiatsoli-2-oksamaatti7 Saanto 80 %; sp.113-115°C (etyylialkoholi) ^H-NMR (DMSO-d6) : delta 7,50 (m, 5H); 7,20 (s, 1H)? _30 4,4 (m, 2H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,5 (q, 2H) ; 2,57 (s, 3H) ; : 1,13 (t, 3H) 4) 2-metoksietyyli^-(3-bromi-5-isoksatso- -...: lyyli) tiatsoli-2-oksamaattii7
Seokseen, joka sisälsi 2,50 g (10 mmol) 2-amino- • ‘35 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolia ja 1,16 g '. *: (11,5 mmol) trietyyliamiinia 20 ml:ssa pyridiiniä ja 23 85473 jota sekoitettiin jatkuvasti 5°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 1,91 g (11,5 mmol) 2-metoksietyyli-oksalyylikloridia (valmistettu lisäämällä oksalyyli-kloridiin, jota oli ylimäärin, 2-metoksietanolia ja ot-5 tamalla tislauksella talteen jae, jonka kp. on 124 - 128°C/90 mmHg). Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin yön yli, ja sen jälkeen se laimennettiin 50 ml:11a vettä.
Sakka kerättiin talteen suodattamalla alennetus-10 sa paineessa, pestiin suodattimessa runsaalla vesimää rällä ja kuivattiin alennetussa paineessa 50°C:ssa. Saatiin 3,10 g raakatuotetta, joka kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,30 g (61 %) analyyttisesti puhdasta kiteistä yhdistettä, 15 sp. 175,5 - 177°C.
1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,17 (s, 1H); 7,13 (s, 1H) ; 4,50 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,35 (s, 3H)
Esimerkki F
1) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2- 20 oksamiinihappo
Suspensiota, joka sisälsi 12,60 g (36,4 mmol) etyyli-4- (3-bromi-5-isoksatsolyyli) tiatsoli-2-oksamaat-. tia 500 ml:ssa 0,1 N natriumhydroksidia, sekoitettiin .1 .1 40 C:ssa 45 minuuttia.
• · » ‘ '25 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, uutettiin kahdesti 150 ml:11a etyylieetteriä, käsitel-tiin aktiivihiilellä ja suodatettiin.
Λ1 Suodos tehtiin happamaksi 60 ml:11a 1 N suola happoa, ja sakka kerättiin talteen suodattamalla ja *”30 pestiin suodattimessa runsaalla vesimäärällä.
9,80 g (84 %) ; sp. 217 - 218,5°C (hajoaa).
1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,13 (s, 1H); 7,16 (s, 1H) * ·· 24 85473 2) 2-aminoetanoli/4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaattiJ7
Suspensiota, joka sisälsi 2,85 g (8,95 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappoa 5 25 ml:ssa etanolia, kuumennettiin höyryhauteessa sekoit taen samalla. Tähän seokseen lisättiin 0,59 g (9,66 mmol) etanoliamiinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 20 mlrssa vettä.
Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sit-10 ten sen annettiin seisoa 4°C:ssa yön yli.
Sakka kerättiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen 65 mlrsta etyylialkoholi-vesi-seosta (2:1).
Saanto 2 g (59 %); sp. 190-193°C (hajoaa) 15 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 7 (s, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 3) trometamiini-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti
Liuokseen, joka sisälsi 3,20 g (26,4 mmol) trome-20 tamiinia 75 ml:ssa metanolia ja jota sekoitettiin kevyes- ti refluksoiden, lisättiin yhdessä erässä 8,4 g (26,3 nmol) ^ . 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolyylioksamiinihappoa.
.1 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja ‘ noin 15 minuutin kuluttua sakka kerättiin talteen suodat- 25 tamalla, pestiin suodattimessa kylmällä metanolilla ja kuivattiin.
Raaka tuote (7,10 g, 61,5 %) kiteytettiin uudelleen metanolista; sp. 183°C (hajoaa).
*:**: ^H-NMR (DMS0-d6+D20) : delta 8,07 (s, 1H) ; 7,17 (s, 1 H) ; : ";30 3,65 (s, 6H) 4) L-lysiini-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiat-soli-2-oksamaatti
Liuokseen, joka sisälsi 1,25 g (8,6 mmol) L-ly-siiniä 140 mlrssa 75 %:ista etanolin vesiliuosta, lisät-..:35 tiin 2,6 g (8,2 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiat- 25 85473 soli-2-oksamiinihappoa, samalla kun sitä refluksoitiin ja sekoitettiin.
0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seosta sekoitettiin 3 tuntia. Sakka kerättiin talteen suodattamalla; 5 saanto 2,7 g (71 %); sp. 196-197°C (hajoaa).
1H-NMR (D20): delta 7,5 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 3,9 (t, 3H); 3,1 (m, 2H); 2,2 - 1,3 (m, 6H)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamiinihappo 10 Saanto 82 %; sp. 224-225°C (hajoaa) 1H-NMR (DMSO-dr): delta 8,0 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 4,0
O
(s, 3H) 2-aminoetanoli/4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatti7 15 Saanto 83,7 %; sp. 214-215°C (75 %:inen etyylialkoholi) ^H-NMR (DMSO-dg): delta 7,1 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 2-aminoetanoli^f4- (3-kloori-5-isoksatsolyyli) tiatsoli- 2-oksamaatti.7 20 Saanto 71 %; sp. 211°C (70 %:inen etyylialkoholi; hajoaa) 1H-NMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 3,7 : (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 2-aminoetanoli/4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli- 2-oksamaatti7’ -:--25 Saanto 68,5 %; sp. 210-211°C (75 %:inen metyylialkoholi; . hajoaa) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 - 7,1 (m, 5H); 8,2 (s, 1 H); 7,4 (s, 1 H); 3,8 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 2-aminoetanoliZ^-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-_ _30 2-oksamaattiv7 ' Saanto 73 %; sp. 207-208°C (85 %:inen etyylialkoholi; *:*: hajoaa) ^ H-NMR (DMSO-dg): delta 9 - 7,3 (m, 6H) ; 7,4 (s, 1H) ; 3,8 (m, 2H); 3,1 (m, 2H) m m 26 85473 L-lysiini-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaatti
Saanto 64,5 %; sp. 240-241°C (20 %:inen metyylialkoholi; hajoaa) 5 1H-NMR (TFAA): delta 8,1 - 7,3 (m, 5H); 8,0 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 4,0 (t, 1H); 2,9 (m, 2H); 2,2 - 1,3 (m, 6H) 2-aminoetanoli/4-Z!3- (2-kloori-6-f luorifenyyli) -5- isoksatsolyyli7tiatsoli-2-oksamaatti7 10 Saanto 56 %; sp. 230-231°C (70 %:inen etyylialkoholi; hajoaa) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 - 7,0 (m, 3H); 8,1 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-15 oksamiinihappo
Saanto 62 %; sp. 187-188°C (isopropyylialkoholi; hajoaa) 1H-NMR (DMSO-d6): delta 7,6 (m, 5H); 7,2 (s, 1H); 2,6 (s, 3H) 2-aminoetanoli/4-£j-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-metyy-20 li-4-isoksatsolyyli7tiatsoli-2-oksamaattl7
Saanto 60 %; sp. 164-166°C (isopropyylialkoholi; hajoaa) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8 - 7,3 (m, 3H); 6,6 (s, 1H); / 3,7 (m, 2H) ; 2,9 (m, 2H) ; 2,8 (s, 3H) 2-aminoetanoli^-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-" 25 tiatsoli-2-oksamaatti7
Saanto 61 %; sp. 185-187°C (metyylialkoholi; hajoaa) 1 H-NMR (DMSO-dg) : delta 7,9 (s, 1H); 6,8 (s, 1H) ; 4.6 (s, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 2-aminoetanoli/4- (3-hydroksimetyyli-5-isoksatsolyyli) -30 tiatsoli-2-oksamaatti7
Saanto 69 %; sp. 196-197°C (75 %:inen metyylialkoholi; hajoaa) ^H-NMR (DMSO-d.): delta 7,9 (s, 1H) ; 6,8 (s, 1H); b 4.6 (s, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,0 (m, 2H) 27 85473 5) Natrium-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiat-soli-2-oksamaatti
Suspensiota, joka sisälsi 11,9 g (35 mmol) etok-sietyyli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-ok-5 samaattia 500 mlissa 0,1 N natriumhydroksidia, sekoitet tiin 40°C:ssa 30 minuuttia.
0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.
Saanto 2,4 g (23,5 %); sp. 320°C (hajoaa) 10 1H-NMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 4,2 (s, 3H)
Esimerkki G
1) N-/4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatso- lyyli/oksamidi 15 Seosta, joka sisälsi 3,50 g (10 mmol) etyyli-4- (3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaattia ja 25 ml 10 %:ista ammoniakin metyylialkoholiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia.
Sakka kerättiin talteen suodattamalla, kuivat-20 tiin alennetussa paineessa 50°C:ssa (2,70 g) ja kitey tettiin 55 mlrsta jääetikkaa, jolloin saatiin 2,20 g ' (69 %) analyyttisesti puhdasta kiteistä tuotetta, joka hajoaa sulamatta 255°C:ssa.
f*: 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,20 (s, 1H); 7,20 (s, 1H) -“‘25 2) N-/4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli) -2-tiat- - solyyli7oksamidi
Seosta, joka sisälsi 8,6 g (28,9 mmol) etyyli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaattia . 143 ml:ssa 16 %:ista natriumhydroksidin metyylialkoho- ...30 li-liuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
* · m "·’ Liuotin haihdutettiin, ja jäännös (7,5 g) ki- ‘v: teytettiin uudelleen 220 ml:sta jääetikkaa. Saanto 6,2 g (80 %) ; kiteinen yhdiste, joka hajoaa sulamatta 250°C:ssa.
m m • · » * * 28 8 5 4 73 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 4,0 (s, 3H)
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/4-(3-fen-yli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-2-tiatsolyy-5 li7oksamidi
Saanto 73 %; sp. 204-205°C (asetonitriili) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 7,6 (m, 5H); 7,2 (s, 1H); 2,6 (s, 3H) N-/4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-2-tiatsolyyli7oksa-10 midi
Saanto 74 %; sp. 246-247°C (jääetikka) 1H-NMR (DMSO-d6): delta 8,2 - 7,4 (m, 5H); 8,1 (s, H); 7.5 (s, 1H) N-/£4- (2-kloori-6-fenyyli) -5-isoksatsolyyli<7-2-tiatso-15 lyyli,7oksamidi
Saanto 77 %; sp. 235-237°C (jääetikka) 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7.2 (s, 1H) N-£4- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -2-tiatsolyyljL7oksa-20 midi
Saanto 90 %; sp. 245-246°C (jääetikka) '/ : 1H-NMR (DMSO-dg) : delta 8,0 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 3.3 (s, 3H) : ·*: N-/4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli) -5-etyyli-2-tiatsolyy- 25 li^okseunidi - .·. Saanto 85 %; sp. 219-221°C (jääetikka, hajoaa) ^H-NMR (DMSO-dg): delta 7,0 (s, 1H); 3,1 (q, 2H); 1.3 (t, 3H) N-/4-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatsolyyli)-2-tiatso-30 lyylij’oksamidi ’‘ Saanto 45 %; sp. 250-255°C (jääetikka; hajoaa) ---: 1 H-NMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 4.6 (s, 2H) 29 85473 3) 1 -/3- (3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli- 2-oksamoyyll7-4-metyylipiperatsiini
Seosta, joka sisälsi 7,3 g (21,1 mmol) etyyli- 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamaattia ja 5 36,5 ml N-metyylipiperatsiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Liuos kaadettiin sitten 350 ml:aan isopropyyli-eetteriä sekoittaen samalla, ja sakka kerättiin talteen suodattamalla ja sekoitettiin kuumaan metyylialkoholiin.
10 Suspensiota refluksoitiin ja sekoitettiin 30 mi nuuttia, ja sen jälkeen se jäähdytettiin 0°C:seen ja suodatettiin.
Suodatusjäännös liuotettiin 100°C:ssa 80 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen, ja 15 sakka kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.
Saanto 3,5 g (41,5 %) kiteistä yhdistettä, joka sulaa hitaasti 200°C:ssa.
1H-NMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 4,2 - 3,2 (m, 8H); 3,2 (s, 3H) 20 4) N,N'-bis/4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2- tiatsolyylijoksamidi /· ' Liuokseen, joka sisälsi 10,1 g (41 mmol) 2-ami- no-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsolia 160 ml:ssa dikloorietaania, lisättiin 4,13 g (41 mmol) trietyyli- 25 amiinia 15 ml:ssa 1,2-dikloorietaania.
o . Seos kuumennettiin 60 C:seen ja sitä sekoitet- ·’ tiin; lisättiin hitaasti pisaroittain liuos, joka si sälsi 2,60 g (20,5 mmol) oksalyylikloridia 15 ml:ssa dikloorietaania.
30 Näin saatua seosta sekoitettiin huoneen läm pötilassa yön yli. Sakka kerättiin talteen suodatta-; maila ja pestiin metyylialkoholilla.
Raakatuote (5,8 g) kiteytettiin uudelleen 195 mlrsta tetrahydrofuraania.
" 35 Saanto 4,5 g (40 %) kiteistä yhdistettä, joka hajoaa ·.**: hitaasti 280°C:ssa.
30 85473 1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H)j 7,1 (s, 1H) 5) N-/3-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatso- lyyli7~N1-isopropyylioksamidi
Liuosta, joka sisälsi 7,1 g (20,5 mmol) etyyli-5 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaattia 30 ml:ssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös kiteytettiin 300 ml:sta metyylialkoholia.
10 Saanto 3,2 g (43,5 %); sp. 194-195°C
1H-NMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,1 (m, 1 H) ; 1,2 (d, 6H) .
Claims (7)
- 3i 85473
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamiinihappojohdan-5 naisten valmistamiseksi, joiden kaava on R1 V I i—s R-[f ' j-1-^ -NHCOCOR2 (I) INL J N jossa R ja Rj ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, bromia, klooria, hydroksia, metyyliä, hydroksime-15 tyyliä, metoksia, metoksimetyyliä, fenyyliä tai 2-kloo-ri-6-fluori-fenyyliä; R2 on hydroksi, 0R3 tai NR4R5; R3 on etyyli tai etoksietyyli; R4 ja Rs ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä 20 tai isopropyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 4-metyylipiperatsiiniren-kaan, tai kun toinen niistä on vety, toinen voi olla 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsol-2-yyli; ja R, on vety tai etyyli,sillä edellytyksellä, että R2 ei 25 ole hydroksi tai 0R3, kun isoksatsolyyliryhmä on 3- tai 5-isoksatsolyyliryhmä; ja, kun R2 on hydroksi, kaavan I mukaisten yhdisteiden orgaanisten ja epäorgaanisten emästen kanssa ja, kun R2 sisältää emäksisen ryhmän, orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa muodostamien, 30 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R1 R7 m2 UH. - - \cr ^ 32 8 5 4 73 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on W-CO-CO-Y 5 jossa Y on kloori tai bromi ja W on kloori, bromi tai 0R3, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan orgaanisen emäksen tai vesipitoisen epäorgaanisen emäksen kanssa, ja haluttaessa kaavan 1) mukainen yhdiste muutetaan farmaseutti- 10 sesti hyväksyttäväksi suolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa, kun R2 on hydroksyyliryhmä, tai orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, kun R2 sisältää emäksisen funktionaalisen ryhmän.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan pyridii-nissä tai inertissä liuottimessa happoakseptorin läsnäollessa.
- 3. Yhdiste, jonka kaava on
- 20 R7 R 'N1 S 25 jossa R ja Rt ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, bromia, klooria, hydroksia, metyyliä, hydroksime-tyyliä, metoksia, metoksimetyyliä, fenyyliä tai 2-kloori- 6-fluori-fenyyliä; ja - 30 R7 on vety tai etyyli. 33 85473
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI911048A FI87354C (fi) | 1984-07-31 | 1991-03-01 | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-4-(isoxazolyl)tiazolderivat |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22150/84A IT1183061B (it) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | Composti dotati di attivita'antiallergica |
| IT2215084 | 1984-07-31 | ||
| PCT/EP1985/000380 WO1986000899A1 (en) | 1984-07-31 | 1985-07-30 | Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives |
| EP8500380 | 1985-07-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861329A FI861329A (fi) | 1986-03-26 |
| FI861329A0 FI861329A0 (fi) | 1986-03-26 |
| FI85473B FI85473B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85473C true FI85473C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=11192238
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861330A FI83650C (fi) | 1984-07-31 | 1986-03-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat. |
| FI861329A FI85473C (fi) | 1984-07-31 | 1986-03-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat och mellanprodukter. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861330A FI83650C (fi) | 1984-07-31 | 1986-03-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4766137A (fi) |
| EP (2) | EP0190298B1 (fi) |
| JP (2) | JPS61502959A (fi) |
| AU (2) | AU583847B2 (fi) |
| CA (2) | CA1246583A (fi) |
| DE (2) | DE3574874D1 (fi) |
| DK (2) | DK142086A (fi) |
| ES (4) | ES8608516A1 (fi) |
| FI (2) | FI83650C (fi) |
| IL (1) | IL75981A (fi) |
| IT (1) | IT1183061B (fi) |
| WO (2) | WO1986000900A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA855743B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1183061B (it) * | 1984-07-31 | 1987-10-05 | Zambon Spa | Composti dotati di attivita'antiallergica |
| IT1204960B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| US4946963A (en) * | 1987-11-13 | 1990-08-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones |
| DE3844227A1 (de) * | 1988-12-29 | 1990-07-05 | Basf Ag | 3(2h)-pyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen |
| KR100643442B1 (ko) | 1996-06-26 | 2006-11-10 | 오스람 게젤샤프트 미트 베쉬랭크터 하프퉁 | 발광 변환 소자를 포함하는 발광 반도체 소자 |
| DE19625622A1 (de) * | 1996-06-26 | 1998-01-02 | Siemens Ag | Lichtabstrahlendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement |
| DE19638667C2 (de) | 1996-09-20 | 2001-05-17 | Osram Opto Semiconductors Gmbh | Mischfarbiges Licht abstrahlendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement |
| DK1700856T3 (en) | 2003-12-26 | 2015-12-14 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | thiazole |
| WO2007099828A1 (ja) * | 2006-02-23 | 2007-09-07 | Shionogi & Co., Ltd. | 環式基で置換された含窒素複素環誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2429210A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Fabre Sa Pierre | Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme |
| DE3027527A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| FR2494272A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-21 | Fabre Sa Pierre | Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| IT1183061B (it) * | 1984-07-31 | 1987-10-05 | Zambon Spa | Composti dotati di attivita'antiallergica |
-
1984
- 1984-07-31 IT IT22150/84A patent/IT1183061B/it active
-
1985
- 1985-07-30 EP EP85904099A patent/EP0190298B1/en not_active Expired
- 1985-07-30 ZA ZA855743A patent/ZA855743B/xx unknown
- 1985-07-30 JP JP60503407A patent/JPS61502959A/ja active Granted
- 1985-07-30 ES ES546420A patent/ES8608516A1/es not_active Expired
- 1985-07-30 DE DE8585903835T patent/DE3574874D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-30 JP JP60503735A patent/JPS61502896A/ja active Granted
- 1985-07-30 US US06/845,694 patent/US4766137A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-30 AU AU46717/85A patent/AU583847B2/en not_active Ceased
- 1985-07-30 US US06/849,458 patent/US4766138A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-30 WO PCT/EP1985/000381 patent/WO1986000900A1/en active IP Right Grant
- 1985-07-30 ES ES546419A patent/ES8703459A1/es not_active Expired
- 1985-07-30 DE DE8585904099T patent/DE3573781D1/de not_active Expired
- 1985-07-30 WO PCT/EP1985/000380 patent/WO1986000899A1/en active IP Right Grant
- 1985-07-30 AU AU47248/85A patent/AU584118B2/en not_active Ceased
- 1985-07-30 EP EP85903835A patent/EP0191045B1/en not_active Expired
- 1985-07-31 CA CA000487853A patent/CA1246583A/en not_active Expired
- 1985-07-31 CA CA000487852A patent/CA1243318A/en not_active Expired
- 1985-07-31 IL IL75981A patent/IL75981A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-28 ES ES552513A patent/ES8800217A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552514A patent/ES8705434A1/es not_active Expired
- 1986-03-26 DK DK142086A patent/DK142086A/da unknown
- 1986-03-26 FI FI861330A patent/FI83650C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-26 DK DK141986A patent/DK164364C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-26 FI FI861329A patent/FI85473C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU641005B2 (en) | Heterocyclic N-substituted derivatives, their preparation and thepharmaceutical compositions containing them | |
| US7041676B2 (en) | Compounds, compositions, and methods | |
| US5155110A (en) | Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| EP1503993A2 (en) | Compounds, methods and compositions | |
| CN102811998B (zh) | 新的亲环素抑制剂及其用途 | |
| FI85473C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat och mellanprodukter. | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| PL167101B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu PL PL PL PL PL PL | |
| CA2032231C (en) | Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof | |
| US20040132786A1 (en) | Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions | |
| US5100910A (en) | Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| TW202413326A (zh) | Ｓｔａｔ３抑制劑的前藥 | |
| KR19990001101A (ko) | 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물 | |
| PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| FI87354C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-4-(isoxazolyl)tiazolderivat | |
| EP1555264A1 (en) | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. | |
| WO2018211323A1 (en) | Hetercyclic compounds for the treatment of disease | |
| PL164152B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL | |
| KR20240057820A (ko) | 신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 및 이를 포함하는 알칼리성 포스파타제 억제제 | |
| US4563453A (en) | Thiazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA1261847A (en) | Process for preparing intermediates for preparing 4- (isozaxolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof | |
| KR20010032855A (ko) | Ｎｋｔ 세포를 증강시키는 약제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZAMBON S.P.A. |