CZ281213B6 - Způsob výroby oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů - Google Patents

Způsob výroby oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů Download PDF

Info

Publication number
CZ281213B6
CZ281213B6 CS902278A CS227890A CZ281213B6 CZ 281213 B6 CZ281213 B6 CZ 281213B6 CS 902278 A CS902278 A CS 902278A CS 227890 A CS227890 A CS 227890A CZ 281213 B6 CZ281213 B6 CZ 281213B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
formula
reaction
same meaning
Prior art date
Application number
CS902278A
Other languages
English (en)
Inventor
Banavara Lakshmana Mylari
William James Zembrowski
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ227890A3 publication Critical patent/CZ227890A3/cs
Publication of CZ281213B6 publication Critical patent/CZ281213B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Deriváty oxoftalazinyloctové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CH nebo N, R.sup.1.n. znamená C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu a R.sup.5.n. znamená chlor nebo trifluormethylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X a R.sup.1.n. mají stejný uvedený význam a W je -CN nebo -CS-NH.sub.2.n., se sloučeninou III, kde R.sup.5.n. má stejný význam a B má řadu specifických významů v přítomnosti sirovodíku a v případě, že W je -CN se reakce provádí v přítomnosti terciálního aminu. Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce IV představující meziprodukty tohoto postupu. Připravené sloučeniny představují inhibitory aldosoreduktázy a je možno jich použít k léčení nebo zmírnění chronických komplikací diabetu.ŕ

Description

Způsob přípravy derivátů oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich analogů a meziprodukty tohoto postupu.
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů a meziproduktů tohoto postupu. Tyto sloučeniny představují inhibitory aldosoreduktázy, přičemž je možno jich použit při léčeni nebo zmírněni chronických komplikací, které jsou spojené s diabetes.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory aldosoreduktázy, které se připravují postupem podle uvedeného vynálezu, jsou uvedeny v publikované evropské patentové přihlášce č. 222 576. Nitrilové sloučeniny používané jako výchozí látky v postupu podle uvedeného vynálezu jsou popisované ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 295 051.
V patentové přihlášce SRN č. 3337859 se popisuje postup přípravy benzothiazolových derivátů cyklizací 2-substituovaného anilinu nebo derivátů nitrobenzenu pomoci thioamidových derivátů
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká způsobu přípravy derivátů oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich analogů obecného vzorce I:
CH2CO,R'
ve kterém:
X znamená CH nebo N,
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
R5 znamená chlor nebo trifluormethylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
CH-,CO,R‘
(IV)
-1CZ 281213 B6 ve kterém:
X a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a W znamená skupinu -CN nebo skupinu
se sloučeninou obecného vzorce III:
R5 (III) ve kterém:
R5 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
B znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu SCN nebo oso2r7, kde R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu, v přítomnosti sirovodíku, s tou podmínkou, že v případě, kdy W znamená skupinu -CN, se tato reakce provádí v přítomnosti terciárního aminu.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém W představuje skupinu -CN a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno, přičemž se reakce provádí v přítomnosti terciárního aminu.
Podle uvedeného vynálezu je také výhodné, jestliže se použije výchozí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 znamená ethylovou skupinu a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží sloučenina obecného vzorce IV:
ch,co2r‘
ve kterém:
X a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a (IV)
-2CZ 281213 B6
W znamená skupinu -CN nebo skupinu
\ nh2 která představuje meziprodukt postupu přípravy derivátů oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich analogů obecného vzorce I.
Ve výhodném provedení v těchto meziproduktech R1 znamená ethylovou skupinu a W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Takto připravené deriváty oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich analogy představují inhibitory aldosoreduktázy, přičemž je možno jich použít pro léčbu nebo zmírnění chronických komplikací spojených s diabetes nebo pro přípravu farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny.
Postup podle uvedeného vynálezu je možno znázornit na dále uvedeném reakčním schématu, přičemž tento postup bude v dalším popsán podrobněj i.
Při provádění postupu podle vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I. Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí v organickém polárním rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla v tomto případě patří sulfolan (tetrahydrothiofen-1,1-dioxid), pyridin, diethylenglykoldialkylethery (jako je například diethylenglykoldiethylether). N-methylpyrrolidon a směsi těchto rozpouštědel. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá jako rozpouštědla dimethylformamidu.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 110 °C do asi 180 ’C, ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Tlak používaný při této reakci nepředstavuje důležitý parametr. Obvykle se používá tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,05 MPa do 0,2 MPa, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá při této reakci okolního tlaku (to znamená tlaku přibližné 0,1 MPa).
Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém W znamená skupinu -CN, se potom uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti terciárního aminu. Mezi vhodné terciární aminy v tomto případě patří trialkylaminy obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například triethylamin.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno potom podrobit hydrolýze ve vodném bazickém činidle, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce V. V případě, že R1 znamená terciární butylovou skupinu, se hydrolýza na sloučeninu obecného vzorce V výhodné provádí v prostředí koncentrované kyseliny sírové nebo
-3CZ 281213 B6 v přítomností kyseliny trifluoroctové.
Sloučenina obecného vzorce IV, ve které W znamená kyanoskupinu, se připraví například reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou:
L—CH2CN ve kterém L znamená atom chloru, bromu, -0S02~alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo -0S02~arylovou skupinu, kde arylová část představuje fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou, v přítomnosti bazické sloučeniny. Jako příklad těchto bazických sloučenin je možno uvést hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a alkoxidy alkalických kovů, jako je například terciární butoxid sodný a methoxid sodný.
Tuto reakci je možno provést v rozpouštědle, které je inertní za použitých reakčních podmínek. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci patří dimethylformamid, dimethylacetamid, aceton a diglym. Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do asi 100 ’C. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 40 ’C do asi 60 ’C.
Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém W představuje sku pinu \
je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém W znamená skupinu -CN, se sirovodíkem v přítomnosti terciárního aminu, jako je například trialkylamin obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, například triethylamin, v přítomnosti rozpouštědla, jako je například pyridin nebo dimethylformamid.
Ve výhodném provedeni se tato reakce provádí v dimethylformamidu. Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty okolí do teploty asi 100 ’C. Ve výhodném provedení se tato reakční teplota pohybuje v rozmezí od přibližně 40 ’C do asi 60 ’C.
Shora popsaný reakční postup je znázorněn v následujícím reakčním schématu.
-4CZ 281213 B6
Reakční schéma
CH->COOH
-5CZ 281213 B6
Takto připravené sloučeniny obecného vzorce V nebo I a jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno použít jako inhibitory enzymu aldosoreduktázy při léčení a zmirňování chronických komplikaci spojených s diabetes, jako jsou diabetická katarakta, retinopathie, nefropathie a neuropathie. Tyto uvedené sloučeniny je možno podávat pacientům různými běžné používanými aplikačními metodami, jako je například perorální podávání, parenterálni podávání a místní (topická) aplikace. Obecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny podávají perorálné nebo parenterálné v dávkách pohybujících se v rozmezí od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 25 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, přičemž se jedná o denní dávku, ve výhodném provedeni podle uvedeného vynálezu se tyto sloučeniny podávají v dávce přibližně v rozmezí od 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Při praktické aplikaci se kdy je nutno aplikovat dávku, oblast, což závisí na stavu hmotnosti, na použité konkrétní faktorech, které se obvykle berou v úvahu v medicínské praxi.
ovšem mohou vyskytnout případy, která leží mimo shora uvedenou ošetřovaného pacienta, na jeho sloučenině a na jiných podobných
Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu je možno aplikovat buďto jako samotné, nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou. Také je možno tyto sloučeniny aplikovat buďto ve formé jednorázové dávky, nebo v několika dílčích dávkách.
Tyto farmaceutické prostředky, získané kombinováním sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, je možno připravit v podobě nejrúznéjšich aplikačních forem, jako jsou například tablety, prášky, pastilky, sirupy a roztoky pro injekce.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které se připraví postupem podle vynálezu je možno použit k léčeni diabetické katarakty místní aplikaci. Oční přípravek v tomto případě obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v koncentraci přibližně v rozmezí od 0,01 % hmot, do 1 % hmot., ve výhodném provedeni v rozmezí od 0,05 % hmot, do 0,5 % hmot., přičemž tento přípravek má formu farmaceuticky přijatelného roztoku, suspenze nebo masti. Shora uvedené koncentrace mohou být ovšem i jiné, než jaké jsou uvedeny, což závisí na použité sloučenině a na stavu ošetřovaného pacienta.
Účinnost sloučenin získaných při provádění postupu podle vynálezu jako činidel pro kontrolování chronických komplikací souvisících s diabetem je možno stanovit za použiti standardních biologických nebo farmakologických testů. Mezi vhodné testy, které je možno v této souvislosti použít, patří:
(1) měření schopností testovaných látek inhibovat enzymatickou aktivitu isolované aldosoreduktázy.
(2) měření schopnosti testovaných sloučenin snižovat nebo inhibovat hromadění sorbitolu v sedacím nervu a v očních čočkách akutně streptozotocinizovaných (tj. diabetických) krys.
-6CZ 281213 B6 (3) měření schopnosti testovaných sloučenin zvrátit již zvýšenou hladinu sorbitolu v sedacím nervu a očních čočkách krys, u nichž byl aplikací streptozotocinu vyvolán chronický diabetes.
(4) měření schopnosti testovaných sloučenin bránit nebo inhibovat tvorbu galaktitolu v očních čočkách akutně galaktosemických krys.
(5) měření schopnosti testovaných sloučenin oddálit vznik katarakty a snižovat intenzitu zákalu očních čoček chronicky galaktosemických krys.
(6) měření schopností testovaných sloučenin bránit hromadění sorbitolu a vzniku katarakty u izolovaných očních čoček krysy inkubovaných glukózou, a (7) měření schopnosti testovaných sloučenin redukovat již zvýšenou hladinu sorbitolu v izolovaných očních čočkách krysy inkubovaných glukózou.
Příklady provedení
Postup přípravy derivátů oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich analogů a meziproduktů tohoto postupu bude v dalším popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezuji rozsah uvedeného vynálezu .
Příklad 1
Postup přípravy ethyl-3-thioacetamido-4-oxoftalazin-l-yl-acetátu.
Do roztoku obsahujícího 54,2 gramu ethyl-3-kyanomethyl-4-oxoftalazin-l-ylacetátu ve 200 mililitrech dimethylformamidu obsahujícího 1 mililitr triethylaminu, se za udržování teploty na 60 ’C uvádí plynný sirovodík. Po 15 minutách se uvádění sirovodíku přeruší a v zahřívání se pokračuje ještě 2 hodiny. Reakční roztox se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se vylije do 2 000 ml vody s ledem. Vysrážená hustá sraženina se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 200 ml vody a vysuší se na vzduchu. Ve výtěžku 57,8 g se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 149 až 151 ’C.
Přiklad 2
Ethyl-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ylacetát
Postup A
Do roztoku 10,84 g ethyl-3-kyanmethyl-4-oxoftalazin-l-ylacetátu a katalytického množství (0,2 g) triethylaminu ve 40 ml dimethylformamidu se za udržování teploty na 50 až 55 ’C po dobu 15 minut uvádí plynný sirovodík. Po přerušení uvádění sirovodíku se reakce nechá probíhat ještě 3 hodiny, potom se reakční roztok znovu nasytí sirovodíkem a přidá se k němu 9,47 g 4-chlor-3
-7CZ 281213 B6
-nitrobenzotrifluoridu, přičemž reakční směs okamžitě nabude světle oranžové barvy. Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá na teplotu 140 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a přikape se k 800 ml směsi ledově chladné vody a ethanolu (4:1). Hodnota pH vodné ethanolické vrstvy se přidáním několika kapek 6N kyseliny chlorovodíkové upraví zhruba na ho®notu 2,0, vysrážený pevný materiál se odfiltruje a zbytek se krystaluje z 50 ml směsi ethanolu a methylenchloridu. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší se na vzduchu, čímž se získá 12,2 g sloučeniny uvedené v názvu. Matečný louh obsahuje další množství (podle analytického stanovení zhruba 1,0 g) sloučeniny uvedené v názvu.
Postup B
K roztoku 6,1 g ethyl-3-thioacetamido-4-oxoftalazin-l-ylacetátu ve 30 ml dimethylformamidu, nasycenému sirovodíkem, se přidá 4,5 g 4-chlor-3-nitrobenzotrifluoridu a výsledný roztok se pomalu zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po dosažení teploty ťFaru pod zpětným chladičem se do roztoku začne pomalým proudem uvádět sirovodík a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a vylije se do 500 ml vody s ledem. Pryskyřičnátý materiál se oddělí dekantací a trituruje se se 75 ml ethanolu. Světle žlutý pevný produkt se odfiltruje a krystaluje se z 200 ml ethanolu. Ve výtěžku 4,1 g se získá sloučenina uvedená v názvu.
Analogickým způsobem se za použití 2,3-dichlornitrobenzenu respektive 2,5-dichlor-3-fluornitrobenzenu namísto 4-chlor-3-nitrobenzotrifluoridu připraví ethyl-3-(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3-oxo-3H-ftalazin-l-ylacetát o teplotě tání 119 ’C a ethyl-3-(5-chlor-7-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ylacetát o teplotě táni 202 až 204 ’C.
Příklad 3
I. Methyl-lH-indazol-3-ylacetát
Roztok 1,0 g lH-indazol-3-octové kyseliny, připravené postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 79, 5245 (1957), ve 30 ml methanolu obsahujícího 5 kapek koncentrované kyseliny sírové se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí na malý objem a odparek se zředí 20 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 10 ml vody a potom 10 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, ethylacetátová fáze se oddělí, odpaří se a zbytek se vysuší. Získá se 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě táni 146 ’C.
II. Methyl-(1-kyanmethyl)-lH-indazol-3-ylacetát
K roztoku 1,9 g methyl-lH-indazol-3-ylacetátu ve 4 ml dimethylfornamidu se přidá natriumhydrid (0,58 g; 50 % [hmot. %] disperze v oleji) a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Po přidáni roztoku 1,9 g chloracetonitrilu ve 2 ml dimethylformamidu se reakční směs 6 hodin míchá, potom se vylije do 20 ml vody s ledem, hodnota pH se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na hodnotu 3, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Ve výtěžku 1,87 g se získá sloučenina uvedená
-8CZ 281213 B6 v názvu, o teplotě tání 128 až 134 “C.
Příklad 4
3-(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-ftalazin-l-yl-octová kyselina
K roztoku 800 mg ethyl-3-(7-chlorbezothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ylacetátu ve 30 ml směsi ethanolu a tetrahydrof uranu (2:1) se přidá 5 ml 1% vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční se zahustí, odpaří se ve vakuu a zbytek se zředí 10 ml vody. Po úpravě pH roztoku přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové zhruba na hodnotu 2 se vyloučí bílá sraženina, která se odfiltruje, vysuší se na vzduchu a krystaluje se z 10 ml methylenchloridu. Ve výtěžku 273 mg se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 168 ’C.
Obdobně se ethyl-3-(5-chlor-7-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ylacetát hydrolyzuje na 3-(5-chlor-7-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-ftalazin-l-yloctovou kyselinu o teplotě tání 207 až 207,5 ’C.
Příklad 5
I. Terč, butylester 3-oxopyrido[3,2-c] a 3-oxopyrido[2,3-c]furan-1-ylidenoctové kyseliny.
Směs 29,8 g anhydridu 2,3-pyridindikarboxylové kyseliny, dostupného komerčně, 75,2 g (terč.butoxykarbonylmethyl)trifenylfosforanu a 1 000 ml methylenchloridu se 60 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na 2,0 g silikagelu. Po opatrné eluci sloupce směsí methylenchloridu a ethylacetátu (49:1), za sledování obsahu vymytých frakci chromatografií na tenké vrstvě, se izolují dva produkty. Méně polární produkt, označený písmenem A, byl identifikován jako směs stejných dílů E-nebo Z-isomeru terč.butylesteru
3-oxopyrido[2,3-c]furan-1-y1idenoctové kyseliny ^H-NMR (deuterochloroform, 250 MHz, hodnoty 6):
1,5 (s, 9H), 6,1 (s, 1H), 7,8 (dd, J=6 Hz, 1H), 8,40 (dd,
J1=6 Hz, J2=Hz, 1H), 9,1 (dd, Jx=6 Hz, J2=1Hz, 1H) ;
a E-isomeru terč, butylesteru 3-oxopyrido[3,2-c]furan-l-ylidenoctové kyseliny ^H-NMR (deuterochloroform, 250 MHz, hodnoty 5):
1,5 (s,9H), 6,2 (s, 1H), 7,9 (dd, J=6 Hz, 1H), 9,0 (dd,
J=6 HZ, 1H), 9,2 (d, J=12 Hz, 1H).
Polárnější produkt, označený písmenem E, byl identifikován jako směs (zhruba v poměru 1:10) E-isomeru terč, butylesteru
3-oxopyrido[3,2-c]furan-l-ylidenoctové kyseliny a E- nebo Z-isomeru terč, butylesteru 3-oxopyrido[3,2-c]furan-l-ylidenoctové kyseliny.
-9CZ 281213 B6
Méně polární produkt A nebyl separován na individuální čisté komponenty. Polárnější produkt B se podrobí chromatografii na 500 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla. Po odpaření prvně vymytých frakcí se získá 1,8 g čistého E-isomeru terč, butylesteru 3-oxopyrido[3,2-c]furan-l-ylidenoctové kyseliny o teplotě tání 113 až 114 °C. Po odpaření později vymytých frakcí se potom získá 11,5 g čistého Enebo Z-isomeru terč, butylesteru 3-oxopyrido[2,3-c]furan-l-ylidenoctové kyseliny o teplotě tání 118 ’C.
II. Terč. butyl-8-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ylacetát
K roztoku 1,85 g E-isomeru terč. butylesteru 3-oxopyrido[3,2-c]furan-l-ylidenoctové kyseliny v 10 ml ethanolu se opatrně přidá 1,3 ml hydrazin-hydrátu a směs se 1 hodinu mírné zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahusti k odpaření ethanolu a zbytek se zředí 20 ml vody. Hodnota pH se 10% kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na 2,0, vysrážený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 1,36 g produktu o teplotě tání 186 až 188 “C.
Příklad 6
I. Terč. butyl-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetát
K roztoku 10,0 g E- nebo Z-isomeru terč, butylesteru 3-oxopyrido[2,3-c]furan-l-ylidenoctové kyseliny (teplota tání 118 °C) ve 25 ml ethanolu se přikape 10 ml hydrazinhydrátu a roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se zředí 20 ml vody a hodnota pH se 10% kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na 6. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 8,9 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 178 až 179 ’C.
II. Terč, butyl-6-(5-trifluormethylbenzoythiazol-2-ylmethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ylacetát
K roztoku 0,5 g terč.butyl-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]-pyridazin-8-ylacetátu v 5 ml dimethylformamidu obsahujícího 0,25 g terč, butoxidu draselného se přidá 0,55 g 5-trifluormethyl-2-chlormethylbenzothiazolu. Výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se vylije do 20 ml vody s ledem, pH se 10% kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu cca 5,0 a vysrážený pevný materiál se odfiltruje. Tento surový pevný produkt poskytne po chromatografii na silikagelu za použití'směsi stejných dílů methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla 0,66 g žádané sloučeniny o teplotě tání 121 až 122 “C.

Claims (5)

1. Způsob přípravy derivátů oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich analogů obecného vzorce I:
O ve kterém:
X znamená CH nebo N,
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
R5 znamená chlor nebo trifluormethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
CHiCOjR1
O ve kterém:
X a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a W znamená skupinu -CN nebo skupinu
S /
----c \nh2 se sloučeninou obecného vzorce III:
-11CZ 281213 B6 ve kterém:
R5 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
B znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu SCN nebo oso2r7, *7 kde R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, methylfenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu, v přítomnosti sirovodíku, s tou podmínkou, že v případě, kdy W znamená skupinu -CN, se tato reakce provádí v přítomnosti terciárního aminu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém W představuje skupinu -CN a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, přičemž se reakce provádí v přítomnosti terciárního aminu.
3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 znamená ethylovou skupinu a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1.
4. Sloučenina obecného vzorce IV:
CHtCOiR1
X a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a W znamená skupinu -CN nebo skupinu
Z
-----c \
nh2 jako meziprodukt postupu přípravy derivátů oxoftalazinyloctové kyseliny a jejich analogů obecného vzorce I podle nároku 1.
5. Sloučenina podle nároku 4, ve které R1 znamená ethylovou skupinu a W a X mají stejný význam jako v nároku 4.
CS902278A 1989-05-11 1990-05-08 Způsob výroby oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů CZ281213B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/350,997 US4954629A (en) 1989-05-11 1989-05-11 Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ227890A3 CZ227890A3 (en) 1996-04-17
CZ281213B6 true CZ281213B6 (cs) 1996-07-17

Family

ID=23379152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902278A CZ281213B6 (cs) 1989-05-11 1990-05-08 Způsob výroby oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4954629A (cs)
EP (1) EP0397350B1 (cs)
JP (1) JPH035479A (cs)
KR (1) KR920006419B1 (cs)
CN (1) CN1025855C (cs)
AR (1) AR246968A1 (cs)
AT (1) ATE103913T1 (cs)
AU (2) AU618898B2 (cs)
BG (1) BG50609A3 (cs)
CA (1) CA2016504C (cs)
CZ (1) CZ281213B6 (cs)
DD (1) DD294257A5 (cs)
DE (1) DE69007846T2 (cs)
DK (1) DK0397350T3 (cs)
EG (1) EG19082A (cs)
ES (1) ES2063265T3 (cs)
FI (1) FI93959C (cs)
HU (1) HU212304B (cs)
IE (1) IE62591B1 (cs)
IL (3) IL114271A (cs)
MX (2) MX167455B (cs)
NO (1) NO177708C (cs)
NZ (1) NZ233597A (cs)
PH (1) PH26567A (cs)
PL (1) PL164427B1 (cs)
PT (1) PT93985B (cs)
RO (1) RO107256B1 (cs)
RU (1) RU2014333C1 (cs)
YU (1) YU91290A (cs)
ZA (1) ZA903565B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (en) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
CN103052637B (zh) 2010-07-16 2016-03-23 纽约市哥伦比亚大学理事会 醛糖还原酶抑制剂及其用途
CN102558184B (zh) * 2011-12-30 2014-07-16 西南大学 酞嗪类衍生物的合成方法
CN102702108A (zh) * 2012-06-27 2012-10-03 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
CN102863393A (zh) * 2012-09-26 2013-01-09 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
DK3757107T3 (da) * 2016-06-21 2023-11-27 Univ Columbia 4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazinforbindelser som aldosereduktasehæmmere og metoder til anvendelse deraf
IL272246B1 (en) 2017-07-28 2025-09-01 Applied Therapeutics Inc History of 2-(4-oxo/thioketone/azo-3-((substituted)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)- 3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)acetic acid for use as an aldose reductase inhibitor for the treatment of galactosemia or prevention of galactosemia-related complications
CN113840825A (zh) 2019-04-01 2021-12-24 应用治疗公司 醛糖还原酶抑制剂
MX2021013511A (es) 2019-05-07 2022-02-23 Univ Miami Tratamiento y deteccion de neuropatias heredadas y trastornos asociados.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
DE3337859A1 (de) * 1983-01-21 1984-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzthiazolen
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0397350A1 (en) 1990-11-14
HUT54690A (en) 1991-03-28
AU5490690A (en) 1990-11-15
JPH035479A (ja) 1991-01-11
EG19082A (en) 1994-07-30
IL114271A (en) 1998-04-05
FI93959C (fi) 1995-06-26
AU618898B2 (en) 1992-01-09
CN1047499A (zh) 1990-12-05
ATE103913T1 (de) 1994-04-15
NO177708C (no) 1995-11-08
ES2063265T3 (es) 1995-01-01
DE69007846D1 (de) 1994-05-11
IL94301A (en) 1996-01-19
PH26567A (en) 1992-08-19
JPH0573753B2 (cs) 1993-10-15
NO177708B (no) 1995-07-31
DE69007846T2 (de) 1994-07-28
PT93985A (pt) 1991-01-08
IE901626L (en) 1990-11-11
CN1025855C (zh) 1994-09-07
KR920006419B1 (ko) 1992-08-06
RO107256B1 (ro) 1993-10-30
NO902071D0 (no) 1990-05-10
DK0397350T3 (da) 1994-05-09
KR900018114A (ko) 1990-12-20
DD294257A5 (de) 1991-09-26
EP0397350B1 (en) 1994-04-06
FI902333A0 (fi) 1990-05-10
PT93985B (pt) 1996-11-29
US4954629A (en) 1990-09-04
CA2016504C (en) 1999-07-27
PL164427B1 (pl) 1994-07-29
IE62591B1 (en) 1995-02-08
HU212304B (en) 1996-05-28
NZ233597A (en) 1992-02-25
RU2014333C1 (ru) 1994-06-15
YU91290A (sh) 1992-09-07
IL94301A0 (en) 1991-03-10
AU626225B2 (en) 1992-07-23
BG50609A3 (en) 1992-09-15
CA2016504A1 (en) 1990-11-11
AR246968A1 (es) 1994-10-31
FI93959B (fi) 1995-03-15
PL285113A1 (en) 1991-07-15
NO902071L (no) 1990-11-12
HU902995D0 (en) 1990-09-28
MX167455B (es) 1993-03-23
MX9207687A (es) 1994-06-30
ZA903565B (en) 1991-12-24
CZ227890A3 (en) 1996-04-17
IL114271A0 (en) 1995-10-31
AU8680691A (en) 1992-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2930209C (en) Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
AU2009226151B2 (en) Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
CZ281213B6 (cs) Způsob výroby oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů
EP0011142B1 (de) Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NO173938B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-pyridazinon-eddiksyrer
CA2721576A1 (en) Compound having npy y5 receptor antagonist activity
CA1054600A (en) Amino derivatives of imidazo (4,5-b) pyridines
CS231979B2 (en) Manufacturing process of 2-substituted 4-substituted5-thiazolcarboxylacides
US5569661A (en) Process for the production of b-carbolines
EP0190298A1 (en) 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof.
US4152456A (en) Tropone derivatives
Bosin et al. Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters
WO2023160634A1 (zh) 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用
JPH0940673A (ja) ヒダントイン誘導体、これらの製造方法、及びこれらを有効成分とする除草剤
US5171862A (en) Process and indazole intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
WO2021188907A1 (en) Pyridinesulfonamide derivatives as trap1 modulators and uses thereof
US5075442A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5182391A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
DE19806438A1 (de) Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
US2468324A (en) Process for the preparation of imidazolones
JPH01157955A (ja) 新規複素環誘導体およびその製造法
JP2025503082A (ja) カテプシンｋ阻害剤及びその製造方法並びにその応用
DE19858779A1 (de) Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
CA2100164A1 (en) 2,4-dioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-3-acetic acids and esters and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050508