KR20240057820A - 신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 및 이를 포함하는 알칼리성 포스파타제 억제제 - Google Patents
신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 및 이를 포함하는 알칼리성 포스파타제 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 (pyrazolo-oxothiazolidine) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase: ALP) 억제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 (pyrazolo-oxothiazolidine) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase: ALP) 억제제에 관한 것이다.
알칼리성 포스파타제 [Alkaline phosphatases ALP; orthophosphoric monoester phosphohydrolase (alkaline optimum) EC 3.1.3.1]은 원핵생물과 고등진핵 생물에서 인간까지 자연계에 널리 분포되어 있으며, 원형질막 결합형 당단백질로 알려져 있다. 알칼리성 포스파타제는 무기 인산을 방출하면서 최적의 높은 pH에서 다양한 모노포스페이트 에스테르를 가수분해하는 이량체 효소의 거대 계열에 속한다. 종종 세포 표면으로 제한된다.
ALP는 생화학의 대표적인 중재자로서 대사, 신호전달, 분자 수송, 유전정보의 발현 등 대부분의 생물학적 과정에 적극적으로 관여하고 있다. ALP는 5개의 시스테인 잔기, 2개의 아연 원자(Zn+2) 및 1개의 마그네슘 원자(Mg+2)를 갖는 2개의 단량체로 구성된 구조 조성으로 인해 촉매 기능을 갖는다. ALP 단량체의 구조는 이러한 금속 이온의 영향을 크게 받아 서브 유닛 간의 상호 작용을 간접적으로 조정한다.
인간 ALP는 그들을 발현하는 조직의 특이성에 따라 적어도 4 개의 아이소엔자임 (isoenzyme)으로 나눌 수 있습니다. 그 중 세 가지는 태반 알칼리성 포스파타제 (placental alkaline phosphatase PLALP 또는 Regan 아이소자임), 장 알칼리성 포스파타제 (intestinal alkaline phosphatase IALP) 및 생식세포 ALP (germ cell ALP GCALP 또는 NAGAO 아이소자임)이고, 네 번째는 간 / 뼈 / 신장 알칼리성 포스파타제 (liver/bone/kidney alkaline phosphatase L/B/K ALP)로 조직 비특이적 효소이다. 무기 피로인산(Ppi inorganic pyrophosphate)의 가수분해를 통해 L/B/K ALP는 뼈 조직에서 최적의 피로인산 수준을 유지한다.
장의 ALP는 장의 상피내층에 존재하며 박테리아의 리포다당류 해독, 중탄산염 분비, 지질 장 흡수를 조절한다. 장 질환, 패혈증, 관절염, 다발성 경화증, 죽상 동맥 경화증, 식도, 유방, 간, 장, 전립선, 난소 및 장 암을 비롯한 많은 질환이 IALP의 과발현과 관련이 있다. 암 환자에서 ALP의 발현 상승은 간과 뼈로의 전이를 나타낸다. 간세포 암종은 더 높은 IALP 수준을 갖는 것으로 밝혀졌지만, 골육종, 유방암 및 골아세포성 골전이는 L / B / K ALP의 증가된 혈장 수준과 관련이 있다. 또한 윌슨병 (Wilson's disease) 과 같은 대사 장애, 재생 불량성 빈혈 및 만성 골수성 백혈병과 같은 혈액 질환은 ALP 농도가 낮은 수준에서 발생한다.
그 결과 ALP는 약물 디스커버리에 대한 매력적인 분자 표적이 되어 효과적이고 선택적인 ALP 아이소자임 억제제의 개발이 요구되고 있다.
헤테로사이클 화합물 (Heterocyclic compounds)은 2가지 이상의 상이한 종류의 원자를 포함하는 고리가 있는 환형 구조를 갖는다. 또한, 다수의 헤테로사이클 화합물이 알려져 있으며, 그 수는 계속 증가하고 있다. 헤테로사이클은 잘 연구된 생리 활성 화합물이며 새로운 치료법을 생산하기 위한 매력적인 합성 표적으로 간주된다. 유기 화학자에게 중요한 주제 중 하나는 바로 쉽게 입수할 수 있는 출발물질로부터 다양한 헤테로사이클 화합물을 합성하는 것이다.
피라졸 (Pyrazole)은 2개의 인접한 질소 원자를 갖는 아졸 분지 (azole branch)로부터의 5원 방향족 헤테로사이클릭 시스템이다. 다양한 화학적, 생물학적, 농약적 및 약리학적 활성을 갖는 중요한 종류의 헤테로사이클 화합물이다. 의약품 화학에서 피라졸 고리를 갖는 화합물은 항균, 항진균, 리슈만 살충 활성 (leishmanicidal), 항바이러스, 항샤가스(antichagasic), 살충, 항고혈당 (antihyperglycemic), 항염증, 항종양 등의 생물학적 활동을 보여준다. 마찬가지로, 황과 질소를 모두 포함하는 5원 헤테로사이클릭 화합물의 일종인 티아졸론 (Thiazolone)은 중요한 생물학적 활성을 가지고 있음이 확립되어 있다. 이 화합물들은 다양한 화학적 및 물리적 특성으로 인해 다양한 독특한 특성을 가지고 있다. 화학, 약리학, 생물학, 재료과학 등 여러 분야에서 광범위하게 적용되고 있다. 티아졸론에는 항균, 항암 및 항염증 특성과 같은 생물학적 효과가 있다.
의약품 개발의 최신 개념은 파마코포어 하이브리드를 사용하여 우수한 친화성과 효능을 가진 화합물을 만드는 것이다. 현재의 의약품 화학에서 합리적이고 유망한 연구 분야는 피라졸과 티아졸론의 약리학적으로 매력적인 스캐폴드에 기초하여 약물과 유사한 특성을 갖는 새로운 소분자를 설계하는 것이다.
이러한 기술적 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 신규하게 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체를 합성하였고, 이러한 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체는 알칼리성 포스파타제 억제제로 연구되지 않았으며, 항산화 활성, 세포 독성 및 계산 연구 (computational studies)에 대해 평가된 새로운 클래스의 ALP 억제제로 설계 및 합성될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알칼리성 포스파타제 활성 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고, R'은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase: ALP)의 활성 억제용 조성물에 관한 것이다.
새로운 알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase ALP) 억제제를 개발하기 위해 일련의 피라졸로-옥소티아졸리딘 (pyrazolo-oxothiazolidine) 유도체를 합성하고 생물학적으로 평가한 결과, 합성된 모든 화합물이 ALP를 유의하게 억제할 수 있음을 확인하였다.
도 1은 피라졸린 고리의 ABX 시스템을 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 7g의 존재 하에서 알칼리성 포스파타제의 억제에 관한 Lineweaver-Burk 플롯(A)을 나타낸 것이다. 삽입 다이어그램은 억제 상수(B)를 결정하기 위한 억제제 농도와 대조적으로 기울기 플롯을 나타낸다. 라인은 선형 최소 제곱법을 사용하여 그린다.
도 3은 합성 화합물 (7a-7n)의 자유 라디칼 소거 활성%을 나타낸 것이다. 값은 평균 ±SEM으로 표현하였다.
도 4는 다양한 농도에서 24 시간 MTT 분석을 사용하여 인간 골육종 MG-63 세포주에서 합성 화합물 (7a-7n)이 보인 세포 생존율의 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 ALP의 입체 구조를 나타낸 것이다.
도 6은 ALP에 대한 7g 도킹 복합체 (A 및 B)를 나타낸 것이다.
도 7 내지 도 9은 7a의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 10 내지 도 12은 7b의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 13 내지 도 15은 7c의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 16 내지 도 18은 7d의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 19 내지 도 21은 7e의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 22 내지 도 24은 7f의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 25 내지 도 27은 7g의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 28 내지 도 30은 7h의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 31 내지 도 33은 7i의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 34 내지 도 36은 7j의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 37 내지 도 39은 7k의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 40 내지 도 42은 7l의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 43 내지 도 45은 7m의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 46 내지 도 48은 7n의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 7g의 존재 하에서 알칼리성 포스파타제의 억제에 관한 Lineweaver-Burk 플롯(A)을 나타낸 것이다. 삽입 다이어그램은 억제 상수(B)를 결정하기 위한 억제제 농도와 대조적으로 기울기 플롯을 나타낸다. 라인은 선형 최소 제곱법을 사용하여 그린다.
도 3은 합성 화합물 (7a-7n)의 자유 라디칼 소거 활성%을 나타낸 것이다. 값은 평균 ±SEM으로 표현하였다.
도 4는 다양한 농도에서 24 시간 MTT 분석을 사용하여 인간 골육종 MG-63 세포주에서 합성 화합물 (7a-7n)이 보인 세포 생존율의 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 ALP의 입체 구조를 나타낸 것이다.
도 6은 ALP에 대한 7g 도킹 복합체 (A 및 B)를 나타낸 것이다.
도 7 내지 도 9은 7a의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 10 내지 도 12은 7b의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 13 내지 도 15은 7c의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 16 내지 도 18은 7d의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 19 내지 도 21은 7e의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 22 내지 도 24은 7f의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 25 내지 도 27은 7g의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 28 내지 도 30은 7h의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 31 내지 도 33은 7i의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 34 내지 도 36은 7j의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 37 내지 도 39은 7k의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 40 내지 도 42은 7l의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 43 내지 도 45은 7m의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
도 46 내지 도 48은 7n의 IR Spectrum, 1H NMR Spectrum 및 13C NMR Spectrum를 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고, R'은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이다.
알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase ALP) 억제제를 개발하기 위해 일련의 피라졸로-옥소티아졸리딘 (pyrazolo-oxothiazolidine) 유도체를 합성하고 생물학적으로 평가한 결과, 합성된 모든 화합물이 ALP를 유의하게 억제하는 것으로 나타났다. 특히, 화합물 7g은 가장 강한 억제 활성 (IC 50 = 0.045 ± 0.004 μM)을 나타내었고, 이는 표준 참조로서 인산 1 칼륨 (monopotassium phosphate) (IC50 = 5.242 ± 0.472 μM)보다 116배 활성이 높았다. 시리즈 중 가장 강력한 화합물 (7g)의 효소와의 결합 방식을 조사한 결과, 표적 효소와 비경쟁적 결합으로 나타났다. 이들 화합물의 항산화 활성은 라디칼 포획 효과를 조사하기 위해 조사되었다. 또한, MTT 분석법을 수행하여 MG-63 인간 골육종 세포의 생존율에 대한 독성 효과를 평가하였으나, 모든 화합물은 4μM에서 세포 독성 효과를 보이지 않았다. 리간드의 알칼리성 포스파타제와 결합 친화도를 조사하는 컴퓨터 연구도 수행되어, 모든 화합물이 표적의 활성 부위 내에서 양호한 결합 에너지 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 신규한 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체는 강력하고 선택적인 알칼리성 포스파타제 억제제의 유망한 파마코포어 (pharmacophore)로 사용될 수 있다.
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 C1-C6 알콕시이다.
"알킬"은 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 바람직하게 C1 내지 C6 알킬일 수 있다. 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 이소프로필 등이 포함될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환 될 수 있다.
"알콕시"는 "알킬-O-"기를 나타낸다. C1 내지 C4의 저급 알킬기를 포함하는 C1 내지 C4 알콕시가 바람직하다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 상기 알콕시는 치환 또는 비치환 될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 OCH3일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R'은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이다. 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R'은 수소, 4-C1-C6 알킬, 4-C1-C6 알콕시, 4-할로겐, 2,4-할로겐, 또는 3-C1-C6 알콕시-4-C1-C6 알콕시페닐일 수 있다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬일 수 있다.
"치환 또는 비치환"은 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는 모 그룹(parent group)을 포함할 수 있음을 의미하고, "치환된"은 1 이상의 치환기를 갖는 모그룹을, 치환기는 모기에 공유결합되거나 모그룹에 융합된 화학적 부분을 의미한다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 R'은 수소, 4-Br, 4-F, 4-Cl, 2, 4-Cl2, 4-CH3, 4-OCH3 및 3-OCH3-4-OCH2Ph로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 구체적 실시예에서, 상기 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다:
에틸-2-(2-(5-(4-브로모페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(4-옥소-2-(3-페닐-5-(p-트릴)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-메톡시페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H) -일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(3-(4-메톡시페닐)-5-(p-트릴)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)- 일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(2,4-디클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4- 옥소티아졸-5 (4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H) -일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H) - 일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴) 아세테이트; 및
에틸-2-(2-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트
.
본 발명에 따른 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 3단계로 합성될 수 있다. 아세토페논 또는 파라-메톡시 아세토페논 (1a,b)과 방향족 알데히드 (2a - 2h)를 크라이젠-슈미트 축합 (Claisen-Schmidt condensation)하여 1,3- 페닐 프로프-2-엔-1-온 (1,3-diphenylprop-2-en-1-ones 칼콘, 3a-3n)을 수득하는 단계; 칼콘 유도체 (chalcone derivatives 3a- 3n) 및 티오세미카르바지드 (thiosemicarbazide 4)의 분자간 고리화를 통해 피라졸 화합물 (5a - 5n)을 생성하는 단계; 및 화합물 5a - 5n과 디에틸 아세틸렌디카르복실산 (diethyl acetylenedicarboxylate 6)의 반응에 의해 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체(7a-7n)를 합성하는 단계를 포함한다.
[반응식 1]
"약학적으로 허용되는 염"으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염을 사용할 수 있고, 상기 유리 산으로는 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있다.
상기 유기산은 이로 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이로 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
예컨대, 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -COOH는 -COO-일 수 있음), 적절한 양이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+ 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기로부터 유도된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 뿐 아니라, 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 통상적인 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4+이다.
화합물이 양이온이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 적절한 음이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 하기 무기 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산 등을 예로 들 수 있다.
적절한 유기 음이온의 예는 하기 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루쳅톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산 등을 예로 들 수 있다. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는 하기 중합체 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 타닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스 등을 예로 들 수 있다.
본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase: ALP)의 활성 억제용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 ALP 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물일 수 있다.
장의 ALP는 장의 상피내층에 존재하며 박테리아의 리포다당류 해독, 중탄산염 분비, 지질 장 흡수를 조절한다. 장 질환, 패혈증, 관절염, 다발성 경화증, 죽상 동맥 경화증, 식도, 유방, 간, 장, 전립선, 난소 및 장 암을 비롯한 많은 질환이 IALP의 과발현과 관련이 있다. 암 환자에서 ALP의 발현 상승은 간과 뼈로의 전이를 나타낸다. 간세포 암종은 더 높은 IALP 수준을 갖는 것으로 밝혀졌지만 골육종, 유방암 및 골아세포성 골전이는 L / B / K ALP의 증가된 혈장 수준과 관련이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 목적 치료결과를 달성하는데 (투여량 및 투여 기간 및 수단에 대해) 필요한 양을 지칭한다. 유효량은 적어도 대상체에게 치료 이익을 부여하는데 필요한 활성제의 최소량이며, 독성량 미만이다. 예를 들어 투여량은 환자 당 약 100 ng 내지 약 100 mg/kg 범위로, 보다 전형적으로 약 1 μg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위로 투여할 수 있다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구체 약물(prodrug) 등인 경우에 투여양은 모화합물을 기준으로 계산되므로, 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가될 수 있다.
약학 조성물에서 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배출율 및 당 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 인자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 증상/질환의 심각도에 따라 달라질 수 있다. 또한 어떤 특정 환자에 대한 투여량 및 투여요법은 환자의 증상/질환의 정도, 필요성, 나이, 약물에 대한 반응성 등을 종합적으로 고려하여 투여 감독자의 직업적 판단에 따라 조정될 수 있으며, 본 발명에서 제시된 농도 범위는 단지 일 예이며 청구된 조성물의 실시양태를 이로 한정하는 것을 의도하지 않는다. 또한 활성 성분은 1회 투여될 수 있거나, 보다 적은 투여량을 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
상기 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
실시예
1. 재료 및 방법
Fisher Scientific (USA)의 MPA 160 장치를 사용하여 합성 된 화합물의 융점 (보정되지 않음)을 결정했다. FT-IR 스펙트럼은 Frontier IR 분광 광도계 (Perkin Elmer, 미국)를 사용하여 획득했다. 화합물의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 용매로서 CDCl3을 사용하여 400 및 100MHz 분광광도계로 Bruker Avance III(독일)로 기록하였다. 화학 이동은 백만 분율 (ppm) (δ)에서 보고되었다. 박층 크로마토그래피(TLC) 방법을 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 모든 상업용 화학 물질 및 시약은 추가 정제없이 사용되었다.
2. 화합물의 합성을 위한 일반적인 절차
2.1. 칼콘 합성 절차 (3a - 3n)
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 아세토페논 또는 4-메톡시아세토페논(1a 및 1b, 1 mmol)을 약 10 mL의 무수 에틸 알코올에 용해시키고, 아이스 배스 (ice bath)에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨(1.1 mmol)을 반응 플라스크에 조금씩 첨가하였다. 그 후, 다양한 치환 방향족 알데히드(2a - 2h, 1mmol)를 천천히 반응 혼합물에 첨가하고 아이스 배스에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면(박층 크로마토그래피로 측정), 반응 혼합물을 부서진 얼음에 부어 염산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 여과하고, 냉수/에탄올로 세척하고 건조시켜 원하는 칼콘 (3a - 3n)을 얻었다.
2.2. 1-티오카르바모일피라졸 유도체(5a ~ 5n)의 합성 순서
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 1.5 mmol의 티오세미카르바지드(4)와 무수 에탄올을 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 질소 분위기 하에서 1.1 mmol의 수산화칼륨을 첨가하고, 추가로 5 내지 10 분 동안 교반한 후, 대응하는 칼콘(3a 내지 3n, 1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응이 완료될 때까지(박층 크로마토그래피로 모니터링), 환류하에 8시간 동안 반응을 계속하였다. 생성물을 깨진 얼음에 부어 염산으로 중화시키고 30 분 동안 교반한 다음 여과하고 차가운 에탄올로 세척하고 건조시켜 1- 티오카르바모일 피라졸 유도체(5a - 5n)을 얻었다.
2.3. 1-티아졸릴-2-피라졸린 유도체의 합성 절차 (7a - 7n)
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 1-티오카르바모일 피라졸 화합물 (5a ~ 5n, 1mmol)의 무수 에탄올 현탁액에 디에틸아세틸렌디카르복실산 (6, 1mmol)을 첨가하여 4 시간 환류하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 (박층 크로마토 그래피로 확인), 침전물을 여과하고, 에탄올로부터 재결정하여 원하는 표적 화합물 (7a - 7n)을 양호한 수율(80-92%)로 얻었다.
2.3.1. Ethyl-2-(2-(5-(4-bromophenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7a)
Yellow solid, isolated yield: 84%; mp: 242-244 °C. 도 7: IR (KBr) ν (cm-1): 2974 (C-H, alkane, stretching), 1694 (C=O, ester), 1602 (C=C, alkene), 1548, 1498 (C=C, aromatic), 1489 (C=N, stretching), 1218 (C-O, stretching), 1177, 1114, 1073, 1010 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 823, 767, 757 (aromatic C-H out of plane bending), 689 (C-Br stretching). 도 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.43 (dd, J= 18, 4 Hz, 1H, H-8A), 4.03 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H, CH2-28), 5.85 (dd, J= 11.2, 4 Hz, 1H, H-9), 6.93 (s, 1H, H-24), 7.14-7.18 (m, 2H, H-13 & 17), 7.46-7.58 (m, 5H, H-1, 2, 3, 4 & 6), 7.83-7.85 (m, 2H, H-14 & 16). 도 9: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.23 (C-29), 43.30 (C-8), 61.75 (C-28), 63.38 (C-9), 118.17 (C-24), 122.65 (C-15), 127.52 (C-4 & 6), 127.68 (C-13 & 17), 129.11 (C-1 & 3), 129.43 (C-2), 132.16 (C-5), 132.39 (C-14 & 16), 138.15 (C-12), 146.52 (C-21), 160.79 (C-7), 166.59 (C-25), 173.81 (C-20), 178.68 (C-18).
2.3.2. Ethyl-2-(4-oxo-2-(3-phenyl-5-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)thiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7b)
Yellow solid, isolated yield: 81%; mp: 226-228 °C. 도 10: IR (KBr) ν (cm-1): 2979 (C-H, alkane, stretching), 1694 (C=O, ester), 1602 (C=C, alkene), 1554, 1495 (C=C, aromatic), 1447 (C=N, stretching), 1225 (C-O, stretching), 1184, 1127, 1025 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 833, 769, 757 (aromatic C-H out of plane bending). 도 11: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 2.33 (s, 3H, CH3-31), 3.45 (dd, J= 16, 4 Hz, 1H, H-8A), 4.00 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.86 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.92 (s, 1H, H-24), 7.14-7.19 (m, 4H, H-13, 14, 16 & 17), 7.48-7.58 (m, 3H, H-1, 2 & 3), 7.85-7.87 (m, 2H, H-4 & 6). 도 12: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.24 (C-29), 21.16 (C-31), 43.46 (C-8), 61.67 (C-28), 63.85 (C-9), 117.79 (C-24), 125.86 (C-4 & 6), 127.51 (C-13 & 17), 129.05 (C-1 & 3), 129.68 (C-2), 129.85 (C-14 & 16), 131.99 (C-5), 136.25 (C-12), 138.48 (C-15), 146.81 (C-21), 161.02 (C-7), 166.66 (C-25), 173.59 (C-20), 178.81 (C-18).
2.3.3. Ethyl-2-(2-(5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7c)
Yellow solid, isolated yield: 82%; mp: 236-238 °C. 도 13: IR (KBr) ν (cm-1): 2937 (C-H, alkane, stretching), 1693 (C=O, ester), 1601 (C=C, alkene), 1539, 1515 (C=C, aromatic), 1455 (C=N, stretching), 1243 (C-O, stretching), 1179, 1165, 1095, 1022 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 827, 767, 720 (aromatic C-H out of plane bending). 도 14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.47 (dd, J= 18, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.80 (s, 3H, OCH3-32), 3.99 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.84 (dd, J= 10, 4 Hz, 1H, H-9), 6.85-6.89 (m, 2H, H-14 & 16), 6.92 (s, 1H, H-24), 7.21-7.25 (m, 2H, H-13 & 17), 7.49-7.58 (m, 3H, H-1, 2 & 3), 7.85-7.88 (m, 2H, H-4 & 6). 도 15: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.24 (C-29), 43.32 (C-8), 55.33 (C-32), 61.67 (C-28), 63.62 (C-9), 114.50 (C-14 & 16), 117.78 (C-24), 127.44 (C-4 & 6), 127.51 (C-13 & 17), 129.07 (C-1 & 3), 129.69 (C-2), 131.25 (C-12), 132.00 (C-5), 146.79 (C-21), 159.72 (C-7), 161.05 (C-15), 166.66 (C-25), 173.55 (C-20), 178.84 (C-18).
2.3.4. Ethyl-2-(2-(5-(4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7d)
Yellow solid, isolated yield: 84%; mp: 202-204 °C. 도 16: IR (KBr) ν (cm-1): 2951 (C-H, alkane, stretching), 1703, 1686 (C=O, stretching), 1600 (C=C, alkene), 1540, 1497 (C=C, aromatic), 1448 (C=N, stretching), 1230 (C-O, stretching), 1189, 1166, 1134, 1115, 1024 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 863, 762, 737 (aromatic C-H out of plane bending). 도 17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.46 (dd, J= 16, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.87 (s, 3H, OCH3-39), 3.97 (dd, J= 16, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.34 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.13 (s, 2H, CH2-31), 5.84 (dd, J= 10, 4 Hz, 1H, H-9), 6.73 (dd, J= 8.4, 2 Hz, 1H, H-14), 6.81 (s, 1H, H-17), 6.83-6.84 (m, 1H, H-13), 6.93 (s, 1H, H-24), 7.30-7.43 (m, 5H, H-1, 3, 34, 35 & 36), 7.49-7.58 (m, 3H, H-2, 33 & 37), 7.85 (d, J= 8 Hz, 2H, H-4 & 6). 도 18: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.24 (C-29), 43.36 (C-8), 56.22 (C-39), 61.70 (C-28), 63.82 (C-9), 71.04 (C-31), 109.93 (C-17), 114.18 (C-14), 117.88 (C-24), 117.92 (C-13), 127.23 (C-4 & 6), 127.51 (C-33 & 37), 127.91 (C-35), 128.60 (C-34 & 36), 129.07 (C-1 & 3), 129.64 (C-2), 132.03 (C-12), 132.12 (C-5), 136.91 (C-32), 146.74 (C-21), 148.42 (C-15), 150.01 (C-16), 161.08 (C-7), 166.66 (C-25), 173.65 (C-20), 178.79 (C-18).
2.3.5. Ethyl-2-(2-(3-(4-methoxyphenyl)-5-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7e)
Yellow solid, isolated yield: 86%; mp: 208-210 °C. 도 19: IR (KBr) ν (cm-1): 2967 (C-H, alkane, stretching), 1687 (C=O, ester), 1607 (C=C, alkene), 1557, 1512 (C=C, aromatic), 1463 (C=N, stretching), 1250, 1226 (C-O, stretching), 1172, 1113, 1027 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 830, 769, 720 (aromatic C-H out of plane bending). 도 20: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 2.33 (s, 3H, CH3-31), 3.41 (dd, J= 20, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.91 (s, 3H, OCH3-33), 3.96 (dd, J= 16, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.83 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.91 (s, 1H, H-24), 6.98-7.02 (m, 2H, H-1 & 3), 7.14-7.18 (m, 4H, H-13, 14, 16 & 17), 7.78-7.82 (m, 2H, H-4 & 6). 도 21: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.23 (C-29), 21.15 (C-31), 43.46 (C-8), 55.55 (C-33), 61.62 (C-28), 63.76 (C-9), 114.47 (C-1 & 3), 117.52 (C-24), 122.23 (C-5), 125.86 (C-4 & 6), 129.34 (C-13 & 17), 129.81 (C-14 & 16), 136.34 (C-12), 138.41 (C-15), 147.01 (C-21), 160.74 (C-7), 162.68 (C-2), 166.72 (C-25), 172.97 (C-20), 178.77 (C-18).
2.3.6. Ethyl-2-(2-(5-(2,4-dichlorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7f)
White solid, isolated yield: 90%; mp>260 °C. 도 22: IR (KBr) ν (cm-1): 2974 (C-H, alkane, stretching), 1688 (C=O, ester), 1607 (C=C, alkene), 1591, 1547 (C=C, aromatic), 1513 (C=N, stretching), 1254, 1227 (C-O, stretching), 1177, 1119, 1099, 1028 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 856 (C-Cl, stretching), 837, 770, 730 (aromatic C-H out of plane bending). 도 23: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.38 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.29 (dd, J= 18, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.90 (s, 3H, OCH3-32), 4.07 (dd, J= 20, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.35 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 6.11 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.95-6.99 (m, 4H, H-1, 3, 13 & 24), 7.21 (dd, J= 8.4, 1 Hz, 1H, H-14), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H, H-16), 7.75-7.79 (m, 2H, H-4 & 6). 도 24: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.24 (C-29), 42.61 (C-8), 55.56 (C-33), 61.47 (C-28), 61.77 (C-9), 114.49 (C-1 & 3), 118.23 (C-24), 121.85 (C-13), 127.03 (C-14), 127.82 (C-5), 129.35 (C-4 & 6), 130.22 (C-17), 132.47 (C-15), 134.82 (C-12), 134.87 (C-16), 146.63 (C-21), 160.61 (C-7), 162.82 (C-2), 166.64 (C-25), 173.49 (C-20), 178.64 (C-18).
2.3.7. Ethyl-2-(2-(5-(4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7g)
Yellow solid, isolated yield: 85%; mp: 228-230 °C. 도 25: IR (KBr) ν (cm-1): 2996, 2948 (C-H, alkane, stretching), 1703, 1684 (C=O, stretching), 1610 (C=C, alkene), 1597, 1549 (C=C, aromatic), 1514 (C=N, stretching), 1262, 1228 (C-O, stretching), 1192, 1174, 1135, 1117, 1016 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 864, 834, 746, 724 (aromatic C-H out of plane bending). 도 26: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.41 (dd, J= 18, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.87 (s, 3H, OCH3-39), 3.90 (s, 3H, OCH3-41), 3.94 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.13 (s, 2H, CH2-31), 5.81 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.73 (dd, J= 8, 4 Hz, 1H, H-14), 6.80 (s, 1H, H-17), 6.83-6.84 (m, 1H, H-13), 6.92 (s, 1H, H-24), 6.98-7.01 (m, 2H, H-1 & 3), 7.30-7.43 (m, 5H, H-33, 34, 35, 36 & 37), 7.77-7.81 (m, 2H, H-4 & 6). 도 27: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.24 (C-29), 43.35 (C-8), 55.55 (C-41), 56.21 (C-39), 61.64 (C-28), 63.73 (C-9), 71.05 (C-31), 109.95 (C-17), 114.17 (C-14), 114.48 (C-1 & 3), 117.59 (C-24), 117.94 (C-13), 122.18 (C-5), 127.23 (C-4 & 6), 127.89 (C-35), 128.59 (C-33 & 37), 129.34 (C-34 & 36), 132.24 (C-12), 136.94 (C-32), 146.95 (C-21), 148.38 (C-15), 149.99 (C-16), 160.81 (C-7), 162.71 (C-2), 166.71 (C-25), 173.01 (C-20), 178.76 (C-18).
2.3.8. Ethyl-2-(2-(5-(4-bromophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7h)
Yellow solid, isolated yield: 89%; mp: 218-220 °C. 도 28: IR (KBr) ν (cm-1): 2969 (C-H, alkane, stretching), 1687 (C=O, ester), 1607 (C=C, alkene), 1588, 1542 (C=C, aromatic), 1511, 1488 (C=N, stretching), 1308, 1249 (C-O, stretching), 1177, 1105, 1030, 1008 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 844, 836, 814, 768, 724 (aromatic C-H out of plane bending), 658 (C-Br stretching). 도 29: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.39 (dd, J= 16, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.91 (s, 3H, OCH3-33), 3.99 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.34 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.82 (dd, J= 10, 4 Hz, 1H, H-9), 6.92 (s, 1H, H-24), 6.99-7.02 (m, 2H, H-1 & 3), 7.15-7.18 (m, 2H, H-13 & 17), 7.46-7.50 (m, 2H, H-14 & 16), 7.77-7.80 (m, 2H, H-4 & 6). 도 30: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.23 (C-29), 43.29 (C-8), 55.57 (C-33), 61.70 (C-28), 63.29 (C-9), 114.53 (C-1 & 3), 117.89 (C-24), 121.96 (C-15), 122.59 (C-5), 127.69 (C-4 & 6), 129.37 (C-13 & 17), 132.36 (C-14 & 16), 138.25 (C-12), 146.72 (C-21), 160.48 (C-7), 162.81 (C-2), 166.65 (C-25), 173.20 (C-20), 178.66 (C-18).
2.3.9. Ethyl-2-(2-(5-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7i)
Yellow solid, isolated yield: 88%; mp: 210-212 °C. 도 31: IR (KBr) ν (cm-1): 2975 (C-H, alkane, stretching), 1686 (C=O, ester), 1604 (C=C, alkene), 1544, 1510 (C=C, aromatic), 1474 (C=N, stretching), 1311, 1222 (C-O, stretching), 1184 (C-F, stretching), 1174, 1111, 1039 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 858, 831, 809, 769, 729 (aromatic C-H out of plane bending). 도 32: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.40 (dd, J= 16, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.91 (s, 3H, OCH3-33), 3.98 (dd, J= 16, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.85 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.92 (s, 1H, H-24), 6.99-7.06 (m, 4H, H-1, 3, 14 & 16), 7.25-7.27 (m, 2H, H-13 & 17), 7.78-7.82 (m, 2H, H-4 & 6). 도 33: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.23 (C-29), 43.39 (C-8), 55.57 (C-33), 61.68 (C-28), 63.21 (C-9), 114.52 (C-1 & 3), 116.16 (d, J= 21 Hz, C-14 & 16), 117.79 (C-24), 122.03 (C-5), 127.87 (d, J= 8.8 Hz, C-13 & 17), 129.36 (C-4 & 6), 135.09 (d, J= 3 Hz, C-12), 146.77 (C-21), 160.57 (C-7), 162.62 (d, J= 246 Hz, C-15), 162.78 (C-2), 166.66 (C-25), 173.14 (C-20), 178.71 (C-18).
2.3.10. Ethyl-2-(2-(3-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7j)
Yellow solid, isolated yield: 81%; mp: 167-169 °C. 도 34: IR (KBr) ν (cm-1): 2976 (C-H, alkane, stretching), 1686 (C=O, ester), 1606 (C=C, alkene), 1592, 1552 (C=C, aromatic), 1511, 1464 (C=N, stretching), 1309, 1249 (C-O, stretching), 1176, 1114, 1026 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 858, 834, 768, 722 (aromatic C-H out of plane bending). 도 35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.42 (dd, J= 20, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.90 (s, 3H, OCH3-33), 3.98 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.87 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.91 (s, 1H, H-24), 6.98-7.01 (m, 2H, H-1 & 3), 7.26-7.28 (m, 2H, H-14 & 16), 7.31-7.37 (m, 3H, H-13, 17 & 15), 7.78-7.81 (m, 2H. H-4 & 6). 도 36: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.24 (C-29), 43.49 (C-8), 55.56 (C-33), 61.64 (C-28), 63.90 (C-9), 114.48 (C-1 & 3), 117.62 (C-24), 122.15 (C-5), 125.83 (C-4 & 6), 128.53 (C-15), 129.19 (C-13 & 17), 129.36 (C-14 & 16), 139.26 (C-12), 146.94 (C-21), 160.71 (C-7), 162.71 (C-2), 166.69 (C-25), 173.07 (C-20), 178.76 (C-18).
2.3.11. Ethyl-2-(2-(3,5-bis(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7k)
Yellow solid, isolated yield: 86%; mp: 208-210 °C. 도 37: IR (KBr) ν (cm-1): 2937, 2835 (C-H, alkane, stretching), 1693 (C=O, ester), 1609 (C=C, alkene), 1594, 1553 (C=C, aromatic), 1512, 1464 (C=N, stretching), 1311, 1248, 1222 (C-O, stretching), 1174, 1111, 1025 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 862, 839, 809, 768, 728 (aromatic C-H out of plane bending). 도 38: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.36 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.42 (dd, J= 20, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.79 (s, 3H, OCH3-34), 3.91 (s, 3H, OCH3-35), 3.96 (m, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.81 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.84-6.87 (m, 2H, H-14 & 16), 6.90 (s, 1H, H-24), 6.98-7.02 (m, 2H, H-1 & 3), 7.20-7.24 (m, 2H, H-13 & 17), 7.78-7.82 (m, 2H, H-4 & 6). 도 39: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.24 (C-29), 43.33 (C-8), 55.32 (C-35), 55.56 (C-34), 61.62 (C-28), 63.53 (C-9), 114.46 (C-1, 3, 14 & 16), 117.48 (C-24), 122.22 (C-5), 127.44 (C-4 & 6), 129.35 (C-13 & 17), 131.35 (C-12), 146.98 (C-21), 159.66 (C-7), 160.82 (C-15), 162.69 (C-2), 166.71 (C-25), 172.91 (C-20), 178.81 (C-18).
2.3.12. Ethyl-2-(2-(5-(4-chlorophenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7l)
Yellow solid, isolated yield: 82%; mp: 251-253 °C. 도 40: IR (KBr) ν (cm-1): 2987, 2936 (C-H, alkane, stretching), 1684 (C=O, ester), 1601 (C=C, alkene), 1549, 1495 (C=C, aromatic), 1447 (C=N, stretching), 1227 (C-O, stretching), 1179, 1110, 1094, 1021 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 862 (C-Cl, stretching), 829, 765, 727 (aromatic C-H out of plane bending). 도 41: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.43 (dd, J= 20, 4 Hz, 1H, H-8A), 4.03 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.34 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.87 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.93 (s, 1H, H-24), 7.21-7.24 (m, 2H, H-1 & 3), 7.31-7.35 (m, 2H, H-13 & 17), 7.49-7.59 (m, 3H, H-14, 16 & 2), 7.84-7.86 (m, 2H, H-4 & 6). 도 42: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.23 (C-29), 43.35 (C-8), 61.75 (C-28), 63.33 (C-9), 118.16 (C-24), 127.39 (C-4 & 6), 127.52 (C-1 & 3), 129.11 (C-14 & 16), 129.44 (C-2, 13 & 17), 132.15 (C-5), 134.53 (C-15), 137.63 (C-12), 146.52 (C-21), 160.80 (C-7), 166.59 (C-25), 173.81 (C-20), 178.69 (C-18).
2.3.13. Ethyl-2-(2-(5-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7m)
Yellow solid, isolated yield: 92%; mp: 220-222 °C. 도 43: IR (KBr) ν (cm-1): 2971 (C-H, alkane, stretching), 1688 (C=O, ester), 1607 (C=C, alkene), 1589, 1542 (C=C, aromatic), 1513, 1493 (C=N, stretching), 1248 (C-O, stretching), 1177, 1106, 1087, 1031 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 865 (C-Cl, stretching), 844, 814, 795, 768 (aromatic C-H out of plane bending). 도 44: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.38 (dd, J= 16, 4 Hz, 1H, H-8A), 3.91 (s, 3H, OCH3-33), 3.99 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.33 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.84 (dd, J= 8, 4 Hz, 1H, H-9), 6.91 (s, 1H, H-24), 6.98-7.02 (m, 2H, H-1 & 3), 7.20-7.23 (m, 2H, H-13 & 17), 7.30-7.33 (m, 2H, H-14 & 16), 7.77-7.81 (m, 2H. H-4 & 6). 도 45: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.23 (C-29), 43.34 (C-8), 55.57 (C-33), 61.69 (C-28), 63.24 (C-9), 114.52 (C-1 & 3), 117.85 (C-24), 121.97 (C-5), 127.40 (C-4 & 6), 129.37 (C-14 & 16), 129.39 (C-13 & 17), 134.44 (C-15), 137.74 (C-12), 146.72 (C-21), 160.54 (C-7), 162.80 (C-2), 166.64 (C-25), 173.17 (C-20), 178.66 (C-18).
2.3.14. Ethyl-2-(2-(3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-oxothiazol-5(4H)-ylidene)acetate (7n)
Yellow solid, isolated yield: 80%; mp: 216-218 °C. 도 46: IR (KBr) ν (cm-1): 2985, 2928 (C-H, alkane, stretching), 1693 (C=O, ester), 1602 (C=C, alkene), 1540, 1495 (C=C, aromatic), 1455 (C=N, stretching), 1223 (C-O, stretching), 1185, 1170, 1112, 1033 (C-N stretching and aromatic C-H out of plane bending), 858, 825, 765, 742 (aromatic C-H out of plane bending). 도 47: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.37 (t, J= 8 Hz, 3H, CH3-29), 3.46 (dd, J= 16, 4 Hz, 1H, H-8A), 4.02 (dd, J= 16, 12 Hz, 1H, H-8B), 4.34 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2-28), 5.90 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H, H-9), 6.93 (s, 1H, H-24), 7.28-7.38 (m, 5H, H-13, 14, 15, 16 & 17), 7.48-7.58 (m, 3H, H-1, 2 & 3), 7.85-7.87 (m, 2H, H-4 & 6). 도 48: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14.23 (C-29), 43.51 (C-8), 61.70 (C-28), 63.99 (C-9), 117.94 (C-24), 125.82 (C-4 & 6), 127.53 (C-13 & 17), 128.60 (C-15), 129.06 (C-1 & 3), 129.24 (C-14 & 16), 129.62 (C-2), 132.04 (C-5), 139.14 (C-12), 146.72 (C-21), 161.00 (C-7), 166.63 (C-25), 173.71 (C-20), 178.79 (C-18).
실시예 1. 케미스트리
반응식 1에 따라, 새로운 일련의 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체를 3단계로 합성하였다. 첫째, 에탄올 중 수산화나트륨의 존재하에 아세토페논 또는 파라-메톡시 아세토페논 (1a,b)과 방향족 알데히드 (2a - 2h)를 크라이젠-슈미트 축합 (Claisen-Schmidt condensation)하여 1,3- 디페닐프로프-2-엔-1-온 (1,3-diphenylprop-2-en-1-ones 칼콘, 3a-3n)을 얻었다. 이어서, 상이한 칼콘 유도체 (chalcone derivatives 3a- 3n) 및 티오세미카르바지드 (thiosemicarbazide 4)의 분자간 고리화를 통해 환류 에탄올 중 염기성 조건 하에서 피라졸 화합물 (5a - 5n)을 생성하였다. 마지막으로, 화합물 5a - 5n과 디에틸 아세틸렌디카르복실산 (diethyl acetylenedicarboxylate 6)의 반응은 에탄올 중 환류 조건하에서 달성되고 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체(7a-7n)가 합리적인 수율 (80-92%)로 형성되었다. 합성된 모든 화합물 (7a - 7n)의 구조 확인은 FT-IR, 1H NMR 및 13C NMR을 사용한 분광 분석에 의해 확인되었다. 합성된 표적 화합물의 구조 확인을 위해, 표적 화합물 중 하나에 대한 구조 해석을 제시했다(7a). 분자 7a는 242-244°C의 융점을 갖는 백색 고체로서 84%의 수율로 얻어졌다. FT-IR 분광법을 사용하여 분자 진동 연구를 조사하고 다양한 기능을 확인했다. 지방족 CH 신축 (aliphatic C-H stretching vibrations) 진동은 2974 cm-1에서 관측되었다. 공액 C=O기 (conjugated C=O group)의 신축 밴드는 1694 cm-1에서 나타났다. IR 스펙트럼의 다른 중요한 흡수 밴드는 1602 (C = C, 알켄), 1548, 1498 (C = C, 방향족), 1489 (C = N, stretching), 1218 (CO, stretching), 1177, 1114, 1073, 1010 (CN stretching 및 방향족 CH 면외 굽힘), 823, 767, 757 (방향족 CH 면외 굽힘), 689 (C-Br stretching)에서 나타났고, 이는 피라졸, 에스테르, 알켄 및 방향족 등의 관능기의 존재를 증명한다. 생성된 분자 내의 양성자-함유 원자의 수는 1H NMR 분광 기술을 사용하여 측정하였다. 목적 화합물 7a에는 두 개의 페닐 고리가 있다. 방향족 영역에서, δ 7.14-7.18 (m, 2H, H-13 & 17) 및 7.83-7.85 (m, 2H, H-14 & 16)의 2개의 다중선 피크는 para position에서 브로모를 보유하는 방향족 고리에 속한 반면, 두번째 페닐 고리의 5개의 양성자는 δ 7.46-7.58 (m, 5H, H-1,2,3,4 & 6)의 다중선으로 표시된다. 스펙트럼의 업필드 영역에서, δ 1.37 (t, J = 8 Hz, 3H, CH3) 및 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2)에서의 신호는 메틸 및 메틸렌 그룹의 존재를 나타내고, 각각 triplet과 quartet으로 나뉜다. δ 6.93 (s, 1H, H-24)에서는 비닐 수소 (vinylic hydrogen)의 명확한 일중항 신호가 있었다. 피라졸린 고리의 CH2 및 CH 양성자와 연관된 전형적인 ABX 시스템은 예측된 영역에서 명확하게 검출되었다. HA 양성자는 δ 3.43 (dd, J = 18, 4 Hz, 1H, H-8A)에서 관찰되고, HB 양성자는 δ 4.03 (dd, J= 18, 12 Hz, 1H, H-8B) 및 HX는 피라졸린 고리의 4개 위치에 있는 메틸렌기 중 2개의 자기적으로 동등하지 않은 양성자와의 근접 커플링에 의해 5.85(dd, J =11.2, 4Hz, 1H, H-9)에서 출현했다. 또한, 생성된 목적 화합물 7a의 탄소 골격을 13C NMR 방법을 사용하여 조사하였다. 분자내 공명의 총 수를 감소시키는 자기적으로 동등한 탄소에 대한 duplet 때문에 13C NMR 스펙트럼은 총 18개의 탄소 공명을 나타냈다. δ 127.68 (C-13 & C-17) 및 132.39 (C-14 & C-16)의 파라 위치에서 브로모기를 보유하는 페닐 고리의 두 공명이 관찰되었고, 다른 페닐 고리는 δ 127.52 (C-4 & C-6), 129.11 (C-1 & C-3) 및 129.43 (C-2)에 출현했다. 2개의 카르보닐 탄소 (C-25) 및 (C-20)은 δ 166.59 및 173.81 ppm에 나타나고, 2개의 이민 탄소 (C-7) 및 (C-18)은 δ 160.79 및 178.68 ppm에서 관찰되었다. 4개의 4차 신호 (quaternary signal)는 δ 122.65(C-15), 132.16(C-5), 138.15(C-12), 및 146.52(C-21)로 특징지어졌다. δ 118.17 ppm에서 하나의 신호는 메틴 탄소 (C-24)에 속했다. 지방족 영역에는 14.23 (C-29), 43.30 (C-8), 61.75 (C-28) 및 63.38 (C-9) 위치의 메틸 탄소와 메틸렌 탄소로 구별되는 4개의 피크가 있었다 (도 1).
반응식 1. 신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 (7a - 7n)의 전반적 합성.
실시예 2. 생물학적 평가
2.1. 알칼리성 포스파타제 활성과 구조 활성의 상관성 (structural activity relationship SAR)
IC50 평가를 위해, 합성된 화합물 (7a - 7n)을 송아지 장 알칼라인 포스파타제 (calf intestinal alkaline phosphatase CIAP) 효소 억제에 대해 평가하였다. 반응 혼합물은 50 mM Tris-HCl 완충액 (5 mM MgCl2, 0.1 mM ZnCl2 pH 9.5), 10 μL의 화합물을 함유하고, 5 μL의 CIAP (0.025 U/mL)을 첨가하여 10분 동안 예비 배양하였다. 그런 다음 10 μL 기질 (0.5 mM p -NPP (para nitrophenyl phosphate disodium salt))을 전달하여 반응을 시작한 다음, 분석 혼합물을 30분 동안 37℃에서 다시 배양하였다. 방출된 p-니트로페놀레이트의 흡광도 변화는 96-웰 마이크로플레이트 리더(Thermo Scientific Multiskan GO, USA)를 사용하여 405 nm에서 모니터링하였다. 모든 실험은 세 가지 방법으로 세 번 반복되었다. KH2PO4 (potassium dihydrogen phosphate)를 CIAP의 기준 억제제로 사용하였다. 억제 활성은 다음 식에 따라 계산되었다.
IC50값의 계산을 위해 6-8 단계 희석을 사용하고 GraphPad Prism 5의 비선형 회귀 분석을 사용하여 결과를 조사했다. 표 1 은 CIAP 결과의 개요를 제공한다.
표 1. 피라졸로-옥소티아 졸리딘 유도체 (7a-7n)의 알칼리성 포스파타제 억제 활성
인산 1 칼륨 (Monopotassium phosphate KH2PO4)을 양성 대조군으로 사용하여 합성 화합물의 성능을 평가했다. 흥미롭게도, 이들 화합물은 모두 5.242 ± 0.472 μM의 IC50 값을 갖는 표준 참조 KH2PO4와 비교하여 낮은 IC50 (0.045-2.987 μM) 값에 의해 입증된 바와 같이, 효소에 매우 강한 억제 활성을 보였다. 관찰된 활성은 전체 분자에 대한 결과이지만, 억제 능력에 대한 다양한 아릴기의 효과는 제한된 구조 활성 상관성 (SAR)에 대한 인식을 가능하게 하였다. 구조적 활성 상관성(SAR)의 분류를 보다 명확하게 하기 위해 세 가지 범주로 분류한다. 처음 5개의 화합물 7(a ~ d) 및 7l은 치환되지 않은 페닐 고리 골격을 갖지만, 두번째 페닐 고리 유도체는 다르다. 파라 위치에 할로겐기 (Br 및 Cl)를 갖는 화합물 7a 및 7l은 파라 위치에 전자 공여기를 갖는 다른 유도체 (7b, 7c, 7d)와 비교하여 보다 우수한 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다. 그러나 7 개의 화합물 7e, 7f, 7g, 7h, 7i, 7k 및 7m의 두 번째 세트는 반대의 경향을 보였으며, 모두 파라 메톡시 페닐 고리를 가지며 두 번째 페닐 고리에는 다양한 유도체가 있다. 할로겐화 분자(7h, 7m, 7f, 7i) 중 파라 위치에 브로모기를 갖는 화합물 7h는 부피가 큰 브로모기가 저해 활성을 감소시키기 때문인지 활성이 낮아졌다. 오르토 및 파라 위치에 클로로기를 갖는 화합물 7f는 클로로기가 파라 위치에 있는 7m에 비해 낮은 저해능을 나타냈고, 아마도 입체적인 밀집으로 인해 효소의 활성 부위와의 양호한 상호작용이 방해받을 것으로 보인다. 각각 파라 위치에 플루오로 및 클로로기를 갖는 화합물 7i 및 7m은 유사한 억제 효과를 나타냈다. 또한, 화합물 7e, 7g 및 7k에서 발견되는 메틸, 메톡시-벤질 옥시 및 메톡시 그룹은 표적 효소에 대해 전반적으로 가장 강력한 억제 능력을 보였다. 따라서, 하나의 페닐 고리에 파라-메톡시기가 있는 경우, 전자 구인성기 (electron-withdrawing groups)가 방향족 고리의 전자 밀도를 크게 파괴하고, 전자 공여 물질과 효소에 의해 만들어진 보다 효과적인 상호작용이 이루어진다고 결론 내릴 수 있다. 놀랍게도 가장 효과적인 분자 7g (IC 50 = 0.045 ± 0.004 μM)은 벤질옥시기와 메 톡시기 모두를 포함하여 시너지 효과를 나타냈다. 이것은 두 그룹 모두 공명을 통해 전자를 제공하고 더 많은 수소 결합을 만드는 능력으로 인해 발생할 수 있다. 마지막으로 화합물 7n과 7j에서 파라 위치에 하나만 메톡시기를 갖는 화합물 7j (IC 50 = 0.434 ± 0.011 μM)는 치환되지 않은 페닐 고리를 갖는 7n (IC 50 = 2.987 ± 0.734 μM)과 비교하여 거의 6 배 우수한 저해능을 나타낸다. 이것은 치환되지 않은 화합물에 비해 페닐기에 전자 공여성 치환기가 존재할 때 분자가 더 적절한 억제제가 된다는 것을 의미한다. 전반적으로, 모든 유도체는 현저한 억제 활성을 가지며, 특히 화합물 7g는 기준 표준에 비해 가장 강력한 효과를 갖는다. 이러한 발견의 결과로서, 알칼리성 포스파타제 억제 활성을 갖기 위해서는, 페닐 고리가 메톡시 및 벤질옥시기와 같은 전자가 풍부한 종을 포함할 필요가 있다고 결론지을 수 있다. 따라서 화합물 7g은 의료 목적에 가장 적합한 옵션이 될 수 있다.
2.2. CIAP의 키네틱 메커니즘
현재 가장 활성인 화합물 7g이 CIAP의 저해 모드로 고려된다. 화합물 7g 및 기질 p-NPP 농도를 각각 0.00, 0.023, 0.045 및 0.091 μM, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625 및 0.3125 mM로 포함하였다.
화합물이 유리 효소 및 효소-기질 복합체를 억제하는 능력은 각각 EI 상수와 ESI 상수로 결정된다. 다른 억제제 농도의 존재하에서 1/ V vs 기질 p -NPP 1/[S]의 Lineweaver-Burk 플롯에 의한 효소의 역학 연구는 도 2(A)에서와 같이 일련의 선을 주었다. 화합물 7g의 결과는 화합물이 두 번째 사분면 내에서 교차한다는 것을 나타냈다. 분석은 Vmax가 억제제의 새로 증가된 용량으로 감소하는 반면, Km은 동일하게 유지되는 것을 확인하였다. 이러한 양상은 화합물 7g가 알칼리성 포스파타제를 비경쟁적으로 억제하여 효소-억제제 복합체를 형성한다는 것을 시사한다. 억제제 농도에 대한 기울기의 2차 플롯을 통해 효소-억제제 해리 상수 (Ki)를 확인했다 (도 2(B)). 속도론적 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2. 화합물 7g의 알칼리성 포스파타제에 대한 동역학적 파라미터.
2.3. 자유 라디칼 소거 활성
합성된 모든 표적 화합물은 DPPH (2, 2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) 자유 라디칼 포획 능력에 대해 평가되었다. 100 μL DPPH (150 μM) 및 20 μL 샘플 (100 μg/mL)로 구성된 분석 솔루션을 도입하고 메틸 알코올로 각 웰의 최종 부피를 200 μL로 만들었다. 그런 다음 어두운 곳에서 실온에서 다음 30분 동안 항온처리하였다. 아스코르브산 (비타민 C)은 참조 억제제로 사용되었다. 측정은 517 nm에서 마이크로플레이트 리더(Thermo Scientific Multiskan GO, USA)를 사용하여 수행하였다.
모든 화합물이 활성을 보였지만 (도 3), 가장 효과적인 화합물 (7g)은 100μg / mL 농도에서 다른 화합물에 비해 약간의 억제(29.7%) 되었다. 아스코르브산 (비타민 C)는 라디칼 소거 활성을 평가하기 위한 참조로 사용되었다.
2.4. 세포 생존율
in vitro에서 ALP 효소 억제에 대한 활성을 확인한 14 가지 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 (7a-7n) 모두 MTT 분석을 사용하여 인간 골육종 MG-63 세포주에서 독성 효과를 확인하기 위해 연구를 수행하였다. 먼저, 각 화합물에 대해 4개의 농도(0.5, 1, 2 및 4 μM)를 선택하고 양성 대조군(erlotinib)과 함께 모든 화합물 및 표준 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 정상적인 대조군은 처리없이 100% 생존가능한 것으로 고려되었다. 인큐베이션 후 세포의 생존율을 조사하고 결과를 도 4에 나타내었다. 이러한 결과로부터, 모든 화합물이 세포에 독성의 영향을 미치지 않는 것은 분명하고, 4 μM의 농도에서도 세포는 70%를 초과하여 생존하고 있었다. 그러나 처음 세 번의 치료는 모든 화합물과 표준 약물이 90% 이상의 생존율을 보였다. 이러한 발견은 이러한 화합물이 제약 접근법에서 약물 설계의 안전한 표적으로 사용될 수 있음을 시사한다.
실시예 3. In silico
3.1. 생화학적 특성과 리핀스키의 5가지 법칙(Lipinski's rule of five RO5) 검증
합성된 모든 화합물(7a-7n)의 생화학적 특성은 computational resources를 통해 예측되고 분석되었다. 합성된 표적 화합물(7a-7n)은 RO5 분석에 의해 검증되었다. RO5의 표준 매개 변수는 분자량과 log P 값이 각각 500(g/mol)과 5 미만이어야 함을 나타낸다. 또한, 화합물은 10개 이하의 HBA 및 5개 이하의 HBD를 가져야 한다. HBA와 HBD의 값이 과도하면 투과성이 떨어진다. 수소 결합 능력은 약물 투과성의 중요한 파라미터로 간주되어 왔다. 합성된 리간드가 <10 HBA 및 <5 HBD 값을 갖고 표준값에 필적하는 것으로 나타났다. 대부분의 화합물의 log P 값도 표준값(>5)과 동등했다. 모든 화합물의 분자량(g/mol)이 기준값을 초과했다(표 3). 그러나 기존 약물 사이에서 RO5 위반을 벗어나는 많은 예를 사용할 수 있다. 극성 표면적 (PSA Polar surface area)도 장관 흡수, 생체 이용률, 혈액 뇌 장벽의 투과와 같은 약물 흡수를 특성화하는 훌륭한 설명 기준으로 간주된다. 예측된 결과는 모든 화합물이 <140Å2 값을 가지며 양호한 납과 같은 양상 (lead-like behavior)을 나타내는 것을 보여주었다. 드러그 라이크니스 점수 (drug-likeness score)는 화합물의 다양한 분자 특성과 구조적 특징의 복잡한 균형의 혼합이며, 분자가 알려진 약물과 유사한지 여부를 결정한다. 모든 합성 화합물 (7a-7n)이 좋은 약물 점수값을 보였다는 것을 보여주었다. 대부분의 화합물은 양의 약물 점수값을 보였지만 7b와 7n은 음수 점수 값을 가졌다 (표 3).
표 3. 합성 화합물의 생물학적 특성
3.2. ALP의 구조 해석과 물리 화학적 성질
인간 태반 알칼리성 포스파타제는 다른 구조 부위에 아연 이온과 마그네슘 이온이 내장된 539개의 아미노산을 가진 가수분해효소 단쇄 단백질의 종류이다. VADAR 분석은 전반적인 단백질 구조가 31% 나선, 26% 베타 시트 및 42% 코일로 구성되어 있음을 보여주었다. 게다가, 라마챈드런 플롯 (Ramachandran plot)은 96.4%의 잔기가 선호 영역에 존재함을 나타내며, ALP의 좌표에서 phi(Φ) 및 psi(ψ) 각도의 정확도를 나타냈다(도 5).
3.3. 화합물의 결합에너지 평가
표적 단백질의 활성 영역에서 최적의 입체 위치를 예측하기 위해 합성된 모든 리간드(7a-7n) 를 ALP에 도킹했다. 생성된 모든 도킹 복합체는 최소 에너지 값 (kcal/mol) 및 수소/소수성 상호작용을 기반으로 분석되었다. 도킹의 결과는 합성된 모든 표적 화합물이 ALP와의 양호한 도킹 결합 친화도를 나타냈다는 것을 입증하였다. 7d (-8.3 Kcal/mol)와 7g (-8.1 Kcal/mol) 모두 다른 합성 리간드와 비교하여 더 높은 결합 에너지 값을 보였다. 나머지 화합물은 다른 결합 에너지 값을 나타내었고, 대부분의 리간드는 표적 단백질의 활성 영역 내에 결합하였다. 합성된 모든 화합물의 기본 화학핵은 동일하였다. 따라서 대부분의 리간드는 표적 단백질과의 양호한 결합 친화도를 보였다 (표 4).
표 4. ALP 에 대한 합성 리간드의 도킹 에너지 값
3.4 ALP에 대한 7g의 결합 상호작용
시험관내 (IC50)의 결과를 바탕으로 ALP에 대한 화합물의 결합 상호 작용 거동을 이해하기 위해 7g 도킹 복합체를 선택했다. 도킹 분석은 7g가 ALP의 활성 결합 영역 내에 활발하게 존재함을 보여주었다(도 5). 특히, SAR 연구는 4 개의 수소 결합이 7g 도킹 복합체에서 관찰됨을 보여주었다. 7g의 산소 원자는 결합 길이가 각각 1.78Å 및 2.55Å의 His_153 및 His_317과 2개의 수소 결합을 형성한다. 다른 ALP 억제제와의 결합에서 이러한 아미노산 잔기의 중요성도 잘 입증되었다. 비교 결합 에너지 및 SAR 분석은 7g의 유의성을 나타내며 효소의 강력한 억제제로 간주될 수 있다.
다단계 합성 과정을 사용하여 14개의 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체의 합성과 특성화에 성공하였다. 합성된 모든 화합물은 시험관내 알칼리성 포스파타제 억제 활성에 대해 평가되었고, 인산 칼륨보다 더 강한 것으로 밝혀졌다. 이 중 화합물 7g (IC50 = 0.045 ± 0.004 μM)는 표준 참조 KH2PO4 (IC50 = 5.242 ± 0.472 μM)와 비교하여 알칼리성 포스파타제에 가장 효과적인 억제 효과가 있다. 또한, MTT 분석은 합성된 화합물의 세포 생존력을 스크리닝하기 위해 다양한 농도의 MG-63에 대해 수행되었으며, 세포 생존력에 대한 독성 효과를 나타내지 않았다. 리간드의 활성 부위 내의 표적 단백질과의 결합 친화도를 결정하기 위해 분자 도킹 연구가 수행되었으며, 모든 화합물은 알칼리성 포스파타제와의 양호한 도킹 결합 친화도를 나타내며 양호한 도킹 점수를 나타냈다. 연구 결과에 따르면, 화합물들 특히 7g은 의약 화학에서 알칼리성 포스파타제 관련 질환의 가치있는 치료 후보로 채택될 수 있다.
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 C1-C6 알콕시이고, R'은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이다.
- 제1항에 있어서, 상기 R은 수소 또는 OCH3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R'은 수소, 4-C1-C6 알킬, 4-C1-C6 알콕시, 4-할로겐, 2,4-할로겐, 또는 3-C1-C6 알콕시-4-C1-C6 알콕시페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서, 상기 R'은 수소, 4-Br, 4-F, 4-Cl, 2, 4-Cl2, 4-CH3, 4-OCH3 및 3-OCH3-4-OCH2Ph로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
에틸-2-(2-(5-(4-브로모페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(4-옥소-2-(3-페닐-5-(p-트릴)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-메톡시페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H) -일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(3-(4-메톡시페닐)-5-(p-트릴)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)- 일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(2,4-디클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4- 옥소티아졸-5 (4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H) -일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H) - 일리덴) 아세테이트;
에틸-2-(2-(3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트;
에틸-2-(2-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴) 아세테이트; 및
에틸-2-(2-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)아세테이트.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase: ALP)의 활성 억제용 조성물.
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| KR1020220138500A KR20240057820A (ko) | 2022-10-25 | 2022-10-25 | 신규 피라졸로-옥소티아졸리딘 유도체 및 이를 포함하는 알칼리성 포스파타제 억제제 |
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