JPS5872584A - 新規キサンチン誘導体、その製法ならびに抗アレルギ−剤 - Google Patents
新規キサンチン誘導体、その製法ならびに抗アレルギ−剤Info
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- JPS5872584A JPS5872584A JP57173129A JP17312982A JPS5872584A JP S5872584 A JPS5872584 A JP S5872584A JP 57173129 A JP57173129 A JP 57173129A JP 17312982 A JP17312982 A JP 17312982A JP S5872584 A JPS5872584 A JP S5872584A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式（Ｉ）で示される薬理活性を有する
新規なるキサンチン化合物 ならびにその製薬的に許容しうる塩（例えば塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエ
ン酸塩、マロン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩等）に
関するものである。上記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物は式（ＩＩ）の化合物の化合物 との反応で製造せられる。
新規なるキサンチン化合物 ならびにその製薬的に許容しうる塩（例えば塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエ
ン酸塩、マロン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩等）に
関するものである。上記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物は式（ＩＩ）の化合物の化合物 との反応で製造せられる。
この反応は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツールの如きアルコール系溶媒あるいはベ
ンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素ある
いはメチレンクロライド、クロロホルムの如き塩素化炭
化水素中、適当な塩基性触媒例えば無水炭酸ナトリウム
、無水炭酸力ＩＪウムのｊＩｏ−無機塩基あるいはトリ
エチルアミン、ピリジンの如き有機塩基の存在下に行な
われる。
、イソプロパツールの如きアルコール系溶媒あるいはベ
ンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素ある
いはメチレンクロライド、クロロホルムの如き塩素化炭
化水素中、適当な塩基性触媒例えば無水炭酸ナトリウム
、無水炭酸力ＩＪウムのｊＩｏ−無機塩基あるいはトリ
エチルアミン、ピリジンの如き有機塩基の存在下に行な
われる。
反応は大気温度乃至は反応混合物の沸点の間の温度（但
反応促進上加熱が好ましい）で１〜２４時間実施せられ
る。生成物の分離には、反応中生成した塩を先づろ別し
、ろ液から溶媒を減圧下に除去するか、あるいは反応物
を水で希釈し適当な有機溶媒で生成物を抽出 し、水洗
後溶媒を減圧留去する。いづれの場合にも残渣の結晶化
により高純度の結晶固体を得る二とができる。
反応促進上加熱が好ましい）で１〜２４時間実施せられ
る。生成物の分離には、反応中生成した塩を先づろ別し
、ろ液から溶媒を減圧下に除去するか、あるいは反応物
を水で希釈し適当な有機溶媒で生成物を抽出 し、水洗
後溶媒を減圧留去する。いづれの場合にも残渣の結晶化
により高純度の結晶固体を得る二とができる。
本発明化合物を適当な有機溶媒例えばアセトン、メタノ
ール、エタノール、インプロパツール、クロロホルム、
エチルアセテート、ベンゼンあるいはキサンチン化合物
を溶解する任意の有機溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素酸
、マレイン酸、シュウ酸、Ｉｌｌ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等各種の酸で処理すれば、溶解性の点で取扱いなら
びに投与により好都合な固体の塩誘導体が得られる。
ール、エタノール、インプロパツール、クロロホルム、
エチルアセテート、ベンゼンあるいはキサンチン化合物
を溶解する任意の有機溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素酸
、マレイン酸、シュウ酸、Ｉｌｌ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等各種の酸で処理すれば、溶解性の点で取扱いなら
びに投与により好都合な固体の塩誘導体が得られる。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１
７−（β−Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ′−ピペラジニルエ
チル）−１，３−ジメチルキサンチン（以下ＩＴＡ６３
３と称す）の製造 ７．０ｇ （０，０２４４モル）の７−（β−ブロモエ
チル）−１，３−ジメチルキサンチン、６．８ｇ（０，
０２７０モル）のＮ−ベンズヒドリルピペラジンおよび
３．１ｇ （０，０２９３モル）の無水炭酸ナトリウム
の混合物を４０ｃｃの無水イソプロパツール中、５時間
加熱還流させた。冷却後５０ｃｃのメチレンクロライド
で希釈し、ろ過し、残渣をメチレンクロライドで洗った
。ろ液ならびに洗液を合わせ溶媒を減圧留去させ、幾分
赤味をおびた固体を得た。エタノールで２回再結晶して
白色結晶８．５．（収率７６％）を得た。 融点１８
９．５〜１９０℃ Ｔ Ｌ Ｃ（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９： １） ：単一
スポットＩ Ｒ（ＫＢｒ） ： １７１０および１６５
０ （Ｃ＝Ｏ）０層−１に強いバンド Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＣＩ ３ Ｃ） ：δ＝７．５０ （ｓ
、 １．Ｃ−８のプロトン）ニア、４５〜６．９５
（ｍｙ １０゜芳香族）；４．２８ （ｔ、２．−
即２ ＣＨ２Ｎぐ）；４− １３ （ｓｔ １１則）；
３．５．０ （ｓ、３゜３−Ｃｌ５）： ３．２２
（ｓ、３．ｌ−印３）；２．６８ （ｔ、２．Ｃｌ
２Ｃ）１２Ｎぐ）；２．４０ （ｓ。
チル）−１，３−ジメチルキサンチン（以下ＩＴＡ６３
３と称す）の製造 ７．０ｇ （０，０２４４モル）の７−（β−ブロモエ
チル）−１，３−ジメチルキサンチン、６．８ｇ（０，
０２７０モル）のＮ−ベンズヒドリルピペラジンおよび
３．１ｇ （０，０２９３モル）の無水炭酸ナトリウム
の混合物を４０ｃｃの無水イソプロパツール中、５時間
加熱還流させた。冷却後５０ｃｃのメチレンクロライド
で希釈し、ろ過し、残渣をメチレンクロライドで洗った
。ろ液ならびに洗液を合わせ溶媒を減圧留去させ、幾分
赤味をおびた固体を得た。エタノールで２回再結晶して
白色結晶８．５．（収率７６％）を得た。 融点１８
９．５〜１９０℃ Ｔ Ｌ Ｃ（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９： １） ：単一
スポットＩ Ｒ（ＫＢｒ） ： １７１０および１６５
０ （Ｃ＝Ｏ）０層−１に強いバンド Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＣＩ ３ Ｃ） ：δ＝７．５０ （ｓ
、 １．Ｃ−８のプロトン）ニア、４５〜６．９５
（ｍｙ １０゜芳香族）；４．２８ （ｔ、２．−
即２ ＣＨ２Ｎぐ）；４− １３ （ｓｔ １１則）；
３．５．０ （ｓ、３゜３−Ｃｌ５）： ３．２２
（ｓ、３．ｌ−印３）；２．６８ （ｔ、２．Ｃｌ
２Ｃ）１２Ｎぐ）；２．４０ （ｓ。
８、ピペラジン）
実施例２
７−（β−Ｎ−ｐ−クロロベンズヒドリル−Ｎ′−ピペ
ラジニルエチル）弓、３−ジメチルキサンチン（以下Ｉ
Ｔａ２３４と称す）の製造 １４３．６ｇ （０，５００モル）の７−（β−プロ。
ラジニルエチル）弓、３−ジメチルキサンチン（以下Ｉ
Ｔａ２３４と称す）の製造 １４３．６ｇ （０，５００モル）の７−（β−プロ。
モエチル）−１，３−ジメチルキサンチン、１５０゜０
ｇ （０，５２５モル）のＮ−ｐ−クロロベンズヒドリ
ルピペラジンおよび６１．０ｇ （０，５７５モル）の
無水炭酸ナトリウムの混合物を１０ｏＯｃｃの無水イソ
プロパツール中、１１時間加熱還流させた。冷却後２０
０ｃｃのメチレンクロライドで希釈し、ろ過し、残渣を
メチレンクロライドで洗った。ろ液ならびに洗液を合わ
せ溶媒を減圧留去させ、着色せる半結晶状残渣を得た。
ｇ （０，５２５モル）のＮ−ｐ−クロロベンズヒドリ
ルピペラジンおよび６１．０ｇ （０，５７５モル）の
無水炭酸ナトリウムの混合物を１０ｏＯｃｃの無水イソ
プロパツール中、１１時間加熱還流させた。冷却後２０
０ｃｃのメチレンクロライドで希釈し、ろ過し、残渣を
メチレンクロライドで洗った。ろ液ならびに洗液を合わ
せ溶媒を減圧留去させ、着色せる半結晶状残渣を得た。
シクロヘキサン／イソプロパツール９：１で再結晶して
白色結晶２００ｇ （収率８１％）を得た。 融点１
２６〜１３０℃ Ｔ Ｌ Ｃ（ＡｃＯＥｔ） ：単一スポットＮＭＲ（Ｄ
Ｃ１３Ｃ）： δ＝７．３５ （ｓ、 １．Ｃ−８
のプロトン）；’７．０３ （ｍｙ ９．芳香族）
；４ 、 ２２ （ｔ 、 ２．−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
り）；４．０２ （ｓ、１．岨）； ３．４３ （ｓ、
３゜３−Ｃｌ５）； ３．２２ （Ｓ、３．１−Ｃｌ５
）；２．６６ （ｔｔ ２．ＣＨ２Ｃｌ２Ｎ：）；
２．３７ （ｓ。
白色結晶２００ｇ （収率８１％）を得た。 融点１
２６〜１３０℃ Ｔ Ｌ Ｃ（ＡｃＯＥｔ） ：単一スポットＮＭＲ（Ｄ
Ｃ１３Ｃ）： δ＝７．３５ （ｓ、 １．Ｃ−８
のプロトン）；’７．０３ （ｍｙ ９．芳香族）
；４ 、 ２２ （ｔ 、 ２．−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
り）；４．０２ （ｓ、１．岨）； ３．４３ （ｓ、
３゜３−Ｃｌ５）； ３．２２ （Ｓ、３．１−Ｃｌ５
）；２．６６ （ｔｔ ２．ＣＨ２Ｃｌ２Ｎ：）；
２．３７ （ｓ。
８、ピペラジン）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０８および１６５０ （Ｃ＝Ｏ）
ＣＩｌ−１に強いバンド ２塩酸塩の調製 ２００．０ｇのＩＴＡ６３４をアセトン１０００ｃｃに
とかし、はげしく撹拌しつつ濃塩酸７５ｃｃを加えた。
ＣＩｌ−１に強いバンド ２塩酸塩の調製 ２００．０ｇのＩＴＡ６３４をアセトン１０００ｃｃに
とかし、はげしく撹拌しつつ濃塩酸７５ｃｃを加えた。
白色結晶固体が析出した。大気温度で１時間撹拌した後
、冷蔵庫内に数時間保持した。ろ過し、アセトンで洗っ
て２３８．１ｇの２塩酸塩を白色結晶として得た。融点
２４０℃（分解）塩酸量をへらし１塩酸塩（融点２４０
〜２℃（分解））を得ることも可能であるが、ＩＴＡ６
３４の１モルに対し塩酸１モルを使用しても２塩酸塩が
一部生成するので、２塩酸塩を調製する方が好都合であ
る。
、冷蔵庫内に数時間保持した。ろ過し、アセトンで洗っ
て２３８．１ｇの２塩酸塩を白色結晶として得た。融点
２４０℃（分解）塩酸量をへらし１塩酸塩（融点２４０
〜２℃（分解））を得ることも可能であるが、ＩＴＡ６
３４の１モルに対し塩酸１モルを使用しても２塩酸塩が
一部生成するので、２塩酸塩を調製する方が好都合であ
る。
実施例３〜５
実施例２と同様方法で下記の塩を得た。
ＩＴＡ６３４の
マレイン酸塩（モノ）融点１７１〜２℃（分解）シュウ
酸塩（モノ）融点１５９〜１６６℃（分解）硫酸塩（モ
ノ） 融点１７０〜１７２℃（分解）さらに他の塩も
同様方法で得られる。
酸塩（モノ）融点１５９〜１６６℃（分解）硫酸塩（モ
ノ） 融点１７０〜１７２℃（分解）さらに他の塩も
同様方法で得られる。
以下本発明の新規キサンチン化合物についての毒性試験
ならびに薬理試験の結果を要約する。
ならびに薬理試験の結果を要約する。
■
雄マウス（ＮＭＲＩ ＩＴＡ１７８ ＳＰＦ系）を用い
腹腔的投与で急性毒性係数を求め、得られた結果を第１
表に示した。
腹腔的投与で急性毒性係数を求め、得られた結果を第１
表に示した。
第１表
一ド狭■企嵐−ＬＤ □ｍ／ｋｇ腹腔内投与ＩＴＡ６
３３ ＞３０００ＩＴＡ６３４
１３００薬理学的観点から極めて興味深
い化合物ＩＴＡ６３４について、Ｓ、Ｔ、Ｌｉｔｃｈｆ
ｉｅｌｄ及びＦＪｉｌｃｏｘｏｎの統計学的方法（Ｊｌ
、Ｐｈａｔｖａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、９６゜
９９．１９４９）に従い、ラッチとマウスを用い経口お
よび腹腔内投与によるＬＤ５ｏをしらべた。この際比較
としてテオフィリンを同条件下で投与した。
３３ ＞３０００ＩＴＡ６３４
１３００薬理学的観点から極めて興味深
い化合物ＩＴＡ６３４について、Ｓ、Ｔ、Ｌｉｔｃｈｆ
ｉｅｌｄ及びＦＪｉｌｃｏｘｏｎの統計学的方法（Ｊｌ
、Ｐｈａｔｖａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、９６゜
９９．１９４９）に従い、ラッチとマウスを用い経口お
よび腹腔内投与によるＬＤ５ｏをしらべた。この際比較
としてテオフィリンを同条件下で投与した。
結果は第２表に示す通りであり、ラッテ、マウスいづれ
においても投与法にかかわらずＩＴＡ６３４はテオフィ
リンより毒性が少なかった。
においても投与法にかかわらずＩＴＡ６３４はテオフィ
リンより毒性が少なかった。
第２表
急性毒性
止査隻 １隻−ルート ＬＤ び ■／ＩＴ＾
ラ’／７− 経口３４３０（２８７８〜４０８ｇ
）６３４ 腹腔内 ４９３（４２４〜５
７３）マウス 経口 １６２０（１２４１〜２１１４
）腹腔内 ３５３（３０２〜４１２） チオ７ ラッテ経口 ４４１（３７６〜５１７）イ
リン 腹腔内 １７０（１６０〜１８０）マウ
ス 経口 ７１５（５４５〜９３８）腹腔内 ２
０３（１９１〜２１６） アレルギー 、 戸ならびｇｌフ４」之韮亙 モルモットで各種アゴニストに基づく気管支痙挙の抑制
効果の評価を与えるＫｏｎｚｅｔｔ、及びＲｏｓｓｌｅ
ｒの方法（Ｈ，Ｋｏｎｚｅｔｔ ＆Ｒ，Ｒｏｓｓｌｅｒ
、Ａｒｃｈ、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈｏｌ。
ラ’／７− 経口３４３０（２８７８〜４０８ｇ
）６３４ 腹腔内 ４９３（４２４〜５
７３）マウス 経口 １６２０（１２４１〜２１１４
）腹腔内 ３５３（３０２〜４１２） チオ７ ラッテ経口 ４４１（３７６〜５１７）イ
リン 腹腔内 １７０（１６０〜１８０）マウ
ス 経口 ７１５（５４５〜９３８）腹腔内 ２
０３（１９１〜２１６） アレルギー 、 戸ならびｇｌフ４」之韮亙 モルモットで各種アゴニストに基づく気管支痙挙の抑制
効果の評価を与えるＫｏｎｚｅｔｔ、及びＲｏｓｓｌｅ
ｒの方法（Ｈ，Ｋｏｎｚｅｔｔ ＆Ｒ，Ｒｏｓｓｌｅｒ
、Ａｒｃｈ、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈｏｌ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、■１５．７１（１９４０））でヒ
スタミンを用いた場恰、ＩＴへ６３４はテオフィリンよ
り腹腔内投与で５倍も強力であることが判った。（第３
表参照） 第３表 ヒスタミンによる気管支痙ψでの抗喘息効果化合物
投与量 ３０分での Ｅ Ｄ ５０ ａｇ／ｋｇＢ／ｋ
ｇ 気管支痙彎 及び信頼限界」１１四−１１四％
−ｐ≦０．０５テオフ ５０ ９２．６
１８，９６５イリン ２５ ６０．２
（２０，３Ｂ１１２．５ ２９．４
１７，６４６）ＩＴＡ ９．４ ９２
３，７１８６３４ ２．３ ６５．７
（３，８９８０，６−１３，５４８） （註） 投与当り動物数＝５ この試験でＩＴＡ６３３は７５■ｇ／ｋｇの場合弱い効
力を示し、抑制％は３ｏ分で約５０％であった。
スタミンを用いた場恰、ＩＴへ６３４はテオフィリンよ
り腹腔内投与で５倍も強力であることが判った。（第３
表参照） 第３表 ヒスタミンによる気管支痙ψでの抗喘息効果化合物
投与量 ３０分での Ｅ Ｄ ５０ ａｇ／ｋｇＢ／ｋ
ｇ 気管支痙彎 及び信頼限界」１１四−１１四％
−ｐ≦０．０５テオフ ５０ ９２．６
１８，９６５イリン ２５ ６０．２
（２０，３Ｂ１１２．５ ２９．４
１７，６４６）ＩＴＡ ９．４ ９２
３，７１８６３４ ２．３ ６５．７
（３，８９８０，６−１３，５４８） （註） 投与当り動物数＝５ この試験でＩＴＡ６３３は７５■ｇ／ｋｇの場合弱い効
力を示し、抑制％は３ｏ分で約５０％であった。
アセチルコリンに対しテオフィリンは幾分効果があつｔ
＝ カＩ Ｔ Ａ ６３４は効果がなかった。
＝ カＩ Ｔ Ａ ６３４は効果がなかった。
モルモットにヒスタミンをエーロゾルで与え死亡からの
抑制をしらべる試験（Ｄｕｎｌｏｐ Ｄ、＆ ５ｈａｎ
ｋｓＲ，Ｇ、 、Ｂｒ、Ｊｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔ
ｈｅｒａｐ、３２．２０１ （１９６８））で、ＩＴＡ
６８４は経口投与の場合ジフェンヒドラミンより２０倍
、サルブタモールより約３倍、シンナリジンよ゛す２５
倍以上有効であった。経口投与ではテオフィリンは効果
がなかった。（第４表参照） 第４表 抗ヒスタミン作用（ヒスタミンエーロゾル投与時の亡
１口 化合物 用量 動物数 ＥＤ５ｏ 相対効果（信頼限界
） ＩＴＡ６３４＝Ｉ Ｐ≦０．０５ 腸へ ＩＴＡ６３４ ４ １２ ０．０４１
１第４表（続き） （０，０１８〜０．０９４） チオ７ − − 無効 − イリン シンナ ３ ６ １．０８１ ０．０
４リジン （０，７６４〜１．５２９）
ジフエ ３ ６ ０．９４２ ０．０
４ンヒド （０，５９７〜１．４８７）
ラミン サルブ ５ ６ ０．１１７ ０．３
５タモール （０，０３８〜０．２３８）
家兎の抗オボアルブミン血清による感作でモルモットに
おける組織的被動的過敏症による死亡の抑制効果をしら
べた。（Ｈａｌｐｅｒｎ Ｂ、Ｎ、 Ｃｏｍｐｔ、Ｒｅ
ｎｄ、Ａｃａｄ、５ｃｉｅｎｃ、Ｐａｒｉｓ ２５３，
３４１（１９６１））。
抑制をしらべる試験（Ｄｕｎｌｏｐ Ｄ、＆ ５ｈａｎ
ｋｓＲ，Ｇ、 、Ｂｒ、Ｊｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔ
ｈｅｒａｐ、３２．２０１ （１９６８））で、ＩＴＡ
６８４は経口投与の場合ジフェンヒドラミンより２０倍
、サルブタモールより約３倍、シンナリジンよ゛す２５
倍以上有効であった。経口投与ではテオフィリンは効果
がなかった。（第４表参照） 第４表 抗ヒスタミン作用（ヒスタミンエーロゾル投与時の亡
１口 化合物 用量 動物数 ＥＤ５ｏ 相対効果（信頼限界
） ＩＴＡ６３４＝Ｉ Ｐ≦０．０５ 腸へ ＩＴＡ６３４ ４ １２ ０．０４１
１第４表（続き） （０，０１８〜０．０９４） チオ７ − − 無効 − イリン シンナ ３ ６ １．０８１ ０．０
４リジン （０，７６４〜１．５２９）
ジフエ ３ ６ ０．９４２ ０．０
４ンヒド （０，５９７〜１．４８７）
ラミン サルブ ５ ６ ０．１１７ ０．３
５タモール （０，０３８〜０．２３８）
家兎の抗オボアルブミン血清による感作でモルモットに
おける組織的被動的過敏症による死亡の抑制効果をしら
べた。（Ｈａｌｐｅｒｎ Ｂ、Ｎ、 Ｃｏｍｐｔ、Ｒｅ
ｎｄ、Ａｃａｄ、５ｃｉｅｎｃ、Ｐａｒｉｓ ２５３，
３４１（１９６１））。
ＩＴＡ６３４は１００〜１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で
５０〜８３％の死亡抑制率を与えた。ジフェンヒドラミ
ンは１５■ｇ／ｋｇで１００％の抑制を、またナトリウ
ムクロモグリケートは５０ｍｇ／ｋｇで効果がなかった
。（第５表参照） 第５表 抗アレルギー作用 Ｈａｌ ｅｒｎ 化合物 投与量 動物数 抑制％ｍｇ／ｋｇ コント ロール＊１００ Ｎａ クロ モグリケ ５０６〇 一ト ジフェン １５ ６ １００ヒドラミ ン 第５表（続き） ＩＴＡ １００’ ６ ８３６
３４ ５０ ６ ８３２ＣＩＨ２
５６５０ １２，５６８３ 傘０．ツイーン８０１％ＣＭＣ，０，２％ＳＦ抗ゼロト
ニン効果はゼロトニン腹腔内投与での毛細血管滲透性増
大における色素液滲出で評価した。
５０〜８３％の死亡抑制率を与えた。ジフェンヒドラミ
ンは１５■ｇ／ｋｇで１００％の抑制を、またナトリウ
ムクロモグリケートは５０ｍｇ／ｋｇで効果がなかった
。（第５表参照） 第５表 抗アレルギー作用 Ｈａｌ ｅｒｎ 化合物 投与量 動物数 抑制％ｍｇ／ｋｇ コント ロール＊１００ Ｎａ クロ モグリケ ５０６〇 一ト ジフェン １５ ６ １００ヒドラミ ン 第５表（続き） ＩＴＡ １００’ ６ ８３６
３４ ５０ ６ ８３２ＣＩＨ２
５６５０ １２，５６８３ 傘０．ツイーン８０１％ＣＭＣ，０，２％ＳＦ抗ゼロト
ニン効果はゼロトニン腹腔内投与での毛細血管滲透性増
大における色素液滲出で評価した。
（Ｌａｓｔ Ｍ、Ｒ，、ＬｏｅｃｏＥ、Ｒ，、Ｊｌ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐｅｒ、Ｔｈｅｒａｐ、８９，
８１（１９４７）） ｌ Ｔ Ａ ６３４はサイクロ
ヘプタジエンと同等の効力を示し、シンナリジンより優
れていた。（第６表参照） 第６表 抗ゼロトニン作用０毛細血管滲透性、雄ウィスターラッ
テ（Ｎ＝１０ − 化合物 投与量 光学濃度 抑制％■／ｋ
−− コント ロール − ２１７．５
−±２２．７８ 第６表（続き） サイプロ へペタジ １５ ３３．９ ８４．４
ン ± ４．３８シ
ンナリ ３０ １３２．９ ３８．９
ジン ±８．５１ １ＴＡ ６３４ ２ＣＩＨ１５６１，５７１，７ ±１２．−４ ビトロでの抗ヒスタミン効果をモルモットの結腸で試験
した。（Ｍａｇｎｕｓ、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ、Ａｒｃｈ、
Ｇｅｒ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、 １０２，１２３（１９０４
））ＩＴＡ６３４はシンナリジンより１５０倍も優れ−
７た抗ヒスタミン作用を示した（第７表）。鎮痙痢とし
てパパベリンより少い量で優れた効果を示し′ た
。（第８表ｊ″アセチルコリンおよびブラジキニンｉと
−しては効果がない。
ｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐｅｒ、Ｔｈｅｒａｐ、８９，
８１（１９４７）） ｌ Ｔ Ａ ６３４はサイクロ
ヘプタジエンと同等の効力を示し、シンナリジンより優
れていた。（第６表参照） 第６表 抗ゼロトニン作用０毛細血管滲透性、雄ウィスターラッ
テ（Ｎ＝１０ − 化合物 投与量 光学濃度 抑制％■／ｋ
−− コント ロール − ２１７．５
−±２２．７８ 第６表（続き） サイプロ へペタジ １５ ３３．９ ８４．４
ン ± ４．３８シ
ンナリ ３０ １３２．９ ３８．９
ジン ±８．５１ １ＴＡ ６３４ ２ＣＩＨ１５６１，５７１，７ ±１２．−４ ビトロでの抗ヒスタミン効果をモルモットの結腸で試験
した。（Ｍａｇｎｕｓ、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ、Ａｒｃｈ、
Ｇｅｒ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、 １０２，１２３（１９０４
））ＩＴＡ６３４はシンナリジンより１５０倍も優れ−
７た抗ヒスタミン作用を示した（第７表）。鎮痙痢とし
てパパベリンより少い量で優れた効果を示し′ た
。（第８表ｊ″アセチルコリンおよびブラジキニンｉと
−しては効果がない。
第７表
′抗ヒスタミン作用１モルモットから摘出した結腸。
アゴニスト：ヒスタミン１Ｏ−６（ｎ＝３）インキュベ
ーション時間＝１５分 化合物 濃度 抑制％ ＩＤｓ。
ーション時間＝１５分 化合物 濃度 抑制％ ＩＤｓ。
マイクロモル
ＩＴＡ ２ ７８．２ ２．２Ｘ１
０−７６３４ ０．２ ２２．Ｏｒ＝０．
８８０．０２ ２０．３ 一タ シンナ ２．４ ４２．３ ３．６ Ｘ
１０リジン ０．２４ ２７．７
ｒ＝０．８０’ ０．０２４ チオ７ ィリン ２．４ −１９．３ −チオ７ ィリン ＋ ２．４ ４２．０ −シンナ リジン 第８表 鎮痙作用０モルモットから摘出した結腸。
０−７６３４ ０．２ ２２．Ｏｒ＝０．
８８０．０２ ２０．３ 一タ シンナ ２．４ ４２．３ ３．６ Ｘ
１０リジン ０．２４ ２７．７
ｒ＝０．８０’ ０．０２４ チオ７ ィリン ２．４ −１９．３ −チオ７ ィリン ＋ ２．４ ４２．０ −シンナ リジン 第８表 鎮痙作用０モルモットから摘出した結腸。
アゴニスト：ＢａＣｌ２２Ｘ１０”（ｎ＝３）インキュ
ベーション時間＝１５分 化合物 濃度 抑制％マイクロモ
ル ＩＴＡ ６３４ ２ ４１．７
テオフイ リン ２５．３ シンナリ ジン ２ １３．３テオフイ リン＋ ２ １３．３シン
ナリ ジン パパベリン ２．７ ６３．７１見
ｌ 薬剤の一日投与量は用途、投与法により２０〜５００ｍ
ｇと広範囲に変わる。
ベーション時間＝１５分 化合物 濃度 抑制％マイクロモ
ル ＩＴＡ ６３４ ２ ４１．７
テオフイ リン ２５．３ シンナリ ジン ２ １３．３テオフイ リン＋ ２ １３．３シン
ナリ ジン パパベリン ２．７ ６３．７１見
ｌ 薬剤の一日投与量は用途、投与法により２０〜５００ｍ
ｇと広範囲に変わる。
本発明化合物は錠剤、糖衣丸、カプセル、シロップ、注
射液、香油あるいはエーロゾルの様な通常・の剤型で投
与される。本化合物を含む薬剤は許容しうる製剤用ベヒ
クルならびに非毒性助剤例えば分散剤、カーミング剤、
乳化剤、防腐剤、湿潤剤その他を用い好都合に調剤され
る。次にこういった製剤例を示す。
射液、香油あるいはエーロゾルの様な通常・の剤型で投
与される。本化合物を含む薬剤は許容しうる製剤用ベヒ
クルならびに非毒性助剤例えば分散剤、カーミング剤、
乳化剤、防腐剤、湿潤剤その他を用い好都合に調剤され
る。次にこういった製剤例を示す。
実施例６ カプセル（主成分８０ｍｇ含有アブセル）７
−（β−Ｎ−Ｐ−クロロベンズヒドリル−Ｎ’−ピペラ
ジニルエチル） −１，３−ジメチルキサンチン ８０ｍｇラ
クトースＵＳＰ １８ステアリ
ン酸マグネシウム ２００ｍｇ 実施例７錠剤（主成分４０ｍｇ含有） ７−（β−Ｎ−Ｐ−クロロベンズヒドリル−Ｎ’−ピペ
ラジニルエチル） −１，３−ジメチルキサンチン ４０ｍｇ澱
粉ＵＳＰ ５タルク
ＵＳＰ ４ステアリ
ン酸マグネシウム １５０閣ｇ 本発明化合物を含む製剤はアレルギー性疾患例えば鼻炎
、結膜炎、ポリノペシス、じんましんならびに各種原因
にもとすく皮膚刺戟状態（接触、虫さされ等の皮膚炎）
に推奨される。また一般のアレルギー症例えば血清病、
輸血の反衝反応、胃腸アレルギー、投薬あるいは食物に
よる反衝作用にも推奨される。°さらにまた各種原因に
よる喘息の治療にも推奨されＮその他の適用例には運動
機能性疾患、船酔その他の状況下での制吐剤、メニエー
ル氏病および他の内耳疾患治療剤、不眠症その他の状況
下での鎮静剤、各種呼吸系疾患での鎮咳剤等を含む。
−（β−Ｎ−Ｐ−クロロベンズヒドリル−Ｎ’−ピペラ
ジニルエチル） −１，３−ジメチルキサンチン ８０ｍｇラ
クトースＵＳＰ １８ステアリ
ン酸マグネシウム ２００ｍｇ 実施例７錠剤（主成分４０ｍｇ含有） ７−（β−Ｎ−Ｐ−クロロベンズヒドリル−Ｎ’−ピペ
ラジニルエチル） −１，３−ジメチルキサンチン ４０ｍｇ澱
粉ＵＳＰ ５タルク
ＵＳＰ ４ステアリ
ン酸マグネシウム １５０閣ｇ 本発明化合物を含む製剤はアレルギー性疾患例えば鼻炎
、結膜炎、ポリノペシス、じんましんならびに各種原因
にもとすく皮膚刺戟状態（接触、虫さされ等の皮膚炎）
に推奨される。また一般のアレルギー症例えば血清病、
輸血の反衝反応、胃腸アレルギー、投薬あるいは食物に
よる反衝作用にも推奨される。°さらにまた各種原因に
よる喘息の治療にも推奨されＮその他の適用例には運動
機能性疾患、船酔その他の状況下での制吐剤、メニエー
ル氏病および他の内耳疾患治療剤、不眠症その他の状況
下での鎮静剤、各種呼吸系疾患での鎮咳剤等を含む。
第１頁の続き
０発 明 者 ジョージ・ディ・アトサラスペイン国バ
ルセロナ・カレ ダルマセス４１
ルセロナ・カレ ダルマセス４１
Claims (7)
- （１）一般式（Ｉ） （式中Ｒは水素またはハロゲンを表わす）で示される１
、３−ジメチルキサンチン化合物ならびにその製薬的に
許容しうる塩。 - （２）一般式（ＩＩ） （式中Ｘはハロゲンを表わす）で示される７−ハロエチ
ル−１，３−ジメチルキサンチンと。 一般式（ＩＩＩ） （式中Ｒは水素またはハロゲンを表わす）で示される置
換ピペラジンとを反応させ、所望によりこれを塩に導く
ことを特徴とする （式中Ｒは水素またはハロゲン） で示される１、３−ジメチルキサンチン化合物ならびに
その製薬的に許容しうる塩の製造法。 - （３）前記反応を有機溶媒中、塩基性触媒の存在下、大
気温度乃至は反応混合物の沸点の間の温度で１〜２４時
間実施し、反応中に形成された塩をろ別し、ろ液から溶
媒を減圧で除去するか、あるいは反応混合物を水で希釈
し、生成物を有機溶媒で抽出し、次に水洗機減圧で溶媒
を留去して固体として生成物を分取し、再結晶により高
純度結晶固体を得る特許請求の範囲第２項記載の方法。 - （４）溶媒がメタノール、エタノール、イソプロノ（ノ
ールの如きアルコール系あるいはベンゼン、トルエン、
キシレンの如き芳香族炭化水素あるいはメチレンクロラ
イド、クロロホルムの如き塩素化炭化水素である特許請
求の範囲第３項記載の方法。 - （５）塩基性触媒が無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリ
ウムの如ぎ無機塩基あるいはトリエチルアミン、ピリジ
ンの如き有機塩基である特許請求の範囲第３項記載の方
法。 - （６）反応生成物を適当な有機溶媒例えばアセトン、エ
タノール、メタノール、イソプロパツール、クロロホル
ム、エチルアセテートベンゼンある１＼は生成化合物を
充分溶解しうる任意の有機溶媒中、酸例うば塩酸、硫酸
、臭化水素酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、マロ
ン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸で処理し対応する
塩に変える特許請求の範囲第２項〜第５項のいづれかに
記載の方法。 - （７）一般式（Ｉ） （式中Ｒは水素またはハロゲン） で示される１、３−ジメチルキサンチン化合物もしくは
その製薬的に許容しうる塩を主成分として含む抗アレル
ギー剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES506046A ES506046A0 (es) | 1981-10-06 | 1981-10-06 | Procedimiento de obtencion de nuevas xantinas con actividad farmacologica |
| ES506046 | 1981-10-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5872584A true JPS5872584A (ja) | 1983-04-30 |
Family
ID=8483044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57173129A Pending JPS5872584A (ja) | 1981-10-06 | 1982-10-01 | 新規キサンチン誘導体、その製法ならびに抗アレルギ−剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5872584A (ja) |
| BE (1) | BE894597A (ja) |
| DE (1) | DE3237064A1 (ja) |
| ES (1) | ES506046A0 (ja) |
| FR (1) | FR2514003A1 (ja) |
| GB (1) | GB2107709A (ja) |
| IT (1) | IT1191214B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4710572A (en) * | 1986-07-30 | 1987-12-01 | American Home Products Corporation | Histamine H1 antagonists |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| GB0009479D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Cipla Limited | Antihistaminic compounds |
| TWI268930B (en) * | 2000-07-28 | 2006-12-21 | Ing-Jun Chen | Theophylline and 3-isobutyl-1-methylxanthine based N-7 substituted derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| PL2159226T3 (pl) * | 2007-03-29 | 2017-02-28 | Joint-Stock Company "Obninsk Chemical Pharmaceutical Company" | Środek antyhistaminowy i antyalergiczny oraz sposób jego wytwarzania |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1133989A (en) * | 1964-12-08 | 1968-11-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same |
| US4426383A (en) * | 1980-09-04 | 1984-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Theophylline and theobromine derivatives |
| DE3307395A1 (de) * | 1982-03-02 | 1983-09-08 | Eisai Co., Ltd., Tokyo | Arzneimittel zur behandlung von schmerzen, fieber, gewebe- und/oder knochen- und gelenkentzuendungen mit einem gehalt an theobromin- oder theophyllinderivaten als aktivem bestandteil |
-
1981
- 1981-10-06 ES ES506046A patent/ES506046A0/es active Granted
-
1982
- 1982-09-30 FR FR8216580A patent/FR2514003A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-10-01 IT IT68159/82A patent/IT1191214B/it active
- 1982-10-01 JP JP57173129A patent/JPS5872584A/ja active Pending
- 1982-10-05 GB GB08228432A patent/GB2107709A/en not_active Withdrawn
- 1982-10-05 BE BE2/59858A patent/BE894597A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-06 DE DE19823237064 patent/DE3237064A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2107709A (en) | 1983-05-05 |
| ES8303412A1 (es) | 1983-02-01 |
| ES506046A0 (es) | 1983-02-01 |
| DE3237064A1 (de) | 1983-04-21 |
| BE894597A (fr) | 1983-01-31 |
| IT8268159A0 (it) | 1982-10-01 |
| IT1191214B (it) | 1988-02-24 |
| FR2514003A1 (fr) | 1983-04-08 |
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