FI83650C

FI83650C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat.

Info

Publication number: FI83650C
Application number: FI861330A
Authority: FI
Inventors: Angelo Carenzi; Dario Chiarino; Davide Della Bella; Giancarlo Grancini
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1986-03-26
Publication date: 1991-08-12
Also published as: EP0190298A1; CA1261847C; ES8800217A1; FI85473B; FI861330A; FI85473C; DK142086D0; CA1243318A; ZA855743B; IL75981A; AU4671785A; JPS61502959A; JPH0576946B2; JPH0574592B2; EP0191045B1; JPS61502896A; ES8608516A1; IL75981A0; ES8703459A1; DK142086A

Description

1 83650

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappojohdannaisten valmistamiseksi.

5 Keksintö koskee uusien 4-(isoksatsolyyli)-tiatsoo- li-2-oksamiinihappojohdannaisten valmistusta, joiden kaava on "j-t—s

m 1 (U

10 Z--. NHCOCOR

N ^ jossa Z on ryhmä, jonka kaava on 15 1' ! «1 Ti V-8.

jolloin R ja Rx ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat 20 vetyä, halogeenia, hydroksia, C10-alkoksikarbonyyliä, 3-alkyyliä, joka voi olla substituoitu hydroksilla, C^-alkoksilla tai alkoksi (χ.30) oksalyylioksilla; C^-alkok-sia, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai fenyyliä, joka voi olla substituoitu halogeenilla; ja 25 R2 on hydroksi tai 0R3, jossa R3 on C3.6-sykloalkyy- li tai Cj.a-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai C^-alkoksilla, ja R4 on vety tai C1.3-alkyyli; ja kun R2 hydroksi; kaavan I mukaisten yhdisteiden orgaa-30 nisten tai epäorgaanisten emästen kanssa muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.

Näillä yhdisteillä on antiallerginen ja antiana-fylaktinen vaikutus.

On tunnettua, että dinatriumkromoglykaatti (Merck 35 Index, IX p. s. 337) estää vasta-aine - antigeenivuoro- vaikutusten aiheuttamien allergisten reaktioiden välittä- 2 83650 jäaineiden vapautumista.

Tämän ominaisuutensa ansiosta dinatriumkromogly-kaattia voidaan käyttää terapeuttisesti antiallergisena aineena, erityisesti astmaattisissa muodoissa.

5 Mainittu yhdiste ei kuitenkaan imeydy suun kautta annettuna, ja tämä epäkohta rajoittaa suuresti sen käyttöaluetta.

Pyrittäessä voittamaan tämä epäkohta on valmistettu lukuisia muita yhdisteitä, joissa on enenevässä määrin 10 muutettu dinatriumkromoglykaatin rakennetta, kunnes on saatu lähtöaineeseen nähden rakenteellisesti ja kemiallisesti erilaisia yhdisteitä.

Näistä yhdisteistä voidaan mainita fenyylioksamii-nihappojohdannaiset [J. Med. Chem. 21, nro 9 (1978) 930] 15 ja 4-aryyli-2-tiatsolioksamiinihappo (GB-hakemusjulkaisu 2 0 23 580 ja EP hakemusjulkaisu 44 442).

Nyt on havaittu, että liittämällä tiatsoli-2-ok-saamihapon 4-asemaan substituentiksi 3- tai 5-isoksatso-lyyliryhmä saavutetaan merkittävä vaikutus.

20 Kaavassa I R ja Rj tarkoittavat tyypillisesti fluoria, klooria, bromia, jodia, propoksikarbonyyliä, etoksikarbonyyliä, metoksikarbonyyliä, metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, hydroksipropyyliä, hydroksietyy-liä, hydroksimetyyliä, propyloksipropyyliä, propyloksime-25 tyyliä, metyloksietyyliä, metoksimetyyliä, etoksimetyy- liä, etoksalyloksipropyyliä (-C2H6OCOCOOC2H5), propoksaly-loksimetyyliä (-CH2OCOCOOC3H7), etoksalyloksimetyyliä (-CH2OCOCOOC2H5), 2-bromifenyyliä, 2-jodifenyyliä, 2-kloo-rifenyyliä, 2,6-dikloorifenyyliä, 2-kloori-6-fluorifenyy-30 liä, metoksia, etoksia, propoksia, fenyylietoksia ja bentsyylioksia.

R ja Rl tarkoittavat edullisesti vetyä, bromia, klooria, hydroksia, metyyliä, hydroksimetyyliä, metoksi-metyyliä, etoksalyloksimetyyliä, etoksikarbonyyliä, fe-35 nyyliä, 2-kloori-6-fluorifenyyliä, bentsyylioksia tai me toksia.

Il 3 83650 R3 on tyypillisesti syklopropyyli, sykloheksyyli, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, fenyylimetyyli, fenyylietyyli, fenyylipropyyli, metoksimetyyli, propoksi-metyyli, etoksietyyli, metoksietyyli tai metoksipropyyli.

5 R2 on edullisesti hydroksi tai OR3, jossa R3 on etoksietyyli, etyyli, sykloheksyyli tai fenyylimetyyli.

Tyypillisiä esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistukseen käyttökelpoisista orgaanisista emäksistä ovat hydroksyyli- ja karboksyyliryhmillä 10 mahdollisesti substituoidut primaariset ja sekundaariset alifaattiset amiinit.

Spesiifisiä esimerkkejä mainituista orgaanisista emäksistä ovat metyyliamiini, isopropyyliamiini, heksyy-liamiini, dietyyliamiini, etanoliamiini, 2-hydroksimetyy-15 li-2-amino-l,3-propaanidioli, glysiini, alaniini, välii ni, leusiini, isoleusiini, seriini, treoniini, asparagii-nihappo, glutamiinihappo, arginiini, lysiini, kystiini, kysteiini, metioniini, fenyylialaniini, tyrosiini, tryp-tofaani ja histidiini.

20 Substituenteista riippuen voivat jotkut kaavan I

mukaisista yhdisteistä esiintyä isomeerisissa muodoissa.

Kaavan 1 mukainen yhdisteryhmä käsittää myös iso-meeriseokset ja yksittäiset isomeerit, joita saadaan tekemällä seoksille erotus tai stereospesifisellä syntee-25 sillä.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 30 S''T7 (un

J-NH

N

jossa

35 R4 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on YCOCOOR3, jossa Y

4 83650 on halogeeni ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste hydrolysoidaan ja haluttaessa saatu kaavan l mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttävää orgaa-5 nista tai epäorgaanista emästä.

Lähtöaineina käytettäviä kaavan (III) mukaisia 2-amino-4-isoksatsolyylitiatsoliyhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla bromi-asetyyli-isoksatsoliyhdiste, jonka kaava on

10 K ~I1-W~ Ri R -CHBrCO —„ R

4

:i L CO-CHBrR tai N L

0 N/ 1 (II) reagoimaan tiourean kanssa.

15 Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktio- seosta proottisessa tai aproottisessa polaarisessa liuot-timessa edullisesti lämpötilassa 50 - 100 °C.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen voidaan sitten antaa reagoida monoesterioksalyylikloridin kanssa, jolloin 20 saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on 0R3-ryhmä.

Reaktio suoritetaan edullisesti pyridiinissä tai inertissä liuottimessa happoakseptorin läsnä ollessa.

Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R2 = 25 0R3, valmistetaan emäshydrolyysillä vapaita happoja (I, R2 - OH).

Alaa tunteva tietää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä esitettyjen menettelyjen kanssa vaihtoehtoisilla menettelyillä.

30 Kaavan (I) (R2 = 0R3) mukaiset esterit voidaan esimerkiksi valmistaa myös muiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaihtoesteröinnillä tai antamalla kaavan (I) (R2 OH) mukaisen asyylihalogenidin tai hapon reagoida sopivan alkoholin, jolla on kaava R3-0H, kanssa.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat osaksi sellai- il 35 s 83650 sinaan tai esiastetasolla tunnettuja yhdisteitä.

Joka tapauksessa ne valmistetaan tunnetuin menetelmin.

Eräs synteesiesimerkki on esitetty seuraavassa: 5

R

1 R, Λ , Λ

R — Ή-_ C0C1 _X R------COCH R

M || ' 2 4

"V V

10 (IV) (V) /2 R1 ^ is frh

R COCHBrR

4

V

(11)

Reaktio 1 suoritetaan antamalla asyylikloridin 20 (IV) reagoida dietyylimalonaatin tai dietyyli-2-alkyyli-malonaatin ja hiilitetrakloridin kanssa magnesiumin läsnä ollessa tunnetuin menetelmin.

Reaktio 2 suoritetaan bromaamalla välituote (IV) pyridiiniperbromidihydrobromidilla tai muulla soveltuval-25 la bromausaineella liuottimessa, kuten hiilitetraklori-dissa, kloroformissa, metyylikloridissa, jne.

Kaavojen (V) ja (II) mukaisista tunnetuista yhdisteistä voidaan mainita 3-bromi-5-asetyyli-isoksatsoli (EP julkaisu 16 255), 30 3-metoksi-5-asetyyli-isoksatsoli [Acta Chem. Scand., B, 28 (1974) 639], 3-bromi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli (EP julkaisu 16 255), 3-metyyli-5-asetyyli-isoksatsoli [Gazz. Chim. It. 72 (1942) 242], 35 3-kloori-5-asetyyli-isoksatsoli [Gazz. Chim. It. 91 (1961) 47], 6 83650 5-hydroksimetyyli-3-asetyyli-isoksatsoli [Il Farmaco, ed. Sei. 39 (1984) 487] ja 3-bromiasetyyli-5-fenyyli-isoksatsoli [J. Med. Chem. 10 (1967) 411].

5 Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat uusia.

Farmakologiset tutkimukset osoittivat, että kaavan I mukaiset yhdisteet estävät koe-eläimessä kokeellisesti aiheutetun allergisen taudinkuvan ilmaantumista. Tämä esto osoittautui huomattavaksi ja hyvin selektiiviseksi.

10 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä suurinakin annok sina toteutetun hoidon jälkeen ei koe-eläimessä havaittu merkittäviä muutoksia tutkituissa tärkeimmissä säätely-toiminnoissa, kuten esimerkiksi sydän-verenkierto- ja hengitystoiminnoissa.

15 Ei myöskään havaittu vaikutuksia keskushermoston toiminnalle ominaisiin koordinaatiotoimintoihin eikä stimuloivaa tai sedatiivista tyyppiä olevia ilmiöitä.

Suoraa antagonistista farmakologista vaikutusta ei havaittu in vitro eikä in vivo allergisten sairauksien 20 tunnettuja neste- tai kudosvälittäjäaineita, kuten histamiinia, serotoniinia, bradykiniiniä ja SRS-A:ta, vastaan.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus on osoitettu kaksinkertaisella sarjalla toisistaan riippumattomia kokeita, joissa koe-eläimissä aiheutettiin 25 a) passiivinen ihoanafylaksia -koemalli; b) systeeminen herkistys -koemalli, joka on sopiva keuhkoputkien supistumisen ilmaantumiselle hengitettäessä spesifistä antigeeniä .

Ensimmäinen koe tehtiin rotalla J. Goosen ja 30 A.M.J.N. Blairin [Immunology 16 (1969) 749] ja R.A.

Binaghin ja B. Benacerrafin [J. Immunol. 92 (1964) 920] menetelmillä: kokeen suorittamiselle välttämätön hemosy-totrooppinen seerumi tuotettiin I. Motan [Immunology 7 (1964) 681] esittämällä menetelmällä.

35 Toinen koe tehtiin marsulla, jota herkistettiin 4- 5 viikkoa antamalla parenteraalisesti allergeenina toimi- li 7 83650 vaa ovalbumiinia ja apuainetta. Laukaisureaktio indusoitiin inhaloimalla allergeeniaerosolia, kunnes keuhkoputkien supistumiselle luonteenomaiset merkit ilmaantuivat.

Näissä kahdessa kokeessa osoittautui kaavan I mu-5 kaisten yhdisteiden spesifinen estävä vaikutus annoksesta riippuvaiseksi ja selvästi toistettavissa olevaksi käytettäessä kolmea valittua antotapaa: oraalinen, perito-neaalinen (ip) ja laskimonsisäinen (iv).

Rotalla tehdyssä passiivinen ihoanafylaksia -ko-10 keessa saatiin seuraavat tulokset: 2-etoksietyyli-4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2oksamaatti, ED50 = 0,83 mg/kg/os; 2-aminoetanoli-4-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatsolyyli )-tiatsoli-2-oksamaatti, ED50 =0,6 mg/kg/os, 15 0,010 mg/kg/ip, 0,008 mg/kg/iv; 2-aminoetanoli-4-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti, ED50 =0,8 mg/kg/iv; 2-etoksietyyli-4-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti, ED50 = 1,8 mg/kg/ip; 20 2-etoksietyyli-4-(3-metoksimetyyli-5-isoksatsolyyli)- tiatsoli-2-oksamaatti, ED50 = 0,98 mg/kg/os; 2-etoksietyyli-4-(3-karbetoksi--5-isoksatsolyyli)-tiat-soli-2-oksamaatti, ED50 = 0,08 mg/kg/ip; 2-aminoetanoli-4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-25 2-oksamaatti, EDS0 = 1 mg/kg/os, 0,1 mg/kg/ip, 0,06 mg/kg/iv; 2-etoksietyyli-4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli- 2-oksamaatti, ED50 = 0,8 mg/kg/iv; 2-aminoetanoli-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-30 2-oksamaatti, ED50 = 2,3 mg/kg/os, 0,23 mg/kg/ip, 0,1 mg/kg/iv; L-lysiini-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksa-maatti, EDS0 = 0,9 mg/kg/os, 0,03 mg/kg/iv; 2-etoksietyyli-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-35 2-oksamaatti, ED50 = 0,27 mg/kg/ip, 0,15 mg/kg/iv; 2-aminoetanoli-4-[3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksat-solyyli]-tiatsoli-2oksamaatti, ED50 = 0,015 mg/kg/iv; 8 83650 2-aminoetanoli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli- 2-oksamaatti, ED50 = 1,2 mg/kg/lp; 0,5 mg/kg/iv; 2-etoksietyyli-4-(3-hydroksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli- 2-oksamaatti, ED50 = 0,5 mg/kg/ip.

5 Samoissa kokeissa antoivat tunnetut vertailuyhdis- teet seuraavla tuloksia: 4-fenyylitiatsolioksamiinihappo, ED50 =2,8 mg/kg/os, 3,5 mg/kg/lp ja yli 1 mg/kg/iv; 4-(4-metoksifenyyli)tiatsolioksamiinihappo, ED50 = 10 2,9 mg/kg/os, 2,6 mg/kg/ip ja yli 1 mg/kg/iv; 4-(2-furyy- 11)-tiatsolioksamiinihappo, ED50 = 3,1 mg/kg/os, 3,2 mg/kg/ip ja yli 1 mg/kg/iv.

Suuren aktiivisuuden suun kautta annettaessa lisäksi on kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaispiirteenä 15 niiden suurin aktiivisuus laskimonsisäisesti annettuna.

Farmakologiaa tuntevat tietävät, että tämä tarkoittaa sitä, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvin korkea luontainen aktiivisuus ja alempi aktiivisuus suun kautta annettaessa aiheutuu imeytyrnisongelmista. Kun yhdisteellä 20 on hyvin suuri luontainen aktiivisuus, sen parhaiten soveltuvien johdannaisten, joilla voitetaan imeytymisongel-ma, valitseminen tavanomaisella tavalla tarjoaa hyvän mahdollisuuden parantaa yhdisteen aktiivisuutta suun kautta annettaessa.

25 Sekä paikallinen että systeeminen siedettävyys osoittautui erittäin hyväksi kaikilla tutkituilla yhdisteillä. Mitään toksisia ilmiöitä ei havaittu annoksilla, jotka ylittivät 0,5 g/kg parenteraalisesti ja 1,5 g/kg suun kautta annettuna.

30 Kaikilla yhdisteillä osoittautui farmakologisen annoksen suhde siedettyyn annokseen sangen suotuisaksi. Terapeuttinen annostus on 5-100 mg/vrk.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia patologisia oireistoja, joiden 35 tiedetään olevan allergiapohjaisia ja jotka esiintyvät joko ylemmissä ilmatiehyeissä, kuten heinänuha ja keuhko-astma, tai ihokudoksissa ja pintalimakalvoissa, kuten

II

9 83650 nokkosrokko, tulehtunut ihottuma, kutina ja allerginen sidekalvontulehdus.

Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää aktiivista aineosaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän or-5 gaanisten tai epäorgaanisten kiinteiden tai nestemäisten täyteaineiden kanssa, ja ne voivat soveltua annettaviksi paikallisesti, oraalisesti, parenteraalisesti, rektaali-sesti tai inhalaatioina.

Valmiit farmaseuttiset muodot voivat olla kiintei-10 tä, kuten tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, rakeet ja peräpuikot; tai nestemäisiä, kuten liuokset, suspensiot ja emulsiot; tai puolikiinteitä, kuten voiteet ja salvat. Ne voidaan valmistaa myös sillä tavalla, että lääkettä vapautuu pitkitetysti annon jälkeen.

15 Täyteaineiden lisäksi ne voivat sisältää säilön tä-, stabilointi-, kostutus- ja emulgointiaineita, osmoottista painetta säätäviä suoloja, puskureita, väriaineita, makuaineita jne.

Ne voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, ja ne 20 voivat sisältää myös muita terapeuttisia aineosia.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki A

1-[3—2(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli]/etanoli 25 27,60 g (273 mmol) trietyyliamiinia lisättiin pi- saroittain liuokseen, joka sisälsi 28,4 g (136,5 mmol) alfa, 2-dikloori-6-fluoribentsaldoksiimia ja 19,14 g (273 mmol) 3-butyn-2-olia 250 ml:ssa bentseeniä ja joka pidettiin sekoittaen lämpötilassa 8-10 °C.

30 Kun lisäys oli tehty, seos lämmitettiin 60 °C:een; tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja uutettiin 10-%:isella suolahapolla ja sitten vedellä.

Haihduttamalla orgaaninen kerros saatiin 31,1 g öljyä, joka puhdistettiin tislaamalla, ja otettiin tal-35 teen fraktio, joka kiehui 140-150 °C:ssa (0,3 mmHg).

1HNMR (CDC13); delta 7,6 - 7(m, 3H); 6,4 (s, 1H); 5,1 (q, 1H); 1,6 (t, 3H).

10 83650

Esimerkki B

1) 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-asetyyli-isoksatsoli

Liuokseen, joka sisälsi 30 g (124 mmol) 1-/3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli7etanolia 187 ml:ssa 5 etikkahappoa ja joka pidettiin sekoittaen 5°C:ssa, lisättiin pisaroittain 9,07 g (90,7 mmol) CrO^ca 9,34 ml:ssa vettä ja 132 ml:ssa etikkahappoa.

Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa; sitten poistettiin liuotin haihduttamalla, ja jäännös sekoi-10 tettiin veteen, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyylieetterillä.

Eetteriuuteliuokset yhdistettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin; saatiin 27,8 g oranssinväristä öljymäistä tuotetta, öljy tislattiin alipaineessa, ja 15 otettiin talteen fraktio, joka kiehui 120-122°C:ssa (0,4 mmHg); saanto 23,7 g.

Öljyn annettiin kiteytyä seisottamalla sitä ja uudel-leenkiteytettiin sitten isopropyylieetteristä; sp. 46-47°C. 1HNMR (DMSO); delta 7,9 - 7,3(m, 4H); 2,8 (s, 3H).

20 Samalla tavalla valmistettin: 3-karbetoksi-5-asetyyli-isoksatsoli. Saanto 82 %; sp. 67-68°C (isopropyylieetteri).

1HNMR (CDC13): delta 7,3 (s, 1H); 4,6 (q, 2H); 2,7 (s, 3H) ; 1 ,5 (t, 3H) .

25 Lähtöaine, ts. (1-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli) etanoli, valmistettiin EP julkaisun 28 335 mukaisesti.

3-metoksimetyyli-5-asetyyli-isoksatsoli. Saanto 58,5 %; väritön öljy, kp. 72-74°C (0,4 mmHg) 1HNMR (CDC 13) : delta 7,0 (s, 1H) ; 4,6 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 30 2,6 (s, 3H).

Lähtöaine, ts. 1 -(3-metoksimetyyli-5-isoksatsolyyli) etanoli, valmistettiin DE patenttijulkaisun 2 754 832 mukaisesti.

2) 3-bentsyloksi-5-asetyyli-isoksatsoli 35 2,2 g (90,5 mmol) magnesiumrakeita lisättiin sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 14 g (87 mmol) dietyylimalonaattia 78 ml:ssa etyylieetteriä, joka sisälsi 63 g vedetöntä etanolia ja 0,90 ml hiilitetrakloridia.

n 11 83650

Seosta refluksoitiin 2 tuntia, ja lisättiin sitten pisaroittain liuos, joka sisälsi 18,8 g (79 mmol) 3-bentsyloksi- 5-isoksatsolyylikarbonyylikloridia (BE patenttijulkaisu 665 249) 65 ml:ssa etyylieetteriä.

5 Seosta refluksoitiin 2 tuntia, jäähdytettiin se huo neen lämpötilaan, ja lisättiin 159 ml 2 M rikkihappoa.

Sekoitettiin voimakkaasti, erotettiin orgaaninen kerros, pestiin se vedellä ja haihdutettiin kuiviin.

Siten saatu öljymäinen jäännös (29,9 g) lisättiin 10 liuokseen, joka sisälsi 4,8 g väkevää rikkihappoa 36,3 ml:ssa etikkahappoa ja 25 ml:ssa vettä; seosta refluksoitiin 8 tuntia.

Seos jäähdytettiin 20°C:een ja neutraloitiin (pH 6,5) 10 M kaliumhydroksidiliuoksella vakiolämpötilassa.

Seos uutettiin kloroformilla; yhdistetyt orgaaniset 15 uuteliuokset haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka sekoitettiin 150 ml:aan heksaania. Kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla (6,7 g; saanto 39 %) ja uudel-leenkiteytettiin isopropyylieetteristä. Sp. 77-78°C.

1HNMR (CDC13): delta 7,5 (m, 5H); 7,2 (s, 1H); 5,4 (s, 2H); 20 2,5 (s, 3H).

Esimerkki C

1) 3-kloori-5-bromiasetyyli-isoksatsoli

Liuos, joka sisälsi 28,65 g (179 mmol) bromia 20 ml:ssa kloroformia, lisättiin pisaroittain 10 minuutin 25 aikana liuokseen, joka sisälsi 25 g (172 mmol) 3-kloori-5- asetyyli-isoksatsolia ja 4,9 ml jääetikkaa, pitäen reaktioseos 48-50°C:ssa ja sekoittaen.

Seos kaadettiin 5 minuutin kuluttua 330 g:aan vettä ja jäämurskaa.

30 Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivat tiin ja haihdutettiin jäännökseksi.

Saanto 37 g (96 %) öljymäistä yhdistettä, joka voidaan puhdistaa tislaamalla; kp. 97-99°C (2 mmHg).

1HNMR (CDC13): delta 7,00 (s, 1H); 4,37 (s, 2H).

12 83650

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-metoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli /3-metoksi-5-asetyyli-isoksatsolista, Acta Chem. Scand. 28B (1947) 639J; saanto 91 %; vettyvä, kiteinen yhdiste; 5 1HNMR (CDC13): delta 6,63 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).

3-bentsyloksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli Saanto 83 %; valkea kiteinen yhdiste, sp. 80-81°C (isopropyylieetteri); 1HNMR (DMSO-d,): delta 7,37 (s, 5H), 7,29 (s, 1H), 5,28

O

10 (s, 2H), 4,71 (s, 2H).

5-hydroksimetyyli-3-bromiasetyyli-isoksatsoli /S-hydroksietyyli-3-asetyyli-isoksatsolista, Il Farmaco,

Ed. sei. 39 (1984) 4877; saanto 94 %; öljymäinen yhdiste, kp. 16 0°C/0,3 mmllg, 15 1IINMR (CDC 1 3) : delta 6,72 (s, 1H), 4,85 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) .

3-metyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsoli /T)-metyyli-5-asetyyli-isoksatsolista, Gazz. Chim. Ital. 72 (1942) 4277; saanto 87 %; valkea kiteinen yhdiste, sp. 44-46°C (isopropyylieetteri), 20 1HNMR (CDC13): delta 7,00 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).

3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-bromiasetyyli-isoksatsoli Saanto 85 %; öljymäinen yhdiste, kp. 145-150°C/0,3 mmHg, 1HNMR (CDC13): delta 7,8 - 7 (m, 4H), 4,60 (s, 2H).

3-karbetoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsoli 25 Saanto 83 %; valkea kiteinen yhdiste, sp. 74-75°C (isopropyylieetteri), 1HNMR (CDC13): delta 7,5 (s, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,5 (t, 3H).

3-metoksimetyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsoli 30 /3-metoksi-5-asetyyli-isoksatsolista, Acta Chem. Scand 28B (1947) 6397; saanto 91 %; öljymäinen yhdiste, 1HNMR (CDC13): delta 7,1 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,4 (s, 3H).

1-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-2-bromi-1-butanoni Saanto 98 %; valkea kiteinen yhdiste, sp. 53-54°C (heksaani), 35 1HNMR (CDC13): delta 7,2 (s, 1H), 5,0 (t, 1 H) , 2,2 (m, 4H) , 1 ,1 (t, 3H) .

Il 13 83650

Esimerkki D

1) 2-amino-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli

Seosta, joka sisälsi 32,4 g (120,4 mmol) 5-bromi-asetyyli-3-bromiisoksatsolia ja 18,4 g (240 mmol) tioureaa 5 400 ml:ssa vedetöntä etanolia, refluksoitiin 90 min.

Liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös sekoitettiin 750 ml:aan etyylieetteriä ja 160 ml:aan 10-%:ista kalium-hydroksidin vesiliuosta. Eetteriuuteliuos erotettiin, ja pestiin 50 ml :11a etyylieetteriä.

10 Uuteliuokset ja eetteripesuliuokset yhdistettiin ja pestiin vedellä, kunnes liuos oli neutraali, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin.

Kiteinen jäännös (28,7 g; 97 %) puhdistettiin uudelleen-kitcyItämällä metanolista, sp. 160-162°C, 15 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,47 (s, 1H), 6,97 (s, 1H).

2) 2-amino-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli

Seosta, joka sisälsi 9,2 g (41,8 mmol) 3-metoksi-5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 6,36 g (83,6 mmol) tioureaa 140 ml:ssa metanolia, refluksoitiin 90 min ja jäähdytettiin 20 sitten 1 tunti jäähauteella.

Sakka otettiin talteen suodattamalla ja lisättiin 20 ml:aan 1-%:ista NaOH-liuosta sekoittaen voimakkaasti.

Liuoksen annettiin seistä 30 min huoneen lämpötilassa, otettiin sakka talteen suodattamalla ja pestiin vedellä 25 neutraaliksi.

Saanto 6,9 g (83,7 %); uudelleenkiteytettynä metanolista yhdisteen sp. on 215-217°C, 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,37 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,03 (s, 3H) .

30 Samalla tavalla valmistettiin 2-amino-4-(5-hydroksi- metyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli, saanto 62,5 %; sp. 185-187°C (metanoli), 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,3 (s, 1H), 5,7 (t, 1H), 4,6 (d, 2H).

14 83650 3) 2-amino-4-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli

Seosta, joka sisälsi 11,2 g (50 mmol) 3-kloori-5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 7,6 g (100 mmol) tioureaa 164 ml:ssa etanolia, refluksoitiin 90 min ja jäähdytettiin 5 sitten 1 tunti jäähauteella.

Sakka otettiin talteen suodattamalla ja lisättiin se seokseen, jossa oli 25 ml 10-%:ista NaOH-vesiliuosta ja 100 ml etyyliasetaattia, voimakkaasti sekoittaen.

Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin, kuivattiin ja 10 haihdutettiin kuiviin. Saanto 7,7 g (77 %); uudelleen-kiteytettynä asetonitriilistä yhdisteen sulamispiste on 169-170°C.

1HNMR (DMSO-d,): delta 7,4 (s, 1H), 6,9 (s, 1H).

Ό

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 2-amino-4-(3-bentsyloksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli,

Saanto 76,5 %; sp. 129-131°C (asetonitriili) 1HNMR (CDC13): delta 7,3 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,4 (s, 2H).

2-amino-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli, £5-fenyyli-3-bromiasetyyli-isoksatsolista, J. Med. Chem. 10 20 (1967) 4117, saanto 74,5 %; sp. 215-216°C (metanoli).

Alkuaineanalyysi: S - 12,98 % (laskettu 13,18 %) .

2-amino-4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli-)-tiatsoli /3-fenyyli-5-bromiasetyyli-isoksatsolista, J. Med. Chem.

10 (1967) 4117, 25 saanto 65,5 %; sp. 192-193°C (asetonitriili).

Alkuaineanalyysi: S = 13,39 % (laskettu 13,18 %).

2-amino-4-/3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli7 tiatsoli, saanto 56,6 %; sp. 168-169°C (asetonitriili) 30 Alkuaineanalyysi: S = 11,03 % (laskettu 10,84 %) 2-amino-4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli, saanto 57 %; sp. 208-210°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-d,): delta 7,03 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 2,3 (s, 3H). b 2-amino-4-(3-metoksimetyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli, 35 saanto 49 %; sp. 137-138°C (asetonitriili), 1HNMR (DMS0-dc): delta 7,3 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), b 3,4 (s, 3H) .

Il '5 83650 2-amino-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-5-etyylitiatsoli, saanto 70 %, sp. 151-152°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 6,8 (s, 1H), 3,0 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).

4) 2-araino-4-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli 5 4,4 g (116,2 mmol) natriumboorihydridiä lisättiin annoksittain liuokseen, joka sisälsi 13,9 g (58,1 mmol) 2-amino-4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsolia 40 mlrssa dimetyyliformamidia ja 80 ml metanolia, sekoittaen noin 35°C:ssa.

10 Kun lisäys oli saatettu loppuun, reaktioseosta sekoi tettiin huoneen lämpötilassa 90 min ja tehtiin sitten happamaksi lisäämällä varovasti 60 ml 10-%:ista suolahappoa.

Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jäännös sekoitettiin veteen, ja seos tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. 15 Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä.

Saanto 11,1 g (97 %); sp. 184-185°C (asetonitriili).

1HNMR (DMSO-dg): delta 7,4 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (d, 2H).

5) 2-amino-4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli

Liuosta, joka sisälsi 54,8 g (209 mmol) 3-karbetoksi-20 5-bromiasetyyli-isoksatsolia ja 31,8 g (418 mmol) tioureaa 685 ml:ssa etanolia, refluksoitiin 90 min ja jäähdytettiin sitten 1 tunti jäähauteella.

Sakka otettiin talteen suodattamalla ja lisättiin ka-liumvetykarbonaatin vesiliuokseen voimakkaasti sekoittaen.

25 Reaktioseosta ravisteltiin etyyliasetaatin kanssa.

Yhdistetyt orgaaniset uuteliuokset pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto 43,4 g (86,7 %); sp. 156-157°C (asetonitriili).

1HNMR (DMSO-dg): delta 7,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (d, 2H), 30 1,4 (t, 3H).

6) 2-amino-4-(3-hydroksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsolihydrobromidi

Seosta, joka sisälsi 13,5 g (68,5 mmol) 2-amino-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolia ja 135 ml 48-%:ista vetybromidihappoa, kuumennettiin sekoittaen hauteen lämpöti-35 lassa 100°c tunnin ajan.

ie 83650

Kun seos oli jäähdytetty vesi-jäähauteella, sakka otettiin talteen suodattamalla alipaineen avulla ja kuivattiin.

Saatiin 13,3 g (73,6 %) valkeaa kiteistä yhdistettä, joka puhdistettiin kiteyttämällä 1-%:isesta vetybromidiha-5 posta.

1HNMR (DMSO-d6): delta 7,5 (s, 1H), 6,6 (s, 1H).

Esimerkki E

1) Etyyli-4(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti

Seokseen, joka sisälsi 7,38 g (30 mmol) 4-(3-bromi-5-10 isoksatsolyyli)-2-tiatsoliamiinia ja 3,50 g (34,6 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa pyridiiniä ja jota sekoitettiin korkeintaan 10°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 4,71 g (34,5 mmol) etoksalyylikloridia.

Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin yön yli ja 15 laimennettiin se sitten 120 ml:11a vettä.

Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin suodattimena runsaalla vesimäärällä.

Alipaineessa 50°C:ssa tehdyn kuivauksen jälkeen yhdiste uudelleenkiteytettiin kahdesti 110 ml:sta ja vastaavas-20 ti 130 mlrsta asetonitriiliä, jolloin saatiin 6,90 g kiteistä analyyttisesti puhdasta yhdistettä; sp. 196,5 - 197°C.

1HNMR (DMSO-dg): delta 8,20 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,42 (q, 2H) , 1,40 (t, 3H) .

Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 25 Etyyli-4-(3-fenyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2- oksamaatti, saanto 78 %: sp. 157 - 159°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,6 (m, 5H), 7,3 (s, 1H), 3,2 (q, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,3 (s, 3H).

2) Etyyli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti 30 Seokseen, joka sisälsi 6,60 g (33,5 mmol) 2-amino-4- (3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsolia 67 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin sekoittaen 5 - 10°C:ssa pisaroittain 5,25 g (38,5 mmol) etoksalyylikloridia.

li 17 83650

Reaktioseosta sekoitettiin yön yli ja kaadettiin se sitten 120 g:aan jäämurskaa ja tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla.

Seos uutettiin 750 ml:11a 1,2-dikloorietaania, ero-5 tettiin orgaaninen kerros ja pestiin se vedellä.

Orgaaniset uutteet haihdutettiin; saanto 9,40 g (94,5 %); sp. 204 - 205°C, 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,10 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).

10 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Etyyli/f4- ( 5-f enyyli-3-isoksatsolyyli) -tiatsoli-2-oksamaatti7 , saanto 47 %; sp. 169 - 170°C (etanoli), 1HNMR (DMSO-dg); delta 8,2 - 7,4 (m, 5H), 8,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).

15 Etyyli-4-(etoksalyloksimetyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti, saanto 68 %; sp. 150 - 151°C (etanoli), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 4.4 (q, 4H), 1,4 (t, 6H).

Bent syy 1 i£A~Ci- (2-kloori-6-f luor if enyyl i) -5-isoksatsolyyli7-20 tiatsoli-2-oksamaatti7 , saanto 67 %; sp. 199 - 200°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,3 (s, 1H), 7,5 (m, 8H), 7,2 (s, 1H), 5.5 (s, 2H) .

Sykloheksyyli/l-£3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli7-25 tiatsoli-2-oksamaatti7, saanto 74 %; sp. 77 - 78°C (etanoli), 1HNMR (DMSO-dg); delta 8,2 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 2,2 - 1,1 (m, 10H).

3) 2-etoksietyyli/l-(3-bentsyloksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-30 2-oksamaatti7

Seokseen, joka sisälsi 5,6 g (20,5 mmol) 2-amino-4-(3-bentsyloksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsolia 37,4 ml:ssa pyridiiniä ja joka pidettiin sekoittaen 5°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 4,25 g (23,6 mmol) 2-etoksietyloksalyylikloridia.

18 83650

Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, kaadettiin se sitten 100 g:aan jäämurskaa, tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin kloroformilla.

Kloroformiuuteliuokset pestiin vedellä, kuivattiin 5 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (8,30 g) uudelleenkiteytet-tiin 65 ml:sta asetonitriiliä; sp. 142 - 144°C.

1HNMR (DMSO-d,): delta 8,2 (s, 1H), 7,6 (m, 5H), 6,7 (s, 1H),

D

4.5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 10 2-etoksietyyli/^-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2- oksamaatti7, saanto 82 %; sp. 146 - 147°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H), 8,1 - 7,5 (m, 5H), 7.5 (s, 1H) , 4,5 (m, 2H), 3 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).

15 2-etoksietyyli/^-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2- oksamaatt 47 , saanto 84 %; sp. 146 - 147°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H), 8,2 - 7,4 (m, 5H), 7.4 (s, 1H) , 4,5 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), '20 1,2 (t, 3H).

2-etoksietyyli/"4-/3- (2-kloori-6-fluorifenyyli) -5-isoksatsolyylj7 tiatsoli-2-oksamaatti7, saanto 87 %, sp. 140 - 141°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 25 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).

2-etoksietyyliZ4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2- oksamaatt 47, saanto 91 %; sp. 155 - 156°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-d,): delta 8,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), b 30 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,1 (t, 3H).

2-etoksietyyli/4-(3-karbetoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7, saanto 75 %; sp. 145 - 146°C (asetonitriili), 1HNMR (CDC13): delta 7,7 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,5 (q, 2H), 35 4,5 (q, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 1.4 (t, 3H), 1,2 (t, 3H).

Il 19 83650 2-etoksietyyliZ4-(3-metoksimetyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7 , saanto 86 %; sp. 136 - 137°C (etanoli), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,1 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,6 (s, 2H), 5 4,4 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (q, 2H), 3,4 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).

2-etoksietyyliZ4-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli- 2-oksamaatti7 / saanto 58 %; sp. 159 161°C (asetonitriili), 10 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (q, 2H) , 1,2 (t, 3H) .

2-etoksietyyli/4-(3-hydroksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaattij, sp. 217 - 219°C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,00 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,43 15 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,53 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).

2-etoksietyyli£4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-5-etyylitiatsoli-2-oksamaatti7, saanto 92 %; sp. 128 - 129°C (asetonitriili); 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 20 3,5 (q, 2H) , 3,1 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H) , 1,1 (t, 3H) .

Etoksietyyli-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti, 'saanto 70 Z; sp. 162 - 164 °C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 4,5 (ra, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,6 (q, 2 H), 1,18 (t, 3 H).

2-etoksietyyliZ.4-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7 saanto 81 %; sp. 154 - 156 °C (asetonitriili); 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,2 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 4,5 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,6 (q, 2 H), 1,2 (t, 3 H).

2-etoksietyyli/3-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaattj7 / ^ saanto 78 %; sp. 142 - 143 °C (asetonitriili), 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,10 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,5 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 K), 3,8 (m, 2 H), 3,60 (q, 2 H), 1,18 (t, 3 H).

20 83650 4) 2-metoksietyyli/i-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7

Seokseen, joka sisälsi 2,50 g (10 mmol) 2-amino-4-(bromi-5-isoksatsolyyli)-2-tiatsolia ja 1,16 g (11,5 mmol) 5 trietyyliamiinia 20 ml:ssa pyridiiniä ja jota sekoitettiin jatkuvasti 5°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 1,91 g (11,5 mmol) 2-metoksietyylioksalyylikloridia (valmistettu lisäämällä 2-metoksietanolia ylimäärään oksalyylikloridia ja keräämällä tislaamalla fraktio, jonka kp. on 124 - 128°C/ 10 90 mmHg). Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin yön yli ja laimennettiin se sitten 50 ml:11a vettä.

Sakka otettiin talteen alipainesuodatuksella, pestiin suodattimena runsaalla määrällä vettä ja kuivattiin alipaineessa 50°C:ssa. Saatiin 3,10 g raakatuotetta, joka uudelleen-15 kiteytettiin kahdesti asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,30 g (61 %) analyyttisesti puhdasta kiteistä yhdistettä, sp. 175,5 - 177°C, 1HNMR (DMSO-dg): delta 8,17 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).

20 Esimerkki F

1) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappo

Suspensiota, joka sisälsi 12,60 g (36,4 mmol) - etyyli-4-(bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaattia 500 ml:ssa 0,1 N natriumhydroksia, sekoitettiin 40°C:ssa 25 45 minuuttia.

Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, uutettiin kahdesti 150 ml :11a etyylieetteriä, käsiteltiin aktiivi-hiilellä ja suodatettiin.

Suodos tehtiin happamaksi 60 ml:11a 1 N suolahappoa, 30 otettiin sakka talteen suodattamalla ja pestiin suodattimena runsaalla määrällä vettä.

9,80 g (84,5 %); sp. 217 - 218,5°C (hajoaa), 1HNMR (DMSO-d6) : delta 8,13 (s, 1 H) , 7,16 (s, 1H) .

li 21 83650 2) 2-aminoetanoliZ^-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2- oksamaatti7

Suspensiota, joka sisälsi 2,85 g (8,95 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappoa 5 25 ml:ssa etanolia, kuumennettiin höyryhauteella sekoittaen.

Tähän seokseen lisättiin 0,59 g (9,66 mmol) etanoliamiinia 10 ml:ssa etanolia ja 20 ml:ssa vettä.

Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja annettiin sen sitten seistä 4°C:ssa yön yli.

10 Sakka otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin 65 ml:sta etyylialkoholin ja veden seosta suhteessa 2:1.

Saanto 2 g (59 %), sp. 190 - 193°C (hajoaa).

1HNMR (DMSO-d6): 8,0 (s, 1H), 7 (s, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,0 15 (m, 2H).

3) Trometamiini-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti

Liuokseen, joka sisälsi 3,20 g (26,4 mmol) trometa-miinia 75 ml:ssa metanolia ja jota refluksoitiin kevyesti 20 samalla sekoittaen, lisättiin kerralla 8,4 g (26,3 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsplyyli)-2-tiatsolyylioksamiinihappoa.

Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja noin 15 minuutin kuluttua otettiin talteen sakka suodattamalla, pestiin se suodattimena kylmällä metanolilla ja kuivattiin.

25 Raakatuote (7,10 g, 61,5 %) uudelleenkiteytettiin metanolista; sp. 183°C (hajoaa), 1HNMR (DMSO-dg + D20): delta 8,07 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,65 (s, 6H) .

4) L-lysiini-4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-30 oksamaatti 2,6 g (8,2 mmol) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,25 g (8,6 mmol) L-lysiiniä 140 mlrssa 75-%:ista etanolin vesiliuosta, refluksoiden ja sekoittaen.

.35 Kun seos oli jäähdytetty 0°C:een, sitä sekoitettiin 3 tuntia. Sakka otettiin talteen suodattamalla; saanto 2,7 g (71 %); sp. 196 - 197°C (hajoaa).

22 83650 1HNMR (D20): delta 7,5 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (t, 3H), 3.1 (m 2H), 2,2 - 1,3 (m, 6H).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappo, 5 saanto 82 %; sp. 224 - 225 °C (hajoaa), 1HNMR (DMSO-d,): delta 8,0 (s, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,0 (s, 3 H). o 2-aminoetanoli/?»-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7, saanto 83,7 %; sp. 214 - 215 °C, hajoaa (75-%:inen etanoli), 1HNMR (DMS0-d6): delta 7,1 (s, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,0 (s, 3 H), 3,7 10 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H).

2-aminoetanoli/3-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7 , saanto 71 %; sp. 211 °C, hajoaa (70-%:inen etanoli), 1HNMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 3,7 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H).

15 2-aminoetanoliZ4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7 , saanto 68,5 %, sp. 210 - 211 °C, hajoaa (75-%:inen etanoli), 1HNMR (DMS0-d&): delta 8,2 - 7,1 (m, 5 H), 8,2 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H).

2-aminoetanoli/4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaattT7, 20 saanto 73 %; sp. 207 - 208 °C, hajoaa (85-%:inen etanoli), 1HNMR (DMSO-d^): delta 9 - 7,3 (m, 6 H), 7,4 (s, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 3.1 (m, 2 H).

L-lysiini-4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti, saanto 64,5 %; sp. 240 - 241 °C, hajoaa (20-%:inen etanoli), : :25 1HNMR (TFAA): delta 8,1 - 7,3 (m, 5 H), 8,0 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 4,0 (t, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 2,2 - 1,3 (m, 6 H).

2-aminoetanoli/^^-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-5-isoksatsolyyli7 tiatsoli-2-oksamaatt£7, saanto 56 %; sp. 230 - 231 °C, hajoaa (70-%:inen etanoli).

30 1HNMR (DMS0-d 6): delta 8,2 - 7,0 (m, 3 H), 8,1 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 3,7 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H).

2-aminoetanoli/3-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaat-t £/ , saanto 61 %; sp. 185 - 187 °C, hajoaa (metanoli): 35 1HNMR (DMS0-d6): delta 7,9 (s, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 4,6 (s, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H).

II

23 8 3 6 5 0 2-aminoetanoli/3-(3-hydroksimetyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti7, saanto 69 %; sp. 196 - 197°C, hajoaa (75-%:inen metanoli), 1HNMR (DMSO-dg): delta 7,9 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,6 5 (s, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) .

5) Natrium-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaatti

Suspensiota, joka sisälsi 11,9 g (35 mmol) etoksi-etyyli-4-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamaattia 10 500 ml:ssa 0,1 N natriumhydroksidia, sekoitettiin 40°C:ssa 30 minuuttia.

Kun seos oli jäähdytetty 0°C:een, sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.

Saanto 2,4 g (23,5 %); sp. 320°C, hajoaa,

15 1HNMR (TFAA): delta 8,1 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,2 (s, 3H). Esimerkki G

1) 4-(3-bromi-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihapon L-lysiinisuolaa sisältvät rakeet

Sekoitettiin keskenään 100 g aktiivista aineosaa, .20 155 g laktoosia, 140 g maissitärkkelystä ja 80 g kiteistä selluloosaa, seos vaivattiin ja rakeistettiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 20 g hydroksipropyyliselluloosaa 400 ml:ssa vettä, ja kuivattiin 50°C:ssa 1 tunti; sitten rakeet seulottiin 12 meshin siivilällä, jolloin saatiin rakeita, joita 25 kuivattiin 50°C:ssa 10 tuntia.

2) 4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-(2-etoksietyyli) oksamaattia sisältävät peräpuikot

Seos, joka sisälsi 5 - 15 g aktiivista aineosaa ja 180 g Witepsol(R) W-35:ä, kuumennettiin ja sulatettiin 30 60°C:ssa, ja sulate kaadettiin muotteihin, niin että kunkin peräpuikon paino oli 1,5 tai 3 g. Valettu sulate jäähdytettiin ja kiinteytettiin peräpuikoiksi.

24 83650 3) 4-(3-fenyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihapon etanoliamiinisuolaa sisältävät tabletit

Seos, joka sisälsi 100 g aktiivista aineosaa, 80 g laktoosia, 70 g maissitärkkelystä ja 40 g kiteistä selluloosaa, rakeistettiin tavanomaisesti.

5 Rakeisiin sekoitettiin 4 g magnesiumstearaattia, ja seoksesta muotoiltiin tabletointikoneella 200 mg:n painoisia tabletteja.

4) 4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-(2-etoksietyli) oksamaattin sisältävät kapselit 10 Sekoitettiin keskenään 100 g aktiivista aineosaa, 100 g laktoosia, 60 g maissitärkkelystä, 40 g kiteistä selluloosaa ja 6 g magnesiumstearaattia, ja pakattiin seosta koviin kapseleihin 200 mg kapselia kohden käyttämällä kapse-lointikonetta.

15 5) 4-(5-fenyyli-3-isoksatsolyyli)tiatsoli-2-oksamiinihapon L-lysiinisuolan sisältävät ampullit (ruiskeliuos)

Aktiivinen aineosa (100 paino-osaa) 2 paino-osaa natriumpyrosulfiittia, 1 paino-osa etyleenidiamiinitetra-etikkahapon dinatriumsuolaa ja 17 paino-osaa natriumkloridia 20 liuotetaan riittävään määrään vettä, ja täytetään 2000 paino-osaksi kahteen kertaan tislatulla vedellä. Liuos suodatetaan ja pakataan 1 ml:n ampulleihin, suljetaan ampullit ja steriloidaan ne. Kukin ampulli sisältää 50 mg aktiivista aineosaa.

6) 4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-(2-etoksietyyli) : 25 oksamaattia sisältävä inhalaatioaerosolivalmiste

Aktiivinen aineosa (1-20 osaa), soijalesitiini (0,20 - 4 osaa) ja ponnekaasuseos (Freon 11, 12 ja 14, korkeintaan 100 osaa) pakattiin annosteluventtiilillä varustettuihin aerosolisäiliöihin. Yhtä annosta voidaan säätää 30 sillä tavalla, että se sisältää 1 - 20 mg aktiivista aineosaa.

Il

Claims

25 83650

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(isoksatsolyyli)-tiatsoli-2-oksamiinihappojohdan-5 naisten valmistamiseksi, joiden kaava on Z—s. —nhcocgr N 2 10 jossa Z on ryhmä, jonka kaava on "TT""1 tai ΤΓ ' G' 15 jolloin R ja R2, ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia, hydroksia, C^-alkoksikarbonyyliä, C1.3-alkyyliä, joka voi olla substituoitu hydroksilla, C1.3-alkoksilla tai alkoksi (1-3 C) oksalyyloksilla; C1.3-alkoksia, joka voi olla subtituoitu fenyylillä, tai fe-20 nyyliä, joka voi olla substituoitu halogeenilla; ja R2 on hydroksi tai 0R3, jossa R3 on C3.6-sykloalkyyli tai C1.3-al-kyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai C1.3-al-koksilla, ja R4 on vety tai Cl-3-alkyyli; ja, kun R2 hydroksi, kaavan I mukaisten yhdisteiden or-25 gaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on, 30 ‘Tl <nu 2-^^LnH N c jossa R4 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on YC0C00R3, 26 83650 jossa Y on halogeeni ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste (I) hydrolysoidaan ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttävää 5 orgaanista tai epäorgaanista emästä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan YCOCOOR3 mukaisen yhdisteen kanssa pyridiinissä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan YC0C00R3 mukaisen yhdisteen kanssa inertin laimennusaineen ja happoakseptorin läsnä ollessa. li 27 83650