JPH1171345A

JPH1171345A - 光学活性なピロリジン誘導体及びその中間体並びにそれらの製造法

Info

Publication number: JPH1171345A
Application number: JP9250009A
Authority: JP
Inventors: Masashi Nagamine; 政志永峰; Kuniaki Kondou; 国晃近藤; Makoto Goto; 誠後藤; Masanori Yoshida; 正徳吉田; Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Toshihito Kumagai; 利仁熊谷; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨澤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1997-08-30
Filing date: 1997-08-30
Publication date: 1999-03-16

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な光学活性なピロリジン誘導体及びその
中間体並びにそれらの製造法の提供。【解決手段】一般式(I) 【化１】〔式中、ＲはCH₂COOH 、CH₂CO-Ar又は【化２】（式中、Ｒ²はアミノ、C_1-5アルキル、Ａｒは置換又は
非置換フェニル。）、Ｒ¹はC_1-6アルカンスルホニル、
置換又は非置換ベンゼンスルホニル、単一星印（＊）は
不斉炭素原子を示す。〕で表される光学活性なピロリジ
ン誘導体又はその塩類、及びその中間体並びにそれらの
製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なピロリ
ジン誘導体、特に光学活性な３−ピロリジン酢酸誘導
体、光学活性な３−フェナシルピロリジン誘導体及び光
学活性な３−（チアゾール−５−イル）ピロリジン誘導
体及びその中間体並びにそれらの製造法に関するもので
ある。本発明によって製造される光学活性なピロリジン
誘導体は、ＷＯ９６２９３３０−Ａ１公報に記載の抗精
神病薬の製造に必要な中間原料として有用な化合物であ
る。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な３−ピロリジン酢酸誘導体の
製造方法としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９
０，３３，７１−７７に、イタコン酸と光学活性なα−
フェネチルアミンとの反応により得られる化合物

【化２１】をメチルエステルへと誘導し、生成する２種のジアステ
レオマーエステルの混合物をＨＰＬＣにより分離する操
作を経て単一のジアステレオマーエステルを得、これか
ら光学活性な３−ピロリジン酢酸へと誘導する方法が報
告されている。しかし、この方法は多くの工程数を要
し、収率も低いため工業的に有利な方法ではない。

【０００３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔ
ｒｙ，１９９６，７（１），７９−９９に下記式で示さ
れる製造方法が報告されている。

【化２２】本報告では分子内環化反応によりＡ又はＢとし、ピロリ
ジン酢酸へ誘導する方法であるが、この方法では分子内
環化反応のジアステレオ選択性が８０：２０と低く、更
に多くの工程数を要するため工業的に有利な方法ではな
い。

【０００４】Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９５，（１１），１
１５９−１１６０及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９
６，５２（３），１０６９−１０８４に下記式で示され
る製造方法が報告されている。

【化２３】本報告では分子内環化反応によりＣ又はＤとし、ピロリ
ジン酢酸へ誘導する方法であるが、この方法では分子内
環化反応のジアステレオ選択性が７０：３０と低い上に
収率も悪く、更に多くの工程数を要するため工業的に有
利な方法ではない。

【０００５】３−フェナシルピロリジン誘導体に関して
は特開昭４９−１３５９６３号公報及びＣｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２５，１９１１−１９２２（１９
７７）にピロリジン−３−イルアセトニトリルとフェニ
ルマグネシウムハライドより下記に示す化合物が開示さ
れている。

【化２４】（式中、Ｒ²はアルキル基、アラルキル基又はアロイル
アルキル基を示す。）しかし、その光学活性体については全く開示も示唆もさ
れていない。

【０００６】ＷＯ９６２９３３０−Ａ１公報に下記に示
す化合物が開示されている。

【化２５】上記に示すように、光学活性なカルボン酸を用いるジア
ステレオマ−塩の光学分割によって光学活性な３−フェ
ナシルピロリジン誘導体を製造し、３−（チアゾール−
５−イル）ピロリジンへ変換する方法であるが、その分
割効率は高いものではなく、工業的に有利な方法ではな
い。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗精
神病作用を有する化学的に純粋な光学活性体化合物を製
造するのに有用な一連の新規な中間体及びそれらの製造
方法を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
な３−ピロリジン酢酸誘導体、光学活性な３−フェナシ
ルピロリジン誘導体及び光学活性な３−（チアゾール−
５−イル）ピロリジン誘導体を効率良く製造する方法を
鋭意検討した結果、光学活性な３−ピロリジノールを原
料として利用する簡便で且つ経済的な製造方法を見出
し、本発明を完成させたものである。本発明は一般式
(I)

【化２６】〔式中、ＲはCH₂COOH 、CH₂CO-Ar（式中、Ａｒは置換又
は非置換フェニル基を示す。）又は

【化２７】（式中、Ｒ²はアミノ基又はC_1-5アルキル基を示し、Ａ
ｒは前記に同じ。）を示し、Ｒ¹はC_1-6アルカンスルホ
ニル基、置換又は非置換ベンゼンスルホニル基を示し、
単一星印（＊）は不斉炭素原子を示す。〕で表される光
学活性なピロリジン誘導体又はその塩類及びその中間体
並びにそれらの製造法に関するものである。

【０００９】本発明において、C_1-6アルカンスルホニル
基としては、炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖
状のアルカンスルホニル基であり、例えばメシル基、エ
タンスルホニル基、プロパンスルホニル基、２−プロパ
ンスルホニル基、ブタンスルホニル基等が挙げられる。
置換されたベンゼンスルホニル基としては、ハロゲン原
子、炭素原子数１から５のアルキル基、炭素原子数１か
ら６のアルコキシ基又はニトロ基から任意に選択された
１若しくは２個で置換されたベンゼンスルホニル基が挙
げられ、例えばｐ−フルオロベンゼンスルホニル基、ｐ
−クロロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニ
ル基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニル基などである。C_1-5アルキル基と
は、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から５のアルキ
ル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基な
どである。Ａｒで表される置換フェニル基としては、ハ
ロゲン原子、炭素原子数１から５のアルキル基および炭
素原子数１から６のアルコキシ基から任意に選択された
１若しくは２個で置換されたフェニル基が挙げられ、例
えばｐ−フルオロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、
ｐ−トルイル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，４−ジ
フルオロフェニル基などである。

【００１０】製造方法１．

【化２８】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ³、＊及び＊＊は前記に同じ。一般式
(V) で表される化合物と一般式(IV)で表されるマロン酸
エステル類を不活性溶媒及び塩基の存在下に反応させて
一般式(III) で表される化合物とし、該化合物(III) を
単離し、又は単離せずして酸又は塩基で加水分解するこ
とにより一般式(II)で表される化合物とし、該化合物(I
I)を単離し、又は単離せずして加熱することにより一般
式(I-1) で表されるピロリジン誘導体類を製造すること
ができる。

【００１１】１−１．一般式(V) →一般式(III) 本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応の進行
を著しく阻害しないものであれば良く、例えばテトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化
水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを挙げるこ
とができ、これらの不活性溶媒は単独で若しくは２種以
上混合して使用することができる。塩基としては、例え
ば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリウム等のアルカ
リ金属等を使用することができる。一般式(IV)で表され
るマロン酸エステル類と塩基は通常、一般式(V) で表さ
れる化合物に対して約１当量〜約５当量の範囲から適宜
選択して使用することができる。反応温度は、任意の適
当な温度、例えば０℃〜１５０℃で行うことができる。
反応終了後、常法により目的物を含む反応系から目的物
を単離し、必要に応じて精製等を行うこともできる。
又、反応系から目的物を単離せずに、次の反応に供する
こともできる。本製造方法において用いられる一般式
(V) で表される化合物は光学活性な３−ピロリジノール
より公知の技術、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９
９１，３４，３０１１−３０２２に記載させた方法によ
り製造できる。

【００１２】１−２．一般式(III) →一般式(II) 本反応は、通常エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、水等の不活性溶媒中で、一般式(III) に対して
約２当量から約１０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の塩基又はその水溶液を使用するか、又は塩
酸、硫酸等の酸を使用することができる。反応温度は任
意の適当な温度、例えば室温ないし１２０℃の範囲から
適宜選択して行うことができる。反応終了後、常法によ
り目的物を含む反応系から目的物を単離し、必要に応じ
て精製等を行うこともできる。又、反応系から目的物を
単離せずに、次の反応に供することもできる。１−３．一般式(II)→一般式(I-1) 本反応は一般式(II)で表される化合物を不活性溶媒の不
存在下、又はトルエン、キシレン等の不活性溶媒中で加
熱することにより目的物を製造することができる。本反
応は、任意の適当な温度、例えば１００℃〜１６０℃の
範囲から適宜選択して行えば良い。反応終了後、常法に
より目的物を含む反応系から目的物を単離し、必要に応
じて精製等を行うこともできる。

【００１３】製造方法２．

【化２９】〔式中、Ｒ¹ 、Ａｒ、Ｘ及び単一星印（＊）は前記に同
じ。〕一般式(I-1) で表されるピロリジン誘導体をハロゲン化
剤の存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に反応さ
せて一般式(VII) で表される化合物とし、該化合物(VI
I) と一般式(VI)で表される化合物とをルイス酸及び不
活性溶媒の存在下に反応させることにより、一般式(I-
2) で表されるピロリジン誘導体を製造することができ
る。

【００１４】２−１．一般式(I-1) →一般式(VII) 本反応は無溶媒又はベンゼン、トルエン、フルオロベン
ゼン、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、一般式(I-1)
で表されるピロリジン誘導体に対して約１当量から約１
０当量のチオニルクロリド、オキサリルクロリド、オキ
シ塩化リン等のハロゲン化剤を使用することにより製造
することができる。反応温度は、任意の適当な温度、例
えば０℃〜１００℃の範囲から適宜選択して行うことが
できる。反応終了後、常法により目的物を含む反応系か
ら目的物を単離し、必要に応じて精製等を行うこともで
きる。又、反応系から目的物を単離せずに、次の反応に
供することもできる。

【００１５】２−２．一般式(VII) →一般式(I-2) 一般式(VII) で表される化合物を不活性溶媒及びルイス
酸の存在下に一般式(I-2) で表されるピロリジン誘導体
を製造することができる。本反応は、反応剤である一般
式(VI)で表される化合物をそのまま不活性溶媒として使
用することもでき、又一般式(VII) で表される化合物に
対して、一般式(VI)で表される化合物を約１当量から約
１０当量の範囲の量と１，２−ジクロロエタン、二硫化
炭素、ニトロベンゼン等の不活性溶媒との混液中で反応
することもできる。本反応で使用するルイス酸として
は、例えば塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛等の
ルイス酸を例示することができ、その使用量は一般式(V
II) で表され化合物に対して約２当量から約６当量の範
囲から適宜選択して使用することができる。本反応の反
応温度は、任意の適当な温度、例えば０℃〜１２０℃の
範囲で行えば良い。反応終了後、常法により目的物を含
む反応系から目的物を単離し、必要に応じて精製等を行
うこともできる。

【００１６】製造方法３．

【化３０】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ａｒ、Ｘ及び単一星印（＊）は前
記に同じ。〕一般式(I-2) で表されるピロリジン誘導体を不活性溶媒
及びハロゲン化剤の存在下に反応することにより一般式
(IX)で表される化合物とし、該化合物(IX)を単離し、又
は単離せずして一般式(VIII)で表される化合物とを不活
性溶媒の存在下に反応させることにより、一般式(I-3)
で表されるピロリジン誘導体を製造することができる。

【００１７】３−１．一般式(I-2) →一般式(IX) 本反応で使用する不活性溶媒としては、例えば四塩化炭
素、酢酸、酢酸エチル、エーテル等の不活性溶媒を使用
することができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩
素、臭素、塩化スルフリル、臭化第二銅等のハロゲン化
剤を例示することができ、その使用量は一般式(I-2) で
表されるピロリジン誘導体に対して約１当量から約２当
量の範囲から選択して使用すれば良い。反応温度は、任
意の適当な温度、例えば０℃〜１００℃の範囲から選択
して行うことができる。反応終了後、常法により目的物
を含む反応系から目的物を単離し、必要に応じて精製等
を行うこともできる。又、反応系から目的物を単離せず
に、次の反応に供することもできる。３−２．一般式(IX)→一般式(I-3) 本反応で使用できる不活性溶媒としては、例えばエタノ
ール、イソプロパノール、ジオキサン、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル等の不活性溶媒を例示
することができる。一般式(VIII)で表される化合物の使
用量は一般式(IX)で表される化合物に対して１当量から
約３当量の範囲から選択して使用すれば良い。反応温度
は、任意の温度、例えば室温から１００℃の範囲から選
択して行えば良い。反応終了後、常法により目的物を含
む反応系から目的物を単離し、必要に応じて精製等を行
うこともできる。

【００１８】製造方法４．

【化３１】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ａｒ及び単一星印（＊）は前記に
同じ。〕一般式(I-3) で表されるピロリジン誘導体を加水分解反
応することにより、一般式(X) で表される化合物を製造
することができる。

【００１９】本反応は、臭化水素酸溶媒中約１当量〜約
１０当量のフェノールと反応させるか、又は臭化水素酢
酸溶液と反応させることにより行うことができ、反応温
度は通常約２０℃から１２０℃の範囲から選択して行う
ことができる。一般式(X) で表される化合物はピロリジ
ン環のＮＨの水素原子を修飾することにより、ＷＯ９６
２９３３０−Ａ１公報に記載の方法により抗精神病薬を
製造することができる。

【００２０】

【実施例】以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本
発明はこれらに限定されるものではない。実施例１．（Ｓ）−２−（１−トシルピロリジン−３−
イル）マロン酸ジエチルの製造。６３．７％水素化ナトリウム３．０３ｇをトルエン１８
０ｍｌに懸濁し、マロン酸ジエチル１２．２ｍｌをトル
エン２０ｍｌに溶かした溶液を氷冷下に該懸濁液に滴下
した。滴下後氷浴を取り除いて更に３０分間攪拌した
後、（Ｓ）−１−トシル−３−トシルオキシピロリジン
１５．８２ｇを加えた。反応混合物を１１時間攪拌下に
加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し反応混合物
を氷水中に注ぎ、１規定塩酸にて酸性とした後、酢酸エ
チルにより目的物を抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去
し、得られた油状物をシルカゲルカラムクロマト（メル
クシリカゲル６０、溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン１
／３）にて精製することにより（Ｓ）−２−（１−トシ
ルピロリジン−３−イル）マロン酸ジエチル１１．４２
ｇを得た。

【００２１】光学純度＞９９．０％ｅ．ｅ．（ＨＰＬ
Ｃ分析値）ｍ．ｐ．４０．５〜４１．０℃ 〔α〕_D ²⁵−５．２９（Ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.22-1.28(6H,m), 1.54-1.62(1H,
m), 1.98-2.05(1H,m),2.44(3H,s), 2.64-2.70(1H,m),3.
00(1H,dd,J=8.0Hz,J=10.2Hz), 3.10-3.16(1H ,m),3.18
(1H,d,J=10.0Hz),3.37-3.43(1H,m),3.52(1H,dd,J=7.7H
z,J=10.2Hz), 4.11-4.21(4H,m),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.
71(2H,d,J=8.1Hz).

【００２２】実施例２. （Ｓ）−２−（１−トシルピロ
リジン−３−イル）マロン酸の製造。（Ｓ）−２−（１−トシルピロリジン−３−イル）マロ
ン酸ジエチル１０．３７ｇ、９６％水酸化カリウム６．
３６ｇ、水１７ｍｌ及びエタノール１３０ｍｌの混合物
を１時間攪拌下に加熱還流した。反応終了後、室温まで
冷却し減圧下に溶媒留去し、残査に水を加えた。１規定
塩酸にて酸性とした後、目的物を酢酸エチルにより抽出
し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、残査にヘキサンと少
量のエーテルを加えることにより（Ｓ）−２−（１−ト
シルピロリジン−３−イル）マロン酸８．５２ｇを得
た。ｍ．ｐ．１６７．０〜１６９．０℃ 〔α〕_D ²⁵−５．７０（Ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.44-1.49(1H,m), 1.86-1.90(1H,
m), 2.35-2.40(1H,m),2.41(3H,s), 2.86-2.91(1H,m),3.
05-3.11(1H,m),3.14(1H,d,J=9.9Hz), 3.22-3.28(1H,m),
3.37-3.41(1H,m),7.44(2H,d,J=8.1Hz),7.66(2H,d,J=8.1
Hz), 12.87(2H,brs)

【００２３】実施例３．（Ｓ）−２−（トシルピロリジ
ン−３−イル）酢酸の製造。（Ｓ）−２−（１−トシルピロリジン−３−イル）マロ
ン酸７．８６ｇを油浴中１５０℃まで徐々に加熱し、炭
酸ガスの発泡が終了するまで１５０℃にて更に１０分間
攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し残査にヘキサン
を加えることにより（Ｓ）−２−（トシルピロリジン−
３−イル）酢酸６．６３ｇを得た。ｍ．ｐ．９４．０〜９５．０℃ 〔α〕_D ²⁵＋１６．２（Ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.44-1.53(1H,m), 1.99-2.07(1H,
m), 2.32-2.34(2H,m),2.44(3H,s), 2.42-2.49(1H,m),2.
92(1H,dd,J=7.3Hz,J=10.0Hz), 3.16-3.22(1H ,m),3.35-
3.40(1H,m), 3.50(1H,dd,J=7.3Hz,J=10.0Hz),7.33(2H,
d,J=8.1Hz), 7.71(2H,d,J=8.1Hz).

【００２４】実施例４．（Ｓ）−３−（ｐ−フルオロフ
ェナシル）−１−トシルピロリジンの製造。氷浴で冷却した塩化チオニル１５ｍｌ中に（Ｓ）−２−
（トシルピロリジン−３−イル）酢酸５．９５を少量づ
つ加え、室温にて１時間攪拌した。過剰の塩化チオニル
を減圧下留去し、クルードの（Ｓ）−２−（トシルピロ
リジン−３−イル）酢酸クロリドを得た。塩化アルミニ
ウム８．４０ｇ、フルオロベンゼン２０ｍｌの混合物中
に酸クロリドをフルオロベンゼン２５ｍｌに溶かした溶
液を室温にて滴下した。滴下終了後、反応混合物を２時
間攪拌下に加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却
し、次いで反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムに
より目的物を抽出し、２回水洗した。有機層を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、残査にヘキサ
ンを加えて結晶化させることにより（Ｓ）−３−（ｐ−
フルオロフェナシル）−１−トシルピロリジン７．３７
ｇを得た。ｍ．ｐ．１３７．０〜１３９．０℃ 光学純度＞９９．０％ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ分析値）〔α〕_D ²⁵−２６．８（Ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.48-1.59(1H,m), 2.04-2.12(1H,
m), 2.42(3H,s),2.62-2.67(1H,m), 2.83-2.97(2H,m),2.
98(1H,dd,J=6.7Hz,J=10.1Hz), 3.15-3.22(1H,m),3.39-
3.44(1H,m), 3.52(1H,dd,J=7.3Hz,J=10.1Hz),7.10-7.14
(2H,m), 7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.72(2H,m,J=8.1Hz), 7.8
8-7.92(2H,m).

【００２５】実施例５. （Ｒ）−２−アミノ−４−（４
−フルオロフェニル）−５−（１−トシルピロリジン−
３−イル）チアゾールの製造。（Ｓ）−３−（ｐ−フルオロフェナシル）−１−トシル
ピロリジン６．８７ｇを酢酸１２０ｍｌに溶解し、臭素
１．０ｍｌを酢酸１５ｍｌに溶かした溶液を室温にて滴
下した。滴下終了後、反応混合物を更に３０分間攪拌し
た後、減圧下に溶媒留去した。残査にチオ尿素１．５１
ｇ及びエタノール１３５ｍｌを加え、混合物を１５時間
攪拌下に加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し減
圧下に溶媒留去した。残査に水を加え、４規定水酸化ナ
トリウムにて中和した後、クロロホルムを加えた。水及
びクロロホルムに溶けない結晶析出物を濾取し、水及び
酢酸エチルにて洗浄することにより（Ｒ）−２−アミノ
−４−（４−フルオロフェニル）−５−（１−トシルピ
ロリジン−３−イル）チアゾール４．７０ｇを得た。光学純度＞９９．０％ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ分析値）ｍ．ｐ．２３７．５〜２４０．０℃ 〔α〕_D ²⁵＋９．０（Ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ₃）¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.60-1.66(1H,m), 2.10-2.14(1H,
m)，2.42(3H,s),2.96-3.00(1H,m), 3.10-3.16(1H,m),
3.22-3.26(1H,m),3.38-3.42(1H,m), 3.56-3.60(1H,m),
6.93(2H,brs),7.15-7.19(2H,m), 7.37-7.41(2H,m),7.45
(2H,d,J=8.1Hz), 7.71(2H,d,J=8.1Hz).

【００２６】実施例６. （Ｒ）−２−アミノ−４−（４
−フルオロフェニル）−５−（３−ピロリジル）チアゾ
ール・２臭化水素塩の製造。（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−
５−（１−トシルピロリジン−３−イル）チアゾール
３．９７ｇ、フェノール３．６４ｇ及び４７％臭化水素
酸８０ｍｌの混合物を２時間攪拌下加熱還流した。反応
終了後、室温まで反応液を冷却し、反応混合物に水及び
クロロホルムを加え、水層を更にクロロホルムにて２回
洗浄した。水層を減圧下に溶媒を留去し、残査にエーテ
ルと少量のエタノールを加えて結晶を析出させ、これを
濾取することにより（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（３−ピロリジル）チアゾール
・２臭化水素塩３．８８ｇを得た。ｍ．ｐ．２６４．０〜２６５．０℃ 〔α〕_D ²⁵＋１４．５（Ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.88-1.94(1H,m), 2.32-2.36(1H,
m), 3.02-3.05(1H,m),3.13-3.20(1H,m), 3.38-3.41(1H,
m), 3.54-3.63(2H,m),7.36-7.41(2H,m), 7.57-7.60(2H,
m), 8.86(1H,brs),9.04(1H,brs)

【００２７】

【発明の効果】本発明により光学活性なピロリジン誘導
体が簡便に製造でき、該化合物は抗精神病薬の製造中間
体として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者後藤誠大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬株式会社総合研究所内 (72)発明者吉田正徳大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬株式会社総合研究所内 (72)発明者中里篤郎東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者熊谷利仁東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者冨澤一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) 【化１】〔式中、ＲはCH₂COOH 、CH₂CO-Ar（式中、Ａｒは置換又
は非置換フェニル基を示す。）又は【化２】（式中、Ｒ²はアミノ基又はC_1-5アルキル基を示し、Ａ
ｒは前記に同じ。）を示し、Ｒ¹はC_1-6アルカンスルホ
ニル基、置換又は非置換ベンゼンスルホニル基を示し、
単一星印（＊）は不斉炭素原子を示す。〕で表される光
学活性なピロリジン誘導体又はその塩類。
【請求項２】一般式(I-1) 【化３】〔式中、Ｒ¹ はC_1-6アルカンスルホニル基、置換又は非
置換ベンゼンスルホニル基を示し、単一星印（＊）は不
斉炭素原子を示す。〕で表される請求項１記載の光学活
性なピロリジン誘導体又はその塩類。
【請求項３】絶対配置がＳである請求項２記載の光学
活性なピロリジン誘導体又はその塩類。
【請求項４】一般式(I-2) 【化４】〔式中、Ｒ¹ はC_1-6アルカンスルホニル基、置換又は非
置換ベンゼンスルホニル基を示し、Ａｒは置換又は非置
換フェニル基を示し、単一星印（＊）は不斉炭素原子を
示す。〕で表される請求項１記載の光学活性なピロリジ
ン誘導体。
【請求項５】絶対配置がＳである請求項４記載の光学
活性なピロリジン誘導体。
【請求項６】一般式(I-3) 【化５】〔式中、Ｒ¹ はC_1-6アルカンスルホニル基、置換又は非
置換ベンゼンスルホニル基を示し、Ｒ²はアミノ基又は
C_1-5アルキル基を示し、Ａｒは置換又は非置換フェニル
基を示し、単一星印（＊）は不斉炭素原子を示す。〕で
表される請求項１記載の光学活性なピロリジン誘導体又
はその塩類。
【請求項７】絶対配置がＲである請求項６記載の光学
活性なピロリジン誘導体又はその塩類。
【請求項８】一般式(V) 【化６】〔式中、Ｒ¹ はC_1-6アルカンスルホニル基、置換又は非
置換ベンゼンスルホニル基を示し、二重星印（＊＊）は
不斉炭素原子を示し、その絶対配置が単一星印（＊）を
印した不斉炭素原子の反対の絶対配置を示す。〕で表さ
れる化合物と一般式(IV) 【化７】 CH₂(COOR³)₂ (IV) 〔式中、Ｒ³は同一又は異なっても良いC_1-6アルキル基
を示す。〕で表されるマロン酸エステル類と反応させ、
一般式(III) 【化８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ³は前記に同じくし、単一星印（＊）
は不斉炭素原子を示す。〕で表される化合物とし、該化
合物(III) を単離し、又は単離せずして加水分解すし
て、一般式(II) 【化９】〔式中、Ｒ¹及び単一星印（＊）は前記に同じ。〕で表
される化合物とし、該化合物(II)を単離し、又は単離せ
ずして脱炭酸することを特徴とする一般式(I-1) 【化１０】〔式中、Ｒ¹ 及び＊は前記に同じ。〕で表される光学活
性なピロリジン誘導体又はその塩類の製造法。
【請求項９】一般式(I-1) 【化１１】〔式中、Ｒ¹ はC_1-6アルカンスルホニル基、置換又は非
置換ベンゼンスルホニル基を示し、単一星印（＊）は不
斉炭素原子を示す。〕で表される化合物をハロゲン化剤
の存在下にハロゲン化反応を行い、一般式(VII) 【化１２】〔式中、Ｒ¹ 及び単一星印（＊）は前記に同じくし、Ｘ
はハロゲン原子を示す。〕で表される化合物とし、該化
合物(VII) を単離し、又は単離せずして一般式(VI) 【化１３】 Ar-H (VI) 〔式中、Ａｒは置換又は非置換フェニル基を示す。〕で
表される化合物とルイス酸の存在下に反応させることを
特徴とする一般式(I-2) 【化１４】〔式中、Ｒ¹ 、Ａｒ及び単一星印（＊）は前記に同
じ。〕で表される光学活性なピロリジン誘導体又はその
塩類の製造法。
【請求項１０】一般式(I-2) 【化１５】〔式中、Ｒ¹ はC_1-6アルカンスルホニル基、置換又は非
置換ベンゼンスルホニル基を示し、Ａｒは置換又は非置
換フェニル基を示し、単一星印（＊）は不斉炭素原子を
示す。〕で表されるピロリジン誘導体をハロゲン化剤の
存在下にハロゲン化反応を行い、一般式(IX) 【化１６】〔式中、Ｒ¹ 、Ａｒ及び単一星印（＊）は前記に同じく
し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物と
し、該化合物(IX)を単離し、又は単離せずして一般式(V
III) 【化１７】〔式中、Ｒ²はアミノ基又はC_1-5アルキル基を示す。〕
で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式
(I-3) 【化１８】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ａｒ及び＊は前記に同じ。〕で表
される光学活性なピロリジン誘導体又はその塩類の製造
法。
【請求項１１】一般式(I-3) 【化１９】〔式中、Ｒ¹ はC_1-6アルカンスルホニル基、置換又は非
置換ベンゼンスルホニル基を示し、Ｒ²はアミノ基又は
C_1-5アルキル基を示し、Ａｒは置換又は非置換フェニル
基を示し、単一星印（＊）は不斉炭素原子を示す。〕で
表される光学活性なピロリジン誘導体を加水分解反応す
ることを特徴とする一般式(X) 【化２０】〔式中、Ｒ²、Ａｒ及び単一星印（＊）は前記に同
じ。〕で表される化合物又はその塩類の製造法。