CZ410691A3

CZ410691A3 - N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Info

Publication number: CZ410691A3
Application number: CS914106A
Authority: CZ
Inventors: Herbert Dr Merz; Adolf Dr Langbein; Klaus Dr Stockhaus
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1982-06-03
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1993-02-17
Also published as: FI78101B; CS236882B2; GB2121041A; CA1196633A; IL68872A0; KR900006754B1; AU1531483A; DK156068C; ES522897A0; PL139569B1; DE3220831A1; DK250783A; NZ204451A; DE3361165D1; SU1195909A3; DD209834A5; IE831299L; ES8403487A1; FI831941L; AU558319B2

Description

(57) N-(2-Methoxyethyl)noroxymorfon a jeho adičních solí s kyselinami; tyto látky mají analgetický účinek nemorfinového typu. Je také popsán způsob výroby uvedené látky a farmaceutických prostředků, které tuto látku obsahují a jsou vhodné pro podání při silné bolestivých onemocnéních.

farmaceutické prostředky 5 jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká fl-(2-methoxyethyI)noroxymorfonu, jeho adičních solí 5 kyselinami, způsobu výroby táto látky a farmaceutických prostředků, které tuto látku obsahují.

Dosavadní stav techniky

Osou známy noroxymorfonové deriváty, které je možno vyjádřit společným obecným vzorcem II

HO

(II)

V případě, že R v obecném vzorci II znamená methyl, jde o sloučeninu vzorce Ha, která byla popsána v US patentovém spisu č. 2 806 033 pod názvem Oxymorfon.

V případě, že v obecném vzorci II znamená skupinu -CH2-CH = CH2, jde o sloučeninu lib, která byla popsána v US patentovém spisu č. 3 254 083 pod názvem Naloxon.

V případě, že R v obecném vzorci II znamená skupinu

-CH₂ -4 , jde o sloučeninu vzorce líc, která byla popsána v US patentovém spisu č. 3 332 950 pod názvem Uaitrexon.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří U-(2-methoxyethyl)noroxymorfon vzorce I

a jeho adiční soli s kyselinami.

Tato látka má zcela zvláštní, dosud nepopsaný profil farmaceutického účinku. Oe současně agonistou i antagonistou opioidních látek, přičemž její účinek je nemorfinového typu. Sloučenina má silný analgetický účinek bez typických vedlejších účinků opiátů a je tedy velmi cennou novou látkou pro léčebné použití zejména u silně bolestivých stavů.

Jako srovnávací látky byly také získány nové sloučeniny obecného vzorce III (III)

lila:	R¹ =	-H, R² =	^2^5
Illb:	R¹ =	-CH₃, r²	= -CH
IIIc:	R¹ =	-ch₃, r²	= c_?h
Illd:	R¹ =	-H, R² =	CH,,

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby sloučeniny vzorce I, tento způsob spočívá v tom, že se a) alkyluje noroxymorfon vzorce IV

(IV) působením 2-methoxyethylhalogenidu obecného vzorce V

X - (CH₂)₂-QCH₃ (V) kde X je atom chloru, bromu nebo jodu.

Alkylační činidlo obecného vzorce V se užije s výhodou ve stechiometrickém množství nebo v mírném přebytku a postup se s výhodou provádí v přítomnosti sloučeniny, která je schop na vázat kyselinu, jako je například triethylamin, dicyklohexylethylamin, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, oxid vápenatý nebo s výhodou hydrogenuhličitan sodný. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v ohlorofofímu, methylenchloridu, benzenu, acetonu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu. Vhodné je také použití směsi dimethylformamidu a tetrahydrofuranu. Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou se užije teploty místnosti až teploty varu použitého rozpouštědla. Po ukončení reakce je možno produkt izolovat známým způsobem, čistit, nechat krystalizovat a popřípadě převést na vhodnou adiční sůl s kyselinou. 3e také možno postupovat tak, že se b) působením zředěné kyseliny rozštěpí ketal vzorce VI

Uoroxymorfon vzorce IV se obvykle získává z thebainu ve stericky jednotné formě. Výchozí látky vzorce VI, které se užívají při provedení způsobu podle vynálezu, je možno získat z noroxymorfonu ketalizací působením glykolu za přítomnosti kyseliny, acylací ketalu vzorce VII chloridem kyseliny methoxy octové na acylovaný derivát vzorce VIII a konečnou redukcí lithiumaluminiurahydridsm podle následujícího schématu:

Sloučenina vzorce I je baze a je možno ji obvyklým způsobem převést na adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska. Vhodnou kyselinou pro tvorbu adiční soli je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, octová, sírová, fosforečná, dusičná, propionová, máselná, valerová, pivalová, kapronová, štavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, ftalová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonová, ethanfosfonová a také 8-chlortheofylin, a pod.

Sloučenina vzorce I a její adiční soli s kyselinami mají zajímavé účinky na centrální nervový systém a je možno je užít při bolestivých stavech jako analgetika, která nejsou návykovými látkami.

Sloučenina vzorce I je současně agonistou i antagonistou opioidních látek. Její účinek je nemorfinového typu, jde o dosud neznámý profil účinnosti, lednotlivé farmakologické vlastnosti této látky budou ve srovnání s dalšími běžně užívanými látkami dále podrobně vysvětleny.

Silnou analgetickou složku je možno prokázat při obvyklých pokusech, při nichž se u pokusných zvířat vyvoláváΊ jí bolestivé křeče. Při tomto pokusu má sloučenina vzorce I £^50 ⁼ G,Q13 mg/kg při podkožním podání, což znamená, že je přibližně 36x silnější než morfin, jehož ED_5Q při podkožním podání je 0,47 mg/kg nebo 2,5 x silnější než strukturně velmi příbuzná analgetikum oxymorfon vzorce Ila, jehož ED₅g při podkožním podání je 0,032 mg/kg.

Současně nemá sloučenina vzorce I nepříznivé vedlejší účinky opiátů. Ha rozdíl od srovnávacích látek morfinu a oxymorfonu a také ve srovnání s dalšími opiáty není možno prokázat pro hydrochlorid sloučniny vzorce I ani tzv.

Straubův fenomen na ocase krysy, poprvé popsaný u morfinu, ani tzv. manéžový efekt těchto látek. Rozdíl mezá působením hydrochloridu sloučeniny vzorce I a mezi účinkem jiných opiátů, u nichž dochází k návyku, je možno prokázat také tím, že podáním sloučeniny vzorce I není možno způsobit u opic, závislých na morfinu úlevu při vzniku abstinenčních příznaků po vysazení morfinu. V tomto pokusu se hydrochlorid sloučeniny vzorce I chová spíše jako antagonizující látka vzhledem k tomu, že ještě zhoršuje abstinenční příznaky.

Složka, antagonizující morfin se projevuje například při Haffnerově testu potlačením analgesie, která byla vyvolána morfinem. Při tomto testu má sloučenina vzorce I AD_cn ? u

0,3 mg/kg při podkožním podání, to znamená přibližně 1/10 antagonistického účinku strukturně velmi příbuzné srovnávací látky Haloxonu vzorce lib, jehož AD_5Q při podkožním podání je 0,03 mg/kg. II opic, která jsou závislé na morfinu je možno pozorovat zvýšenou citlivost na antagonisty morfinu, které vyvolávají v závislosti na velikosti dávky vznik absinenčních příznaků. Ua tomto modelu má sloučenina vzorce I stejně silný účinek jako Ualoxon. Ha rozdíl od sloučeniny vzorce I nemají Ualoxon a druhá příbuzná látka Haltrexon vzorce líc žádn analgetické účinky, jde tedy o tzv. čisté antagonisty.

Zvláštní výhodou sloučeniny vzorca I oproti jiným opioidním analgetikum, agonistúm i látkám s agonistickým i antagonistickým účinkam js překvapivě vysoká therapeutická šířa, ktará má při LQ^g = 1350 mg/kg při podkožním podání u myši vs vztahu k účinku na křáčích hodnotu přibližně 103346. Srovnávací hodnoty jsou pro analgstikum morfin 1600, pro ayonisticky-antagonistickou látku Psntazoci.n, užívanou rovněž jako analgetikum, je tato hodnota 169. Další výhoda sloučeniny vzorce I ve srovnání s novými, ještě neužívanými látkami ze skupiny opioidních kappa-antagonistů benzomorfanové řady, které mají rovněž vysoký therapeutický index, například 13 000 pro ethylketazocin spočívá v tom, že sloučenina nevyvolává silnou sedaci. Tento sedativní účinek se u srovnávacích látek projevuje jako snížení pohyblivost myší při podání léčebné dávky nebo v blízkosti této dávky. V případě sloučeniny vzorce I nebylo možno pozorovat sedativní účinek ani u velmi vysoké dávky 100 mg/kg.

Výjimečný profil účinnosti sloučeniny vzorce I js možno pozorovat taká při studiích na orgánových modelech, například na Vas deferens u myši, na ileu morčete a na preparátech některých receptorů,

Systematické modifikace struktury ve sloučenině vzorce I měly za následek vznik látek s nepříznivými účinky. Odpovídající N-(2-ethoxyethyl)derivát vzorce lila má jenom 1/20 účinku, íl-(3-methoxypropyl)-derivát vzorce Illd pouze 1/25 účinnosti sloučeniny vzorce I. Mimoto má sloučenina Illd morfinový účinek. V případě etherifikace fenolové hydroxyskupiny na strukturu vzorce Illb a IIIc klesne účinnost v případě sloučeniny vzorce Illb až na 1/84 účinku sloučeniny vzorce I.

Sloučeninu vzorce I a její adiční soli s kyselinami je možno podávat perorálně i parenterálně. Dávkování pro ente9 rální a parenterální podání je 0,5 až 100, s výhodou 1 až 20 mg. Sloučeninu vzorce I a její adiční soli s kyselinami je možno podávat i s dalšími analgetickými látkami nebo s jinými látkami s odlišným účinkem, jako jsou například sedativa, uklidňující látky nebo hypnotika. Vhodnou lékovou formou jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, suspenze, prášky nebo emulze, při výrobě těchto lákových forem se užívá běžných pomocných látek a nosičů, jakož i kluzných látek, plniv a sloučenin pro dosažení depotního účinku. Prostředky se vyrábějí obvyklým způsobem.

Tablety mohou být tvořeny několika vrstvami. Dražé je možno získat tak, že se jádra, jejichž složení je obdobné složení tablet, opatří obvyklými povlaky, například z polyvinylpyrrolidonu, šelaku, arabské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru.

K dosažení depotního účinku nebo k zábraně případné nesnášenlivosti může být také jádro tvořeno větším počtem vrstev. Také povlak může být k dosažení depotního účinku složen z většího počtu vrstev, přičemž je možno užít stejných pomocných látek, která byly uvedeny svrchu při výrobě tablet.

Roztoky, obsahující sloučeninu vzorce I nebo její soli, popřípadě kombinaci účinných látek mohou dále obsahovat sladidla, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a látky, zlepšující chut, například aromatické látky, jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimoto mohou prostředky tohoto typu obsahovat činidla, napomáhající vzniku suspenze nebo zahuštovadla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, dále smáčedla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo také konzervační látky, například p-hydroxybenzoáty.

Injekční roztoky je možno získat obvyklým způsobem, tyto roztoky mohou obsahovat rovněž konzervační činidlo, například .□-hydroxybenzoáty nebo stabilizační činidla, například komplexotvorné látky, hotové roztoky se olní do lahviček nebo do amoulí.

Kapsle s obsahem účinné látky nebo kombinace účinných látek je možno získat například tak, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo sorbitem a vzniklá směs se pak plní do kapslí, například ze želatiny.

Čípky je možno získat tak, že se účinná látka nebo kombinace účinných látek smísí s vhodným nosičem, například neutrálním tukem, polyethylenglykolem nebo jeho deriváty a směs se odlije do forem.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(2-M3thoxyethyl)noroxymorfon (postup a)

3,24 g, 0,01 molu noroxymorfonhydrochloridu, 2,6 g,

0,03 molu hydrogenuhličitanu sodného a 1,52 g, 0,011 molu 2-methoxyethylbromidu se míchá ve 35 ml dimethylformamidu 24 hodin při teplotě 60 °C. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se protřepe se 45 ml methylenchloridu, 5 ml isopropanolu a 20 ml vody. Organická fáze se promyje 3 x 20 ml vody, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří ve vakuu. Získá se 3,3 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methanolu, chloroformu a koncentrovaného amoniaku v poměru 90 : 10 : 0,5.

Frakce s obsahem čisté látky se odpaří. 2,7 g získaného odparku se nechá krystalizovat z 20 ml diethyletheru. Krystalická suspenze se nechá stát přes noc v lednici, pak se krystalky odfiltrují za edsávání, promyjí se malým množstvím etheru a suší při teplotě 70 °0. Tímto způsobem se ve výtěžku

49,3 % získá 1,7 g fl-(methoxysthy 1 )noroxymor.fonu s teplotou tání 164 až 163 °C. Po překrystalování ze srněsi methanolu a vody v poměru 2 : 1 má produkt teplotu tání 170 až 173 °C.

Příklad 2 il-(2-Wethoxyethyl)noroxymorfon (postup b)

a) N-^ethoxyacetylnoroxymorfonethylenketal

K energicky míchanému roztoku nebo suspenzi 66,2 g,

0,2 molu noroxymorfonethylenketanu v 662 ml absolutního methylenchloridu a 80 ml triethylaminu se za chlazení ledem při teplotě reakční směsi 10 °C v průběhu přibližně 2 hodin po kapkách přidá roztok 47,8 g, 0,44 molu methoxyacetylchloridu ve 331 ml absolutního methylenchloridu. Tímto způsobem vznikne čirý roztok, který se pak 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a methylenchloridový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří nejprve v rotačním odparovači a pak ještě ve vakuu. Pak se odparek rozpustí ve 100 ml toluenu a roztok se znovu odpaří. Tímto způsobem se získá 91,2 g krystalického odparku, který obsahuje fl-methoxyacetylnoroxymorfonethylenketal. Tento výsledný produkt se užije pro další reakci bez předchozího čištění.

b) M-(2-Wethoxyethyl)noroxymorfonethylenketal

Svrchu popsaný výsledný produkt se rozpustí za zahřátí v 1400 ml absolutního tetrahydrofuranu. Pak se roztok zchladí na teplotu 25 až 30 °C, načež se po kapkách přidá v průběhu hodin k energicky míchané suspenzi 24,0 g, 0,63 molu lithiumaluminiumhydridu v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se chladí tak, aby reakční teplota nepřekročila rozmezí 30 až 35 °0. Pak se reakční směs ještě 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí a za stálého chlazení na teplotu 0 až 5 0 a za energického míchání se po kapkách přidá 300 ml vody.

Pak se přidá ještě 2,6 litrů nasyceného vodného roztoku diamoniumtartrátu a směs se ještě 2 hodiny míchá. Pak se horní vrstva tetrahydrofuranového roztoku oddělí a odpaří se ve vakuu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 400 ml methylenchloridu. Tetrahydrofuranová fáze se odpaří a odparek se rozpustí v methylenchloridovém extraktu. Roztok se dvakrát promyje vždy 400 ml vody, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří ve vakuu. Získá se 69 g odparku, který je tvořen ethylenketalem N-(2-methoxyethyl)noroxymorfonu.

Tento materiál se bez dalšího čištění podrobí následujícímu štěpení ketalové skupiny.

c) N-(2-methoxyethyl)noroxymorfonhydrochlorid

K rozštěpení ketalové skupiny se odparek, získaný v předchozím stupni 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem se směsí 70 ml vody a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý Čirý hnědý roztok se zchladí a přidá se 300 ml acetonu. Tímto způsobem dojde ke krystalizaci íl-(2-methoxyethyl)noroxymorfonhydrochloridu. Směs se nechá stát přes noc v lednici, pak se krystalky odfiltrují za odsávání, promyjí se acetonem a pak se suší při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 70,7 % získá 74,0 g fl-(2-methaxyethyl)noroxymorfonhydrochloridu s teplotou tání 205 °C.

Po překrystalování ze 167 ml vody (rozpouštění se provádí při teplotě varu) a 1,4 litru acetonu (který se přidá po zchlazení vodného roztoku na 50 °c) se získá 62,0 g čistéhoi produktu s teplotou tání 265 až 267 °C. Analytický vzorek který se získá dalším překrystalováním produktu z methanolu, má teplotu tání 269 až 270 °C.

Příklady farmaoeutických prostředků

Příklad 4: tablety

účinná látka podle vynálezu	20,0 mg
mléčný cukr	120,0 mg
kukuřičný škrob	50,0 mg
koloidní oxid křemičitý	2,0 mg
rozpustný škrob	5,0 mg
stearan hořečnatý	3,0 mg

200,0 mg

Způsob výroby:

*

Účinná složka se smísí s podílem pomocných látek a roztokem rozpustného škrobu ve vodě se zpracuje na granulát. Po usušení tohoto granulátu se přidá zbylý podíl pomocných látek a výsledná směs se lisuje na tablaty.

Příklad 3: dražé

účinná látka podle vynálezu	15,0	mg
mléčný cukr	100,0	mg
kukuřičný škrob	95,0	mg
koloidní oxid křemičitý	2,0	mg
rozpustný škrob	5,0	mg
stearan hořečnatý	3,0	mg

220,0 mg

Způsob výroby:

Účinná látka a pomocná látky se zpracují způsobem, který byl popsán v příkladu Λ, zs získané směsi se lisují jádra dražé, která se obvyklým způsobem opatří povlakem cukru, mastku a arabské gumy.

Příklad C: čípky účinná složka podle vynálezu mléčný cukr základní hmota pro výrobu čípků

10,0 mg 150,0 mg do 1,7 g

Výroba:

Účinná složka a mléčný cukr se promísí a výsledná směs se zpracuje na homogenní suspenzi v roztavené základní hmotě pro výrobu čípků. Vzniklá suspenze se pak vlije do oředchlazené formy pro výrobu čípků s hmotností 1,7 g.

Příklad 0: ampule účinná složka podle vynálezu 1,0 mg chlorid sodný 10,0 mg bidestilovaná voda do 1,0 ml.

Výroba:

Účinná složka a chlorid sodný se rozpustí v bidestilované vodě a vzniklý roztok se plní do ampulí za sterilních podmínek .

Příklad E: kapky účinná složka podle vynálezu methylester kyseliny p-hydroxybenzoové propylester kyseliny p-hydroxybenzoové demineralizovaná voda do

0,70 g

0,07 g

0,03 g 100,00 ml

Způsob výroby:

Účinná látka a konzervační prodtředek se rozpustí v demineralizovane vodě, roztok se zfiltruje a pak se plní do lahviček s objemem 100 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. ’Ι-( 2-me tho x y s thy 1) no r α xy mo r f an vzorce I a jeho adiční soli s kyselinami.
2. Způsob výroby N-(2-msthoxyethyl)noroxymorfo I podle nároku 1, vyznačující se tím a) uvede do reakce noroxymorfon vzorce IV vzorce že se s 2-methoxyethylhalogenidem obecného vzorce V x - <ch₂)₂ - och₃ (V) kde X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nebo se

b) v M-(2-methpxyetnyl)noroxymorfonethylenketalu vzorce VI rozštěpí působením zředěná kyseliny ketalová skupina a takto získaná výsledná baze vzorce I se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1 nebo její adiční s8l s kyselinou.
4. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo její adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku s analgetickým účinkem.