DE2521299A1

DE2521299A1 - 2-aminoalkyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-2h- indazole und entsprechende cyclohepta eckige klammer auf c eckige klammer zu pyrazole und cyclopentapyrazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2521299A1
Application number: DE19752521299
Authority: DE
Inventors: John Krapcho; Chester Frank Turk
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1974-05-13
Filing date: 1975-05-13
Publication date: 1975-11-27
Also published as: FR2270871A1; CA1065324A; FR2270871B1; JPS50160271A; GB1512653A

Description

¹¹ 2-Aminoalkyl-3, 3a, 4,5,6, T-hexahydro-^-phenyl-?- (phenylmethylen)-2H-indazole und entsprechende Cyclohepta/c/pyrazole und Cyclopentapyrazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzn3imittel "

Priorität: 13. Mai 1974, Y.St.A₀, Nr. 469 171

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Als "niedere Alkylreste" und "niedere Alkoxyreste" kommen sowohl

unverzweigt-

/ als auch verzweigtkettige Reste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, in Präge. Beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyreste. Der Ausdruck "Phenylnieder-alkyl" bedeutet iTiedere Alkylreste, die mit einem Phenylrest verbunden sind, vorzugsweise Benzyl- oder Phenäthylgruppen« Als Halogenreste kommen sämtliche Halogene in Präge, Vorzugs-

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weise das Chlorid. Der Ausdruck "Alkylen" "bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, "beispielsweise die Gruppen

-(CH₂)-, -(CHg)₂-, -CH-CH₂-, -CH₂CH-CH₂-.

CH₃ C₂H₅

Als Salze mit Säuren werden solche verwendet, die sich zur Isolierung, Reinigung und Lagerung eignen, "beispielsweise die Oxalate oder Maleate. Weiterhin werden pharmazeutisch verträgliche Salze eingesetzt, wie die Hydrochloride, Sulfate, Acetate oder Citrate ο Als quaternäre Salze werden die durch Umsetzung mit Alky!halogeniden, wie Methylchlorid, Isobutylbromid, Dodecylchlorid oder Cetyljodid, Benzy!halogeniden,wie Benzylchlorid, oder Di-nieder-alkylsulfaten,wie Dimethylsulfat,in an sich bekannter Weise durch Quaternisierung hergestellten Salze eingesetzt.

Die N-Oxide (Aminoxide) können durch Lösen der freien Base der allgemeinen Formel I in einen gegenüber Wasserstoffperoxid inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Chloroform, und anschließende Zugabe eines molaren Überschusses an Wasserstoffperoxid hergestellt werden, wonach das Gemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Durch Versetzen mit geeigneten Säuren, beispielsweise den vorstehend erwähnten, können die entsprechenden Salze der entstandenen N-Oxide hergestellt werden.

Herstellung der . zunächst

Die/Verbindungen der allgemeinen Formel I erfojgt/ durch Umsetzung

eines Cycloalkylketons der allgemeinen Formel VII

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(VII)

in der R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Benzaldehyd der allgemeinen Formel VIII

CHO

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II erhalten wird,

in der X, R und m die vorstehende Bedeutung haben.

Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in die Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III

in. der A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,, Diese Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, vor

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zugsweise einem Alkohol mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen während etwa 1/2 bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise während etwa 4 Stunden bei Temperaturen von-etwa 40 bis etwa 120 C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt.

Die Herstellung des Hydrazins der allgemeinen Formel III erfolgt durch Umsetzung eines Halogenamine der allgemeinen Formel B-A-HaI, in der B und A die vorstehende Bedeutung haben und der Rest Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Überschuß an Hydrazin (E

Wahlweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Hydroxyalkylhydrazin der allgemeinen Formel IV umgesetzt v/erden,

^H\ ■

TJ-N-A-OH

H^ ' (IV)

in der A die vorstehende Bedeutung hat, wobei ein Alkohol der

allgemeinen Formel V entsteht,

A-OH

in der X, R, m und A die vorstehende Bedeutung haben. In diesem Falle wird der Alkohol der allgemeinen Formel V mit p-Toluolsufonylchlorid erhitzt, wobei ein Tosylat der allgemeinen Formel VI

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A-O-Ts

(VI)

in der X, R, m und A die vorstehende Bedeutung haben und der Rest Ts eine Tosylgruppe darstellt, erhalten wird. Das erhaltene Tosylat wird zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Amin der allgemeinen Formel HB umgesetzt, in der B die vorstehende Bedeutung hat. Vorzugsweise wird diese letztere Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in denen der Rest B eine Amingruppe darstellt. (Hierbei wird das Tosylat der allgemeinen Formel VI mit Ammoniak umgesetzt.)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, in denen

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen X ein V/assers toff atom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest/

oder Halogengruppe eine Trifluorinethylgruppe/darstellt, R ein Wasserstoffatom

oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, A einen unverzweigt- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R einen niederen Alkyl

rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Wasserstoff- oder Chloratom, insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, insbesondere ein Wasser-

SQ9848/1Ö9Ö

stoffatom darstellt, B die Reste -IL . oder -N\ _Λ, in denen R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei B insbesondere den Rest -Ii(GEu)₂ bedeutet und A die Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)^-, insbesondere -(CH₂)^ darstellt,,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren N-Oxide, Salze mit Säuren und quaternäre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem,,

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneistoffe wurde beispielsweise bei Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugetieren festgestellt. Die Verabfolgung der erfindungsgemäßen Arzneistoffe erfolgt in Dosen von etwa 1,0 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Ein bevorzugter Dosisbereich, der zu optimalen Ergebnissen führt, liegt bei etwa 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dosiseinheiten werden so gewählt, daß etwa 35 mg bis etwa 3 g Wirkstoff innerhalb von 24 Stunden verabfolgt werden. Bei Verabreichung der Arzneistoffe in den vorstehend beschriebenen Dosen an Ratten werden bei diesen die nachstehend angeführten dämpfenden_ Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet: herabgesetzte motorische Aktivität, Ataxie und verringerte Griffkraft.

Die Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die alleine oder als Gemische eingesetzt v/erden

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können, "und ihrer pharmazeutisch verträglichen N-Oxiden, Salzen mit Säuren und quaternären Salzen kann oral oder parenteral in üblicher Verabreichungsform erfolgen. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen durchgeführt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3,3a,4,» 5 ,6 _f 7-Hexahydro-IT,N-dimethyl-^-phenyl-?-(phony!methylen)- 2H-indazol-2-propyla!Tiin-oxalat

a) 2,6-Bis~(pheny!methylen)-cyclohexanon

Eine Lösung von 32,0 g (0,33 Mol) Cyclohexanon, 70,0 g (0,66 Mol) Benzaldehyd in 200 ml Äthanol und 20 ml konzentrierter Salzsäure wird erwärmt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt aus der tiefroten Lösung kristallisiertes 2,6-Bis-(phenylmethyien)-cyclohexanon aus. Das Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen und anschließend getrocknet. Ausbeute 72,0 g vom F. 114 bis 116°C. Das Produkt wird aus 120 ml Dimethylformamid (DMF) umkristallisiert. Aiasbeute 56,0 g (63 %) gelbes 2,ö-Bis-(phenylmethylen)-cyclohexanon vom F. 114 bis 116 C.

b) 3, 3a,4,5,6,7-Heyahydro-N,W-dimethyl-'5-Phe-nyl-7-(T'heny1 methyl en) ^H-indazol^-propylamin-oxalat

11,0 g (0,04 Mol) des vorstehend unter a) erhaltenen 2,6-Bis-"(phenylmethylen)-cyclohexanons v/erden in 100 ml Methanol mit .

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-β-

4,8 g (0,041 Mol) 3-Dimethylaminopropylhydrazin (vgl. Can. J. Chem., Bd. 47 (1969), S. 2001) umgesetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird in

Diäthyl-100 ml Methanol aufgenommen und mit 100 ml/äther überschichtet_o Anschließend wird das Gemisch gerührt und mit Kaliumcarbonat basisch gemacht. Anschließend werden die Schichten getrennt und

Diäthyldie wäßrige Phase mit/äther extrahiert. Die vereinten Atherphasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestil lieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleiben 14,5 g einer öligen Base.

14,0 g einer erwärmten Lösung dieser öligen Base in 70 ml Acetonitril v/erden mit einer erwärmten Lösung von 6,7 g Oxalsäure in 70 ml Acetonitril versetzt. Nach dem Abkühlen scheiden sich 13,9 g (75 %) des Oxalatsalzes vom F. 168 bis 17O⁰C . (u. Zers.) allmählich ab. Das Produkt wird aus einem Gemisch von 25 ml heißem Dimethylformamid und 75 ml Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 12,5 g (68 %) der farblosen Titelverbindung vom P. 177 bis 179°C (u.. Zers.).

Beispiel 2

^a, 4,5,6 f 7 ;< 8-Hexahydro-N ,N-dimcthyl-^-phenyl-S- (phenylmethylen) _i cyclohepta/c7py^ _i a-zol-2- ( 3H) rpropylamin-mal eat

a) 3a, 4₁5,6,7,8-Hexahydro-N ,N-diinethyl-^-phcnyl-B- (phenylmethylen)-cyclohepta/c7pyrazol-2-(3H)-propylamin-oxalat Gemäß Beispiel 1 b) werden 8,0 g (0,028 Mol) 2,7-Bis-(phenyl-

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methylen)-cycloheptanon (vgl. J. Med. Chem., Bd. 16 (1973), S. 770) in 70 ml Methanol mit 3,4 g (0,029 Mol) 3-Dimethylaminopropylhydrazin umgesetzt. Man erhält 11,2 g der öligen Base.

11,0 g dieser öligen Base werden in 70 ml Acetonitril gelöst und mit einer erwärmten Lösung von 2,8 g Oxalsäure in 50 ml Acetonitril versetzt. Nach dem Anreiben und Abkühlen scheiden sich langsam 13g des Oxalatsalzes vom F. 143 bis 145°C ab. Das Salz wird aus einem erwärmten Gemisch aus 25 ml Dimethylformamid und 75 ml Acetonitril lunkristallisiert. Ausbeute 7,0 g des creme farbenen Produkts 3a,4,5,6,7,B-Hexahydro-N,N-diInethyl-3-phenyl-8-(phenylmethylen)-cyclohepta/c/pyrazol-2(3H)-propylamin-oxalat vom F. 152 bis 154°O.

t>) 3a, 4,5,6,7,8-Hexahydro-N,H-dimethy3 -3-phenyl-8-(phenyl-

methylen)-cycloheOta/c7pyrazol-2(3H)-propylamin Das vorstehend gemäß a) erhaltene Oxalat wird in V/asser suspendiert. Danach v.'ird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und das entstandene Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Man erhält 5,5 g einer öligen Base.'.5,0 g dieser öligen Base werden aus 25 ml Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 4,4 g des creme farbigen Produkts ·3a,4,5,6,7,8-Hexahydro-N,N-dimethyl-3-phenyl-8-(phenylmethylen)-cyclohepta/c7pyrazol-2(3H)-propylamin vom F. . 92 bis 94°C.

c) 3a, 4 »5 f 6,7,8-IIcxahydro-N,N-dimethy3-»3-phfsnyl-8-(phenyl-

methylen)-cyclohepta/c7pyragol-2(3H)-propylamin-maleat Die vorstehend gemäß Ziffer b) erhaltene Base wird zusammen mit

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1,3 g Maleinsäure In 25 ml warmem Acetonitril gelöst. Das entstandene Gemisch wird "bis zu einem Volumen von etwa 600 ml mit Diäthylather verdünnt. Nach dem Anreiben und Kühlen scheidet sieh langsam das kristalline Maleat aus. Es wird 4 Tage gekühlt

stehengelassen. Danach wird das Maleat abfiltriert, mit Diäthyl äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 4,1 g (32 %) vom F. 109 bis 111⁰C. Das Produkt wird aus einem Gemisch von 25 ml Methanol und 250.ml Diäthylather umkristallisiert. Ausbeute 3,5 g (27 %) des nahezu farblosen litelprodukts vom F. 109 bis 111⁰C.

Beispiel 3

3a, 4 t 5, 6-Tetrahydro-];T ,N-dimethyl-^-phenyl-ft- (phenylmethylen) -c.yclopentapyrazol-2

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle des Cyclohexanons Cyclopentanon eingesetzt wird. Man erhält die freie Base vom F. 116 bis 118⁰C. Daraus wird in an sich bekannter Weise das Hydroehloridsalz hergestellt und aus Acetonitril umkristallisiert. F. 167 bis 169⁰C.

Beispiele 4 bis 11

3,3a,4»5 , 6,7-Hcxahydrο-IT_tN-dimethyl-3-(substituiertes phenyl)-7-/(substituiert03 phenyl)methylen/-2H-indazol-2~propylaminoxalat

Beispiel 1 a) wird wiederholt, jedoch werden anstelle von Benzaldehyd eines der'nachstehenden substituierten Benzaldehyde ein

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gesetzt:

o-Chlorbenzaldehyd ρ-Chlortenzaldehyd p-Trifluormethylbenzaldehyd m-Fluorbenzaldehyd o-Methylbenzaldehyd p-Propylbenzaldehyd m-Xthoxyb enzald ehyd p-Propoxybenzaldehyd.

Dabei werden die nachstehenden Cyclohexanone erhalten:

2,6-B1S-/T 2-chlorphenyl) -me thylen_7-cyclohexanon 2,6-Bis-/"(4-chlorphenyl)-raethylen7-cyclohexanon 2,6-Bis-/"(4-trifluormethylphenyl)-raethylen7-cyclohexanon " 2,6-Bis-/~( 3-f luorphenyl) -methyl enj-cyclohexanon 2,6-Bis-,/"(2-methylphenyl)-methylen7-cyclohexanon 2,6-Bis-^^r(4~propylphenyl)-methyleii7-cyclohexanon 2,6-Bis-/~( 3-äthoxyphenyl) -methyl en7-cyclohexanon 2,6-Bis-/~( 4-propoxyphenyl) -

Gemäß Beispiel 1 b) werden unter Verwendung der vorstehenden Verbindungen die nachstehenden Oxalate erhalten:

3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3-(2-chlorphenyl)-7-/"(2-chlorphenyl)methylen7-2H-indazol-2-propylamin-oxalat 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl_r3-(4-chlorphenyl)-7-/"(4-chlorphenyl)methylen7-2II-indazol-2-propylamin-oxalat

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3, 3a,4,5,6,7-Hexa^lydro-N,N■-diraeth.yl-3-(4-ΐΓifluormetl·lylphenyl) 7-/*(4-trifluormeth.ylphGnyl)methylen7-2H-indazol-2-propylami.r]~

oxalat

3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3~(3"flurophenyl)~7-Z"(3-

flurophenyl)methylen7-2H-indazol-2-propylamin-oxalat

3f5a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3-(2-methylphenyl)-7-/(2-

methylphenyl)meth.ylen7-2H-indazol-2-propylainin-oxalat

3,3a, 4,5,6,7-Hexahydro-N, IT-dimethy: -3-(4-propylphenyl)-7-/*(4-

propylphenyl)methylen7~2H-indazol~2~propylamin-oxalat

3, 3a, 4,5,6,7-Hexahydro-N ,N-dimethyl-3-( 3-äthoxypJienyl) -1-R 3-

äth.oxyphenyl)raetliylen7-2H-indazol-2-propylarain-oxalat

3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-W,N-dimethyl-3-(4-propox5i)henyl)-7-/(^/,-

propoxyphenyl)methylen7-2H-indazol-2-propylaniin-oxa.lat.

In ähnlicher V/eise erhält man unter Verwendung der vorstehend "beschriebenen substituierten Benzaldehyde die entsprechenden 2,7-Bis-/"(substituiertes phenyl)-methylenZ-cycloheptanone und 2,5-Bis-/l[substituiertes phenyl)-methylen7-cyclopentanone. Mese ergeben sodann nach der weiteren Umsetzung die entsprechenden 3a,4,5,6,7,8-Hexahydro-N,N-dimethyl~3-(substituiertes phenyl)-8-/Xsubstituiertes phenyl)methylen/-cyclohepta/q/pyrazol-2(3H)-propylamine sowie die 3a,4,5,6-Tetrahydro-N,N-dimethyl-3-(substituiertes phenyl)-6-/"(substituiertes phenyl)-methylenZ-cyclo-ρentapyrazol-2(3H)-propylamine.

Beispiele 12 bis 17

3>3a,4,[3,6,7-Hexahydro-IT_tK-diinethyl-g-(phenyl)-(5 oder 4 und/ oder .6-niedor-alkyl)-7-(phenylTnethylen)-2H-indazo'J.-2-proylamlnoxalat

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Beispiel 1 a) wiederholt, jedoch v/erden anstelle von Cyclohexanon die nachstehenden substituierten Cyclohexanone eingesetzt:

ρ-Methy1cyc1ohexanon ρ-Äthy!cyclohexanon p-Propylcyclohexanon p-tert.-Butylcyclohexanon m-Methy!cyclohexanon m-Äthylcyclohexanon.

Es werden die nachstehenden Verbindungen erhalten:

2,6-Bis~(phenylmethylen)-(4-niethylcyclohexanon) 2,6-Bis-(phenylmethylen)-(4-äthylcyciohexanon) 2,6-Bis~(phenylmethylen)-(4-propylcyclohexanon) 2,6-Bis-(phenylmethylen)-(4-tert.-butylcyclohexanon) 2,6-Bis-(phenylraethylen)-(3-methylcyclohexanon) 2,6-Bis-(phenylmethylen)-(3-äthylcyclohexanon)_o

Gemäß Beispiel 1 b) erhält man. unter Verwendung der vorstehend erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Oxalate:

3,3a, 415,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-5--methyl-5-ph.enyl-7~ (phenylmethylen)-2H~indazol-2-propylamin-oxalat 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-5-äthyl-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-2H-indazol-2-prQpylamin-oxalat 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3-phenyl-5~propyl-7-(phenyl~ methylen)-2H-indai5ol-2-propylamin-oxalat

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3, 3a, 4,5,6,7-Hexahydro-N ,N-dimethyl-5- (tert <, -butyl) -3-pheny 1-7-(phenylmethylen)-2H-indazol-2-propylamin-oxalat vom ϊ_ο 140 Ms 143⁰C (aus Isopropylalkohol umkristallisiert) 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N_JN-dimeth.yl-(4 und/oder 6-methyl)-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-2H-indazol-2-propylamin-oxalat 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,F-dimethyl~(4 und/oder 6-äthyl)-3-phenyl-7~(phenylmethylen)^H-indazol^-propylamin-oxalat.

In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man unter Verwendung von nieder-alkyl-substituierten Cycloheptanonen und Cyclopentanonen die entsprechenden 2,7-Bis-(phenylmethylen) (nieder-alkyl-cycloheptanone) sowie die 2,5-Bis-(phenylmethylen) (nieder-alkyl-cyclopentanone), die weiter zu den entsprechenden nieder-alkyl-substituierten 3a,4,5,6,7,8-Hexahydro-N,K-dimethyl-3-phenyl-8-(phenylmethylen)-cyclohepta/c7pyrazol-2(3H)-propylaminen und den 3a,4,5,6^rTetrahydro--N,li-dimethyl-3-phenyl-6-(phenylmethylen) -cyclopentapyrazol-2 (3H) -propylaminen timgesetzt werden.

Bei s'p i e 1 18

3«3a,4, 5 ,6 _t7,-Hexal]ydro-3-phenyl-7-(phe _i nv_ilmet_ihYlen) -2H-indazol-2-äthylamin-oxalat

Beispiel 1 wird wiederholt, "jedoch wird im Teil 1 b) anstelle des 3-Diinethylamiiiopropylhydrazins das 2-Mmethylaminoäthylhydrazin eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung vom P. 157 bis 159°C. Die Umkristallisation erfolgt aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol. Die Umwandlung des Oxalats in die freie

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Base und anschließend in das Maleat von F. 137 bis 139°C erfolgt in an sich "bekannter V/eise. Das Maleat wird aus einem Gemisch von Methanol und Mäthyläther umkristallisiert.

Die Herstellung der Titelverbindung kann wahlweise auch durch nachstehende Vorschrift erfolgen:

a) 3«3a,4,5,6,7-Hexahydro-3-phenyl-7-(pheny!methylon)-2H- - indazol-2-äthanol

Eine Suspension des gemäß Beispiel 1 a) erhaltenen 2,6-Bis-(phenylmethylen)-cyclohexanone in Methanol wird mit (2-Hydroxyäthyl)-hydrazin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird erhitzt und die entstandene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt und das Methanol abdestilliert. Der entstandene Alkohol wird mit Diäthyläther digeriert und 16 Stunden gekühlt. Anschließend wird das Titelprodukt abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.

b) 3,3a,4 » 5,6,7-Hexahydro-3-pheny1-7-(pheny!methylen)-2H-indazol-2-äthylainin-oxalat

Der vorstehend gemäß a) erhaltene Alkohol wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin in das entsprechende Tosylat umgewandelt. Anschließend wird das Tosylat mit Ammoniak umgesetzt. Danach wird das entstandene Produkt gemäß Beispiel 1 b) mit einer Lösung von Oxalsäure in Acetonitril umgesetzte Man erhält 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3-pheny1-7-(phenylmethylen)-2H-indazol-2-äthylamin-oxalat.

5098.48/10-.9-6

Beispiele 19 bis 21

Beispiel 18 wird wiederholt, jedoch werden anstelle des -verwen deten Ammoniaks die nachstehenden Alkylamine eingesetzt: Methylamin
ithylamin
Propylamin.

Man erhält die nachstehenden Oxalate:

3, 3a, 4,5,6,7-Hexahydro-N~methyl-3~phenyl-7~(phenylmethylen)-

2H-indazol-2-äthylamin-oxa.lat

3, 3a, 4,5,6,7-Hexahydro-N~äthyl-3-phenyl-7-(phenylriiethylen) -

2H-indazol-2-äthylamin-oxalat

3,3a,4»5,6,7-Hexahydro-N~propyl~3-ph enyl-7-(phenylmethylen)-

2H-indazol-2-äthylamin-oxalat.

Beispiele 22 bis 33

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden anstelle des 3-Dimethylaminopropyjlhydrazins die in nachstehender Tabelle unter Spalte A angegebenen Hydrazine eingesetzt« Man erhält die in nachstehender Tabelle unter Spalte B angegebenen Produkte.

509848/10

Beispiel

22

23

24

Spalte A

H. H'

CH

>-N-(CH₉J₉-I^ ^Ά Η

-N-(CH₂J₄-Kf H

Spalte B

N — ν CH_n-N

C₂H₅

25

^C3^H7

NJ) CO CD

Beispiel

■ Spalte A

26

E - H

η i CH

27

^H /^CH3

-N-C-CH₀-N

H' H C₂H₅ ^C2^H5

28

-N-N-CH₀-C-CH₉-N

H' H CH

29

N-N-(CH„),-N / j 2 3 «

Spalte B

/TX-

CH.

C-CH₀-N

XH.

H
I

CH₀-C-CH₀-N
j 2

^H3 '

-CH,

N N.

CH

₃H₇

K) CD CD

Bei SiDi el 30

31

Spalte

,CH₂V/

Vn

-N-(CH₂J₂-N

C₂H₅

H H

N-N-C-(CH-) _O-N

i JL/

H H CH-

C₃H₇

C-(CH₂)-N.

,(CH₂)

32

33

1-N-(CH₇) ,-N

CH₂)

H H

H H

CH

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung der in vorstehender Tabelle unter Spalte A angegebenen Hydrazine in den Beispielen 2 und 3 die entsprechenden Cyclohepta/c/pyrazole und Cyclopentapyrazole. Weiterhin werden unter Verwendung der in Spalte A der vorstehenden Tabelle angegebenen Hydrazine in den Beispielen 4 bis 17 v/eitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. ■ -

Beispiel 3 4

3.3a,4 < 5 ₁6,7-Hexahydro~?T_TH--dimethyl-3-phenyl"7-(p-henyInie.thylen) -2H-indazol-2-propylamin-2(H)-methyl-chlorid Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Oxalat wird durch Umsetzung mit Kaliumcarbonat zur freien Base umgesetzt. Eine Lösung dieser Base in Acetonitril wird abgekühlt und mit Methylchlorid umgesetzt. Die Lösung wird 1 Tag stehengelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert_o Man erhält die Titelverbindung«

Bei. spiel 3 5

3, 3a, 4 ,5, 6,7-Hexahydro-H, N-dimethyl-5-pheny I -7- (phenylmethylen) 2H-indo _J zol-2-iiropylamin-N-ox'id

Eine Lösung der gemäß Beispiel 1 erhaltenen freien Base in Methanol wird mit 2 Äquivalenten Wasserstoffperoxid in Form einer 30prozentigen Lösung umgesetzt. Die Lösung wird 2 Tage

stehengelassene Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert ο Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 36

3,3a;4 1 5, 6,7--Hexahydro-N,N-diäthyI-3-phenyl -7-(phenyliiiethylcn)-2H-indnKo1.-2-propylaniin-o;'7ilat j

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Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird anstelle des in Beispiel 1 "b) verwendeten 3-Dimethylaminopropylhydrazins das 3-Diäthylandnopropy!hydrazin eingesetzt. Man erhält die TitelverMndung. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Acetonitril erhält man ein farbloses, kristallines Produkt vom Έ, 14-5 bis 147°C. Das Oxalat wird sodann in an sich bekannter Weise in die freie Base und anschließend in das Mal eat umgev/andelt. Das entstandene Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt ein nahezu farbloses kristallisiertes Produkt vom F. 104 his 106⁰C.

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Claims

Patentansprüche

/ 1 J 2-Amino alkyl-3, 3a, 4,5,6,7-hexaliydro-3-phenyl-7- (phenylmethylen)-2H-indazole und entsprechende Cyelohepta/c7pyrazole Cyclopentapyrazole der allgemeinen Formel I

Λ-ß

(D

in

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R nur einmal einen niederen Alkylrest darstellen kann, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, A einen unverzv/eigt- oder verzweigtkettigen Alkylenrest" mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, B eine AminogrupOe oder einen Rest der allgemeinen Formel -N^ _if -lC -, ού,ο,τ -IL ₁ darstellt,

_Λ' ^R- ^R ρ R

in der R einen niederen Alkylrest und R" eine Phenylgruppe oder einen Phenyl-nieder-Alkylrest bedeutet sowie deren N-Oxide, Salze mit Säuren und quaternäre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Viasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3ο Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen' bedeutet.

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4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der A einen unverzweigt- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 der allgemeinen

1 "■ ' "

Formel I, in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. ' ' ,:'
6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 der allgemeinen

2 ■■■'■■'-·

Formel I, in der R eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe

bedeutet.
7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der X ein Chloratom darstellt.
8. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe darstellt.
9. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe (CH^)₂ oder (GHpK bedeutet.
10. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 9 der allgemeinen

Formel I, in denen B einen Rest der allgemeinen Formel -N^ * ^/R -j R

oder -N«^ j, bedeutet, wobei der Rest R die in Anspruch 1

angegebene Bedeutung besitzt.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis' 10 der allgemeinen Formel I, in der 7, und R ein Wasserstoffatom, A die Gruppe (CIIp)_v

C Γ5 O Q / O J A O Ω £·

und B die Gruppe N(GH^)₉ bedeutet.
12. Verbindungen nach Ansp-ruch 1 bis 11 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 2 hat.
13. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 11 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 3 hat„
14. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 4 hat.
15. 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-lT,N-dimethyl-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-2H-indazol-2-propylamin-oxalat _o
16. 3a, 4,5,6,7,8-Hexahydro»N ,N-dimethyl^-phenyl-e- (phenylmethylen)-cyclohepta/q/pyrazol^-(3H)-propylamin-maleat.
17» 3a,4>5,6-Tetrahydro-N,N"dimethyl-3-phenyl-6-(phenylmethylen)-cyclopentapyrazol-2(3H)-propylamin-hydrochlorid.
18c 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-5-(tert.-butyl)-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-2H-indazol-2-propylamin-oxala.t.
19. 3,3a,4,5,6,7~Hexahydro-3-phenyl~7-(phenyImethylen)~2H-indazol-2-äthylamin-oxalat.
20 c 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-diäthyl-3-phenyl-7-(phenylmethylen) -2H-indazol-2-p3:^>opylamin-oxalat.

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21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der X, R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit .einem Hydrazin der allgemeinen Formel III oder einem Hydroxy

alkylhydrazin der allgemeinen Formel IV umsetzt, KL H

H-

N-N-A-B

H'

■ N-N-A-OH I II

(III)

in denen A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei im ersteren Falle die Verbind\mgen der allgemeinen Formel I und in letzterem Falle eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten v/ird,

in der die Reste X, R, m und A die vorstehende Bedeutung haben, und man die gegebenenfalls erhaltene Verbindung V mit p-Toluol-KUlfonylchlorid umsetzt, wobei ein Tosylat der allgemeinen Formel Vl erhalt cn v/ird,

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A-O-Ts

in der X, R, m und A die vorstehende Bedeutung haben und Ts die Tosylgruppe darstellt, und man das erhaltene Tosylat mit einem Amin der allgemeinen Formel HB, in der der liest B die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten v/erden.
22. "Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder
Hilfsstoffe.

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