PL139569B1 - Method of obtaining n-/2-metoxyethyl/-noroxymorphone and its addition salts with acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-/2-metoksyetylo/-noroksymorfonu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami* Nowy zwiazek o wzorze 1 jest blisko spokrewniony ze znanymi zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 29 przy czym wzór 2a: -R -CH, (Oxymorphonl) -CJ^-CH-CI^ (Nalozon*) -3^ wzór 2b: -R wzór 2c: -R « -CI^ - (Naltrexon^) 1: opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 2 806 033 2: opis patentowy Sti Zjedna Ameryki nr 3 254 088 31 opis patentowy St. Zjedna Ameryki nr 3 332 950 oraz z wytworzonymi w celach porównawczych nowymi zwiazkami o wzorze ogólnym 39 przy czym wzór 3a: wzór 3b: wzór 3c: wzór 3d: -R' - -H: -R1 -CH3: -R" - -CH l3- -R* - -CH, -R2 « 2 « 2 « 2 -R*" « -CH l35 n « 3 -R' - -H: Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wynalazku przez rozszczepienie ketalowego ugrupowania w zwiazku o wzorze 4 za pomoca rozcienczonych kwasów.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 4 otrzymuje sie nastepujaco: otrzymany w znany sposób z tebainy w jednorodnej postaci sterycznej noroksymorfon o wzorze 5 poddaje sie ketalizacji glikolem w obecnosci kwasu. Utworzony ketal o wzorze 6 acyluje sie za pomoca chlorku kwasu metoksyoctowego.Otrzymana pochodna acylowa o wzorze VII nastepnie redukuje sie wodorkiem li- towogllnowym uzyskujac pozadany produkt wyjsciowy o wzorze IV. Przebieg opisanych reakcji przedstawia zalaczony schemat.2 139 569 Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 jest zasada i mozna go w zwykly sposób przeprowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami* Odpór- wiednimi kwasami do tworzenia soli sa przykladowo kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, maslowy, waleriano¬ wy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askrobinowy, 8- chloroteofiline, kwas metanosulfonowy, etanofosfonowy i podobne* Zwiazek o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami wykazuja terapeutycznie uzy¬ teczne dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy i z tego wzgledu mozna je stosowac jako nie wywolujace powstania nalogu leki przeciwbólowe* Zwiazek o wzorze 1 jest opiatowym agonisto-antagonista, o nie bedacym rodzaju mor¬ finy, nieznanym u innych znanych substancji profilu dzialania* Ponizej dyskutowane sa nie¬ które wazne dane farmakologiczne do odgraniczenia pokrewnych substancji* Silne przeciwbólowe skladniki mozna zademonstrowac w tescie Writhig'a* W tekscie tym zwiazek o wzorze 1 o EDc0 0,013 mg/kg s,c* jest okolo 36 razy silniejszy niz morfina, której £Dc0 wynosi 0,47 mg/kg s*c., albo okolo 2,5 raza silniejszy niz strukturalnie blisko spokrewniona substancja przeciwbólowa Oxymorphon o wzorze 2a o ED50 ¦ 0,032 mg/kg s*c* Nie bedacy rodzaju morfiny profil dzialania rozpoznaje sie po braku typowych dzia¬ lan ubocznych leków zawierajacych opium* W przeciwienstwie do wymienionych substancji po¬ równawczych, morfiny i Oxymorfon*u oraz innych leków zawierajacych opium, chlorowodorek zwiazku o wzorze 1 nie wykazuje np* ani opisanego przez Straubsch'a objawu ogona morfinowe¬ go, ani tak zwanego pedu manezowego* Róznice miedzy chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 1 i le¬ kami zawierajacymi opium, które obciazone sa wysokim potencjalem naduzycia, mozna rozpoznac takze w ten sposób, ze u malp uzaleznionych od morfiny substancja nie jest w stanie zniesc objawy abstynencji wystepujace po odjeciu morfiny* W tym modelu chlorowodorek zwiazku o .wzorze 1 zachowuje sie raczej jak antagonista i zaostrza objawy abstynencji* Skladniki morfinoantagonistyczne mozna przedstawic w tescie Haffner'a przez znie¬ sienie znieczulenia wywolanego morfina* Przy tym zwiazek o wzorze 1 o ADc0 0,3 mg/kg s*c* ma okolo 1/10 antagonistycznej sily dzialania strukturalnie blisko spokrewnionej substancji porównawczej Naloxon o wzorze 2b (AD™ = 0,03 mg/kg s*c*)* W przypadku malp uzaleznionych od morfiny obserwuje sie zwiekszona wrazliwosc wobec antagonistów morfiny, które wywoluja objawy abstynencji zaleznie od dawki. W tym modelu zwiazek o wzorze 1 jest tak samo silny jak Naloxon* W przeciwienstwie do zwiazku o wzorze 1 Naloxon i druga substancja Naltrexen o wzorze 2c nie wykazuja skutecznosci przeciwbólowej, lecz sa tak zwanymi "czystymi anta¬ gonistami"* Szczególna wyzszosc zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku w stosunku do innych opiatowych zwiazków przeciwbólowych, agonistów i agonisto-antagonistów polega na niezwykle wysokim zakresie terapeutycznym, który przy LD50 1350 mg/kg s.c. u mysz wynosi 103 846 w odniesieniu do dzialania w tescie Writhing*a* Wartosci porównawcze dla standardu przeciwbólowego morfiny wynosza 1600, a dla uzywanego w lecznictwie jako srodka przeciw¬ bólowego agonisto-antagonisty Pentozocin*y wynosi 169* Dalsza korzyscia zwiazku o wzorze 1 w stosunku do nowszych jeszcze nie wykorzy¬ stanych w lecznictwie substancji z klasy opiatowych Kappa-agonistów szeregu benzomorfanu, którym równiez przypisuje sie wysoki zakres terapeutyczny (np* 18 000 dla Ethylketozocin#y) jest brak silnego uspokojenia* TO mozna rozpoznac w substancjach porównawczych jako hamowa¬ nie ruchu u mysz w zakresie albo blisko zakresu terapeutycznych dawek* Natomiast w przypad¬ ku zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku nie zaobserwowano silnego uspokojenia w badanym zakresie az do bardzo wysokich dawek 100 mg/kg*139 569 3 Niezalezny opiatowy profil dzialania zwiazku o wzorze 1 wytworzonego sposobem wedlug wynalazku wynika tez ze studiów na modelu narzadu, jak na nasieniowodzie mysz i jelicie kre¬ tym swinek morskich oraz spreparowanych receptorach* Systematyczne przeksztalcanie struktury wzoru 1 prowadzilo stale do substancji o znacznie bardziej niekorzystnych wlasciwosciach* Odpowiedni !*-/2-etoksyetylo/-zwiazek o wzo¬ rze 3a posiada np. tylko 1/20, a N-/3-metoksypropylo/-zwiazek o wzorze 3d ma tylko 1/25 sku¬ tecznosci zwiazku o wzorze 1 wytworzonego sposobem wedlug wynalazku* Poza tym zwiazek o wzo¬ rze 3d dziala morfinopodobnie* Eteryfikacja fenolowej grupy hydroksylowej do zwiazków o wzo¬ rach 3b i 3c obniza skutecznosc, np* zwiazku o wzorze 3b do 1/84* Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami mozna stosowac jelitowo lub tez pozajelitowe* Przy podawaniu jelitowym i pozajeli¬ towym stosuje sie dozowanie okolo 0,5-100 mg, przewaznie 1-20 mg* Zwiazek o wzorze 1 wzgled¬ nie jego sole addycyjne z kwasami mozna laczyc równiez z innymi srodkami kojacymi ból alba z innego rodzaju substancjami czynnymi, np* ze srodkami uspakajajacymi, srodkami odprezaja¬ cymi, srodkami nasennymi* Odpowiednimi galenowymi postaciami do podawania sa przykladowo tablet ki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny, proszki lub emulsje* Do ich wytwarzania znajduja zastosowanie galenowe substancje pomocnicze i nosniki albo srodki rozkruszajace lub smarujace, albo substancje do uzyskania przedluzonego dzialania* Wytwarzanie tejgo rodzaju galenowych postaci zastosowania prowadzi sie w zwykly sposób znanymi metodami* Tabletki moga skladac sie z kilku warstw* Drazetki mozna wytwarzac przez powlecze¬ nie wytworzonych analogicznie do tabletek jader zwyklymi srodkami stosowanymi do powlok dra¬ zetkowyeh, przykladowo poliwinylopirolidonem lub szelakiem, guma arabska, talkiem dwutlen¬ kiem tytanu lub cukrem* W celu uzyskania przedluzonego dzialania lub dla unikniecia nietolerancji równiez jadro drazetkowe moze skladac sie z kilku warstw* Dla uzyskania przedluzonego dzialania rów¬ niez otoczka drazetki moze skladac sie z kilku warstw, przy czym mozna stosowac substancje wymienione przy tabletkach* Soki zawierajace substancje czynne wytworzone sposobem wedlug wynalazku wzglednie kombinacje substancji czynnych moga zawierac dodatkowo jeszcze srodki slodzace, jak sacha¬ ryne, sól kwasu cykloheksanosulfaminowego (cyklamat), gliceryne lub cukier, jak równiez srod¬ ki poprawiajace smak, np. substancje aromatyczne, jak waniline lub ekstrakt z pomarancz.Poza tym moga one zawierac srodki ulatwiajace rozpraszanie albo srodki zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, przykladowo produkty kondensacji alko¬ holi tluszczowych z tlenkiem etylenu albo substancje ochronne, jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory iniekcyjne wytwarza sie w zwykly sposób, np, z dodatkiem srodków konser¬ wujacych, jak np-hydroksybenzoesanów albo srodków stabilizujacych, jak kompleksonów i nape¬ lnia nim butelki wlewowe lub ampulki* Kapsulki zawierajace substancje czynne wzglednie kombinacje substancji czynnych mozna przykladowo wytwarzac w ten sposób, ze substancje czynne miesza sie z obojetnymi nos¬ nikami, jak z cukrem mlekowym albo sorbitem, i napelnia kapsulki zelatynowe* Odpowiednie czopki mozna wytwarzac przykladowo przez zmieszanie przewidzianych don substancji czynnych wzglednie kombinacji substancji czynnych ze zwyklymi nosnikami, jak obojetnymi tluszczami albo glikolem polietylenowym wzglednie jego pochodnymi* Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku* Przyklad.N-/2-metoksyetylo/-noroksymorfon (sposób b) a) etylenoketal N-metoksyacetylon-noroksymorfonu Do energicznie mieszanego roztworu/zawiesiny 66,2 g (0,2 mola) etylenoketalu noro- ksymorfonu w 662 ml absolutnego chlorku metylenu i 80 ml trójetyloaminy wkrapla sie, chlo¬ dzac lodem, w temperaturze reakcji 10°C w ciagu okolo 2 godzin roztwór 47,8 g (0,44 mola)4 139 569 chlorlcu metoksyacetylu w 331 ml absolutnego chlorku metylenu* FDwstaJe przy tym klarowny roz¬ twór, który gotuje sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine* Nastepnie chlodzi sie, po czym roztwór w chlorku metylenu przemywa sie 3 razy woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje w wy¬ parce rotacyjnej, ostatecznie w prózni* Pozostalosc roztwarza sie w 100 ml toluenu i roztwór ponownie odparowuje* Krystaliczna pozostalosc (91»2 g) sklada sie z etylenoketalu N-metoksy- acetylo-noroksymorfonu, który bez oczyszczania przerabia sie dalej* b) etylenoketal N-/2-metoksyetylo/-noroksymorfonu Wyzej opisana pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie, ogrzewajac, w 1400 ml abso¬ lutnego czterowodorofuranu* Po ochlodzeniu do 25-30°C roztwór wkrapla sie w ciagu 4 godzin do energicznie mieszanej zawiesiny 24,0 g (0,63 mola) glinowodorku litowego w 600 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu* Droga chlodzenia dba sie o to, aby temperatura reakcji nie przekro¬ czyla 30-35°C* Nastepnie mieszanine reakcyjna gotuje sie 2 godziny pod chlodnica zwrotna.Nastepnie chlodzi sie i chlodzac, w temperaturze 0-5°C i energicznie mieszajac wkrapla sie 300 ml wody* Po dodaniu 2,6 litra nasyconego roztworu winianu dwuamonowego miesza sie 2 go¬ dziny, Nastepnie oddziela sie (lzejszy) roztwór czterowodorofuranowy i odparowuje w prózni* Wodny roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 400 ml chlorku metylenu* Pozostalosc po odparowaniu fazy czterowodorofuranowej rozpuszcza sie za pomoca ekstraktów w chlorku metyle¬ nu, roztwór dwukrotnie przemywa porcjami po 400 ml wody, suszy siarczanem sodu i odparowuje w prózni* Pozostalosc (69 g) sklada sie z etylenoketalu N-/2-metoksyetylo/-noroksymorfonu, który bez dalszego oczyszczania poddaje sie nastepujacemu rozszczepieniu ketalu* c) chlorowodorek N-/2-metoksyetylo/-noroksymorfonu W celu rozszczepienia ketalu powyzsza pozostalosc gotuje sie z mieszanina 70 ml wo¬ dy i 40 ml stezonego HCL przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna* Klarowny, brazowy roztwór chlodzi sie i zadaje 800 ml acetonu* Wykrystalizowuje przy tym chlorowodorek N-/2-metoksy- etylo/-noroksymorfonu* Po odstaniu przez noc w lodówce odsysa sie, przemywa acetonem i suszy przy 60°C* Otrzymuje sie przy tym 74,0 g (70,796) chlorowodorku N-/2-metoksyetylo/-noroksy- morfonu o temperaturze topnienia 205°C* Po przekrystalizowaniu z 167 ml wody (rozpuszcza¬ nie w temperaturze wrzenia) i 1,4 litra acetonu (dodawanie po ochlodzeniu roztworu wodnego do 50°C) otrzymuje sie 62,0 g czystej substancji o temperaturze topnienia 265-267°C* Otrzy¬ mana przez ponowne przekrystalizowanie z metanolu substancja czysta do analizy topnieje przy 269-270°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N-/2-metoksyetylo/-noroksymorfonu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze ketal etylenowy N~/2-metoksyetylo/- noroksymorfonu o wzorze 4, poddaje sie ketalowemu rozszczepieniu za pomoca rozcienczonych kwasów i ewentualnie otrzymana zasada o wzorze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwasem*139 569 p^N-CH2-CH2-0-CH3 OH WZOR 1 WZdR 2 N-(CH2)n 'oh RiO — OR- r-N—CH2-CH,-OCH, OH WZOR U139 569 /— \/ i-N—H _/OH HO u 0 WZdR 5 HOCH2-CH2OH H*; -H20 SCHEMAT HO /— i-N—H V0H m, WZdR 6 O r£J-C-CH2-OCH3 PH CI-CO-CH2OCH3 // W LiAIH/; -O ho' x°' O WZdR 7 rN—CH2-CH2-0CH3 QH HO 'Q/ O'^ WZdR U cd. SCHEMAT tacowa* Pokgnfkzoa UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N-/2-metoksyetylo/-noroksymorfonu o wzorze 1 oraz jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze ketal etylenowy N~/2-metoksyetylo/- noroksymorfonu o wzorze 4, poddaje sie ketalowemu rozszczepieniu za pomoca rozcienczonych kwasów i ewentualnie otrzymana zasada o wzorze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwasem*139 569 p^N-CH2-CH2-0-CH3 OH WZOR 1 WZdR 2 N-(CH2)n 'oh RiO — OR- r-N—CH2-CH,-OCH, OH WZOR U139 569 /— \/ i-N—H _/OH HO u 0 WZdR 5 HOCH2-CH2OH H*; -H20 SCHEMAT HO /— i-N—H V0H m, WZdR 6 O r£J-C-CH2-OCH3 PH CI-CO-CH2OCH3 // W LiAIH/; -O ho' x°' O WZdR 7 rN—CH2-CH2-0CH3 QH HO 'Q/ O'^ WZdR U cd. SCHEMAT tacowa* Pokgnfkzoa UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL