NO177708B - Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av oksoftalazinyl-eddiksyrer og analoger derav - Google Patents

Abstract

Okso-ftalazinyl-eddiksyrer som har bénzotiazol-sidekjeder fremstilles ved å omsette et okso-ftalazinyl-tioacetamid-acétat med hydrogensulfid og en nitrofenyl-forbindelse som har en reaktiv gruppe, slik at benzotiazol-sidekjeden kan dannes ved ringslutning som involverer tioacetamidgruppen. Okso-ftalazinyl- . tioacetamidet kan fremstilles ved å omsette det tilsvarende cyanometyl-oksoftalazinyl-acetat med hydrogensulfid i nærvær av tertiære aminer. Analoge indazol- og oksopyrido-pyridazinon-eddiksyrer samt okso-ftalazinyl-, indazol- og okso-pyrido-pyridazinon-eddiksyrer som har tiazolopyridinyl-sidekjeder kan fremstilles på lignende måte.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter og mellom-produkter for fremstilling av oksoftalazinyl-eddiksyrer og analoger derav. Forbindelsene er aldosereduktase-hemmere og er egnet til å forebygge eller lindre kroniske komplikasjoner i forbindelse med diabetes.

Aldosereduktase-hemmere som kan fremstilles etter fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, er omtalt i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. 222576. Nitriler som benyttes som utgangsmaterialer i fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, er omtalt i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. 0295051.

Vest-Tysk patentsøknad DE 3337859 refererer til fremstilling av benzotiazol-derivater ved cyklisering av 2-substituerte anilin- eller nitrobenzenforbindelser med tioamid-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor X og Y uavhengig av hverandre, er CH eller N;

R<1> er C^-Cgalkyl; R<3> og R<4> som er like eller forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, C^-C^alkyl, C1-C4alkoksy, C1-C4alkyltio, C1-C4alkylsulfinyl, C1-C4alkylsulfonyl eller nitro, eller R<3> og R<4> sammen utgjør C1-C4alkandioksy; og R<5> er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro, cyano, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, C^-C^-alkyltio, <C>1-C4alkylsulfinyl, C1-C4<a>lkylsulfonyl, trifluormetyltio, trifluormetoksy eller trifluoracetyl, med det forbehold at når X eller Y er N, er R<3> og R<4> like eller forskjellige og er hydrogen, CF3 eller C1-C4alkyl, som består i å omsette en forbindelse med formel

hvor W er -CN eller og X, Y, R<1>, R3 og R<4> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel

hvor R<5> er som definert ovenfor, og B er F, Cl, Br, I, SCN eller OS02R<7,> hvori R<7> er C1-C4<a>lkyl, fenyl, metylfenyl, nitrofenyl eller bromfenyl, i nærvær av hydrogensulfid, med det forbehold at når W er CN, utføres reaksjonen i nærvær av en katalytisk mengde av et tertiært amin.

Substituentene R3 og R4 kan, når de er forskjellig fra trif luormetyl eller Cj-^alkyl, ikke være direkte- ovenfor eller umiddelbart flankert av X eller Y når de er nitrogen.

I henhold til en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, utføres omsetningen i nærvær av et tertiært amin når W er

Foreliggende oppfinnelse angår også en forbindelse med formel hvor W er

R<1> er <C>j-Cgalkyl; R<3> og R<4> er like eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, C^-C^alkyl, C1-C4alkoksy, C^^-^alkyltio, C1-C4alkylsulfinyl, C^-C^alkyl-sulfonyl eller nitro eller R<3> og R<4> sammen er C^^-^alkandioksy; og X og Y uavhengig av hverandre er CH eller N, med det forbehold at når X eller Y er N, da er R<3> og R<4> som er like eller forskjellige, trifluormetyl eller C1-C4alkyl, og med det forbehold at når W er CN og A er C=0, da er X og Y ikke begge

CH.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er illustrert i Skjema I.

Forbindelsen med formel IIB omsettes med en-forbindelse med formel III for å fremstille en forbindelse med formel I.

Generelt utfores omsetningen i et polart oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler innbefatter sulfolan

(tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd), pyridin, dietylenglykol-dialkyletere (f.eks. dietylenglykol-dietyleter), N-metyl-pyrrolidon og blandinger derav. Det foretrukne oppløsningsmiddel er dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen er i alminnelighet mellom ca. 110°C og ca. 180°C, fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonstrykket er ikke av avgjørende betydning. Generelt vil trykket ligge i området fra ca. 0,5 til ca. 2 atmosfærer, og vil fortrinnsvis være normaltrykk (dvs. ca. 1 atmosfære). Forbindelsen med formel IIB omsettes, når W er CN, med forbindelsen med formel III i nærvær av et tertiært amin. Egnede tertiære aminer er tri(C2-C6)alkylaminer, f.eks. trietylamin.

Forbindelsen med formel IIB hvor W er cyano kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IIA med en forbindelse med formel L-CH2CN hvor L er klor, brom, -OS02-(C1-C4alkyl) eller -0S02aryl, hvor aryl er fenyl eller naftyl, eventuelt substituert med C1-C4alkyl, halogen eller nitro, i nærvær av en base. Eksempler på egnede baser innbefatter alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid,

alkalimetallkarbonater, så som kaliumkarbonat,

alkalimetallhydroksyder, så som natrium- eller kaliumhydroksyd og alkalimetallalkoksyder, så som kalium-tert-butoksyd og natriummetoksyd. Reaksjonen kan foretas i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Egnede oppløsningsmidler er inerte oppløsningsmidler så som dimetylformamid, dimetylacetamid, aceton og diglyme. Omsetningen utføres generelt ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C. Fortrinnsvis er reaksjonstemperaturen mellom ca.

40 og 60°C.

Forbindelsen med formel IIB hvor W er -C(S)NH2 kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IIB hvor W er CN, med hydrogensulfid i nærvær av tertiære aminer så som tri (C2-C6)alkylaminer, f.eks. trietylamin, i nærvær av et oppløsningsmiddel så som pyridin eller dimetylformamid. Fortrinnsvis utføres omsetningen i dimetylformamid. Generelt utføres omsetningen ved temperaturer mellom ca. romtemperatur og ca. 100°C. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellom ca. 40 og 60°C.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Samtlige smeltepunkter er ukorrigerte.

Eksempel 1

(Fremstilling av mellonprodukt)

Etyl- 3- tioacetamido- 4- okso- ftalazin- l- ylacetat Hydrogensulfid ble boblet gjennom en oppløsning av etyl-3-cyanometyl-4-okso-ftalazin-l-ylacetat (54,2 g) i dimetylformamid (200 ml) inneholdende trietylamin (1 ml), holdt ved 60°C. Etter 15 minutter ble gjennomboblingen med hydrogensulfid avbrutt og oppvarming fortsatt i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter hellet langsomt over i is-vann (2000 ml). Det granulerte tykke bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann (2 x 200 ml) og deretter luft-tørket for å oppnå tittelforbindelsen (utbytte 57,8 g; smp. 149-151°C).

Eksempel 2

(Sluttprodukt)

Etyl- 3-( 5- trifluormetylbenzotiazol- 2- ylmetyl)-4- okso- 3- H- ftalazin- l- vlacetat

Fremgangsmåte A

En oppløsning av etyl-3-cyanometyl-4-okso-ftalazin-l-ylacetat (10,84 g) og en katalytisk mengde trietylamin (0,2 g) i dimetylformamid (40 ml), holdt ved 50-55°C, ble gjennomboblet med hydrogensulfid i 15 minutter. Etter at hydrogensulfid-tilførselen var avbrutt ble reaksjonen fortsatt i 3 timer. På dette trinn ble oppløsningen mettet på nytt med hydrogensulfid, hvorpå (4-klor-3-nitrofenyl)trifluormetan (9,47 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen antok omgående en lysorange farve, og den ble deretter oppvarmet til 140°C i 2,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter dråpevis tilsatt til en blanding av is-vann og etanol (800 ml; 4:1). pH av den vandige etanol ble justert til ca. 2,0 med noen få dråper 6N saltsyre. Det resulterende granulerte faststoff ble frafiltrert og residuet krystallisert fra en 3:1 blanding av etanol-metylenklorid (50 ml). Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter luft-tørket for å oppnå tittelforbindelsen (utbytte 12,2 g). Moderluten inneholdt en ytter-ligere mengde (analytisk anslått til ca. 1,0 g) av tittelforbindelsen.

Fremgangsmåte B

Til en oppløsning av etyl-3-tioacetamido-4-okso-ftalazin-1-ylacetat (6,1 g) i dimetylformamid (30 ml) mettet med hydrogensulfid, ble det tilsatt (4-klor-3-nitrofenyl)-trifluormetan (4,5 g) og den resulterende oppløsning langsomt oppvarmet til tilbakeløps. Etter at tilbakeløpstemperaturen var nådd ble en langsom strøm av hydrogensulfid sendt gjennom oppløsningen og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og hellet over i is-vann (500 ml). Den resulterende gummi ble fraskilt ved dekantering og deretter utgnidd med etanol (75 ml). Det granulerte lysegule faststoff ble frafiltrert og bunnfallet samlet og krystallisert fra etanol (200 ml) for å oppnå tittelforbindelsen (utbytte, 4,1 g).

Eksempel 3

(Fremstilling av mellomprodukt)

I. Metyl lH- indazol- 3- vlacetat

En oppløsning av lH-indazol-3-eddiksyre (1,0 g) fremstillet ifølge J. Am. Chem. Soc, 79, 5245 (1957) i metanol (30 ml) inneholdende 5 dråper konsentrert svovelsyre, ble tilbakeløpsbehandlet i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til et lite volum og fortynnet med etylacetat (20 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 10 ml) og deretter med natriumbikarbonatoppløsning (10 ml, 10%) . Etylacetatlaget ble oppsamlet og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (utbytte: 0,8 g; smp. 146°C).

II. Metyl-( 1- cyanometyl)- lH- indazol- 3- ylacetat

Til en oppløsning av metyl-l-H-indazol-3-ylacetat (1,9 g) i dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (0,58 g; 50 vektprosent dispergert i olje) og blandingen omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Kloracetonitril (1,9 g) oppløst i dimetylformamid (2 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer. Blandingen ble deretter hellet over i is-vann (20 ml), pH justert til ca. 3 ved tilsetning av tilstrekkelig fortynnet HC1, og det resulterende bunnfall oppsamlet og luft-tørket (utbytte 1,87 g), smp. 128-134°C.

Sammenli<q>ninaseksempel

Til en oppløsning av etyl-3-tioacetamido-4-okso-ftalazin-1-ylacetat- (3,05 g, 10 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt (4-klor-3-nitrofenyl)trifluormetan (2,25 g, 10 mmol). Den resulterende oppløsning ble langsomt oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, og tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i isvann (250 ml). I motsetning til eksempel 2B fikk man ingen gummi, men en tykk, rød olje ble utskilt. Denne ble ekstrahert med etylacetat (2 x 2 5 ml), og det organiske ekstrakt ble inn-dampet for å gi 3,82 g råprodukt som ved NMR ble funnet å være en 2:1 blanding av etyl-3-cyanometyl-4-okso-ftalazin-l-ylacetat og det ønskede produkt, etyl-3-(5-trifluormety1-benzotiazol-2-ylmetyl)-4-okso-3-H-ftalazin-l-ylacetat. Rensning av råproduktet ved kromatografi ga det ønskede produkt (1,08 g, 24,1%).

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel hvor X og Y uavhengig av hverandre, er CH eller N; R<1> er C^-Cgalkyl; R<3> og R<4> som er like eller forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, C1-C4alkyltio, C1-C4alkylsulfinyl, Cj^-C^jalkylsulfonyl eller nitro, eller R<3> og R<4> sammen utgjør C1-C4alkandioksy; og R<5> er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro, cyano, ■C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, C-^^-alkyltio, C1-C4alkylsulfinyl, C-^^alkylsulfonyl, trifluormetyltio, trifluormetoksy eller trifluoracetyl, med det forbehold at når X eller Y er N, er R<3> og R4 like eller forskjellige og er hydrogen, trifluormetyl eller C1-C4alkyl, karakterisert ved at en forbindelse med formel hvor W er -CN eller og X, Y, R<1>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel hvor R<5> er som definert ovenfor, og B er F, Cl, Br, I, SCN eller OS02R<7>, hvori R<7> er C1-C4alkyl/ fenyl, metylfenyl, nitrofenyl eller bromfenyl, i nærvær av hydrogensulfid, under forutsetning av at reaksjonen når W er CN, utføres i nærvær av et tertiært amin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at W er CN og at reaksjonen foretas i nærvær av et tertiært amin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er etyl og R<3> og R<4 >hver er hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at R<5> er trifluormetyl eller klor.

5. Forbindelse med formel hvor W er eller -CN; R<1> er Cj^-Cgalkyl; R<3> og R<4> er like eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, C1-C4alkyltio, C1-C4alkylsulfinyl, C1-C4alkyl-sulfonyl eller nitro eller R<3> og R<4> sammen er C1-C4alkandioksy; og X og Y uavhengig av hverandre er CH eller N, med det forbehold at når X eller Y er N, da er R<3> og R<4> som er like eller forskjellige, trifluormetyl eller C1-C4alkyl, og med det forbehold at når W er CN, da er X og Y ikke begge CH.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R3 og R<4> begge er hydrogen, X og Y begge er CH, og R<1> er etyl.