PL164427B1 - Sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych PL PL

Info

Publication number
PL164427B1
PL164427B1 PL90285113A PL28511390A PL164427B1 PL 164427 B1 PL164427 B1 PL 164427B1 PL 90285113 A PL90285113 A PL 90285113A PL 28511390 A PL28511390 A PL 28511390A PL 164427 B1 PL164427 B1 PL 164427B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
PL90285113A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285113A1 (en
Inventor
Banavara L Myleri
William J Zembrowski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL285113A1 publication Critical patent/PL285113A1/xx
Publication of PL164427B1 publication Critical patent/PL164427B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwa rz a n ia kwasów oksoftalazy- nylooctowych o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja niezaleznie grupe CH lub atom azotu. Z oznacza atom azotu lub grupe o wzorze CR6. A oznacza wiazanie kowalencyjne lub grupe C=O , R1 oznacza grupe C 1-C6 alkilowa, R3 i R4, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe trifluorome- tylowa gru p e C1-C4alkilowa, C1-C4alkoksylowa, C1-C4 alkilotiolowa, C1-C4 alkilosulfinylowa, C1-C4 alkilosul- fonylowa lub grupe nitrowa albo R3 i R4 tworza razem grupe C 1-C4 alkanodioksylowa, a R5 i R6, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bro- mu, grupe trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, C1-C4 alkilowa. C 1-C4 alkoksylowa, C 1-C4 alkilotiolowa, C 1-C4 alkilosulfi nylowa, C1-C4 alkilosulfonylowa, trifluoro- metylotlolowa, trifluorometoksylowa lub trifluoroace- tylowa, z tym, ze j esli X lub Y oznacza atom azotu, to R3 i R4. takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe trifluorometylowa lub grupe C1-C4 alkilowa, zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym W oznacza grupe -CN lub grupe o wzorze 3, a X, Y, A, R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Z i R 3 maja wyzej podane znaczenie. B oznacza atom fluoru, chloru, bro- mu lub j odu, grupe SCN lub grupe o wzorze OSO2R7, w którym R oznacza grupe C1-C4 alkilowa, fenylowa, metylofenylowa, nitrofenylowa lub bromofenylowa, w obecnosci siarkowodoru, pod warunkiem, ze jesli W oznacza grupe CN, to reakcje przeprowadza sie w obe- cnosci aminy trzeciorzedowej Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych i ich analogów. Te ostatnie związki są inhibitorami reduktazy aldozowej i są użyteczne w zapobieganiu lub łagodzeniu przewlekłych powikłań towarzyszących cukrzycy.
Inhibitory reduktazy aldozowej, które można wytwarzać sposobem według wynalzku, ujawniono w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr nr EP 295 051 i EP 222 576. Przeprowadzane reakcje ilustrują odpowiednio schematy 2 i 3. Podobnie nitryle, które są używane jako związki wyjściowe w sposobie według wynalazku, ujawniono w opublikowanym europejskim zgłoszenia patentowym nr 0 295 051.
Znane sposoby polegają na zastosowaniu takich samych jak w sposobie według wynalazku związków wyjściowych, a mianowicie niepodstawionego kwasu oksoftalazynylooctowego i chlorku orto- nitrofenylu. Oba jednak wymagają przeprowadzenia czteroetapowej reakcji.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają niezależnie grupę CH lub atom azotu, Z oznacza atom azotu lub grupę o wzorze CR6, A oznacza wiązanie kowalencyjne lub grupę C=O, R1 oznacza grupę C1-C6 alkilową, r3 i r4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, grupę C1-C4 alkilową, C1- C^Okoksylową C1-C4 alkilotiolową, C1-C4 alkilosulfinylową, C1-C4 alkilosulfonylową, lub grupę nitrową, albo r3 i r4 tworzą razem grupę C1-C4 alkanodioksylową, a r5 i r6, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, C1-C4 alkilotiolową, C1-C4 alkilosulfinylową, C1-C4 alkilosulfonylową, trifluorometylotiolową, trifluorometoksylową lub trifluoroacetylową, z tym, że jeśli X lub Y oznacza atom azotu, to R3 i r4, takie
164 427 same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę trifluorometylową lub grupę C1-C4 alkilową, polegający na reakcji związku o wzorze 2, w którym W oznacza grupę -CN lub grupę o wzorze 3 a X, Y, A, R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 4, w którym Z i R5 mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę SCN, grupę o wzorze OSO2R7, w którym R7 oznacza grupę C1-C4 alkilową, fenylową, metylofenylową, nitrofenylową lub bromofenylową, w obecności siarkowodoru, pod warunkiem, że jeśli W oznacza grupę CN, to reakcję przeprowadza się w obecności aminy trzeciorzędowej.
Jeśli podstawniki r3 i R4 mają inne znaczenie niż grupa trifluorometylową lub C1-C4 alkilowa, to nie mogą być bezpośrednio związane lub przylegać do X lub Y, jeżeli oznaczają one atomy azotu.
W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku, reakcję przeprowadza się również w obecności aminy trzeciorzędowej, jeśli W oznacza grupę o wzorze 3.
Jeżeli A we wzorze 1 oznacza wiązanie kowalencyjne, to związek o wzorze 1 odpowiada wzorowi 5, w którym X i Y oznaczają niezależnie grupę CH lub atom azotu, Z oznacza atom azotu lub grupę o wzorze CR6, R1 może oznaczać grupę C1-C4 alkilową np. etylową, r3 i r4, takie same lub różne, mogą oznaczać atom wodoru, grupę trifluorometylową lub C1-C4 alkilową, r5 i r6, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, C1-C4 alkilosulfonylową, trifluorometylotiolową, trifluorometoksylową lub trifluoroacetylową, z tym, że obydwa X i Y nie oznaczają jednocześnie grupy CH.
Kompozycje do hamowania aktywności reduktazy aldozowej zawierają związek o wzorze 5 w ilościach skutecznie hamujących aktywność reduktazy aldozowej, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Sposób według wynalazku jest korzystniejszy od znanych sposobów, ponieważ reakcja przebiega (ze związku o wzorze 2a - prekursora) w dwóch jedynie etapach. Zilustrowano go na schemacie 1. W celu wytworzenia związku o wzorze 1 sposobem według wynalazku przeprowadza się reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 4. Zwykle reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku polarnym. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują sulfolan /1,1-dwutlenek etrahydrotiofenu, pirydynę, etery dialkilowe glikolu dietylenowego /np. eter dietylowy glikolu dietylowego/, N- metylpirolidon i ich mieszaniny. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dimetyloformamid. Temperatura reakcji pozostaje ogólnie w granicach od około 110°C do około 180°C, korzystne jest, jeśli jest temperatura wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Ciśnienie reakcji nie ma krytycznego znaczenia. Ogólnie, ciśnienie pozostawać będzie w zakresie od około 490 hPa do około 1960 hPa, i korzystnie będzie jeśli będzie ciśnieniem otoczenia /tj. około 980 hPa/. Związek o wzorze 2, jeśli W oznacza grupę CN, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4 w obecności aminy trzeciorzędowej. Odpowiednią aminą trzeciorzędową są tri /C2-C6 alkiloaminy, np. trietyloamina.
W celu wytworzenia związku o wzorze 6 poddaje się hydrolizie w wodnym roztworze zasady związek o wzorze 1. Jeśli R1 oznacza trzeciorzędową grupę butylową, to hydroliza do związku o wzorze 6 jest łatwiejsza do przeprowadzenia w stężonym kwasie sirkowym lub kwasie trifluorooctowym.
Związek o wzorze 2, w którym W oznacza grupę cyjanową, można otrzymać przez reakcję, w obecności zasady, w związku o wzorze 2a ze związkiem o wzorze L-CH2CN, w którym L oznacza atom chloru lub bromu, grupę OSO2/C1-C4 alkilową/ lub OSO2 arylową, w której grupa, arylową jest grupa fenylowa lub naftylowa ewentualnie podstawiona grupą C1-C4 alkilową, atomem chlorowca lub grupą nitrową. Przykłady odpowiednich zasad obejmują wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek sodowy, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasowy, wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy i alkoholany metali alkalicznych, takie jak trzeciorzędowy butanolan potasowy i metanolan sodowy. Reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalniku, który jest obojętny w warunkach reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są objętne rozpuszczalniki, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, aceton i digli., czyli eter 2-metoksyetylowy. Reakcję przeprowadza się zwykle w temperaturze pomiędzy około 0°C, a około 100°C. Korzystnie, temperatura reakcji jest w zakresie pomiędzy około 40°C do 60°C.
164 427
Związek o wzorze 2, w którym W oznacza grupę C/S/NH2, można otrzymać przez reakcję związku o wzorze 2, w którym W oznacza grupę CN, z siarkowodorem, w obecności amin trzeciorzędowych, takich jak tri/C2-Cć/alkiloaminy, np. metyloaminy, w obecności rozpuszczalnika, takiego jak pirydyna lub dimetyloformamid. Korzystnie, reakcję przeprowadza się w dimetyloformamidzie. Zwykle reakcję przeprowadza się w temperaturze pomiędzy temperaturą otoczenia a około 100°C. Korzystna jest temperatura reakcji pomiędzy 40 a 60°C
Nowe związki o wzorze 6 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej w zapobieganiu i łagodzeniu przewlekłych powikłań towarzyszących cukrzycy jak zaćma cukrzycowa, choroby siatkówki, nerek i neuropatia. Związek można podawać osobom potrzebującym leczenia różnymi konwencjonalnymi drogami obejmującymi podawanie doustne, dootrzewnowe i miejscowe. Ogólnie, związki te podawać się będzie doustnie lub dootrzewnowo w dawkach pomiędzy 0,5 a 25 mg/kg wagi ciała/ dzień, korzystnie od około 1,0 do 10 mg/kg. Jednak, niektóre warianty dawek będą musiały być ustalone zależnie od stanu leczonej osoby. Związek można podawać sam lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, w pojedynczych lub wielokrotnych dawkach. Kompozycje farmaceutyczne tworzone przez połączenie nowego związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszzalnych soli i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników podawać można w różnych formach, takich jak tabletki, proszki, pastylki romboidalnego kształtu, syropy i roztwory iniekcyjne.
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można także wykorzystywać w leczeniu zaćmy cukrzycowej przez podawanie miejscowe. Preparat oczny będzie zawierał związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w stężeniu od około 0,01 do około 1% wagowych, korzystnie od około 0,05 do około 0,5% wagowego, w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze, zawiesinie lub maści. Niektóre warianty dawek będą musiały być ustalone zależnie od poszczególnych, wykorzystywanych związków i stanu leczonej osoby.
Aktywność związków o wzorze 5 jako czynników kontrolujących przewlekłe powikłania towarzyszące cukrzycy określić można licznymi standardowymi testami biologicznymi lub farmakologicznymi. Odpowiednie testy obejmują (1) pomiar ich zdolności do hamowania aktywności enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej (2) pomiar ich zdolności do zmniejszania lub hamowania akumulacji sorbitalu w nerwie kulszowym i soczewce szczurów, którym podawane streptozocynę, tj. szczurów z cukrzycą (3) pomiar ich zdolności do odwracania już podwyższonego poziomu sorbitolu w nerwie kulszowym i soczewce szczurów z cukrzycą, chronicznie indukowanych streptozocyną (4) pomiar ich zdolności do zapobiegania lub hamowania tworzenia galaktytolu w soczewce szczurów z ostrą galaktozemią (5) pomiar ich zdolności do powstrzymywania tworzenia zaćmy i zmniejszania silnego zmętnienia soczewki u szczurów z chroniczną galaktozemią (6) pomiar ich zdolności do zapobiegania akumulacji sorbitolu i tworzenia zaćmy w izolowanych soczewkach szczura inkubowanych z glukozą i (7) pomiar ich zdolności do zmniejszania już podwyższonego poziomu sorbitolu w izolowanych soczewkach szczura inkubowanych z glukozą.
Następujące przykłady ilustrują sposoby według wynalazku. Wszystkie temperatury topnienia podano bez poprawek.
Przykład I. 3-Tioacetamido-4-oksoftalazyn-1-yloocyan etylu.
Do roztworu 3-cyjanometylo-4-oksoftalazyn-1-ylooctan etylu /54,2 g/ w dimetyloformamidzie /200 ml/ zawierającego metyloaminę /1 ml/, utrzymywanego w temperaturze 60°C, wprowadzano przez bełkotki siarkowodór. Po 15 minutach przerwano wprowadzania siarkowodoru, a ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie wylano powoli do wody z lodem /2000 ml/. Ziarnisty gęsty osad odsączono, przemywano wodą/2 x 200 ml/, a następnie suszono na powietrzu w celu otrzymania związku tytułowego /wydajność 57,8 g/, temperatura topnienia 149-151°C/.
Przykład II. 3-/5-Trifluorometylobenzotiazol-2- ilometylo/-4-okso-3-H-ftalazyn-1ylooctan etylu.
Sposób A. Do roztworu 3-cyjanometylo-4-oksoftalazyn-1-ylooctanu etylu /10,84 g/ i katalitycznej ilości metyloaminy /0,2 g/ w dimetyloformamidzie, utrzymywano w temperaturze 50-55°C, wprowadzano przez 15 minut za pomocą bełkotki siarkowodór. Po zakończeniu
164 427 wprowadzania siarkowodoru reakcję kontynuowano przez 3 godziny. Na tym etapie, roztwór ponownie nasycano siarkowodorem i do mieszaniny reakcyjnej dodano trójfluorek 4-chloro-3nitrobenzenu. Mieszanina reakcyjna natychmiast zmieniała kolor na jasno pomarańczowy, następnie ogrzewano ją do temperatury 140°C przez 2,5 godziny. Roztwór oziębiano do temperatury pokojowej a następnie dodawano kroplami do mieszaniny wody z lodem i etanolu /800 ml 4:1/. pH uwodnionego etanolu doprowadzano do około 2,0 kilkoma kroplami 6N kwasu solnego. Powstały granulat sączono, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny etanol-chlorek metylenu w stosunku 3:1 /50 ml/. Powstałą substancję stałą oddzielono przez sączenie, a następnie suszono na powietrzu w celu otrzymania związku tytułowego /wydajność 12,2 g/. Roztwór macierzysty zawierał dodatkową ilość /oznaczenie analityczne, około 1,0 g/ związku tytułowego.
Sposób B. Do roztworu 3-tioacetamido-4-oksoftalazyn-1-ylooctanu etylu /6,1 g/ w dimetyloformamidzie /30 ml/ nasyconego siarkowodorem dodano trójfluorek 4-chloro-3-nitrobenzenu /4,5 g/ i powstały roztwór ogrzewano powoli do tempratury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po osiągnięciu temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez roztwór przepuszczano słaby strumień siarkowodoru i stan wrzenia utrzymywano pod chłodnicą zwrotną prze 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiano i wylano do wody z lodem /500 ml/. Powstałą gumę wyodrębniono przez dekantację i następnie ucierano na proszek z etanolem /75 ml/. Jasno żółty granulat sączono, zbierano osad i krystalizowano z etanolu /200 ml/ w celu otrzymania związku tytułowego /wydajność 4,1 g/. W podobny sposób otrzymano 3-/7-chlorobenzotiazol-2- ilometylo/-4-okso-3-H-ftalazyn-1-ylooctan etylu, temperatura topnienia 119°C i 3-/5-chloro-7-fluorobenzotiazol-2-ilometylo/-4-okso-3-H-ftalazyn-1-ylooctan etylu, temperatura topnienia 202204°C, stosując odpowiednio 2,3-dichloronitrobenzen i 2,5-chloro- 3-fluoronitrobenzen zamiast trójfluorku 4-chloro-3-nitrobenzenu.
Przykład III.
I. 1H-Indazol-3-ilooctan metylu. Roztwór kwasu 1H-indazolo-3- octowego/1,0 g/ otrzymanego według J.Am.Chem.Socj,79, 5245 /1957/ w metanolu /30 ml/ zawierający 5 kropel stężonego kwasu siarkowego utrzymywano w stanie wrzenia przez 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono do małej objętości i przemyto octanem etylu /20 ml/. Warstwę organiczną przemyto wodą /2 x 10 ml/ i następnie roztworem wodorowęglanu sodu /10 ml, 10%/. Warstwę octanu etylu oddzielono i następnie suszono w celu otrzymania związku tytułowego /wydajność 0,8 g/, temperatura topnienia 146°C/.
Ii. /1-Cyjanometylo/-1-H-indazo1-3-ilooctan metylu. Do roztworu 1-H-indazo1-3-ilooctanu metylu 1,9 g/ w dimetyloformamidzie /4 ml/ dodano wodorek sodu /0,58 g, 50% wagowych zdyspergowanych w oleju/ i mieszninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano chloroacetonitryl /1,9 g/ rozpuszczony w dimetyloformamidzie /2 ml/ i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin. Następnie mieszaninę wlano do wody z lodem /20 ml/, pH doprowadzono do około 3 przez dodanie wystarczająco rozcieńczonego HC1, powstały osad oddzielono i suszono na powietrzu /wydajność 1,87 g/, temperatura topnienia 128 - 134°C.
Przykład IV. Kwas 3-/7-chlorobenzotiazo1-2-ilometylo//4- okso-3-H-ftalazyn-1-ylooctowy.
Do roztworu 3-/7-chlorobenzotiazo--2-ilometylo/-4-okso-3-H- ftalazyn-bylooctanu etylu /800 g/ w mieszaninie etanolu i tetrahydrofuranu w stosunku 2:1 /30 ml/ dodano 3 ml 1% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozcieńczono wodą /10 ml/. Po doprowadzeniu pH roztworu do około 2 wystarczającą ilością 10% HCl otrzymano biały osad. Osad oddzielono przez odsączenie, suszono na powietrzu a następnie krystalizowano z chlorku metylenu /10 ml/ w celu otrzymania związku tytułowego /wydajność 273 mg/, temperatura topnienia 168°C.
Podobnie, 3-/5-chloro-7-fluorobenzotiazo--2-ilometylo/-4-okso-3- H-ftalazynylooctan etylu zhydrolizowano do kwasu 3-/5-chloro-7- fluOΓobenzotiazo--2-ilometylo/-4-okso-3-H-ftalazyn-bylooctowego /temperatura topnienia 207-207,5°C/.
Przykład V.
164 427
I. Ester IlIrz-butylowy kwasu 3-oksopirydo [3,2-c] i 3-okso- pirydo- [2,3-c]-furan-1-ylidenooctowego.
Mieszaninę dostępnych w handlu bezwodnika 2,3-pirydynodikarboksylowego /29,8 g/, fosforanu /IIIrz.- butoksykarbonylometyleno/trifenylu /75,2 g/ i chlorku metylenu /1000 ml/ mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /2,0 kg/. Po ostrożnej elucji roztworem chlorku metylenu w octanie etylu /49:1/ i kontroli frakcji po elucji poprzez chromatografię Cienkowarstwową- wyizolowano 2 produkty. Mniej polarny produkt oznaczony A zidentyfikowano jako mieszaninę /1:1/ estru III rz. butylowego kwasu E lub Z 3-oksopirydo [2,3-c]-furan-1-ylidynooctowego ’H NMR /CDCh, 250 MHz/ 1,5 /s, 9H/, 6,1 /s, 1H/, 7,8 /dd, J = 6Hz, 1H, 8,40 /dd, J1=6Hz, 1H/, 9,1 /dd, J1=6H, J2 = 1 H, 1H/ i ester III- rz.-butylowy kwasu E 3-oksopirydo [3,2-c]-furano-1- ylidynooctowego ’H-NMR /CDCh, 250 MHz/ 1,5 /s, 9H/, 6,2 /s. 1H/, 7,9 /dd, J=6Hz, 1 H/, 9,0 /dd, J=6Hz, 1 H/, 9,2 /d, J=12Hz, 1H/.
Bardziej polarny produkt oznaczony B zidentyfikowano jako mieszaninę /około 1:10/ estru III rz.butylowego kwasu E 3- oksopirydo [3,2-c] - furano-1-ylidynooctowego i ester III rz. butylowego kwasu E lub Z 3-oksopirydo [2,3-c] - furano-1- ylidynooctowego. Mniej polarnego produktu A nie rozdzielono na czyste składniki. Bardziej polarny produkt B ponownie poddano chromatografii na żelu krzemioknowym /500 g/ i eluowano roztworem chlorku metylenu w octanie etylu /9:1/. Odparowanie pierwszych frakcji pozwoliło uzyskać czysty ester III rz.butylowy kwasu E 3- oksopirydo [3,2-c] - furano-1-ylidynooctowego /1,8 g, temperatura topnienia 113-114°C/. Odparowanie dalszych frakcji pozwoliło uzyskać czysty ester III rz. butylowy kwasu E lub Z 3-oksopirydo [2,3-c] - furano-1-ylidenooctowego /11,5 g, temperatura topnienia 118°C/.
II. 8-okso-7H-pirydo [2,3-d]pirydazyn-5-ylooctan III rz.butylu.
Do roztworu estru III rz.butylowego kwasu E 3-oksopirydo [3,2-c]- furano-1-ylidenooctowego /1,85 g w etanolu /10 ml/ ostrożnie dodano wodzian hydrazyny /1,3 ml/ a następnie mieszaninę utrzymywano w stanie łagodnego, pod chłodnicą zwrotną wrzenia przez 1 godzinę. Roztwór zatężono w celu usunięcia etanolu i pozostałość rozcieńczono wodą/20 ml/. Następnie dodano wystarczającą ilość HCl do doprowadzenia pH do wartości około 2,0. Osad oddzielono i suszono na powietrzu /1,36 g, temperatura topnienia 186-188°C/.
Przykład VI.
I. 5-Okso-6H-pirydo [2,3-d]pirydazyn-8-ylooctan III rz.butylu.
Do roztworu estru III rz.-butylowego kwasu E lub Z 3-oksopirydo- [2,3-c]-furan-1-ylidenooctowego /temperatura topnienia 118°C, 10,0 g/ w etanolu /25 ml/ dodano kroplami wodzian hydrazyny /10 ml/ i powstały roztwór utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Roztwór odparowano w celu usunięcia etanolu, pozostałość rozcieńczono wodą /20 ml/ i dodano wystarczającą ilość 10% HCl do doprowadzenia pH do wartości około 6,0. Osad sączono i oddzielony osad suszono na powietrzu /8,9 g, temperatura topnienia 178-179°C/.
II. 6-/5-Trifluorometylobenzotiazol-2-ilometylo/-5-okso-6H- pirydo-[2,3-d]pirydazyn-8ylooctan III rz.-butylu.
Do roztworu 5-okso-6H-pirydo [2,3-d]-pirydazyn-8-ylooctanu III rz. butylu /0,5 g/ w dimetyloformamidzie /5 ml/ zawierającego ΠΙ rz.butanolan potasu /0,25 g/ dodano 5-trifluorometylo-2- chlorometylobenzotiazol /0,55 g/. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej a następnie wlano do wody z lodem 10 ml/. Dodano wystarczającą ilość 10%> HCl do doprowadzenia pH do wartości około 5,0 i oddzielono nieoczyszczony osad. Osad poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszninę chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku 1:1, w celu otrzymania produktu /0,66 g. temperatura topnienia 121-122°C/.
ΝΗ2
Wzór 3
Schemat 1
164 427
CH£02R Ν
CH2CN
Wzór 1
Schemat 2
Schemat 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwrzania kwasów oksoftalazynylooctowych o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają niezależnie grupę CH lub atom azotu, Z oznacza atom azotu lub grupę o wzorze CR6, A oznacza wiązanie kowalencyjne lub grupę C=O, R1 oznacza grupę C1-C6 alkilową, R3 i R4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, grupę C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, C1-C4 alkilotiolową, C1-C4 alkilosulfinylową, C1-C4 alkilosulfonylową lub grupę nitrową albo R3 i r4 tworzą razem grupę C1-C4 alkanodioksylową, a R5 i r6, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, C1-C4 alkilotiolową, C1-C4 alkilosulfinylową, C1-C4 alkilosulfonylową, trifluorometylotiolową, trifluorometoksylową lub trifluoroacetylową, z tym, że jeśli X lub Y oznacza atom azotu, to R3 i R4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę trifluorometylową lub grupę C1-C4 alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym W oznacza grupę -CN lub grupę o wzorze
3, aX, Y, A, R1, R3i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
4, w którym Z i r5 mają wyżej podane znaczenie, B oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę SCN lub grupę o wzorze OSO2R7, w którym R7 oznacza grupę C1-C4 alkilową, fenylową, metylofenylową, nitrofenylową lub bromofenylową, w obecności siarkowodoru, pod warunkiem, że jeśli W oznacza grupę CN, to reakcję przeprowadza się w obecności aminy trzeciorzędowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę o wzorze CR6 i związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę etylową, a każdy podstawnik R3 i r4 oznacza atom wodoru.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym r5 oznacza grupę trifluorometylową lub atom chloru, a r6 oznacza atom wodoru lub fluoru.
PL90285113A 1989-05-11 1990-05-09 Sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych PL PL PL164427B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/350,997 US4954629A (en) 1989-05-11 1989-05-11 Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285113A1 PL285113A1 (en) 1991-07-15
PL164427B1 true PL164427B1 (pl) 1994-07-29

Family

ID=23379152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285113A PL164427B1 (pl) 1989-05-11 1990-05-09 Sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych PL PL

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4954629A (pl)
EP (1) EP0397350B1 (pl)
JP (1) JPH035479A (pl)
KR (1) KR920006419B1 (pl)
CN (1) CN1025855C (pl)
AR (1) AR246968A1 (pl)
AT (1) ATE103913T1 (pl)
AU (2) AU618898B2 (pl)
BG (1) BG50609A3 (pl)
CA (1) CA2016504C (pl)
CZ (1) CZ281213B6 (pl)
DD (1) DD294257A5 (pl)
DE (1) DE69007846T2 (pl)
DK (1) DK0397350T3 (pl)
EG (1) EG19082A (pl)
ES (1) ES2063265T3 (pl)
FI (1) FI93959C (pl)
HU (1) HU212304B (pl)
IE (1) IE62591B1 (pl)
IL (3) IL94301A (pl)
MX (2) MX167455B (pl)
NO (1) NO177708C (pl)
NZ (1) NZ233597A (pl)
PH (1) PH26567A (pl)
PL (1) PL164427B1 (pl)
PT (1) PT93985B (pl)
RO (1) RO107256B1 (pl)
RU (1) RU2014333C1 (pl)
YU (1) YU91290A (pl)
ZA (1) ZA903565B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (en) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
HUE047346T2 (hu) * 2010-07-16 2020-04-28 Univ Columbia Aldóz reduktáz inhibitorok és alkalmazásuk
CN102558184B (zh) * 2011-12-30 2014-07-16 西南大学 酞嗪类衍生物的合成方法
CN102702108A (zh) * 2012-06-27 2012-10-03 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
CN102863393A (zh) * 2012-09-26 2013-01-09 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
PT3757107T (pt) * 2016-06-21 2023-12-14 Univ Columbia Compostos de 4-oxo-3,4-di-hidrotieno[3,4-d]piridazina como inibidores de aldose redutase e métodos de utilização dos mesmos
US11590131B2 (en) 2017-07-28 2023-02-28 Applied Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
KR20220003529A (ko) 2019-04-01 2022-01-10 어플라이드 테라퓨틱스 인크. 알도스 리덕타제의 억제제

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
DE3337859A1 (de) * 1983-01-21 1984-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzthiazolen
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
DE3684410D1 (de) * 1985-11-07 1992-04-23 Pfizer Heterocyclische oxophthalazinylessigsaeure.
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US4954629A (en) 1990-09-04
NZ233597A (en) 1992-02-25
CA2016504A1 (en) 1990-11-11
RU2014333C1 (ru) 1994-06-15
HU902995D0 (en) 1990-09-28
HU212304B (en) 1996-05-28
IL94301A (en) 1996-01-19
YU91290A (sh) 1992-09-07
CZ227890A3 (en) 1996-04-17
MX9207687A (es) 1994-06-30
JPH035479A (ja) 1991-01-11
NO177708C (no) 1995-11-08
IL114271A0 (en) 1995-10-31
FI902333A0 (fi) 1990-05-10
AU618898B2 (en) 1992-01-09
DE69007846D1 (de) 1994-05-11
NO902071D0 (no) 1990-05-10
DE69007846T2 (de) 1994-07-28
ES2063265T3 (es) 1995-01-01
EP0397350A1 (en) 1990-11-14
JPH0573753B2 (pl) 1993-10-15
NO177708B (no) 1995-07-31
CN1047499A (zh) 1990-12-05
KR900018114A (ko) 1990-12-20
DD294257A5 (de) 1991-09-26
FI93959B (fi) 1995-03-15
IL94301A0 (en) 1991-03-10
AR246968A1 (es) 1994-10-31
PT93985A (pt) 1991-01-08
PH26567A (en) 1992-08-19
HUT54690A (en) 1991-03-28
DK0397350T3 (da) 1994-05-09
RO107256B1 (ro) 1993-10-30
EP0397350B1 (en) 1994-04-06
CA2016504C (en) 1999-07-27
MX167455B (es) 1993-03-23
PT93985B (pt) 1996-11-29
AU626225B2 (en) 1992-07-23
IL114271A (en) 1998-04-05
KR920006419B1 (ko) 1992-08-06
FI93959C (fi) 1995-06-26
ZA903565B (en) 1991-12-24
BG50609A3 (en) 1992-09-15
NO902071L (no) 1990-11-12
IE901626L (en) 1990-11-11
CN1025855C (zh) 1994-09-07
CZ281213B6 (cs) 1996-07-17
PL285113A1 (en) 1991-07-15
AU5490690A (en) 1990-11-15
AU8680691A (en) 1992-01-02
ATE103913T1 (de) 1994-04-15
IE62591B1 (en) 1995-02-08
EG19082A (en) 1994-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3270360B2 (ja) 新規な２，３二置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オン
JPH072860A (ja) ピリミジン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
NZ251804A (en) Aromatic quinazoline derivatives and medicaments
PL164427B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych PL PL
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
CZ283281B6 (cs) Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
CA2246595C (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
IE66029B1 (en) Pyridazinone derivatives
IE65294B1 (en) Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
KR19990001101A (ko) 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
WO1989002432A1 (en) Thienopyrimidine derivatives
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
KR920007497B1 (ko) Lo/co 억제 벤즈옥사졸론
US5171862A (en) Process and indazole intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5075442A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5182391A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
Bosin et al. Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters
PL142255B1 (en) Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole
PL142152B1 (en) Process for preparing derivatives of arylthioazolidinodione
Hymans 1, 2, 3‐thiadiazolo [5, 4‐b] pyrimidin‐4 (5H) ones
EP0568540A1 (en) 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF
JPS62123186A (ja) チアゾリジン誘導体
SK120297A3 (en) Procedures for obtaining ribo-c-nucleosides
JPH04297474A (ja) テトラゾール酢酸誘導体
PL139154B1 (en) Method of obtaining new derivatives of oxyazolidinodione-2,4