JP2005154433A - アズラクトン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 医薬品等の中間体として有用なアズラクトン化合物の有利な製造方法を提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】

（式中、Ｐは水素原子、アルキル基等を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になって脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物またはその塩を、水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解することを特徴とする、一般式（II）：
【化２】

（式中、Ｍは水素原子、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを示し、Ｐおよび波線は前記と同意義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬、農薬などの中間体として有用な新規アズラクトン化合物およびその製造方法に関する。

一般式（II）：

（式中、Ｐは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはハロアルキル基を示し、Ｍ は水素原子、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを示す。）で表されるアズラクトン化合物は、医薬品、農薬などの有用な合成中間体であるピラゾールやインドールなどの各種複素環誘導体、または各種アミノ酸誘導体の共通の原料として有用である（例えば、非特許文献１および２参照）。

一般式（II）で表されるアズラクトン化合物の製造方法として、４−エトキシメチレン−２−フェニル−５（４Ｈ）−オキサゾロンを水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、４−ヒドロキシメチレン−２−フェニル−５（４Ｈ）−オキサゾロンを得る方法が知られている（非特許文献３参照）。
しかしながらこの方法では、アズラクトン環の２位が脂肪族基である原料化合物（例えば、４−エトキシメチレン−２−メチル−５（４Ｈ）−オキサゾロン等）を収率良く得ることが困難であるため、アズラクトン環の２位がフェニル基などの芳香族基に限定されるという制約があり、汎用性が高い方法とはいえない。

また別の方法として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−アルキル−２−オキサゾリン−５−オン類をエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて、４−ヒドロキシメチレン−２−アルキル−２−オキサゾリン−５−オン類を製造する方法が知られている（非特許文献４参照）。
しかしながらこの方法においても、Ｐがメチル基またはエチル基の場合はＭが水素原子の目的物は得られず、Ｐがベンジル基等でＭが水素原子であるアズラクトン化合物は得られているものの開環体などの副生成物が生じるため、有利な方法とはいえなかった。
"シンレット（Synlett）"，（米国），１９９９年，第１号，ｐ．１２０−１２２ "ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）"，（米国），２０００年，第６５巻，ｐ．６１３８−６１４１ "インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（International Journal of Peptide and Protein Research）"，（オランダ），１９９５年，第４５巻，ｐ．２６６−２７１ "インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Indian Journal of Chemistry）"，（インド），２０００年，第３９Ｂ巻，ｐ．６８８−６９３

本発明が解決しようとする課題は、医薬品等の中間体として有用な一般式（II）で表される新規なアズラクトン化合物およびその有利な製造方法を提供することである。

本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、公知化合物である後掲の一般式（Ｉ）で表されるアズラクトン化合物を、水酸化アルカリ金属の水溶液と反応させたところ、驚くべきことに、緩和な条件で一般式（II）で表されるアズラクトン化合物が高収率で得られることを見出した。また、当該方法を応用することにより、後掲の一般式（II’）で表される新規なアズラクトン化合物を合成することに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。

（１）一般式（Ｉ）：

（式中、Ｐは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはハロアルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になって脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）またはその塩を、水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解することを特徴とする、一般式（II）：

（式中、Ｍは水素原子、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを示し、Ｐおよび波線は前記と同意義を示す。）で表される化合物の製造方法。
（２）Ｐがメチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−トリル基またはｐ−クロロフェニル基である、上記（１）記載の製造方法。
（３）Ｍがナトリウムまたはカリウムである、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）アルコール系溶媒以外の溶媒中で行う、上記（１）〜（３）のいずれか一に記載の製造方法。
（５）水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種である、上記（１）記載の製造方法。
（６）水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種である、上記（１）〜（３）のいずれか一に記載の製造方法。

（７）一般式（II’）：

（式中、Ｐ^１はアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはハロアルキル基を示し、Ｍ^１はナトリウム、カリウムまたはリチウムを示し、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物。
（８）Ｐ^１がメチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−トリル基またはｐ−クロロフェニル基である、上記（７）に記載の化合物。
（９）Ｍ^１がナトリウムまたはカリウムである、上記（７）または（８）記載の化合物。
（１０）無水結晶である、上記（７）〜（９）のいずれか一に記載の化合物。

本発明は、医薬品、農薬などの有用な合成中間体である一般式（II）で表される化合物を有利に製造する方法を提供する。

以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明に使用される記号の定義は、以下のとおりである。

Ｐ、Ｐ^１、Ｒ^１およびＲ^２における「アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜７である、直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ラウリル基などが挙げられる。中でも、メチル基、エチル基が好ましい。

Ｐにおける「置換基を有していてもよいアリール基」とは、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基であり、当該アリール基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル基などが挙げられ、中でもフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−トリル基等が好ましい。

Ｐ^１における「置換基を有するアリール基」とは、上記置換基を有する、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基である。置換基を有するアリール基の具体例としては、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル基などが挙げられ、中でもｐ−クロロフェニル基、ｐ−トリル基が好ましい。

ＰおよびＰ^１における「アルケニル基」とは、炭素数が好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜７である、直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、アリル基、ホモアリル基、オレイル基、β−スチリル基などが挙げられ、中でもビニル基、アリル基、β−スチリル基が好ましい。

ＰおよびＰ^１における「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、アリール部が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基であり、アルキル部が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３の炭素数を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるアラルキル基を示す。当該アラルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）などが挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、ベンジル基が好ましい。

ＰおよびＰ^１における「ハロアルキル基」とは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）が１または２以上置換した、炭素数が好ましくは１〜５、より好ましくは１〜３の直鎖または分岐鎖状アルキル基であり、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロメチル基などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基である。

Ｒ^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「脂肪族複素環」とは、炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい、５〜６員の脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。

Ｐはアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましく、メチル基、エチル基またはベンジル基がより好ましい。

Ｒ^１およびＲ^２のアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい脂肪族複素環としてはモルホリンまたはピペリジンが好ましい。

Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムが好ましく、ナトリウムまたはカリウムがより好ましい。

Ｍ^１はナトリウム、カリウムまたはリチウムが好ましく、ナトリウムまたはカリウムがより好ましい。

本発明の製造方法は、化合物（Ｉ）を、水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解して、化合物（II）を得る方法である。詳細には、例えば溶媒中において、化合物（Ｉ）に水酸化アルカリ金属、好ましくはその水溶液を添加することにより行うことができるが、添加順序はこの逆または同時であってもよい。

本発明の製造方法においては、水酸化アルカリ金属を使用することにより、緩和な条件で、高収率に化合物（II）が合成できるので有利である。

また、本発明は、製造される化合物（II）のＰがメチルまたはエチルである場合においても、Ｍがナトリウム等のアルカリ金属の場合は、安定な塩として単離可能であるため応用範囲が広く、有用な方法である。

本発明に使用される水酸化アルカリ金属としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびそれらの混合物等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。水酸化アルカリ金属は、固体状態で用いてもよいが、水溶液として用いるのが好ましく、その場合の濃度は０．１Ｎ〜８Ｎの範囲である。

水酸化アルカリ金属の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常０．９〜１．８当量、好ましくは１〜１．３当量である。

本発明で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、水、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチルなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、水とアセトニトリル、アセトン等の水と混和する有機溶媒との混合溶媒がより好ましく、中でもアセトニトリルおよび水の混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常３〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。なお、水酸化アルカリ金属水溶液を用いる場合は、当該水の量は、溶媒の使用量に含まれる。
なお、アルコール系溶媒（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなど）を用いた場合、化合物（Ｉ）のアズラクトン環の開環などの副反応が起こる傾向があるため、アルコール系溶媒を用いることは好ましくない。

反応温度は、通常０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは０〜３０℃）の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常６０分〜一晩（好ましくは２時間〜２０時間）で終了する。

反応終了後、化合物（II）は、アルカリ金属塩の形態（Ｍ＝アルカリ金属）で存在している。したがって、化合物（II）のフリー体（Ｍ＝水素原子）を単離する場合は、反応混合物に酸（例えば、塩酸、硫酸等）を加え、ｐＨを３〜５にした後、通常の単離精製法、例えば、反応混合物を濃縮するかまたは晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（II）のフリー体を単離することができるが、これらに限定されない。
アルカリ金属塩の形態で単離する場合は、通常の単離精製法、例えば、反応混合物を濃縮するかまたは上記晶析溶媒を加えて晶析させることにより、化合物（II）のアルカリ金属塩の形態を単離することができるが、これらに限定されない。

化合物（II）のアルカリ金属塩の形態は水和物を形成しやすいため、高温乾燥または有機溶媒中での高温スラリー洗浄等で乾燥し、無水結晶とするのが好ましい。

原料である化合物（Ｉ）は、公知の方法により製造することができる。
例えば、後掲の参考例１〜３のように、一般式：ＰＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ（式中、Ｐは前記と同意義を示す。）で表されるＮ−アシルグリシンと一般式：Ｒ^１Ｒ^２ＮＣＨＯ（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表されるホルムアミドとオキシ塩化リンとを反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる（Ind. J. Chem., 39B, 688−693（2000）参照）。
また、後掲の参考例４のように、一般式：ＰＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ（式中、Ｐは前記と同意義を示す。）で表されるＮ−アシルグリシンと一般式：Ｒ^１Ｒ^２ＮＣＨ（ＯＭｅ）_２（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表されるホルムアミドジメチルアセタールを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる（J. Heterocyclic Chem., 34, 247(1997)参照）。

本発明において製造される化合物（II）は、例えば、上記特許文献１または２に記載の方法により、インドール誘導体、ピラソール誘導体、アミノ酸誘導体に導くことができる。

本発明において製造される化合物（II）の一部である、すなわち化合物（II’）は、新規化合物であり、医薬品、農薬などの新規合成中間体として有用である。

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

参考例１
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−メチル−５−オキサゾリノン
Ｎ−アセチルグリシン（２０．０ｇ，１７１ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（６７．０ｇ，４３７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３．０ｇ，４５１ｍｍｏｌ）を氷浴中で加え、４５℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、２８％アンモニア水（１５０ｍｌ）中に１０℃以下を保ちながら滴下した。氷浴下１時間攪拌して析出物を濾集し、得られた結晶を水、エタノールで順次洗浄した後、乾燥し、表題化合物の結晶（２０．２ｇ，１３１ｍｍｏｌ）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃) δ:2.21(3H, s), 3.18(3H, m), 3.47(3H, s), 6.96(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]+ 155.2

参考例２
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン
フェナセツル酸（１０．０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）にクロロホルム（３０．０ｍｌ）、オキシ塩化リン（２０．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を氷浴中で加え、４５℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、２８％アンモニア水（６５ｍｌ）中に１０℃以下を保ちながら滴下した。クロロホルムにて抽出し、有機層を水と飽和食塩水にて洗浄後、濃縮乾固した。濃縮物をイソプロピルアルコールにて洗浄して、析出物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄後、乾燥して、表題化合物の結晶（９．９０ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃) δ:3.17(3H, s), 3.48(3H, m), 3.83(2H, s), 6.97(1H, s), 7.23-7.36(5H, m)
MS(ESI) m/z [MH]+ 231.5

参考例３
２−メチル−４−（モルホリノメチレン）−５−オキサゾリノン
Ｎ−アセチルグリシン（０．５０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（９９５μｌ，１０．７ｍｍｏｌ）とＮ−ホルミルモルホリン（１．２３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で加え、４５℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、２８％アンモニア水（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）中に１０℃以下を保ちながら滴下した。氷浴下１時間攪拌して析出物を濾集し、得られた結晶を水、エタノールで順次洗浄した後、乾燥し、表題化合物の結晶（０．５２ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃) δ:2.21(3H, s), 3.47(2H, br), 3.79(4H, t, J=4.8Hz), 4.27(2H, s), 6.92(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]+ 196.9

参考例４
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン
フェナセツル酸（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）にトルエン（１０．０ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。析出物を濾去して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６８ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、濃縮乾固させた。濃縮物にイソプロピルアルコールを加え、晶析し、析出物を濾過した。イソプロピルアルコールで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物の結晶（０．７８ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を得た。

実施例１
４−ヒドロキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノン ナトリウム塩・無水物
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−メチル−５−オキサゾリノン（４．００ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて一晩攪拌させた。水を留去してアセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、６１℃で７１時間攪拌した。析出物を濾過し、アセトニトリルで洗浄後、８０℃で減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶（３．６５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）として得た。

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:2.00(3H, s), 8.67(3H, s)
MS(API-ES) m/z [MH]+ 126.1

実施例２
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾリノン ナトリウム塩・一水和物
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン（１０．８ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１２０ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５３ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて一晩攪拌させた。アセトニトリルを留去して、氷冷下で晶析させた。析出物を濾過して減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶（５．９９ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）として得た。熱分析装置（理学電機製、ＴＡＳ−２００）にて示差走査熱量（ＤＳＣ）および熱重量（ＴＧ）を測定した。１２１．４℃に吸熱ピークを示し、１１６．１〜１２６．９℃で重量減少が観察された。チャートを図１に示す。

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:3.66(2H, s), 7.22-7.32(5H, m), 8.71(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]- 202.1

実施例３
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾリノン ナトリウム塩・無水物
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン（１．００ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて一晩攪拌させた。反応液を濃縮乾固して、アセトニトリル（５ｍｌ）を加えて析出物を濾過し、１００℃で２時間乾燥させ、表題化合物を白色結晶（０．９０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）として得た。熱分析装置にてＤＳＣおよびＴＧを測定した。２２０℃まで吸熱ピークおよび明確な重量変化は観察されなかった。チャートを図２に示す。

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:3.66(2H, s), 7.22-7.32(5H, m), 8.71(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]- 202.1

実施例４
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾリノン
４−Ｎ，Ｎ’-ジメチルアミノメチレン−２−ベンジルー５−オキサゾリン（３５０ｍｇ，６．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９２ｍｌ）を氷冷下で加えて室温で一晩攪拌させた。反応液を濃縮してアセトニトリルを留去し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、氷冷下で１Ｎ塩酸にてｐＨ４に中和した。析出物を濾過して、水で洗浄し、減圧乾燥させて、表題化合物を結晶（１．０３ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）として得た。

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:3.92(2H, s), 7.29-7.38(5H, m), 7.68(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]- 202.3

実施例５
２−トリル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾリノン ナトリウム塩
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−メチル−５−オキサゾリノンの代わりに、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−トリル−５−オキサゾリノンを用いること以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:2.32(3H, s), 7.21(2H, d, J=8.2Hz), 7.63(2H, d, J=8.2Hz), 8.88(1H, s)

比較例１
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ベンジル−５−オキサゾリン（２４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて、室温下２時間攪拌した。溶媒を留去して水を加え、２Ｎ塩酸にて中和した。反応終了後および中和後に、ＨＰＬＣ，ＭＳ分析したところ、開環体であるエチル ２−フェニルアセチルアミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオネートであった。

本発明により得られる化合物（II）は、インドール誘導体や生物的学活性を有するアミノ酸誘導体の合成原料となり得るため（非特許文献１および２参照）、医薬、農薬などの合成中間体として有用である。

実施例２の化合物の熱分析（ＤＳＣおよびＴＧ）の結果を示すチャートである。 実施例３の化合物の熱分析（ＤＳＣおよびＴＧ）の結果を示すチャートである。

Claims (10)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   
   
   （式中、Ｐは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはハロアルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になって脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物またはその塩を、水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解することを特徴とする、一般式（II）：
   

   

   
   
   （式中、Ｍは水素原子、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを示し、Ｐおよび波線は前記と同意義を示す。）で表される化合物の製造方法。
2. Ｐがメチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−トリル基またはｐ−クロロフェニル基である、請求項１記載の製造方法。
3. Ｍがナトリウムまたはカリウムである、請求項１または２記載の製造方法。
4. アルコール系溶媒以外の溶媒中で行う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１記載の製造方法。
6. 水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
7. 一般式（II’）：
   

   

   
   
   （式中、Ｐ^１はアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはハロアルキル基を示し、Ｍ^１はナトリウム、カリウムまたはリチウムを示し、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物。
8. Ｐ^１がメチル基、エチル基、ベンジル基、ｐ−トリル基またはｐ−クロロフェニル基である、請求項７記載の化合物。
9. Ｍ^１がナトリウムまたはカリウムである、請求項７または８記載の化合物。
10. 無水結晶である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。

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