CZ410691A3 - N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents
N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it Download PDFInfo
- Publication number
- CZ410691A3 CZ410691A3 CS914106A CS410691A CZ410691A3 CZ 410691 A3 CZ410691 A3 CZ 410691A3 CS 914106 A CS914106 A CS 914106A CS 410691 A CS410691 A CS 410691A CZ 410691 A3 CZ410691 A3 CZ 410691A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methoxyethyl
- acid addition
- noroxymorphone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- -1 2-methoxyethyl halide Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QMFVIJMHPXUVOL-RCGDHTHDSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 QMFVIJMHPXUVOL-RCGDHTHDSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- PBGIBLLOMGURPS-GRGSLBFTSA-N semorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(CCOC)[C@@H]3CC5=CC=C4O PBGIBLLOMGURPS-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) (3-chloro-4-methyl-2-oxochromen-7-yl) phosphate Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCCCl)OCCCl)C=CC2=C1OC(=O)C(Cl)=C2C KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000343 effect on spasm Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(57) N-(2-Methoxyethyl)noroxymorfon a jeho adičních solí s kyselinami; tyto látky mají analgetický účinek nemorfinového typu. Je také popsán způsob výroby uvedené látky a farmaceutických prostředků, které tuto látku obsahují a jsou vhodné pro podání při silné bolestivých onemocnéních.
farmaceutické prostředky 5 jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká fl-(2-methoxyethyI)noroxymorfonu, jeho adičních solí 5 kyselinami, způsobu výroby táto látky a farmaceutických prostředků, které tuto látku obsahují.
Dosavadní stav techniky
Osou známy noroxymorfonové deriváty, které je možno vyjádřit společným obecným vzorcem II
HO
(II)
V případě, že R v obecném vzorci II znamená methyl, jde o sloučeninu vzorce Ha, která byla popsána v US patentovém spisu č. 2 806 033 pod názvem Oxymorfon.
V případě, že v obecném vzorci II znamená skupinu -CH2-CH = CH2, jde o sloučeninu lib, která byla popsána v US patentovém spisu č. 3 254 083 pod názvem Naloxon.
V případě, že R v obecném vzorci II znamená skupinu
-CH2 -4 , jde o sloučeninu vzorce líc, která byla popsána v US patentovém spisu č. 3 332 950 pod názvem Uaitrexon.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří U-(2-methoxyethyl)noroxymorfon vzorce I
a jeho adiční soli s kyselinami.
Tato látka má zcela zvláštní, dosud nepopsaný profil farmaceutického účinku. Oe současně agonistou i antagonistou opioidních látek, přičemž její účinek je nemorfinového typu. Sloučenina má silný analgetický účinek bez typických vedlejších účinků opiátů a je tedy velmi cennou novou látkou pro léčebné použití zejména u silně bolestivých stavů.
Jako srovnávací látky byly také získány nové sloučeniny obecného vzorce III (III)
| lila: | R1 = | -H, R2 = | ^2^5 |
| Illb: | R1 = | -CH3, r2 | = -CH |
| IIIc: | R1 = | -ch3, r2 | = c?h |
| Illd: | R1 = | -H, R2 = | CH,, |
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby sloučeniny vzorce I, tento způsob spočívá v tom, že se a) alkyluje noroxymorfon vzorce IV
(IV) působením 2-methoxyethylhalogenidu obecného vzorce V
X - (CH2)2-QCH3 (V) kde X je atom chloru, bromu nebo jodu.
Alkylační činidlo obecného vzorce V se užije s výhodou ve stechiometrickém množství nebo v mírném přebytku a postup se s výhodou provádí v přítomnosti sloučeniny, která je schop na vázat kyselinu, jako je například triethylamin, dicyklohexylethylamin, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, oxid vápenatý nebo s výhodou hydrogenuhličitan sodný. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v ohlorofofímu, methylenchloridu, benzenu, acetonu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu. Vhodné je také použití směsi dimethylformamidu a tetrahydrofuranu. Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou se užije teploty místnosti až teploty varu použitého rozpouštědla. Po ukončení reakce je možno produkt izolovat známým způsobem, čistit, nechat krystalizovat a popřípadě převést na vhodnou adiční sůl s kyselinou. 3e také možno postupovat tak, že se b) působením zředěné kyseliny rozštěpí ketal vzorce VI
Uoroxymorfon vzorce IV se obvykle získává z thebainu ve stericky jednotné formě. Výchozí látky vzorce VI, které se užívají při provedení způsobu podle vynálezu, je možno získat z noroxymorfonu ketalizací působením glykolu za přítomnosti kyseliny, acylací ketalu vzorce VII chloridem kyseliny methoxy octové na acylovaný derivát vzorce VIII a konečnou redukcí lithiumaluminiurahydridsm podle následujícího schématu:
Sloučenina vzorce I je baze a je možno ji obvyklým způsobem převést na adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska. Vhodnou kyselinou pro tvorbu adiční soli je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, octová, sírová, fosforečná, dusičná, propionová, máselná, valerová, pivalová, kapronová, štavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, ftalová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonová, ethanfosfonová a také 8-chlortheofylin, a pod.
Sloučenina vzorce I a její adiční soli s kyselinami mají zajímavé účinky na centrální nervový systém a je možno je užít při bolestivých stavech jako analgetika, která nejsou návykovými látkami.
Sloučenina vzorce I je současně agonistou i antagonistou opioidních látek. Její účinek je nemorfinového typu, jde o dosud neznámý profil účinnosti, lednotlivé farmakologické vlastnosti této látky budou ve srovnání s dalšími běžně užívanými látkami dále podrobně vysvětleny.
Silnou analgetickou složku je možno prokázat při obvyklých pokusech, při nichž se u pokusných zvířat vyvoláváΊ jí bolestivé křeče. Při tomto pokusu má sloučenina vzorce I £^50 = G,Q13 mg/kg při podkožním podání, což znamená, že je přibližně 36x silnější než morfin, jehož ED5Q při podkožním podání je 0,47 mg/kg nebo 2,5 x silnější než strukturně velmi příbuzná analgetikum oxymorfon vzorce Ila, jehož ED5g při podkožním podání je 0,032 mg/kg.
Současně nemá sloučenina vzorce I nepříznivé vedlejší účinky opiátů. Ha rozdíl od srovnávacích látek morfinu a oxymorfonu a také ve srovnání s dalšími opiáty není možno prokázat pro hydrochlorid sloučniny vzorce I ani tzv.
Straubův fenomen na ocase krysy, poprvé popsaný u morfinu, ani tzv. manéžový efekt těchto látek. Rozdíl mezá působením hydrochloridu sloučeniny vzorce I a mezi účinkem jiných opiátů, u nichž dochází k návyku, je možno prokázat také tím, že podáním sloučeniny vzorce I není možno způsobit u opic, závislých na morfinu úlevu při vzniku abstinenčních příznaků po vysazení morfinu. V tomto pokusu se hydrochlorid sloučeniny vzorce I chová spíše jako antagonizující látka vzhledem k tomu, že ještě zhoršuje abstinenční příznaky.
Složka, antagonizující morfin se projevuje například při Haffnerově testu potlačením analgesie, která byla vyvolána morfinem. Při tomto testu má sloučenina vzorce I ADcn ? u
0,3 mg/kg při podkožním podání, to znamená přibližně 1/10 antagonistického účinku strukturně velmi příbuzné srovnávací látky Haloxonu vzorce lib, jehož AD5Q při podkožním podání je 0,03 mg/kg. II opic, která jsou závislé na morfinu je možno pozorovat zvýšenou citlivost na antagonisty morfinu, které vyvolávají v závislosti na velikosti dávky vznik absinenčních příznaků. Ua tomto modelu má sloučenina vzorce I stejně silný účinek jako Ualoxon. Ha rozdíl od sloučeniny vzorce I nemají Ualoxon a druhá příbuzná látka Haltrexon vzorce líc žádn analgetické účinky, jde tedy o tzv. čisté antagonisty.
Zvláštní výhodou sloučeniny vzorca I oproti jiným opioidním analgetikum, agonistúm i látkám s agonistickým i antagonistickým účinkam js překvapivě vysoká therapeutická šířa, ktará má při LQ^g = 1350 mg/kg při podkožním podání u myši vs vztahu k účinku na křáčích hodnotu přibližně 103346. Srovnávací hodnoty jsou pro analgstikum morfin 1600, pro ayonisticky-antagonistickou látku Psntazoci.n, užívanou rovněž jako analgetikum, je tato hodnota 169. Další výhoda sloučeniny vzorce I ve srovnání s novými, ještě neužívanými látkami ze skupiny opioidních kappa-antagonistů benzomorfanové řady, které mají rovněž vysoký therapeutický index, například 13 000 pro ethylketazocin spočívá v tom, že sloučenina nevyvolává silnou sedaci. Tento sedativní účinek se u srovnávacích látek projevuje jako snížení pohyblivost myší při podání léčebné dávky nebo v blízkosti této dávky. V případě sloučeniny vzorce I nebylo možno pozorovat sedativní účinek ani u velmi vysoké dávky 100 mg/kg.
Výjimečný profil účinnosti sloučeniny vzorce I js možno pozorovat taká při studiích na orgánových modelech, například na Vas deferens u myši, na ileu morčete a na preparátech některých receptorů,
Systematické modifikace struktury ve sloučenině vzorce I měly za následek vznik látek s nepříznivými účinky. Odpovídající N-(2-ethoxyethyl)derivát vzorce lila má jenom 1/20 účinku, íl-(3-methoxypropyl)-derivát vzorce Illd pouze 1/25 účinnosti sloučeniny vzorce I. Mimoto má sloučenina Illd morfinový účinek. V případě etherifikace fenolové hydroxyskupiny na strukturu vzorce Illb a IIIc klesne účinnost v případě sloučeniny vzorce Illb až na 1/84 účinku sloučeniny vzorce I.
Sloučeninu vzorce I a její adiční soli s kyselinami je možno podávat perorálně i parenterálně. Dávkování pro ente9 rální a parenterální podání je 0,5 až 100, s výhodou 1 až 20 mg. Sloučeninu vzorce I a její adiční soli s kyselinami je možno podávat i s dalšími analgetickými látkami nebo s jinými látkami s odlišným účinkem, jako jsou například sedativa, uklidňující látky nebo hypnotika. Vhodnou lékovou formou jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, suspenze, prášky nebo emulze, při výrobě těchto lákových forem se užívá běžných pomocných látek a nosičů, jakož i kluzných látek, plniv a sloučenin pro dosažení depotního účinku. Prostředky se vyrábějí obvyklým způsobem.
Tablety mohou být tvořeny několika vrstvami. Dražé je možno získat tak, že se jádra, jejichž složení je obdobné složení tablet, opatří obvyklými povlaky, například z polyvinylpyrrolidonu, šelaku, arabské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru.
K dosažení depotního účinku nebo k zábraně případné nesnášenlivosti může být také jádro tvořeno větším počtem vrstev. Také povlak může být k dosažení depotního účinku složen z většího počtu vrstev, přičemž je možno užít stejných pomocných látek, která byly uvedeny svrchu při výrobě tablet.
Roztoky, obsahující sloučeninu vzorce I nebo její soli, popřípadě kombinaci účinných látek mohou dále obsahovat sladidla, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a látky, zlepšující chut, například aromatické látky, jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimoto mohou prostředky tohoto typu obsahovat činidla, napomáhající vzniku suspenze nebo zahuštovadla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, dále smáčedla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo také konzervační látky, například p-hydroxybenzoáty.
Injekční roztoky je možno získat obvyklým způsobem, tyto roztoky mohou obsahovat rovněž konzervační činidlo, například .□-hydroxybenzoáty nebo stabilizační činidla, například komplexotvorné látky, hotové roztoky se olní do lahviček nebo do amoulí.
Kapsle s obsahem účinné látky nebo kombinace účinných látek je možno získat například tak, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo sorbitem a vzniklá směs se pak plní do kapslí, například ze želatiny.
Čípky je možno získat tak, že se účinná látka nebo kombinace účinných látek smísí s vhodným nosičem, například neutrálním tukem, polyethylenglykolem nebo jeho deriváty a směs se odlije do forem.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(2-M3thoxyethyl)noroxymorfon (postup a)
3,24 g, 0,01 molu noroxymorfonhydrochloridu, 2,6 g,
0,03 molu hydrogenuhličitanu sodného a 1,52 g, 0,011 molu 2-methoxyethylbromidu se míchá ve 35 ml dimethylformamidu 24 hodin při teplotě 60 °C. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se protřepe se 45 ml methylenchloridu, 5 ml isopropanolu a 20 ml vody. Organická fáze se promyje 3 x 20 ml vody, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří ve vakuu. Získá se 3,3 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methanolu, chloroformu a koncentrovaného amoniaku v poměru 90 : 10 : 0,5.
Frakce s obsahem čisté látky se odpaří. 2,7 g získaného odparku se nechá krystalizovat z 20 ml diethyletheru. Krystalická suspenze se nechá stát přes noc v lednici, pak se krystalky odfiltrují za edsávání, promyjí se malým množstvím etheru a suší při teplotě 70 °0. Tímto způsobem se ve výtěžku
49,3 % získá 1,7 g fl-(methoxysthy 1 )noroxymor.fonu s teplotou tání 164 až 163 °C. Po překrystalování ze srněsi methanolu a vody v poměru 2 : 1 má produkt teplotu tání 170 až 173 °C.
Příklad 2 il-(2-Wethoxyethyl)noroxymorfon (postup b)
a) N-^ethoxyacetylnoroxymorfonethylenketal
K energicky míchanému roztoku nebo suspenzi 66,2 g,
0,2 molu noroxymorfonethylenketanu v 662 ml absolutního methylenchloridu a 80 ml triethylaminu se za chlazení ledem při teplotě reakční směsi 10 °C v průběhu přibližně 2 hodin po kapkách přidá roztok 47,8 g, 0,44 molu methoxyacetylchloridu ve 331 ml absolutního methylenchloridu. Tímto způsobem vznikne čirý roztok, který se pak 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a methylenchloridový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří nejprve v rotačním odparovači a pak ještě ve vakuu. Pak se odparek rozpustí ve 100 ml toluenu a roztok se znovu odpaří. Tímto způsobem se získá 91,2 g krystalického odparku, který obsahuje fl-methoxyacetylnoroxymorfonethylenketal. Tento výsledný produkt se užije pro další reakci bez předchozího čištění.
b) M-(2-Wethoxyethyl)noroxymorfonethylenketal
Svrchu popsaný výsledný produkt se rozpustí za zahřátí v 1400 ml absolutního tetrahydrofuranu. Pak se roztok zchladí na teplotu 25 až 30 °C, načež se po kapkách přidá v průběhu hodin k energicky míchané suspenzi 24,0 g, 0,63 molu lithiumaluminiumhydridu v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se chladí tak, aby reakční teplota nepřekročila rozmezí 30 až 35 °0. Pak se reakční směs ještě 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí a za stálého chlazení na teplotu 0 až 5 0 a za energického míchání se po kapkách přidá 300 ml vody.
Pak se přidá ještě 2,6 litrů nasyceného vodného roztoku diamoniumtartrátu a směs se ještě 2 hodiny míchá. Pak se horní vrstva tetrahydrofuranového roztoku oddělí a odpaří se ve vakuu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 400 ml methylenchloridu. Tetrahydrofuranová fáze se odpaří a odparek se rozpustí v methylenchloridovém extraktu. Roztok se dvakrát promyje vždy 400 ml vody, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří ve vakuu. Získá se 69 g odparku, který je tvořen ethylenketalem N-(2-methoxyethyl)noroxymorfonu.
Tento materiál se bez dalšího čištění podrobí následujícímu štěpení ketalové skupiny.
c) N-(2-methoxyethyl)noroxymorfonhydrochlorid
K rozštěpení ketalové skupiny se odparek, získaný v předchozím stupni 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem se směsí 70 ml vody a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý Čirý hnědý roztok se zchladí a přidá se 300 ml acetonu. Tímto způsobem dojde ke krystalizaci íl-(2-methoxyethyl)noroxymorfonhydrochloridu. Směs se nechá stát přes noc v lednici, pak se krystalky odfiltrují za odsávání, promyjí se acetonem a pak se suší při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 70,7 % získá 74,0 g fl-(2-methaxyethyl)noroxymorfonhydrochloridu s teplotou tání 205 °C.
Po překrystalování ze 167 ml vody (rozpouštění se provádí při teplotě varu) a 1,4 litru acetonu (který se přidá po zchlazení vodného roztoku na 50 °c) se získá 62,0 g čistéhoi produktu s teplotou tání 265 až 267 °C. Analytický vzorek který se získá dalším překrystalováním produktu z methanolu, má teplotu tání 269 až 270 °C.
Příklady farmaoeutických prostředků
Příklad 4: tablety
| účinná látka podle vynálezu | 20,0 mg |
| mléčný cukr | 120,0 mg |
| kukuřičný škrob | 50,0 mg |
| koloidní oxid křemičitý | 2,0 mg |
| rozpustný škrob | 5,0 mg |
| stearan hořečnatý | 3,0 mg |
200,0 mg
Způsob výroby:
*
Účinná složka se smísí s podílem pomocných látek a roztokem rozpustného škrobu ve vodě se zpracuje na granulát. Po usušení tohoto granulátu se přidá zbylý podíl pomocných látek a výsledná směs se lisuje na tablaty.
Příklad 3: dražé
| účinná látka podle vynálezu | 15,0 | mg |
| mléčný cukr | 100,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 95,0 | mg |
| koloidní oxid křemičitý | 2,0 | mg |
| rozpustný škrob | 5,0 | mg |
| stearan hořečnatý | 3,0 | mg |
220,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka a pomocná látky se zpracují způsobem, který byl popsán v příkladu Λ, zs získané směsi se lisují jádra dražé, která se obvyklým způsobem opatří povlakem cukru, mastku a arabské gumy.
Příklad C: čípky účinná složka podle vynálezu mléčný cukr základní hmota pro výrobu čípků
10,0 mg 150,0 mg do 1,7 g
Výroba:
Účinná složka a mléčný cukr se promísí a výsledná směs se zpracuje na homogenní suspenzi v roztavené základní hmotě pro výrobu čípků. Vzniklá suspenze se pak vlije do oředchlazené formy pro výrobu čípků s hmotností 1,7 g.
Příklad 0: ampule účinná složka podle vynálezu 1,0 mg chlorid sodný 10,0 mg bidestilovaná voda do 1,0 ml.
Výroba:
Účinná složka a chlorid sodný se rozpustí v bidestilované vodě a vzniklý roztok se plní do ampulí za sterilních podmínek .
Příklad E: kapky účinná složka podle vynálezu methylester kyseliny p-hydroxybenzoové propylester kyseliny p-hydroxybenzoové demineralizovaná voda do
0,70 g
0,07 g
0,03 g 100,00 ml
Způsob výroby:
Účinná látka a konzervační prodtředek se rozpustí v demineralizovane vodě, roztok se zfiltruje a pak se plní do lahviček s objemem 100 ml.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. ’Ι-( 2-me tho x y s thy 1) no r α xy mo r f an vzorce I a jeho adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob výroby N-(2-msthoxyethyl)noroxymorfo I podle nároku 1, vyznačující se tím a) uvede do reakce noroxymorfon vzorce IV vzorce že se s 2-methoxyethylhalogenidem obecného vzorce V x - <ch2)2 - och3 (V) kde X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nebo seb) v M-(2-methpxyetnyl)noroxymorfonethylenketalu vzorce VI rozštěpí působením zředěná kyseliny ketalová skupina a takto získaná výsledná baze vzorce I se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou.
- 3. Farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1 nebo její adiční s8l s kyselinou.
- 4. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo její adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku s analgetickým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823220831 DE3220831A1 (de) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ410691A3 true CZ410691A3 (en) | 1993-02-17 |
Family
ID=6165151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914106A CZ410691A3 (en) | 1982-06-03 | 1991-12-27 | N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473573A (cs) |
| EP (1) | EP0096279B1 (cs) |
| JP (1) | JPS591487A (cs) |
| KR (1) | KR900006754B1 (cs) |
| AU (1) | AU558319B2 (cs) |
| CA (1) | CA1196633A (cs) |
| CS (1) | CS236882B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ410691A3 (cs) |
| DD (1) | DD209834A5 (cs) |
| DE (2) | DE3220831A1 (cs) |
| DK (1) | DK156068C (cs) |
| ES (1) | ES522897A0 (cs) |
| FI (1) | FI78101C (cs) |
| GB (1) | GB2121041B (cs) |
| GR (1) | GR78273B (cs) |
| HK (1) | HK1389A (cs) |
| HU (1) | HU185832B (cs) |
| IE (1) | IE55232B1 (cs) |
| IL (1) | IL68872A0 (cs) |
| NO (1) | NO158579C (cs) |
| NZ (1) | NZ204451A (cs) |
| PH (1) | PH19518A (cs) |
| PL (1) | PL139569B1 (cs) |
| PT (1) | PT76805B (cs) |
| SG (1) | SG58788G (cs) |
| SU (1) | SU1195909A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA833981B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| RU2215741C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения |
| RU2215742C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Способ получения сложных эфиров n-замещенных 14-гидроксиморфинанов |
| AU2010326676B2 (en) | 2009-12-04 | 2013-03-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose |
| RS58312B1 (sr) | 2010-08-23 | 2019-03-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima |
| US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
| US9133125B2 (en) | 2013-05-24 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
| US9656961B2 (en) | 2013-05-24 | 2017-05-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating depressive symptoms |
| WO2022101444A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| DE2538075A1 (de) * | 1975-08-27 | 1977-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-06-03 DE DE19823220831 patent/DE3220831A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,513 patent/US4473573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-20 PH PH28942A patent/PH19518A/en unknown
- 1983-05-21 EP EP83105077A patent/EP0096279B1/de not_active Expired
- 1983-05-21 DE DE8383105077T patent/DE3361165D1/de not_active Expired
- 1983-05-23 SU SU833593066A patent/SU1195909A3/ru active
- 1983-05-31 FI FI831941A patent/FI78101C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 GR GR71534A patent/GR78273B/el unknown
- 1983-06-01 PL PL1983242312A patent/PL139569B1/pl unknown
- 1983-06-01 DD DD83251639A patent/DD209834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 KR KR1019830002440A patent/KR900006754B1/ko not_active Expired
- 1983-06-01 PT PT76805A patent/PT76805B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 ES ES522897A patent/ES522897A0/es active Granted
- 1983-06-02 DK DK250783A patent/DK156068C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 AU AU15314/83A patent/AU558319B2/en not_active Ceased
- 1983-06-02 NZ NZ204451A patent/NZ204451A/en unknown
- 1983-06-02 ZA ZA833981A patent/ZA833981B/xx unknown
- 1983-06-02 NO NO831995A patent/NO158579C/no unknown
- 1983-06-02 CA CA000429503A patent/CA1196633A/en not_active Expired
- 1983-06-02 IL IL68872A patent/IL68872A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 HU HU831975A patent/HU185832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 CS CS833996A patent/CS236882B2/cs unknown
- 1983-06-02 JP JP58098749A patent/JPS591487A/ja active Granted
- 1983-06-02 IE IE1299/83A patent/IE55232B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 GB GB08315292A patent/GB2121041B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-09-09 SG SG587/88A patent/SG58788G/en unknown
-
1989
- 1989-01-05 HK HK13/89A patent/HK1389A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CZ CS914106A patent/CZ410691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4912114A (en) | Morphinan derivatives | |
| CA1079733A (en) | QUATERNARY N-.beta.-SUBSTITUTED N-ALKYL-NORTROPINE BENZILATES AND PROCESSES FOR PRODUCTION THEREOF | |
| CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US3723440A (en) | Derivatives of 6,7-benzomorphan | |
| Van der Burg et al. | Novel type of substituted piperazine with high antiserotonin potency | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| JPS6026782B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| AU594954B2 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| PL92086B1 (cs) | ||
| JPH0625091B2 (ja) | ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物 | |
| CZ410691A3 (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4087532A (en) | Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
| AU2002224086B8 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
| JPS5813542B2 (ja) | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ | |
| EP0128479B1 (en) | Pyrazole derivatives with an ergoline skeleton, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| US3974285A (en) | 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine | |
| PL106884B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej pochodnej 6-metylo-8-metyloergoliny | |
| CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
| US3536813A (en) | 1-cycloalkenyl-4-phenyl-4-acyl-piperidines as analgesics | |
| US3395152A (en) | Preparation of d, 1-pseudoyohimbanes | |
| US3308133A (en) | Novel alkylene diamine derivatives | |
| US3917696A (en) | Dihalogen-acetamino-benzylamines and process for preparing the same | |
| KR810000889B1 (ko) | 2-테트라하이드로푸르푸릴-7,6-벤조모르판류의 제조방법 | |
| US3627769A (en) | 1-(4,5-DIHYDROTHIENO{8 2,3-b{9 {0 {8 1{9 {0 BENZOTHIEPIN-4-YL)-PIPERAZINES |