CS236882B2 - Processing of n-(2-methoxyethyl)noroxymorphine - Google Patents

Description

(54) Způsob přípravy N-(2-methoxyetliyl)noroxyjiierfonu í .......'Ж

Způsob přípravy N-(2-methoxyethyl)noroxymorfonu vzorce I

a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se ethylenketal N-(2-methoxyethyljnaroxymorfonu reakcí se zředěnými kyselinami podrobí ketalovému štěpení a popřípadě se získaná base vzorce I převede na sůl s kyselinou.

Sloučenina vzorce I a její adiční soli s kyselinami mají terapeutický účinek na centrální nervový systém a mohou se použít jako nenávyková analgetika.

Vynález se týká N-(2-mcthoxyethyl].noroxymorfonu vzorce I

a jeho adičních solí s - kyselinami, léčiv obsahujících tuto sloučeninu a způsobu přípravy.

Sloučenina vzorce I je blízce příbuzná se známými sloučeninami vzorce II

(II )

Ila: —R =—СНз (Oxymorfon¹) lib: —R = —CHz—CH = CH2 (Naloxon²) líc: — R = — СН2—Д (Naltrexon3)

1: US pat. č. 2 806 033

2: US pat. č 3 254 088

3: US pat. č, 3 332 950 a pro srovnání připraveným novým sloučeninám obecného vzorce III

lila: — R1=H; —r2=— C2H5; n = 2

Illb: —R1 = —CH3; —R2=— CH3;

n = 2

IIIc: — Rl=— CH3; —R2=—C2H5;

n = 2

Illd: —Rl = —H;

—R² = CH3; n = 3.

Předmětem vynálezu je způsob ' přípravy sloučeniny vzorce I, který se vyznačuje tím, že se štěpí ketal sloučeniny vzorce VI ( VI) reakcí zředěnou kyselinou.

Sloučenina podle vynálezu vzorce . I je ' base a může se běžným způsobem převést na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami.

Kyseliny vhodné pro tvorbu solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina valerová, kyselina pivalová, kyselina kapronová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina fialová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, B-chlortheofilin, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a podobně.

Sloučenina vzorce I a její adiční soli s kyselinami mají terapeutický účinek na - centrální nervový systém a mohou se použít jako nenávyková analgetika, to je prostředky vhodné pro utišování bolesti.

Sloučenina vzorce I má částečně opiový účinek a částečně antagonistický účinek s nemorfinovým od jiných látek odlišným profilem účinku. Některé odlišnosti farmakoloJ gických dat od používaných látek budou diskutovány dále.

Silné analgetické složky je možno demonstrovat v testu svíjení. Při tomto testu je sloučenina vzorce I s EDso 0,013 mg/kg podkožně asi 36-krát účmnější než morfin, který má EDso 0,47 mg/kg podkožně a je asi 2,5 krát účinnější než strukturně příbuzné používané analgetikum oxymorfon vzorce Ila (EDso = 0,032 mg/kg podkožně).

Nemorfinový účinek je patrný v tom, že chybí typické vedlejší účinky opiátů. Oproti známým srovnávaným sloučeninám morfinu a oxymorfinu a jiným opiátům nevykazuje hydrochlorid sloučeniny vzorce I například ani Straubův morfinový fenomén ani tak zvaný manéžový instinkt. Rozdíl mezi hydrochloridem sloučeniny I a návykovými opiáty s vysokým potenciálem nepoužitelnosti se může také zjistit tak, že sloučenina není, schopna u opic se závislostí na morfin odstranit obtíže při odmítnutí morfinu po- morfinové abstinenci. V - tomto- modelu vykazuje hydrochlorid sloučeniny vzorce I účinek spíše jako antagonist tím, že abstinentní symptomy zesiluje.

Morfinantagonistická složka se může demonstrovat v Haffnerově testu odstraněním anaigetického účinku vyvolaného morfinem. Přitom má sloučenina vzorce -I s ADso 0,3 míligramů/kg podkožně asi 1/10 antagonistického’ účinku strukturně blízké srovnávací sloučeniny naloxonu vzorce lib (ADso = 0,03 miligramů/kg podkožně). U opic s morfinovým návykem byla pozorována zvýšená citlivost na morfinové antagonisty, které vyvolávají abstinentní příznaky závislosti na dávce. V tomto modelu je sloučenina vzorce I stejně účinná jako naloxon. Na rozdíl od sloučeniny vzorce I nevykazuje naloxon. Na rozdíl od sloučeniny vzorce I nevykazuje naloxon a druhá sloučenina naltrexon vzorce líc žádnou -analgetickou účinnost, protože jsou tak zvané „čisté antagonisty‘.

Značná výhoda sloučeniny podle vynálezu oproti jiným opiátovým analgetikům, agonistům. -a -antagonistům je neobvykle značná terapeutická šířka, která je při LDso 1350 mg/ /kg podkožně u myší -a účinek při testu svíjení je 103 846. Srovnávací hodnota je u standardního- analgetika morfinu 1600, u terapeuticky jako -analgetikum používaného antagonistu pentazocinu je 169.

Další výhoda sloučeniny vzorce I oproti novým dosud terapeuticky nepoužívaným sloučeninám ze skupiny opiových kapa-agonistů benzomorfanové řady, u kterých je rovněž- popsána značná terapeutická šíře (například 18 000 pro ethylketazocin), spočívá v tom, že nemají silný sedativní účinek. Tento účinek je možno pozorovat u srovnávacích sloučenin jako snížení pohyblivosti u myší při použití stejných nebo blízkých terapeutických dávek. U sloučeniny podle vynálezu tento· účinek nebyl pozorován až - - do velmi vysokých dávek 100 mg/kg.

Opiátový profil účinku sloučeniny podle vynálezu vzorce I je patrný také ze studií na orgánových modelech, - jako jsou - vas deferens myší, ileum morčete, a preparáty receptorů.

Systematické obměňování struktury vzorce I vedlo k látkám- s podstatně nevhodnějšími vlastnostmi. Odpovídající N-(2-ethoxyethylj-sloučenina vzorce - lila vykazovala například pouze 1/20, N-(3-methoxy)propyl)-sloučenina vzorce Illd měla pouze 1/25 účinnosti sloučeniny podle vynálezu vzorce - I. - Kromě toho měla sloučenina vzorce - Illd morfinový účinek. Etherifikace fenolické hydroxylové skupiny na struktury vzorců Illb -a lile vedlo k poklesu účinku sloučenin vzorců Illb, například na 1/84.

Sloučenina vzorce I podle vynálezu, jakož i její adiční soli s kyselinami se mohou použít enterálně nebo také parenterálně. - Dávkování pro- enterální -a parenterální použití se pohybuje v rozmezí od asi 0,5 do -asi. 100 miligramů, s výhodou se pohybuje mezi 1 -a 20 mg. Sloučenina vzorce I, popřípadě její adiční soli s kyselinami se mohou také kombinovat - s jinými bolest tišícími prostředky nebo jinými účinnými látkami, jako jsou sedativa, - trankvilizační látky a hypnotika. Vhodné aplikační formy jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, suspenze, prášky nebo emulze, přičemž se při jejich přípravě mohou použít běžně používané pomocné látky -a nosiče nebo mazadla - nebo trhaviny nebo látky pro dosažení depotního účinku. Příprava aplikačních forem se provádí běžným způsobem podle známých předpisů.

Tablety mohou také sestávat z více vrstev. Odpovídajícím způsobem se mohou dražé připravovat potažením jader připravených analogickým, způsobem, jako tablety použitím prostředků používaných pro- povlékání dražé, například z polyvinylpyrolidonu nebo šelaku, arabské gumy, talku, kysličníku titaničitého nebo cukru.

Pro dosažení depotního účinku nebo pro snížení nesnášenlivosti- se může jádro také připravit z více vrstev. Stejně tak také obal dražé pro dosažení depotního účinku může být z více vrstev, přičemž se mohou použít stejná pomocná činidla, jaká se používají- u tablet.

Nálevy účinné látky podle vynálezu, případně kombinace účinných látek mohou dále obsahovat sladidla, jako je sacharin, cyklámát, glycerin nebo cukr, jakož i činidla zlepšující chuť, například aromatické látky, jako je vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mohou také obsahovat suspendační činidla nebo zahušťovadla, jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační činidla, jako je p-hydroxybenzoát.

Injekční roztoky se připravují běžným způsobem, například za přídavku konzervačních činidel, jako - jsou p-hydroxybenzoáty - nebo stabilizačních činidel, jako jsou komplexony.

8

Roztoky se plní do injekčních lahviček nebo ampulek.

Účinná látka, popřípadě kombinace účinných látek se mohou také plnit do kapslí tak, že se účinná · látka smísí s inertními nosiči, jako je mléčný cukr nebo sorbit a směsi se plní do želatinových kapslí.

Vhodné čípky se například připravují tak, že se smísí účinná látka nebo směsi účinných látek s běžnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol nebo jejich deriváty.

Příklad 1

N- (2-me thoxyethy 1) noroxymo-rf on

a) ethylenketal N-methoxyacetyl-noroxymorfonu

K intensivně míchanému roztoku/suspensi 66,2 g (0,2 mol) ethylenketalu neroxymorfonu v 662 ml absolutního methylenchloridu a 80 ml triethylaminu · se za chlazení ledem při teplotě 10 °C přikapává během asi 2 hodin roztok 47,8 g (0,44 mol) methoxyacetylchloridu v 331 ml absolutního methylenchloridu. Přitom vznikne čirý roztok a reakční směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Po následujícím ochlazení se methylenchloridový roztok 3X promyje vodou, vysuší síranem sodným a pak v rotačním odpařováku odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se rozpustí ve 100 ml toluenu a roztok se znovu odpaří. Krystalický odparek (91,2 g) sestávající z ethylenketalu N-methoxyacetyl-noroxymorfonu se bez čištění použije dále.

b) ethylenketal N-(2-methoxyethyl) nor oxymorfonu

Výše popsaný odparek se rozpustí zahřátím v 1400 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po ochlazení na 25 až 30 °C se roztok během 4 hodin přikape k intensivně míchané suspenzi 24,0 (0,63 mol) lithiumaluminiumhydridu v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se přitom chladí tak, aby reakční teplota nepřestoupila 30 až 35 °C. Reakční směs se pak zahřívá dvě hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 0 až 5 nasyceného roztoku amonné soli kyseliny stupňů Celsia se za chlazení a intensivního míchání přikape 300 ml vody. Přidá se 2,6· 1 vinné a reakční směs se dvě hodiny míchá. Pak se tetrahydrofuranová fáze oddělí a odpaří ve vakuu. Vodný roztok se dvakrát extrahuje 400 ml methylenchloridu. Odparek tetrahydrofuranová fáze se rozpustí v methylenchloridu, roztok se dvakrát promyje vždy 400 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek (69 g) sestávající z ethylenketalu N-( 2-methoxyethyl) nor oxymorfonu se · bez dalšího čištění podrobí následujícímu odštěpení ketalu.

c) N-( 2-methoxyethyl) noroxymorf on hydrochlorid.

Ke štěpení ketalu se výše připravený odparek zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 70 ml vody a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 1 hodiny. Čirý hnědý roztok se ochladí a smísí s 800 ml acetonu. Přitom vykrystaluje N-( 2-methoxyethyl) noroxymorfon hydrochlorid. Po stání přes noc v lednici se produkt odfiltruje, promyje acetonem a vysuší při 60 °C. Získá se přitom 73,0 g (70,,⁷%) N- (2-me thoxye thyl)noroxymorfon hydrochloridu, t. t. 205 °C. Krystalisací z 167 ml vody (rozpuštění při teplotě varu) a 1,4 acetonu · (přidaného po ochlazení vodného roztoku na 50 °C) se získá 62,0 g čisté látky teploty tání · 265 až 267 °C. Další krystalisací z methanolu se získá analysovatelná látka o teplotě tání 269 až 270 stupňů Celsia.

Příklady lékových forem

Příklad A: tablety účinná látka podle vynálezu 20,0mg mléčný cukr 120,0mg kukuřičný škrob 50,0mg koloidní silikagel 2,0mg rozpustný škrob 5,0mg stearát hořečnatý 3,0mg

200,0 mg

Příprava:

Účinná látka se smísí s jedním dílem pomocné látky a granuluje se s roztokem škrobu rozpustného ve vodě. Po vysušení granulátu se přimísí zbytek pomocné, látky · a směs se lisuje na tablety.

Příklad B: dražé účinná látka podle vynálezu 15,0mg mléčný cukr 100,0mg kukuřičný škrob 95,0mg koloidní siliRagel 2,0mg rozpustný škrob 5,0mg stearát hořečnatý 3,0mg

220,0 mg

Příprava:

Účinná látka a pomocné látky se postupem podle příkladu A lisují na tablety a pak potáhnou směsí cukru, mastku a arabské gumy obvyklým způsobem.

Příklad C: čípky účinná látka podle vynálezu 10,0 mg mléčný cukr 150,0 mg hmota pro čípky, doplnit do 1,7 g

Příprava:

Účinná látka se směsí s mléčným cukrem a směs se rovnoměrně suspenduje do roztavené hmoty pro čípky. Suspense se vyleje do ochlazené formy na čípky o· hmotnosti 1,7 g.

Příklad D: ampulky účinná látka podle vynálezu 1,0 mg chlorid sodný 10,0 mg dvakrát destilovaná voda, doplnit do 1,0 ml

Příprava:

Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v dvakrát destilované vodě a roztok se sterilně plní do ampulí.

Příklad E: kapky účinná látka podle vynálezu 0,70 g methylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,07 g propylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,03 g demineralizovaná voda, doplnit do 100,0 ml

Příprava:

Účinná látka a konzervační prostředek se rozpustí v demineralisované vodě, roztok se přefiltruje a plní do lahviček po 100 ml.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy N-(2-methoxyethyl)noroxymorfonu vzorce I tím, že se ethylenketal N-(2-methoxyethyljnoroxymorfonu vzorce VI reakcí se zředěnými kyselinami podrobí ketalovému štěpení a popřípadě se získaná base vzorce I převede na sůl s kyselinou.