HU212304B - Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives - Google Patents
Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU212304B HU212304B HU902995A HU299590A HU212304B HU 212304 B HU212304 B HU 212304B HU 902995 A HU902995 A HU 902995A HU 299590 A HU299590 A HU 299590A HU 212304 B HU212304 B HU 212304B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás oxoftalazinil-ecetsavszármazékok előállítására. E vegyületek aldóz reduktáz bénítók és diabéteszhez társuló szövődmények megelőzésére vagy enyhítésére használhatók.
A találmány szerint előállított vegyületeket az EP 222 576 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik. Az eljárásunk során kiindulási anyagként alkalmazott nitrileket az EP 0 295 051 számú európai szabadalmi leírásban közük.
A 3 337 859 számú NSZK-beli szabadalmi leírás csak benzotiazol-származékok előállítását írja le, mely szerint 2-szubsztituált anilin- vagy nitrobenzol-származékokat tioamidszármazékokkal ciklizálnak.
A Yakugaku Zasshi (1983) 103 (6): 623-630 (Japan) cikke különböző kondenzált szubsztituált piridazin-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek azonban mindig a gyűrű-szénatomokon diszubsztituáltak. és a piridazin gyűrű nitrogénatomjai minden esetben telítetlenek. Ugyanakkor az (1) általános képletű vegyületek a gyűrű nitrogénatomján szubsztituáltak, így a nitrogénatom telített.
A találmány tárgya tehát eljárás a fenti EP 222 576 számú leírásból ismert (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Y =CH- csoportot vagy nitrogénatomot.
Z -CR6 általános képletű csoportot,
R1 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alkil)-tio-, (1^4 szénatomos alkilj-szulfinil-. (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy nitrocsoport, vagy
R3 és R4 együttesen 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot jelent, és
R5 és R6 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alkil)-tio-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfonil-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-acetilcsoport.
A találmány szerint e vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IIB) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése cianocsoport vagy (a) képletű csoport és Y, R', R3 és R4 jelentése a fenti, valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol Z és R5 jelentése a fenti, és B jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -SCN csoport vagy -OSO2R7 általános képletű csoport, melyben R7 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, metil-fenil-, nitro-fenil- vagy bróm-fenilcsoportot jelent, reagáltatunk hidrogén-szulfid jelenlétében, azzal a feltétellel, hogy ha W jelentése cianocsoport, a reakciót tercier amin jelenlétében hajtjuk végre.
Mint már említettük, az (I) vegyületek előállítására az EP 222 576 és EP 295 051 számú leírások adtak már korábban útmutatást. A 2. reakcióvázlat a fenti két eljárás és a találmány szerinti eljárás vázlatát mutatja; ebből látható, hogy mindhárom eljárás lényegében ugyanazokat az (A) és (B) kiindulási anyagokat, azaz 3-szubsztituálatlan oxoftalazinil-ecetsavat és orotnitrofenil-kloridot alkalmazza. A reakcióvázlatból egyértelmű, hogy a technika állásához tartozó eljárások azonos kiindulási anyagokat alkalmazva négy reakciólépést igényelnek, míg a találmány szerinti eljáráshoz csak két lépés szükséges.
A találmány egyik előnyös megvalósítási változata szerint a reakciót akkor is tercier amin jelenlétében hajtjuk végre, ha W jelentése (a) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A (IIB) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót általában poláris oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például a szulfolán (tetrahidrotiofén-l,l-dioxid), piridin, dietilénglikol-dialkil-éterek) (például dietilénglikol-dietiléter), N-metil-pirrolidon és ezek keverékei. Előnyben részesített oldószer a dimetil-formamid. A reakcióhőmérséklet általában mintegy 110-180 °C közé esik, előnyösen az oldószer visszafolyási hőmérséklete. Az alkalmazott nyomás nem kritikus. Általában a nyomás mintegy 0,5105 Pa és 2,026 105 Pa tartományban van és előnyösen a reakciót légköri nyomáson hajtjuk végre. A (IIB) általános képletű vegyületet - ha W jelentése -CN csoport - a (III) általános képletű vegyülettel tercier amin jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas tercier aminok a tri(2—6 szénatomos alkilj-aminok, például trietil-amin.
Az (I) általános képletű vegyületet vizes bázisban hidrolizálhatjuk az (V) általános képletű vegyület előállítása céljából. Ha R1 jelentése terc-butilcsoport, a hidrolízist célszerűbben tömény kénsavban vagy trifluor-ecetsavban hajtjuk végre.
A (IIB) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése -CN csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (UA) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében L-CH2CN általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L jelentése klór-, brómatom, -OSO2(l-4 szénatomos alkil)- vagy -OSO2aril-csoport, ahol az arilrész jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport. Alkalmas bázisok például az alkálifém-hidridek, mint nátrium-hidrid, alkálifém-karbonátok, mint káliumkarbonát, alkálifém-hidroxidok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, és alkálifém-alkoxidok, mint kálium-tere butoxid és nátrium-metoxid. A reakció közömbös oldószerben hajtható végre, mint dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonban és dietilénglikol-dimetiléterben. A reakcióhőmérséklet általában mintegy 0‘100 “C, előnyösen mintegy 40-60 °C.
Azon (IIB) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése -C(S)NH2 csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (IIB) általános képletű vegyületet - ahol W jelentése cianocsoport, hidrogén-szulfiddal reagáltatunk tercier aminok, mint tri(2—6 szénatomos alkilj-aminok, például trietil-amin, valamint oldószer, mint piridin vagy dimetil-formamid jelenlétében. A reakciót előnyösen dimetil-formamidban hajtjuk végre, környezeti
HU 212 304 Β hőmérséklet és mintegy 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 ’C-on.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az aldóz reduktáz enzim bénítóiként diabétesszel társuló idült szövődmények, mint hályogok, retinaelváltozás, vesekárosodás és idegbántalom tüneteinek megelőzésére és enyhítésére használhatók. A vegyület a betegnek szokványos módon, így orálisan, parenterálisan és helyileg alkalmazható. A vegyületeket szokás szerint orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk mintegy 0,5-25 mg/kg napi dózisban, előnyösen mintegy 1,0-10 mg/kg dózisban. Az adagolás azonban szükségszerűen változhat a beteg állapotától függően. A vegyület magában vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal együtt alkalmazható, egyedi vagy frakcionált dózisokban. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal tartalmazó gyógyszerkészítmények különféle dózisformákban, mint tabletták, porok, szögletes pasztillák, szirupok és injiciálható oldatok alakjában alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik diabétesz-okozta hályogok kezelésére is használhatók helyi alkalmazás útján. A szemkezelésre használatos készítmény valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját mintegy 0,01-1 tömegszázalék, előnyösen mintegy 0,05-0,5 tömegszázalék koncentrációban tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható oldatban. szuszpenzióban vagy kenőcsben. A koncentráció szükségszerűen változhat a használt sajátos vegyülettó'l és a beteg állapotától függően.
A következő példák a találmány szerinti eljárásokat ismertetik. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk.
/. példa
Etil-2/3-(aniino-tioxo-nietil)-4-oxo-ftalizin-l-iI/acetát
Etil-2-/3-ciano-metil-4-oxo-ftalizin-l-il/-acetát (54,2 g) trietil-amint (1 ml) tartalmazó dimetil-formamiddal (200 ml) készült és 60 ’C-on tartott oldatán hidrogén-szulfid-gázt vezetünk át. 15 perc múlva a gáz bevezetését megszakítjuk és a melegítést 2 órán át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd lassan jég-víz keverékre (2000 ml) öntjük. A szemcsés sűrű csapadékot leszűrve, vízzel (2x200 ml) mosva és levegőn megszárítva a címben megadott vegyülethez jutunk (kitermelés 57,8 g; olvadáspont 149— 151 ’C).
2. példa
Etil-2-l3-/3-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil/-4οχο-3-H-fialazin-1 -il }-acetát A. eljárás
Etil-2-/3-ciano-metil-4-oxo-ftalizin-1 -il/-acetát (10,84 g) és katalitikus mennyiségű trietil-amin (0,2 g) dimetil-formamiddal (40 ml) készült oldatát 50-55 ’Con tartjuk és 15 percen át hidrogén-szulfid-gázt buborékoltatunk át az oldaton. A gázbevezetés megszüntetése után a reakciót 3 órán át folytatjuk. Ezután az oldatot ismét hidrogén-szulfiddal telítjük és l-trifluormetil-3nitro-4-klór-benzolt (9,47 g) adunk a reakciókeverékhez, amelynek színe azonnal halvány narancsszínűre változik. Ezután a keveréket 140 ’C-on 2,5 órán át melegítjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd cseppenként jég-víz és etanol (800 ml; 4:1) keverékhez adjuk. A vizes etanolos oldat pH-ját néhány csepp 6n sósavoldattal körülbelül 2,0-re állítjuk be. A képződött szemcsés szilárd anyagot leszűrjük és a maradékot etanol/metilén-klorid (50 ml) 3:1 keverékéből kristályosítjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve és levegőn megszárítva címben megadott vegyülethez jutunk (12,2 g kitermelés). Az anyalúg a termék további mennyiségét tartalmazza (analitikai becslés alapján mintegy 1,0 g).
B. eljárás
Etil-2-/3-(amino-tioxo-metil)-4-oxo-ftalazin-1 -il/acetát (6,1 g) dimetil-formamiddal (30 ml) készült és hidrogén-szulfiddal telített oldatához l-trifluormetil-4klór-3-nitro-benzol (4,5 g) adunk és a kapott oldatot lassan visszafolyatásig melegítjük. A visszafolyási hőmérséklet elérése után lassú hidrogén-szulfid áramot vezetünk át az oldaton és a visszafolyatást 4 órán át folytatjuk. Utána reakciókeveréket lehűtjük és jég-víz keverékre (500 ml) öntjük. A képződött gumiszerű anyagot dekantálással elválasztjuk, majd etanollal (75 ml) trituráljuk. A szemcsés halványsárga szilárd anyagot leszűrve és a csapadékot összegyűjtve, majd etanolból (200 ml) kristályosítva a címben megadott vegyülethez jutunk (4,1 g kitermelés).
Hasonló módon állítunk elő etil- 2-[3-/7-klór-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalizin-l-il]-acetálot (olvadáspont 119 ’C) és etil-2-[3-/5-klór-7-fluor-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalizin-l-il]-acetátot (olvadáspont 202-204 ’C) 4-klór-3-nitro-benzo-trifluorid helyett 2,3-diklór-nitro-benzolt, illetve 2,5-diklór-3fluor-nitro-benzolt használva.
3. példa
1. Metil-2-/1H-indazol-3-il/-acetát (referencia példa -Cbfi-CN rávitelre) lH-indazol-3-ecetsavat (1,0 g) [előállítva a J. Am.
Chem. Soc. 79, 5245 1957) közlemény szerint] 5 csepp tömény kénsavat tartalmazó metanolban (30 ml) oldunk és 8 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket kis térfogatra bepároljuk és etil-acetáttal (20 ml) hígítjuk. A szerves réteget vízzel (2x10 ml) és nátrium-hidrogén-karbonátoldattal (10 ml, 10%) mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztva és szárítva a címben megadott vegyületet állítjuk elő (kitermelés: 0,8 g; olvadáspont 146 ’C).
ÍI. Metil-2-[/-(ciano-metil)-í-H-indazol-3-ilj-acetát
Metil- l-H-indazol-3-il-acetát (1,9 g) dimetil-formamiddal (4 ml) készült oldatához nátrium-hidridet (0,58 g; 50 tömeg% olajos diszperzió) adunk és a keveréket 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ez3
HU 212 304 Β után dimetil-formamidban (2 ml) oldott klór-acetonitrilt (1,9 g) adunk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük. Ezután az elegyet jég-víz keverékre (20 ml) öntjük, a pH-t híg sósavoldatta] mintegy 3-ra állítjuk be, és a kivált csapadékot összegyűjtjük és levegőn megszárítsuk (kitermelés 1,87 g); olvadáspont 128— 134 ’C.
4. példa
2-[3-/7-Klór-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-fialazin-lilj-ecetsav
Etil-2-[3-/7-klór-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3H-ftalazin-l-il]-acetátot (800 mg) 2:1 arányú etanol/tetrahidrofurán elegyben (30 ml) oldunk, hozzáadunk 5 ml 1% vizes kálium-hidroxid-oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel (10 ml) hígítjuk. Az oldatot 10% sósavoldattal mintegy 2 értékre beállítva fehér csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, levegőn megszárítva és metilén-kloridból (10 ml) kristályosítva a címben megadott vegyületet kapjuk (kitermelés: 273 mg); olvadáspont 168 ’C.
Hasonló módon etil-2-[3-/5-klór-7-fluor-benzotiazol-7-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalazin-1 -il ]-ace tátot 2-[3/5-klór-7-fluor-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il]-ecetsavvá hidrolizálunk (olvadáspont 207207.5°).
5. példa
1. 2-[3-Oxo-pirido[3,2-c] és 2-[3-oxo-pirido[2,3c ]furán-]-ilidén ]-ecetsav-terc-butil-észter Kereskedelmileg kapható 2,3-piridin-dikarbonsavanhidrid (29.8 g). (terc-butoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán (75,2 g) és metilén-klorid (1000 ml) keverékét szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen (2.0 kg) kromatografáljuk. Metilén-klorid/etil-acetát (49:1) eleggyel óvatosan eluálva és az eluált frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítva két terméket izolálunk. Az A jelzésű, kevésbé poláris terméket E vagy Z formájú 3-oxo-pirido[2,3-c]-furán-l-ilidén-ecetsav terc-butil-észter [’H-NMR (CDC13, 250 MHz); 1,5 (s, 9H), 6,1 (s, IH), 7,8 (dd, J, = 6 Hz, J2 = IH; IH) és E formájú 3-oxo-pirido[3,2-c]-furán-lilidén-ecetsav terc-butil-észter ['H-NMR (CDC13, 250 MHz): 1,5 (s, 9H), 6,2 (s, IH), 7,9 (dd. J =6 Hz, IH), 9,0 (dd, J = 6 Hz, IH), 9,2 (d, J = 12 Hz, IH) keverékeként azonosítjuk.
A B jelzésű polárisabb terméket E formájú 2-[3oxo-pirido[3,2-c]furán-1 -ilidén]-ecetsav-terc-butil-észter és E vagy Z formájú 2-[3-oxo-pirido[2,3-c]furán-lilidénj-ecetsav terc-butil-észter keverékeként azonosítjuk. A kevésbé poláris A terméket nem szeparáljuk a tiszta komponensekké. A polárisabb B terméket szilikagélen (500 g) újrakromatografáljuk és metilén-klorid/etil-acetát (9:1) eleggyel eluáljuk. A korán megjelenő frakciók bepárlása útján tiszta E formájú 2-[3-oxopirido[3,2-c]furán-1 -ilidénj-ecetsav terc-butil-észtert kapunk (1,8 g, olvadáspont 113-114 ’C). A későbbi frakciók bepárlása után tiszta E vagy Z formájú 2-[3oxo-pirido[2,3-c]furán-1 -ilidén]-ecetsav terc-butil-észtert kapunk (1,5 g, olvadáspont 118 ’C).
II. terc-Butil-2-l4-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin1-ilJ-acetát
E alakú 2-[3-oxo-pirido[3,2-c]furán-l-ilidén]-ecetsav terc-butil-észtert (1,85 g) etanolban (10 ml) oldunk és óvatosan hidrazin-hidrátot (1,3 ml) adunk hozzá, majd a keveréket 1 órán át lassan visszafolyatás közben forraljuk. Az oldat bepárlása útján az etanolt eltávolítjuk és a maradékot vízzel (20 ml) hígítjuk. 10% sósavoldattal az oldatot 2,0 pH-ra állítjuk be. A szilárd csapadékot összegyűjtjük és levegőn megszárítjuk (1,36 g, 186-188 ’C olvadáspont).
6. példa
I. terc-Butil-2-[4-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-lil]-acetát
E vagy Z alakú 3-oxo-pirido[2,3-c]furán-l-ilidénecetsav terc-butil-észtert (olvadáspont 118 ’C; 10,0 g) etanolban (25 ml) oldunk és cseppenként hidrazin-hidrátot (10 ml) adunk hozzá, majd a kapott oldatot 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldat bepárlása útján az etanolt eltávolítjuk, a maradékot vízzel (20 ml) hígítjuk és a pH-t 10% sósavoldattal mintegy 6-ra állítjuk be. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és levegőn megszárítjuk (8,9 g, olvadáspont 178-179 ’C).
II. terc-Butil-2-[6-/5-trifluor-metil-benzotiazol-2-ilmetil/-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il]-acetát (EP 222 576 szerint) terc-Butil-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-iIacetátot (0.5 g) kálium-terc-butoxidot (0,25 g) tartalmazó dimetil-formamidban (5 ml) oldunk és 5-trifluor-metil-2-klór-metil-benzotiazolt (0,55 g) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd jeges vízre (20 ml) öntjük; 10% sósavoldattal a pH-t körülbelül 5,0 -re állítjuk be és a kivált nyers csapadékot összegyűjtjük, majd szilikagélen kromatografálva, metilén-klorid/etil-acetát (1:1) eluenst használva a várt termékhez jutunk (0,66 g, olvadáspont 121-122 ’C).
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholY =CH- csoportot vagy nitrogénatomot,Z -CR6 általános képletű csoportot,R' hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy nitrocsoport, vagy R3 és R4 együttesen 1-4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot jelent, ésHU 212 304 BR5 és R6 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-, trifluor-metiltio-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-acetil-csoport, melynek során kiindulási anyagként (ΠΒ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, azzal jellemezve, hogy egy (IIB) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése cianocsoport vagy (a) képletű csoport és Y, R1, R3 és R4 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol Z és R5 jelentése a fenti, és B jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -SCN csoport vagy -OSO2R7 általános képletű csoport, melyben R7 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, metil-fenil-, nitro-fenil- vagy bróm-fenilcsoportot jelent, reagáltatunk hidrogén-szulfid jelenlétében, azzal a feltétellel, hogy ha W jelentése cianocsoport, a reakciót tercier amin jelenlétében hajtjuk végre és kívánt esetben egy keletkezett, (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatomtól eltérő, hidrolizálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIB) általános képletű kiindulási anya5 got alkalmazunk, melyben W cianocsoport és R1, R3, R4 és Y az 1. igénypont szerinti, és a reakciót tercier amin jelenlétében hajtjuk végre.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelen10 tése -CR6 általános képletű csoport, R' etilcsoport, R3 és R4 hidrogénatomot jelent és R5, R6 és Y az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás15 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 trifluor-metilcsoport vagy klóratom, R6 hidrogén- vagy fluoratom, és R1, R3, R4, Z és Y az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/350,997 US4954629A (en) | 1989-05-11 | 1989-05-11 | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902995D0 HU902995D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT54690A HUT54690A (en) | 1991-03-28 |
| HU212304B true HU212304B (en) | 1996-05-28 |
Family
ID=23379152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902995A HU212304B (en) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4954629A (hu) |
| EP (1) | EP0397350B1 (hu) |
| JP (1) | JPH035479A (hu) |
| KR (1) | KR920006419B1 (hu) |
| CN (1) | CN1025855C (hu) |
| AR (1) | AR246968A1 (hu) |
| AT (1) | ATE103913T1 (hu) |
| AU (2) | AU618898B2 (hu) |
| BG (1) | BG50609A3 (hu) |
| CA (1) | CA2016504C (hu) |
| CZ (1) | CZ281213B6 (hu) |
| DD (1) | DD294257A5 (hu) |
| DE (1) | DE69007846T2 (hu) |
| DK (1) | DK0397350T3 (hu) |
| EG (1) | EG19082A (hu) |
| ES (1) | ES2063265T3 (hu) |
| FI (1) | FI93959C (hu) |
| HU (1) | HU212304B (hu) |
| IE (1) | IE62591B1 (hu) |
| IL (3) | IL94301A (hu) |
| MX (2) | MX167455B (hu) |
| NO (1) | NO177708C (hu) |
| NZ (1) | NZ233597A (hu) |
| PH (1) | PH26567A (hu) |
| PL (1) | PL164427B1 (hu) |
| PT (1) | PT93985B (hu) |
| RO (1) | RO107256B1 (hu) |
| RU (1) | RU2014333C1 (hu) |
| YU (1) | YU91290A (hu) |
| ZA (1) | ZA903565B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996204A (en) * | 1989-05-11 | 1991-02-26 | Pfizer Inc. | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors |
| IL124236A (en) * | 1997-05-05 | 2003-01-12 | Pfizer | Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor |
| EP0982306A3 (en) * | 1998-08-21 | 2000-07-05 | Pfizer Products Inc. | Polymorph of zopolrestat monohydrate |
| EP2593456B1 (en) | 2010-07-16 | 2016-11-30 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Aldose reductase inhibitors and uses thereof |
| US8916563B2 (en) | 2010-07-16 | 2014-12-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Aldose reductase inhibitors and uses thereof |
| CN102558184B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-07-16 | 西南大学 | 酞嗪类衍生物的合成方法 |
| CN102702108A (zh) * | 2012-06-27 | 2012-10-03 | 上海大学 | 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法 |
| CN102863393A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-01-09 | 上海大学 | 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法 |
| EP3352754B1 (en) | 2016-06-21 | 2020-09-02 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Aldose reductase inhibitors and methods of use thereof |
| AU2018307964B2 (en) | 2017-07-28 | 2023-11-16 | Applied Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating galactosemia |
| WO2020205846A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Applied Therapeutics Inc. | Inhibitors of aldose reductase |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| DE3337859A1 (de) * | 1983-01-21 | 1984-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von benzthiazolen |
| CA1299178C (en) * | 1985-11-07 | 1992-04-21 | Banavara Lakshmana Mylari | Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids |
| ES2032749T3 (es) * | 1985-11-07 | 1993-03-01 | Pfizer Inc. | Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos. |
| JPH0676391B2 (ja) * | 1987-06-09 | 1994-09-28 | フアイザー・インコーポレイテツド | ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法 |
| EP0322153A3 (en) * | 1987-12-21 | 1990-08-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids |
| WO1989006651A1 (en) * | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Pfizer Inc. | 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
| US4996204A (en) * | 1989-05-11 | 1991-02-26 | Pfizer Inc. | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors |
-
1989
- 1989-05-11 US US07/350,997 patent/US4954629A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-25 DK DK90304441.0T patent/DK0397350T3/da active
- 1990-04-25 ES ES90304441T patent/ES2063265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-25 AT AT90304441T patent/ATE103913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 DE DE69007846T patent/DE69007846T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-25 EP EP90304441A patent/EP0397350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-02 RO RO144965A patent/RO107256B1/ro unknown
- 1990-05-04 IE IE162690A patent/IE62591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-06 IL IL9430190A patent/IL94301A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-06 IL IL114271A patent/IL114271A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 NZ NZ233597A patent/NZ233597A/en unknown
- 1990-05-08 CZ CS902278A patent/CZ281213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 PL PL90285113A patent/PL164427B1/pl unknown
- 1990-05-09 PT PT93985A patent/PT93985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 FI FI902333A patent/FI93959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 YU YU91290A patent/YU91290A/sh unknown
- 1990-05-10 NO NO902071A patent/NO177708C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 BG BG91982A patent/BG50609A3/xx unknown
- 1990-05-10 HU HU902995A patent/HU212304B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 RU SU904743977A patent/RU2014333C1/ru active
- 1990-05-10 KR KR1019900006579A patent/KR920006419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 CN CN90102797A patent/CN1025855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-10 CA CA002016504A patent/CA2016504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-10 AU AU54906/90A patent/AU618898B2/en not_active Ceased
- 1990-05-10 EG EG27690A patent/EG19082A/xx active
- 1990-05-10 DD DD90340590A patent/DD294257A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 ZA ZA903565A patent/ZA903565B/xx unknown
- 1990-05-10 AR AR90316824A patent/AR246968A1/es active
- 1990-05-11 PH PH40512A patent/PH26567A/en unknown
- 1990-05-11 JP JP2122862A patent/JPH035479A/ja active Granted
- 1990-05-11 MX MX020672A patent/MX167455B/es unknown
-
1991
- 1991-10-28 AU AU86806/91A patent/AU626225B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-12-31 MX MX9207687A patent/MX9207687A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-22 IL IL11427195A patent/IL114271A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100249988B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조방법 및 용도 | |
| FR2540875A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur procede de preparation | |
| HU212304B (en) | Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| FI93835C (fi) | Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0967355A (ja) | チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法 | |
| US5728709A (en) | Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| US20090043111A1 (en) | Novel process for ropinirole preparation | |
| NO890521L (no) | Substituerte pyrimidiner. | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| AU600838B2 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)-7-thiazolecarboxylic acid | |
| JP3024781B2 (ja) | ロダニン誘導体 | |
| US5171862A (en) | Process and indazole intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof | |
| KR910000443B1 (ko) | 할로알킬 티아졸의 제조방법 및 이 방법으로 제조한 할로알킬 티아졸 | |
| US5075442A (en) | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof | |
| US5182391A (en) | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof | |
| NO179004B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| JPH05194380A (ja) | 置換されたピロリジン | |
| JPS6136284A (ja) | チアゾリジン誘導体およびその製造方法 | |
| FI80460C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| JPS58118566A (ja) | 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法 | |
| JPS62294672A (ja) | チアジアゾリルアセトアミド誘導体 | |
| JPH1171345A (ja) | 光学活性なピロリジン誘導体及びその中間体並びにそれらの製造法 | |
| JPS61221153A (ja) | ２−ヒドロキシ−３−ブテン酸エステル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |