AT328425B

AT328425B - Verfahren zur herstellung von neuen n- (3',5'-dihalogen-2'-acetamido-benzyl) -n-methyl-2-aminoadamantan-hydrochloriden

Info

Publication number: AT328425B
Application number: AT529274A
Authority: AT
Original assignee: Ferrer Labor
Priority date: 1974-06-26
Filing date: 1974-06-26
Publication date: 1976-03-25
Also published as: ATA529274A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindungbefasst sich mit einem Verfahren zur Herstellung von neuen N- (3', 5-Dihalogen-2'-acetamido-benzyl)-N-methyl-2-aminoadamantan-Hydrochloriden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, bedeutet. 



   Erfindungsgemäss wird so vorgegangen, dass man 2-Brommethyl-4, 6-dihalogen-N,N-diacetylanilin unter Erwärmung mit   N-Methyl-2-aminoadamantan   umsetzt, die erhaltene Base mit Salzsäure hydrolysiert und gleichzeitig in das Hydrochlorid   überführt.   



   Im einzelnen erhält man die erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen ausgehend von 2-Brommethyl- -4,6-dihalogen-N,N-diacetylanilin, vorzugsweise dem Dibrom- oder Dijodderivat, das man während 8 h unter RückflussmitN-Methyl-2-aminoadamantan, aufgelöst in absolutem Äthanol, behandelt. Danach entfernt man das absolute Äthanol und wäscht den Rest einige Male mit   Äthyläther.   Das entstandene feste Produkt wird unter   Rückfluss   während 2 h mit 150 ml 2 n Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung lässt man erkalten und behält sie für 10 oder 12 h in einem Kühlschrank   bei 4 C.   Die erhaltene kristalline Masse wird reichlich mit destilliertem Wasser gewaschen und das so erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Volumsverhältnis   2 : 1   umkristallisiert. 



   Untersuchungen zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gute krampflösende und hustenstillende Wirkungen besitzen. Die Untersuchung der krampflösenden Wirkung "in vitro" wurde an iso-   liertenLuftrohren vonMeerschweinchen   und Ratten durchgeführt, wobei der Krampf mit verschiedenen Agonisten, wie Histamin, Serotonin und Bariumchlorid, herbeigeführt wurde. So erhielt man die in Tabelle I anführten Resultate. 



   Tabelle I : 
Krampfreduzierungsprozente "in vitro" an isolierten Luftröhren von Meerschweinchen und Ratten im Fall des Bariumchlorids 
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> Histamin <SEP> Serotonin <SEP> Bariumchlorid
<tb> Antagonist-27 <SEP> x10-5 <SEP> 86 <SEP> x10-6 <SEP> 48 <SEP> x10-6
<tb> Produkt <SEP> dosierung <SEP> mM/ml <SEP> mM/ml <SEP> mM/ml
<tb> N- <SEP> (31.

   <SEP> 5'-Dijod-2'- <SEP> 47#10-8 <SEP> 33, <SEP> 38
<tb> - <SEP> acetamidobenzyl)- <SEP> 94 <SEP> xlo <SEP> 8 <SEP> 62,25
<tb> -N-methyl-2-amino- <SEP> 189 <SEP> xio-8 <SEP> 76,73
<tb> adamantan-Hydro- <SEP> 15x10-6 <SEP> 35,33
<tb> chlorid <SEP> 30 <SEP> xio's <SEP> 54, <SEP> 33
<tb> 61 <SEP> xnre <SEP> 73,96
<tb> 121 <SEP> x10-6 <SEP> 19,12
<tb> 242 <SEP> x10-6 <SEP> 34,88
<tb> 485 <SEP> xlo-6 <SEP> 54, <SEP> 74
<tb> N- <SEP> (31, <SEP> 51-Dibrom- <SEP> 61 <SEP> x10-6 <SEP> 
<tb> - <SEP> 2'-acetamidoben- <SEP> 121 <SEP> xl0-6 <SEP> 13, <SEP> 39 <SEP> 33,90
<tb> zyl)-N-methyl-2- <SEP> 242 <SEP> x10-6 <SEP> 21, <SEP> 67 <SEP> 31,20 <SEP> 50,80
<tb> aminoadamantan- <SEP> 485 <SEP> x1o-6 <SEP> 30,99 <SEP> 46,70 <SEP> 66,03
<tb> Hydrochlorid <SEP> 63,

  00
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen besitzen krampflösende und hustenstillende Eigenschaften. In der Therapie werden sie als schleimlösende Medikamente bei allen Krankheiten der Atemwege, die mit Schleimbildung verbunden sind, eingesetzt. Die Anwendung erfolgt oral in Form von Tabletten, Säften oder Sprays. Die täglichen Dosierungen liegen zwischen 0,05 und 1, 5 mg/kg. 



   Es folgen zwei nicht beschränkende Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen. 



   Beispiel l : Herstellung von N-   (3', 5' -Dijod-2'-acetamido-benzyl)-N-methyl-2-aminoadamantan-   - Hydrochlorid der Formel 
 EMI2.1 
 
5,25 g   2-Brommetbyl-4, 6-dijod-N, N-diacetylanilin   werden unter   Ruckflusskochen   8 h lang mit 1, 650 g   N - Methyl- 2 - aminoadamantan,   das vorher in 100 ml absolutem Äthanol aufgelöst wurde, zur Reaktion gebracht. Hierauf wird das Äthanol abgedampft und der Rückstand mehrere Male mit Äthyläther gewaschen. 



  Die resultierende feste Masse wird wieder unter Rückflusskochen 2 h lang mit 150 ml 2 n Salzsäure behandelt. Das so entstandene Reaktionsgemisch lässt man erkalten und gibt es für 10 oder 12 h in einen Kühlschrank bei   40C.   Die entstandenen Kristalle werden abgefiltert und reichlich mit destilliertem Wasser gewaschen. Das N-   (3'5'-Dijod-2'-acetamido-benzyl) -N-methyl-2- aminoadamantan- Hydrochlorid kann aus   einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Volumsverhältnis 2 : 1 umkristallisiert werden. 



   Das erhaltene Endprodukt liegt als weisses kristallines Pulver vor und besitzt ein Molekulargewicht von 600, 70 und einen Schmelzpunkt (Kofler) von 223 bis 2260C. Es besitzt weiters ein Maximum im   UV-Spektrum   bei 228   mg.   



   Beispiel2 :HerstellungvonN-(3',5'-Dibrom-2'-acetamido-benzyl)-N-methyl-2-aminoadamantan- - Hydrochlorid der Formel 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 ses kristallines Pulver vor. Es hat ein Molekulargewicht von 506,72 und einen Schmelzpunkt (Kofler) von 250 bis 2540C. Es zeigt ein Maximum im   UV-Spektrum   bei 221   mg.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- (3',5'-Dihalogen-2'-acetamido-benzyl)-N-methyl-2-ami- EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 6-dihalogen--N,N-diacetylanilin unter Erwärmung mit N-Methyl-2-aminoadamantan umsetzt, die erhaltene Base mit Salzsäure hydrolysiert und gleichzeitig in das Hydrochlorid überführt. EMI3.4

6-dibrom-3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brommethyl-4, 6-dijod- - N, N-diacetylanilin mit N-Methyl-2-aminoadamantan umsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Halogenverbindung mit dem Amin in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Äthanol, unter Erwärmung bis zum Rückfluss durchfuhrt.