RO107256B1 - Procedeu si intermediari pentru prepararea unor derivati de acizi oxoftalazinilacetici - Google Patents

Procedeu si intermediari pentru prepararea unor derivati de acizi oxoftalazinilacetici Download PDF

Info

Publication number
RO107256B1
RO107256B1 RO144965A RO14496590A RO107256B1 RO 107256 B1 RO107256 B1 RO 107256B1 RO 144965 A RO144965 A RO 144965A RO 14496590 A RO14496590 A RO 14496590A RO 107256 B1 RO107256 B1 RO 107256B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
trifluoromethyl
chlorine
Prior art date
Application number
RO144965A
Other languages
English (en)
Inventor
Lakshmana Mylari Banavara
James Zembrovski William
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO107256B1 publication Critical patent/RO107256B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de acizi oxoftalazinilacetici, inhibitori de reductază de aldoză, folosiți în prevenirea sau atenuarea complicațiilor cronice asociate cu diabet, care prezintă formula generală I:
în care X și Y reprezintă independent CH sau N, Z reprezintă N sau CR6, A este o legătură covalentă sau C = O, Rj reprezintă un radical alchil Cj ... C6, R3 și R4, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, fluor, clor, brom, trifluormetil, alchil Cj ... ... C4, alcoxi Cj ... C4, alchiltio Ct ... C4, alchilsulfinil Cj ... C4, alchilsulfonil ...
... C4 sau nitro sau R3 și R4 luați împreună reprezintă alcandioxi Cj ... C4 și Rs și R6, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, fluor, clor, brom, trifluormetil, nitro, cian, 5 alchil C3... C4, alcoxi C\ ... C4, alchiltio Cj
... C4, alchilsulfinii C2... C4, alchinilsulfonil Cj,... C4, trifluormetiltio, trifluormetoxi sau trifluoracetil, cu condiția că dacă X sau Y este N, atunci Ra și R4 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, trifluormetil sau alchil C7 ... C4, precum și la intermediari pentru obținerea acestora.
Compușii cu formula generală I sunt cunoscuți, ca inhibitori de reductază de aldoză și se cunoaște prepararea lor prin 15 ciclocondensarea aminotiofenolilor cu ftalazine care necesită patru trepte de reacție (EP nr. 222576; 295051). Procedeul cunoscut se desfășoară pe baza următoarei scheme de reacție:
în care W este -CN sau N\
CH2Cl
S' (I)
Este cunoscută, de asemenea, prepararea de derivați de benzotiazol, prin ciclizarea de anilină 2 - substituită sau compuși de nitrobenzen cu derivați de tioamidă (brevet DE nr. 3337859).
Procedeul, conform invenției, constă în compus cu formula generală
-c<^s șix,Y, xnh2
A, R15 R3, și R4 au semnificațiile de mai sus, reacționează cu un compus cu formula generală III:
aceea că un
II:
CHîCOjR’
(III) (Π) în care Z și Rs au semnificațiile de mai sus și B reprezintă fluor, clor, brom, iod, SCN sau OSO2R7, în care R7 reprezintă alchil Ci... C4, fenil, metilfenil, nitrofenil sau bromfenil, în prezență de hidrogen sulfurat, sub rezerva că dacă W este CN, reacția se execută în prezența unei amine terțiare și, eventual, în prezența unui solvent cum este dimetilformamida.
Compușii intermediari, confonn invenției, prezintă structura corespunzătoare formulei generale IV:
CHjC^R’ ^KsAzNx\cH2W (IV) în care W este -C<^ sau -CN, R.
xNH2 reprezintă un radical alchil CI ... C6, R3 și R4, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, fluor, clor, brom, trifluormetil, alchil ,Cj ... C4, alcoxi Ct ... C4, alchiltio C1 ... C4, alchilsulfinil Ct ... C4, alchilsulfonil C4.... C4 sau .nitro șau R3 și R4, luați împreună, reprezintă alcandioxi C, .... C4, X și Y sunt independent CH sau N și A reprezintă o legătură covalentă sau C = = O, cu condiția că dacă X și Y este N, atunci R3 și R4 sunt identici sau diferiți și reprezintă trifluormetil sau alchil C} ... .... C4, cu condiția că dacă W este CN și A este C = O, atunci X și Y nu sunt ambii CH.
Procedeul, conform invenției, prezintă avantajul simplificării numărului de trepte de reacție.
Așa cum s-a arătat mai sus, compusul cu formula II se lasă să reacționeze cu compusul cu formula III, pentru prepararea unui compus de formula 1. în general, reacția se 5 execută într-un solvent polar. Solvenții potriviți cuprind sulfolan (tetrahidrotiofen1, 1-dioxid), piridină, eteri de dietilenglicoldialchil (de pildă, dietilenglicoldietileter), N-metilpirolidonă și amestecurile lor. 10 Solventul preferat este dimetilformamidă. Temperatura de reacție este cuprinsă în general între circa 110 și circa 180°C, de preferință, la temperatura de reflux a solventului. Presiunea de reacție nu este criti15 că. în general, presiunea va fi cuprinsă între circa 0,5 și circa 2 at și va fi, de preferință, presiunea ambiantă (adică o atmosferă). Compusul cu formula II în care W este CN, se lasă să reacționeze cu 20 compusul cu formula III în prezența unei amine terțiare. Aminele terțiare potrivite sunt tri(C2 ... C6) alchilamine, de pildă trietilamină.
Compusul cu formula I se poate hidroliza 25 în bază apoasă pentru prepararea unui compus cu formula V. Dacă R3 este butii terțiar, hidroliza la un compus de formula V se poate executa mai convenabil în acid sulfuric concentrat sau acid trifluoracetic.
Procedeul, conform invenției de față, este ilustrat în schema de reacție I.
Schema 1
CHjCC^R1 rhA ΛΑΑ'νη (II)
CHiCCkR1
(Π)
(III)
Compusul de formula II, în care W este ciano, se poate prepara prin reacționarea unui compus cu formula II, cu un compus cu formula L-CH2CN, în care L este clor, brom, -OSO2(alchil Cj ... C4) sau -OSO2- 5 arii, în care arii este fenil sau naftil, eventual substituit cu alchil C, ... C4, halogen sau nitro, în prezența unei baze. Exemple de baze potrivite cuprind hidrură de metal alcalin ca hidrură de sodiu, carbonați de 10 metal alcalin, cum este carbonatul de potasiu, hidroxizi de metal alcalin ca hidroxid de sodiu sau de potasiu și alcoxizi de metal alcalin ca rerpbutoxid de potasiu și metoxid de sodiu. Reacția se 15 poate executa într-un solvent care este inert în condițiile de reacție. Solvenții potriviți sunt solvenți inerți ca dimetilformamida, dimetilacetamidă, acetonă și diglim [bis-(2-metoxietiI)-eter], Reacția 20 are loc, în general, la temperaturi de circa 0°C și circa 100°C. De preferință, temperatura de reacție este cuprinsă între circa 40 și circa 60°C.
Compusul cu formula II, în care W este 25 -C(S)NH2 se poate prepara prin reacționarea unui compus cu formula II, în care W este CN cu hidrogen sulfurat, în prezență de amine terțiare ca zrz(alchil C2 ... C6) amine, de pildă, trietilamină, în prezența 30 unui solvent ca piridină sau dimetilforma(V) midă. De preferință, reacția se execută în dimetilformamidă. în general, reacția se execută la temperaturi cuprinse între circa temperatura ambiantă și circa 100°C. De preferință, temperatura de reacție este cuprinsă între circa 40 și 60°C.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a procedeului, conform invenției.
Exemplul 1. Prepararea 3-tioacetamido4-oxoftalazin-l-ilacetatului de etil
Se barbotează hidrogen sulfurat, printr-o soluție de 54,2 g 3-cianometil-4-oxoftalazin-l-ilacetat de etil în 200 ml dimetilformamidă, conținând 1 ml trietilamină, menținută la 60°C. După 15 min, se întrerupe barbotarea de hidrogen sulfurat și se continuă încălzirea, timp de 2 h. Soluția se răcește la temperatura camerei și apoi se toarnă, încet, pe 2000 ml apă cu gheață. Precipitatul gros, granulat se filtrează, se spală de două ori cu câte 200 ml apă și apoi se usucă în aer, obținându-se compusul din titlu, cu randament de 57,8 g și cu punct de topire 149 ... 151°C.
Exemplul 2. Prepararea 3-(5-trifluormetilbenzotiazol-2-ibnetil) -4-oxo-3H-ftalazin-l -ilacetatului de etil
Metoda A. Printr-o soluție de 10,84 g 3cianometil-4-oxoftalazin-l -ilacetat de etil și o cantitate catalitică de 0,2 g trietilamină, în 40 ml dimetilformamidă, menținută la
... 55°C, se barbotează hidrogen sulfurat, timp de 15 min. După întreruperea barbotării de hidrogen sulfurat, reacția se continuă, timp de 3 h.In această stare, soluția se resaturează cu hidrogen sulfurat și la amestecul dc reacție se adaugă 9,46 g 4-clor-3-nitrobenzotrifluorură. Amestecul de reacție virează imediat în portocaliu deschis și apoi se încălzește Ia 140°C, timp de 2,5 h. Soluția se răcește la temperatura camerei și apoi se adaugă, în picături, într-un amestec de gheață cu apă și etanol (800 ml, 4:1). Se potrivește /?H-ul etanolului în soluția apoasă la 2,0 cu câteva picături de acid clorhidric 6n. Solidul granulos rezultat se filtrează și reziduul se recristalizează dintr-un amestec 3:1 de ,150 ml etanol - clorură de metilen. Solidul se colectează prin filtrare și apoi se, usucă în aer, pbținându-se compusul din titlu, în cantitate de 12,2 g. Soluția mumă conține o cantitate suplimentară din compusul dțn titlu (estimată analitic, la circa 1,0 g).
Metoda JB. La o soluție de 6,1 g 3tioacetamido-4-oxoftalazin-l-ilacetat de etil în 30, ml dimetilformamidă, saturată cu hidrogen sulfurat, se adaugă 4,5, g 4clor—3-nitrobenzotrifluorură și soluția rezultată se încălzește încet, cu reflux. După ce s-a atins temperatura de reflux, prin soluție se trece un curent slab de hidrogen sulfurat și se continuă refluxarea, timp de 4 h. Amestecul de reacție se răcește, apoi și se toarnă pe 500 ml apă cu gheață. Guma rezultată se separă prin decantare și se triturează apoi cu 75 ml etanol. Solidul de culoare galben deschis, granulos, se filtrează și precipitatul se colectează și se cristalizează din 200 ml etanol, obținându-se compusul din titlu,,în cantitate de 4,1 g. ( ..
în mod similar se prepară 3-(7-clorbenzotiazol-2-iImetil)-4-oxo-3H-ftalazin-lilacetat de etil, cu punct de topire 119°C și 3-(5-clor-7-fluorbenzotiazol-2-ilmetil)8
-4-oxo-3H-ftalazin-lrilacetat de etil, cu punct de topire 202 .... 204°C,,fQlosind 2,3diclornitrobenzen și respectiv 2,5-diclor-3fluornitrobenzen, în loc de 4-clor-3-nitrobenzotrifluorură.
Exemplul 3.1. Prepararea IH-indazol-3ilacetatului de metil
O soluție de 1,0 g acid lH-indazol-3acetic (preparat conform J. Am. Chem. Soc., 79,5245/1957) în 30 ml metanol, conținând 5 picături de acid sulfuric concentrat, se refluxează, timp de 8 h. Amestecul de reacție se concentrează apoi la un volum mic și se diluează cu 20 ml acetat de etil. Stratul organic se spală de două ori cu câte 10 ml apă și apoi cu 10 ml soluție 10% de bicarbonat de sodiu. Stratul de acetat de etil se colectează și apoi se usucă, obținânduse compusul din titlu, în cantitate de 0,8 g, cu punct de topire 146°C.
II. Prepararea I -cianotnetil-lH-indazol-3ilacetatului de metil
La o soluție de 1,9 g lH-indazol-3-ilacetat de metil, în 4 ml dimetilformamidă, se adaugă 0,58 g hidrura de sodiu (50% dispersată în ulei) și amestecul se agită, timp de 15 min, la temperatura camerei. Se adaugă, apoi, 1,9 g cloracetonitril, dizolvat în 2 ml dimetilformamidă și amestecul de reacție se agită, timp de 6 h. După aceea, amestecul se toarnă peste 20 ml apă cu gheață. Se potrivește /?H-ul la circa 3, prin adăugare de suficient acid clorhidric diluat și precipitatul rezultat se colectează și se usucă în aer, obținându-se o cantitate de 1,87 g, cu punct de topire 128 ... 134°C.
Exemplu! 4. Prepararea acidului 3-(7clorbenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-I-ilacetic
La o soluție de 80,0 mg 3?(7-clorbenzotiazol-2-ilmetil)-4-c>xo-3H-ftalazin-l-ilacetat de etil, în 30 ml amestec de 2:1 etanol și tetrahidrofuran, se adaugă 5 ml soluție apoasă 1% de hidroxid de.potasiu și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul de reacție se concentrea107256 ză, prin evaporare sub vid și reziduul rezultat se diluează cu 10 ml apă. După ajustarea //H-ului soluției la circa 2, cu suficientă soluție de acid clorhidric 10%, se obține un precipitat alb. Precipitatul se colectează prin filtrare, se usucă în aer și apoi se cristalizează din 10 ml clorură de metilen, obținându-se compusul din titlu, în cantitate de 273 mg, cu punct de topire 16SC.
în mod similar, 3-(5-cIor-7-fluorbenzotiazoI-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-ilacetatul de etil se hidrolizează la acid 3-(5clor-7-fluorbenzotiazol-2-iImetil)-4-oxo3H-ftalazin-l-ilacetic, cu punct de topire 207,5°C.
Exemplul 5. I. Prepararea esterului terț-butilic al acidului 3-oxopirido[3,2-c] și 3-oxopirido[2,3-c] furan-l-ilidenacetic.
Un amestec de 29,8 anhidridă 2,3piridindicarboxilică, 75,2 g (7er/-butoxicarbonilmetilen) trifenilfosforan și 1000 ml clorură de metilen se agită la temperatura camerei, timp de 6 h. Amestecul se evaporă la sec și reziduul se cromatografiază pe silicagel (2,0 kg). După o eluție efectuată cu grijă, cu o soluție de clorură de metilen în acetat de etil, 49:1 și controlarea fracțiunilor eluate prin cromatografie în strat subțire, se izolează două produse. Produsul mai puțin polar (A) se identifică ca un amestec (1:1) de enantiomeri E sau Z de ester rerț-butilic de acid
3-oxopirido[2,3-c] furan-l-ilidenacetic/ RMN lH (CDCIj, 250 MHz); l,5(s,9H); 6,l(s,lH); 7,8(dd, J=6Hz, 1H); 8,40 (dd, J^âHz, J2=Hz, 1H); 9,1 (dd, J1=6H, J2=lH)/și enantiomerul E al esterului terțbutilic al acidului 3-oxo-pirido/3,2-c/furan-l-iliden acetic/ RMN H (CDC13, 250 MHz); l,5(s,9H); 6,2 (s,lH); 7,9(dd,J=6Hz, 1H); 9,0(dd, J=6Hz, 1H); 9,2(d, J=12Hz, 1H).
Produsul mai polar (B), se identifică ca un amestec (circa 1:10) de enantiomer E al esterului rerț-butilic al acidului 3-oxo10 pirido[3,2-c]furan-l-ilidenacetic și enantiomer E sau Z ester Zerj-butilic al acidului
3-oxopirido[2,3-c]furan-l-ilidenacetic. Produsul mai puțin polar A nu se separă în componentele pure. Produsul mai polar B se recromatografiază pe 500 g silicagel și se eluează cu o soluție de clorură de metilen în acetat de etil 9:1. Prin evaporarea primelor fracțiuni se obțin 1,8 g enantiomer E de ester rerț-butilic al acidului 3-oxopirido[3,2-cjfuran-l-ilidenacetic pur, cu punct de topire 113 ... 114°C. Prin evaporarea ultimelor fracțiuni se obțin 11,5 g enantiomer E sau Z pur, de ester rerț-butilic de acid 3-oxopirido[2,3-c]furan-l-ilidenacetic, cu punct de topire 118°C.
II. Prepararea esterului terț-butilic al acidului 8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5ilacetic
La o soluție de 1,85 g enantiomer E de ester/er/-butilic al acidului 3-oxopirido[3,2-
c]furan-l-ilidenacetic, în 10 ml etanol, se adaugă, cu grijă, 1,3 ml hidrat de hidrazină și amestecul se refluxează, apoi, timp de o oră. Soluția se concentrează pentru îndepărtarea etanolului și reziduul se diluează cu 20 ml apă. Apoi, se adaugă suficientă soluție de acid clorhidric 10%, pentru ajustarea pH-ului la circa 2,0. Solidul precipitat se colectează și se usucă în aer, obținându-se o cantitate de 1,36 g, cu punct de topire 186 ... 188UC.
Exemplu] 6. I. Prepararea 5-oxo-6Hpirido[2,3-d]piridazin-8-ilacetatului de terț-butil
La o soluție de 10,0 g enantiomer E sau Z ester /erț-butilic de acid 3-oxopirido[2,3-
c]furan-l-ilidenacetic, cu punct de topire 118°C, în 25 ml etanol se adaugă, în picături, 10 ml hidrat de hidrazină și soluția rezultată se refluxează, timp de 10 min. Soluția se evaporă pentru îndepărtarea etanolului, reziduul se diluează cu 20 ml apă și se adaugă suficientă soluție de acid clorhidric 10% pentru potrivirea pH-ului la circa 6. Solidul precipitat se filtrează și solidul colectat se usucă în aer, obținându-se o cantitate de 8,9 g, cu punct de topire 178 ... 179°C.
II. Prepararea 6-(5-trifluormetilbenzotiazol-2-ilmetil)-5-oxo-6H-pirido-[2,3-d]piridazui-8-ilacetatului de terț-butil
La o soluție de 0,5 g 5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-ilacetat de ter/-butil în 5 ml dimetilformamidă, conținând 0,25 g ter/-butoxid de potasiu se adaugă 0,55 g 5-trifluormetil-2-clormetilbenzotiazol. Soluția se agită la temperatura camerei, peste noapte, și apoi se toarnă peste 20 ml apă cu gheață; se adaugă suficientă soluție de acid clorhidric 10%, pentru ajustarea pH-ului, Ia circa 5,0 și se colectează solidul brut precipitat. Solidul se cromițtografiază pe șilicagej folosind un amestec 1:1 de clorură de metilen și acețat de etil ca eluent, obținându,-se 0,66 g produs, cu punct de topire 121 ... 122°C.
Compușii cu formula generală I și cei hidrolizați la cei cu formula generală V, precum și sărurile lor farmaceutic acceptabile sunt folosiți cu succes ca inhibitori ai enzimei de reductază de aldoză pentru prevenirea și atenuarea complicațiilor cronice ale diabetului, cum sunt cataracte diabetice, retinopatie, nefropatie, neuropatie. Compusul se poate administra unui subiect ce are nevoie de tratament printr-o varietate de moduri obișnuite de administrare, cuprinzând oral, parenteral și topical. în general, acești compuși se vor administra oral sau parenteral, cu doze cuprinse între circa 0,5 și 25 mg/kg greutate corporală a subiectului de tratat pe zi, de preferință, între circa 1,0 și 10 mg/kg. Va apărea. în mod necesar însă, o oarecare variație în' dozare, în funcție1 de condiția pe care o prezintă subiectul ce urmează să fie tratat. Compusul se poale administra singur sau în combinație cu materiale de suport, farmaceutic acceptabile, fie în doză singură sau multiple.
Compozițiile farmaceutice formate prin combinarea unui compus cu formula I sau a unei sări farmaceutic acceptabile a sa și a unor materiale de suport, farmaceutic acceptabile, se pot administra într-o varietate de forme de dozare ca tablete, pulberi, pastile, siropuri și soluții injectabile.
Compușii cu formula generală I și sărurile lor farmaceutic acceptabile se pot folosi, de asemenea, pentru tratamentul cataractelor diabetice prin administrare topicală. Preparatul oftalmic va conține un compus cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, într-o concentrație cuprinsă între circa 0,01 și circa 1% în greutate, de preferință, între circa 0,05 și circa 0,5% în greutate, într-o soluție, suspensie sau unguent farmaceutic acceptabil. Vor apare, în mod necesar, unele variații în concentrații, în funcție de compusul special folosit și de condiția prezentată de subiectul ce urmează să fie tratat.
Activitatea compușilor, obținuți conform invenției, ca agenți pentru controlul complicațiilor diabetice cronice, se poate determina printr-un număr de teste standard biologice sau farmacologice. Testele potrivite cuprind (1) măsurarea capacității lor pentru inhibarea activității enzimatice a reductazei de aldoză izolată; (2) măsurarea capacității lor pentru reducerea sau inhibarea acumulării de sorbitol în nervul sciatic și în lentila de șobolani streptozotocinizați, adică diabetici; (3) capacitatea lor pentru anularea nivelelor de sorbitol deja ridicate în nervul sciatic și lentilele de șobolani diabetici cronici, tratați cu streptozotocină;
(4) măsurarea capacității lor pentru prevenirea sau inhibarea formării de galactitol în lentilele de șobolani galactosemici; (5) măsurarea capacității lor pentru îndepărtarea formării de cataractă și reducerea intensității de lentile opacizate la șobolani galactosemici cronici; (6) măsurarea capacității lor pentru prevenirea acumulării de sorbitol și formarea de cataractă în lentile de șobolani izolați înainte cu glucoză; (7) măsurarea capacității lor, pentru reducerea de sorbitol, deja ridicat, în lentile izolate de șobolan incubate cu glucoză.
Revendicări

Claims (5)

  1. mai sus, reacționează cu un compus cu formula generală III:
    (HI)
    1. Procedeu pentru prepararea unor derivați de acizi oxoftalazinilacetici, cu formula generală I:
    în care X și Y reprezintă independent CH sau N, Z reprezintă N sau CR6, A este o legătură covalentă sau C = O, R reprezintă un radical alchil Cx ... C6, R3 și R4, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, fluor, clor, brom, trifluormetil, alchil Cj ... ... C4, alcoxi C3 ... C4, alchiltio Ci ... C4, alchilsulfinil Q ... C4, alchilsulfonil Ci ... ... C4 sau nitro sau R3 și R4 luați împreună reprezintă alcandioxi Cj ... C4 și Rs și R6, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, fluor, clor, brom, trifluormetil, nitro, cian, alchil Cj ... C4, alcoxi Ci ... C4, alchiltio Cj ... C4, alchilsulfinil Cj ... C4, alchilsulfonil Ci ... C4, trifluormetiltio, trifluormetoxi sau trifluoracetil, cu condi20 în care Z și R5 au semnificațiile de mai sus și B reprezintă fluor, clor, brom, iod, SCN sau OSO2R7, în care R7 reprezintă alchil Cj... C4, fenil, metilfenil, nitrofenil, sau bromfenil, în prezență de hidrogen sulfurat, sub rezerva că dacă W este CN, reacția se execută în prezența unei amine terțiare și, eventual, în prezența unui solvent, cum este dimetilformamida.
  2. 2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că.Z este CR6, Ri este etil și R3 și R4 sunt fiecare hidrogen.
  3. 3. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Rs este trifluormetil sau clor și R6 este hidrogen sau fluor.
  4. 4. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că,prezintă structura corespunzătoare formulei generale IV:
    CHjCOjR' în care W este ția că dacă X sau Y este N, atunci R3 și R4 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil Ci ... C4, caracterizat prin aceea că. un compus cu formula
    generală II: CHjCC^R' /4n l ϋ (II) rW < N w Xch2w
    /S în care W este -CN sau -CC
    X»-’
    X,
    NH2
    Y, A, Rj, R3 și R4 au semnificațiile de (IV) A ^CH2W zS
    -C<^ sau -CN, Rt xNH2 reprezintă un radical alchil Ct ... C6, R3 și R4, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, fluor,clor,brom, trifluormetil, alchil Q ... C4, alcoxi Cj ... C4, alchiltio Cj ... C4, alchilsulfinil Cj ... C4, alchilsulfonil C4 ... ... C4, sau nitro sau R3 și R4 luați împreună reprezintă alcandioxi C1 ... C4, X și Y sunt independent CH sau N și A reprezintă o legătură covalentă sau C = O, cu condiția că dacă X și Y este N, atunci R3 și R4 sunt identici sau diferiți și reprezintă trifluormetil sau alchil Q ... C4, cu condiția că dacă W este CN și A este C = O, atunci X și Y nu sunt ambii CH.
  5. 5. Compus, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că R3 și R4 sunt fiecare hidrogen, X și Y reprezintă fiecare CH, A este C = O și Rj este etil.
RO144965A 1989-05-11 1990-05-02 Procedeu si intermediari pentru prepararea unor derivati de acizi oxoftalazinilacetici RO107256B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/350,997 US4954629A (en) 1989-05-11 1989-05-11 Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO107256B1 true RO107256B1 (ro) 1993-10-30

Family

ID=23379152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO144965A RO107256B1 (ro) 1989-05-11 1990-05-02 Procedeu si intermediari pentru prepararea unor derivati de acizi oxoftalazinilacetici

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4954629A (ro)
EP (1) EP0397350B1 (ro)
JP (1) JPH035479A (ro)
KR (1) KR920006419B1 (ro)
CN (1) CN1025855C (ro)
AR (1) AR246968A1 (ro)
AT (1) ATE103913T1 (ro)
AU (2) AU618898B2 (ro)
BG (1) BG50609A3 (ro)
CA (1) CA2016504C (ro)
CZ (1) CZ281213B6 (ro)
DD (1) DD294257A5 (ro)
DE (1) DE69007846T2 (ro)
DK (1) DK0397350T3 (ro)
EG (1) EG19082A (ro)
ES (1) ES2063265T3 (ro)
FI (1) FI93959C (ro)
HU (1) HU212304B (ro)
IE (1) IE62591B1 (ro)
IL (3) IL114271A (ro)
MX (2) MX167455B (ro)
NO (1) NO177708C (ro)
NZ (1) NZ233597A (ro)
PH (1) PH26567A (ro)
PL (1) PL164427B1 (ro)
PT (1) PT93985B (ro)
RO (1) RO107256B1 (ro)
RU (1) RU2014333C1 (ro)
YU (1) YU91290A (ro)
ZA (1) ZA903565B (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (en) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
RS63796B1 (sr) 2010-07-16 2022-12-30 Univ Columbia Inhibitori aldoza reduktaze i njihova upotreba
US8916563B2 (en) * 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
CN102558184B (zh) * 2011-12-30 2014-07-16 西南大学 酞嗪类衍生物的合成方法
CN102702108A (zh) * 2012-06-27 2012-10-03 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
CN102863393A (zh) * 2012-09-26 2013-01-09 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
DK3757107T3 (da) 2016-06-21 2023-11-27 Univ Columbia 4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazinforbindelser som aldosereduktasehæmmere og metoder til anvendelse deraf
CA3071114A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
SG11202110590PA (en) 2019-04-01 2021-10-28 Applied Therapeutics Inc Inhibitors of aldose reductase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
DE3337859A1 (de) * 1983-01-21 1984-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzthiazolen
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL94301A (en) 1996-01-19
CN1025855C (zh) 1994-09-07
KR900018114A (ko) 1990-12-20
EP0397350A1 (en) 1990-11-14
IL114271A0 (en) 1995-10-31
MX9207687A (es) 1994-06-30
FI93959C (fi) 1995-06-26
DK0397350T3 (da) 1994-05-09
MX167455B (es) 1993-03-23
KR920006419B1 (ko) 1992-08-06
CN1047499A (zh) 1990-12-05
FI902333A0 (fi) 1990-05-10
JPH035479A (ja) 1991-01-11
PT93985B (pt) 1996-11-29
FI93959B (fi) 1995-03-15
CA2016504C (en) 1999-07-27
YU91290A (sh) 1992-09-07
NZ233597A (en) 1992-02-25
CZ281213B6 (cs) 1996-07-17
DE69007846T2 (de) 1994-07-28
US4954629A (en) 1990-09-04
DD294257A5 (de) 1991-09-26
PT93985A (pt) 1991-01-08
PL164427B1 (pl) 1994-07-29
HUT54690A (en) 1991-03-28
RU2014333C1 (ru) 1994-06-15
CA2016504A1 (en) 1990-11-11
ES2063265T3 (es) 1995-01-01
AU5490690A (en) 1990-11-15
HU902995D0 (en) 1990-09-28
AU626225B2 (en) 1992-07-23
AR246968A1 (es) 1994-10-31
IE901626L (en) 1990-11-11
NO177708C (no) 1995-11-08
EG19082A (en) 1994-07-30
NO902071D0 (no) 1990-05-10
AU618898B2 (en) 1992-01-09
DE69007846D1 (de) 1994-05-11
PL285113A1 (en) 1991-07-15
PH26567A (en) 1992-08-19
ZA903565B (en) 1991-12-24
CZ227890A3 (en) 1996-04-17
AU8680691A (en) 1992-01-02
IL114271A (en) 1998-04-05
HU212304B (en) 1996-05-28
EP0397350B1 (en) 1994-04-06
BG50609A3 (en) 1992-09-15
IL94301A0 (en) 1991-03-10
NO177708B (no) 1995-07-31
ATE103913T1 (de) 1994-04-15
JPH0573753B2 (ro) 1993-10-15
IE62591B1 (en) 1995-02-08
NO902071L (no) 1990-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65302A (en) Azaquinoxaline- derivatives with antiviral effect and process for the production of these compounds and of pharmaceutical preparatives containing it
NO124032B (ro)
RO107256B1 (ro) Procedeu si intermediari pentru prepararea unor derivati de acizi oxoftalazinilacetici
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
IE901701L (en) Pyridazinone derivatives
CA1182823A (en) 1&#39;-substituted-spiro ¬pyrrolidine-3,3&#39;-indoline| -2,2&#39;,5-triones
CA2338945A1 (en) Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
EP0436307B1 (en) Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
EP0053789B1 (en) 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
JPH0314566A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
US5171862A (en) Process and indazole intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5182391A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5075442A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
EP0681584B1 (en) Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives as antiproliferative agents
KR920007497B1 (ko) Lo/co 억제 벤즈옥사졸론
JP3473956B2 (ja) 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
US5403839A (en) Pyrrolophenothiazine carboxamides
WO1992012979A1 (en) 2,4-DIOXO-PYRIDO [2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF