KR790001447B1 - N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 진통 작용이 탁월한 새로운 다음 구조식(Ia) 및 (Ib)와 같은 디아스테레오머(Diastereomer)인 N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서는

Ia는 N-(R-테트라하이드로푸르푸릴) 그룹을 갖는 디아스테레오머이고

Ib는 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴) 그룹을 갖는 디아스테레오머이다.

구조식(Ia)와 (Ib)인 화합물은 기본골격인 노르옥시모르폰의 유도체이다. 노르옥시모르폰은 구조적으로 태바인과 일치하는 형태로 얻은 다음 구조식(Ⅱ)에 속하는 입체이성체 중의 하나이다. 좌선성 입체 이성체는 노르옥시모르폰이라 표시함으로 분명히 특징지을 수 있다.

N-테트라하이드로푸르푸릴 그룹에 의해서 새로운 부제탄소의 중심이 노르옥시모르폰 분자에 도입이 된다. 이리하여 단지 N-테트라하이드로푸르푸릴 그룹의 2' 탄소원자의 위치 배치만이 다른 2개의 (Ia)과 (Ib)인 디아스테레오머 N-(테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 구조에 속하게 된다. 2개의 화합물은 본 발명에 따라 제조되는 화합물이다. 이들의 입체적 위치에 따른 분류는 노르옥시모르폰과 좀더 자세한 아래와 같은 방법으로 제조된 (+)-R-또는 (-)-S-테트라하이드로푸르푸릴 유도체에 기인하여 할 수 있는 것이다.

본 발명은 구조식(Ia)와 (Ib)의 화합물의 제조방법으로 다음과 같이 제조한다 :

a) 좌선성인 구조식(Ⅱ)인 노르옥시모르폰을 다음 구조식(Ⅲ)인 테트라하이드로푸르푸릴 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 구조식에서

X는 음이온인 쉽게 제거 할 수 있는 그룹이며 예를 들면 할로겐원자이며 염소, 취소, 요오드가 바람직하고, 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시- 또는 다음 구조식을 일부 갖는 (+)-캄포로스-β-설포닐옥시그룹이다.

R-테트라하이드로푸르푸릴 화합물, S-테트라하이드로푸르푸릴화합물 또는 구조식(Ⅲ)의 상응하는 R,S-화합물의 사용여부에 따라 구조식(Ia), 또는(Ib)인 반응생성물 또는 두 디아스테레오머의 혼합물(a,b)을 얻게 된다. 후자의 경우에는 필요에 따라서 적당한 방법으로 분리해 낼 수 있으며 예를 들면 염기 또는 그의 염을 결정화시키거나 컬럼-크로마토그래피와 같은 방법이 있다.

알킬화제로의 예를 들면 테트라하이드로푸르푸릴할라이드가 적당하며 특히 브로마이드 또는 요다이드가 좋고 강산의 테트라하이드로푸르푸릴에스텔이 적당하며 특히 설폰산과의 에스텔이 좋다. 입체구조적으로 순수한 디아스테레오머를 합성하려면 R- 또는 S-테트라하이드로푸르푸릴 알코홀의 (+)-캄포-β-설포네이트를 사용하는 것이 훨씬 유용하며 이 화합물은 테트라하이드로푸르푸릴 알코홀의 라세믹 화합물을 (+)-캄포-β-설폰산 클로라이드와 반응시켜 재결정법에 의해 디아스테레오머인 에스텔 혼합물을 분리하여 얻을 수 있다.

비교적 값이 비싼 노르옥시모르폰이기 때문에 완전히 반응시켜야 하며 이를 위해서 구조식(Ⅲ)인 알킬화제를 계산량 사용하거나 또는 알킬화제를 과량 쓰는 것이 바람직하다. 예를 들어 테트라하이드로푸르푸릴 클로라이드와 같은 천천히 반응하는 알킬화제를 사용할 때에는, 반응을 위해서 소듐 또는 포타슘 요다이드를 가해 주는 것이 좋다. 반응이 잘 진행되고 또 완전히 진행되기 위해서는 예를 들어 트리에틸아민, 디사이클로헥실 에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 산화칼슘, 중탄산칼륨과 특히 바람직하기로는 중탄산나트륨과 같은 산 결합제 존재하에서 알킬화시키는 것이 유용한 방법이다. 비록 용매없이 또는 구조식(Ⅲ)인 테트라하이드로푸르푸릴 유도체를 과량 사용하여 반응을 시킬 수는 있다손치더라도 적당한 불활성 용매를 사용하는 것이 좋다. 적당한 용매의 예를 들면 클로로포름, 톨루엔, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드 또는 이런 용매 또는 그밖의 용매의 혼합물이 있다. 반응온도는 제한없이 넓은 범위로 변화시킬 수 있으며 낮으면 너무 반응속도가 느리며 높으면 부반응이 많이 일어나게 된다. 사용한 용매의 비점정도 범위의 온도가 적당하며 60 내지 150℃가 적당하며 특히 100℃ 정도가 좋다.

b) 다음 구조식(Ⅳ)인 케탈화합물을 분해시켜 제조할 수 있다.

상기 구조식에서

Z는 케탈그룹이며 예를 들면 알콕시 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 비스알콕시 그룹, 또는 탄소수 2 내지 4인 α,ω-디옥시알킬렌그룹이고 특히 에틸렌디옥시 그룹이 좋다.

희산에 의해 케탈을 분해시킨다. 분해에 쓰이는 산 뿐 아니라 구조식(Ⅳ)인 케탈이 용해할 수 있는 유기용매도 존재하에서 반응시키는 것이 좋다. 반응온도의 한계는 0 내지 100℃이다.

c) 다음 구조식(Ⅴ)인 N-테트라하이드로푸르푸릴-7,8-디하이드로-14-하이드록시-노르모르핀 또는 N-테트라하이드로푸르푸릴-7,8-디하이드로-14-하이드록시-노르이소모르핀을 산화시키거나 또는 탈소수화시켜 제조할 수 있다.

많은 여러가지 기지의 방법에 의해 산화 또는 탈수소화시킬 수 있다. 산화제로의 예를 들어 보면 과망간칼륨, 크롬산, 산화은 등이 있다. 그러나 더욱 좋은 것은 오펜아우어법에 의한 산화이며 이 반응벤조페논과 포타슘-3급-부틸레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 불활성 용매 중에서 반응온도는 비점에서 하는 것이 좋으며 환류시키고 반응 종말에는 박층 크로마토그래피로 점검해 본다. 벤젠은 특히 적당한 용매이다. 필요에 따라 반응의 균형을 높히기 위해서 과량의 벤조페논을 사용하는 것이 좋다.

d) 다음 구조식(Ⅵ)인 에텔을 산 또는 알카리로 에텔분해반응을 시켜 제조할 수 있다.

상기 구조식에서

R은 탄소수 1 내지 4인 저급알킬그룹, 특히 메틸- 또는 에틸그룹이 좋으며, 탄소수 7 내지 9인 아르알킬 그룹, 특히 벤질그룹이 좋으며 또는 탄소수 2 내지 6인 알콕시알킬그룹, 특히 메톡시메틸그룹이 좋다.

e) 다음 구조식(Ⅶ)인 에스텔을 산에 의해 분해시켜 제조할 수 있다.

상기 구조식에서

R¹과 R²는 같거나 다를 수 있으며, 지방족, 방향족 또는 복소환 아실그룹, 특히 아세틸, 벤조일 또는 테트라하이드로-2-푸로일그룹이 좋으며(단 R¹과 R²가 동시에 수소일 수는 없다)

Y는 산소원자 또는 케탈그룹으로 케탈그룹의 예를 들면 알콕시그룹의 탄소수가 1내지 4인 비스알콕시 그룹이거나, 탄소수 2 내지 4인 α,ω-디옥시알킬렌 그룹이며 특히 에틸렌디옥시 그룹이 좋다.

여러가지 방법에 의해 분해시킬 수 있다. 가장 단순한 방법으로는 수용액 또는 알코홀 용액 중에서 산 가수분해시키는 것이 있으며 바람직한 방법이다. 넓은 범위로 변화시킬 수 있는 반응온도는 20내지 100℃ 사이가 적당하다.

f) 다음 구조식(Ⅷ)인 에스텔 화합물을 알카리에 의해 분해시켜 제조할 수 있다.

상기 구조식에서

R¹과 R²는 상기에서 기술된 것과 같다.

기지의 여러가지 방법에 의해 분해시킬 수 있다. 가장 간단한 방법으로는 알카리성 가수분해이며 수용액 또는 알코홀 용액 중에서 하는 것이 바람직하다.

넓은 범위 변화시킬 수 있는 반응온도는 20 내지 100℃가 적당하다.

상기 a)-f)의 방법 중에 하나에 따라 제조하여 얻어진 반응 생성물을 기지의 실험실적 방법에 의해 분리해 낸다. 필요에 따라 이렇게 얻어진 조생성물을 기지의 방법에 따라 정제한 후 염기 또는 그의 염의 형태로 결정화시킨다.

구조식(Ⅲ)인 출발물질로 사용되는 광학적 활성인 테트라하이드로푸르푸릴브로마이드는 기지의 광학적 활성인 알코올을 삼취화인으로 브롬화시켜 제조한다.

참조 : F.C. Harman과 R. Barker, J. Org. Chem. 29, 873-877(1964)-알코올에 대한 것, Org. Synth. 23, 88-삼취화인에 관한 것.

(+)-R-테트라하이드로푸르푸릴브로마이드 :

비점 66 내지 67°/16mmHg

=+3.9°(C=5, 니트로메탄)

(-)-S-테트라하이드로푸르푸릴브로마이드 :

비점 67°/16mmHg

=+3.8°(C=5, 니트로메탄)

구조식(Ⅲ)인 (+)-캄포-β-테트라하이드로푸르푸릴-설포네이트를 (+)-캄포-β-설폰산 클로라이드를 피리딘 중의 테트라하이드로푸르푸릴 알코홀 라세믹 화합물과 반응시킨 반응생성물로써 얻는다. 사염화탄소/석유 에텔로 디아스테레오머의 혼합물을 결정화시킴에 의해 (+)-캄포-β-R-테트라하이드로푸르푸릴-설포네이트와 (+)-캄포-β-S-테트라하이드로푸르푸릴-설포네이트를 분리해 낸다. 사염화탄소/석유에텔로 결정화시킨 후 후자 물질의 융점은 66 내지 67℃이다.

출발물질인 (Ⅳ) 화합물은 다음 구조식(Ⅸ)인 노르옥시모르폰 또는 노르옥시모르폰-케탈 화합물을 테트라하이드로푸란-2-카본산 클로라이드로 반응시키고 임의 로 케탈화시켜 다음 구조식(Ⅹ) 화합물을 얻는다. 그 후 다음 구조식(X) 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 구조식(Ⅳ)인 출발물질을 제조한다. 구조식(Ⅹ)인 화합물은 또한 오황화인으로 티오화시킴에 의해 다음 구조식(XI) 화합물로 전환시킨다. 이 화합물을 메틸요다이드로 다음 구조식(XII)인 화합물로 전환시킨다. 구조식(XI)와 (XII)인 화합물을 수화 금속 착화합물로 환원시켜 구조식(IV)인 화합물로 전환시킨다.

상기 구조식에서

Y는 상기와 같고

Z는 상기와 같으며

R³는 수소 또는 테트라하이드로-2-푸로일이고

X^(-)는 무기 또는 유기산의 음이온 부위이다.

구조식(Ⅵ), (Ⅴ), (Ⅶ)와 (Ⅷ)인 화합물을 상응하는 노르-화합물을 구조식(Ⅲ)인 앞에서 언급한 알킬화제로 반응시킴에 의해 얻는다.

테트라하이드로푸르푸릴의 라세믹 화합물 또는 그의 예비적 단계의 화합물을 이용하여 테트라하이드로푸르푸릴 그룹을 구조식(Ⅲ) 화합물인 알킬화제의 도움으로 또는 다른 방법에 따라 도입하여 구조식(Ia)와 (Ib)인 디아스테레오머 화합물의 혼합물을 반응생성물로써 얻는다. 결정화 또는 컬럼-크로마토그래피에 의해 분리해 낼 수 있다.

구조식(Ia)와 (Ib) 화합물은 염기이며 통상의 방법에 의해서 약학적 무독한 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 염 형성에 적당한 산은 염산, 취화수소산, 옥화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산과 같은 무기산 또는 초산, 프로피온산, 부틸산, 길초산, 피바린산, 카프로인산, 수산, 말로인산, 호박산, 말레인산, 푸마린산, 유산, 피루빈산, 주석산, 구연산, 능금산, 벤조인산, P-하이드록시 벤조인산, 살리실산, P-아미노벤조인산, 프탈산, 계피산, 아스코르빈산, 8-클로로데오필린, 메탄설폰산 또는 에탄포스포닌산과 같은 유기산이 있다.

본 발명에 따른 2가지 화합물은 진통작용과 모르핀의 길항작용을 갖는다. N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰의 진통작용은 생쥐에게 피하 주사하여 비틀림 시험을 해본 결과 모르핀보다 50배 강함을 보이기 때문에 더욱 증요한 것이다. 길항작용 면에서 볼 때 이 화합물은 활성작용을 갖는 나로트핀의

정도 활성을 지닌다. 이에 대해서 반대로 N-(S-테트라하이드로 푸르푸릴)-노르옥시모르폰은 진통작용 면에서는 별로 중요치 않으나 반면 길항작용은 전자와 같다. 길항작용 면에서 볼 때 구조식(Ia)와 (Ib)인 화합물은 생쥐에 있어서의 스트라우브-꼬리 현상과 운동성 작용과 같은 모르핀과 같은 작용이 없다. 이 화합물은 사람에 있어 탐익작용을 일으키지 않는다. 진통작용에 대한 ED₅₀의 10,000배까지의 높은 용량을 투여해 보았지만 별다른 부작용을 발견할 수 없었으며 치료적 효과의 범주가 높은 뿐 다른 강한 진통제와는 같지 않다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물과 그의 산부가염은 경구적 또는 비경구적으로 사용할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 용량은 약 0.5 내지 100mg이며 1 내지 20mg이 바람직하다. 구조식(I) 화합물 또는 그의 산부가염은 다른 진통제 또는 진정제, 신경안정제, 최면제와 같은 다른 형태의 활성을 갖는 물질과 혼합할 수 있다. 투여에 적당한 형태는 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제, 산제 또는 유제이며 이와 같은 제제의 제조를 위해 통상의 부형제, 담체, 붕괴제 또는 활탁제 또는 서방출혈 제제를 위한 물질을 사용할 수 있다. 이러한 투여제제는 기지의 방법에 따라 제조한다.

정제는 다층으로 할 수 있다. 폴리비닐피로리돈 또는 셀락, 아라비아검, 탈크, 이산화티타늄 또는 설탕과 같은 정제 코팅용 물질로 심정을 통상의 방법에 따라 코팅하여 코팅정을 제조할 수 있다.

서방출형 제제를 위해서 또는 서로 양립할 수 없는 물질일 경우 혼합을 피하기 위해서도 다층으로 할 수 있다. 서방출형 제제를 위한 코팅정도 다층이며 상기 언급한 부형제를 사용할 수 있다. 활성물질 또는 활성물질 혼합물의 시럽제에는 사카린, 사이클라메이트, 글리세린 또는 설탕과 같은 감미제 뿐 아니라 바닐린 또는 오렌지 엑기스와 같은 방향을 내어 맛을 개선할 수 있는 풍미제를 더 가할 수 있다. 또한 카복시메틸 세루로즈와 같은 현탁제 또는 시크너(thickener), 에틸렌옥사이드와 지방성 알코올과의 축합생성물과 같은 습윤제 또는 P-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 포함시킬 수 있다.

주사제는 P-하이드록시벤조에이트 또는 캄플렉숀과 같은 안정제를 가하여 바이알이나 앰플에 충진하는 등의 통상의 방법에 따라 제조한다.

활성물질 또는 활성물질의 혼합물을 포함하는 캡슐제는 활성물질을 유당 또는 솔비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하여 이 혼합물을 캡슐에 충진하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

적당한 좌제는 활성물질 또는 활성물질의 혼합물을 중성지방 또는 폴리에틸렌글라이콜 또는 그의 유도체와 같은 통상의 담체와 혼합하여 제조할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며 단지 상세히 설명하는 것이다.

A. 제조 실시예

[실시예 1]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드와 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드의 혼합물의 제조(제법 a-.)

5.75g(0.02몰)의 노르옥시모르폰, 8.25g(0.05몰)의 테트라하이드로푸르푸릴브로마이드의 라세믹 화합물 6.3g(0.075몰)의 중탄산나트륨과 3.32g(0.02몰)의 포타슘 요다이드를 100℃에서 8시간 동안 50ml의 디메틸포름아마이드에 넣고 교반해 준다. 이어서 진공상태에서 증발시키고 잔사를 클로로포름(100ml)와 물(100ml)로 진탕해 준다. 깔대기로 분리해낸 후 수층을 50ml의 클로로포름으로 한번 더 추출한다. 합한 클로로포름층을 두 차례 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수하고 진공상태에서 증발시킨다. 이렇게 얻어진 증발잔사(8g의 암갈색 기름상 물질임)는 N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰의 2개의 디아스테레오머의 조 혼합물이다. 박층 크로마토그래프(실리카겔, 클로로포름/메탄올/농 암모니아=95 : 5 : 0.1)하여 요오드 증기로 전개시킨 후 Rf치가 0.3인(R-테트라하이드로푸르푸릴 유도체) 점과 0.4인(S-테트라하이드로푸르푸릴 유도체)점을 볼 수 있다. 증발 잔사를 약 40ml의 에탄올에 녹이고 용액을 8ml의 에탄올성 2.5N 염산으로 산성화시킨다. 이렇게 하여 결정화시키면서 점차로 무수 에텔(10 내지 20ml)을 가하여 완결시킨다. 냉장고에 밤새 방치해 둔 후 흡인여과하여 에탄올/에텔(1 : 1) 혼합물로 세척한 후 다시 에텔로 세척한다. 절정을 처음엔 공기 중에서, 그 후에 80℃에서 건조시켜 융점이 305°(분해)인 표제화합물의 혼합물을 4.4g(수율 : 5.38%)을 얻는다. 에탄올로 재결정한 후의 혼합물의 융점은 315℃(분해)이다.

[실시예 2]

디아스테레오머 혼합물의 분리에 의한 N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰하이드로클로라이드와 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드의 제조(제법 a).

실시예 1에 기술된 것과 같이, 5.75g(0.02몰)의 노르옥시모르폰을 8.25g(0.05몰)의 테트라하이드로푸르푸릴브로마이드의 라세믹 혼합물과 반응시킨다. 반응 혼합물의 반응 진행시켜 얻어진 디아스테레오머의 조혼합물을 컬럼-크로마토그래피로 분리해 낸다. 이 목적을 위해서는 이 혼합물을 클로로포름/메탄올/농암모니아(90 : 10 : 0.1)인 이동상 80ml에 녹이고 이 용액을 1.5kg의 실리카겔이 충진된 크로마토그래피컬럼에 가하면 상기 언급된 통상의 방법과 같이 이동상 물질이 이동하게 된다. 컬럼을 이동상 물질로 용출시키고 이 용출액을 획분으로 각각 모으며 이 획분을 박층 크로마토그래피하여 검사한다. 순수한 N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰(Rf=0.3)과 순수한 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰(Rf=0.4)을 각각 얻으며 이들을 각각 합하여 진공 상태에서 건조시킨다. 증발잔사로 얻어진 염기는 실시예 1의 방법에 따라 상응하는 염산염으로 전환시킬 수 있다. 융점이 318℃(분해)인 N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드 1.4g과 융점이 316℃(분해)인 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 1.2g을 얻는다. 에탄올로 재결정한 후의 순수한 물질의 융점은 321℃(분해)와 317℃(분해)이다.

[실시예 3]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰하이드로 클로라이드의 제조(제법 a).

6.48g(0.02몰)의 노르옥시모르폰하이드로 클로라이드 3.64g(0.022몰)의 R-(+)-테트라하이드로푸르푸릴브로마이드, 4.2g(0.05몰)의 중탄산나트륨과 3.32g(0.02몰)의 포타슘요다이드를 50ml의 디메틸포름아마이드에 가하고 100℃에서 20시간 동안 가열, 교반해 준다. 그 후에 진공상태에서 증발시키고 잔사를 실시예 1에 기술된 바와 같이 클로로포름과 물로 분배시킨다. 클로로포름 층의 증발잔사는 조반응 생성물이며 알루미나로 크로마토그래피 하여 적당히 정제한다. 이러한 과정을 하는 데에는 50 내지 100ml의 클로로포름에 이 물질을 녹이고 용액을 150g의 알루미나(중성, 활성도 Ⅳ)의 관으로 여과한다. 처음에는 클로로포름으로 용출시키고 그후에 클로로포름/메탄올(=99 : 1)로, 마지막으로 클로로포름/메탄올(=98 : 2)로 용출시킨다. 용출액을 획분으로 잡아서 각 획분에 대해 박층 크로마토그래피를 실시한다. 순수한 물질을 함유한 획분을 모아서 진공상태에서 증발시킨다. 증발 잔사는 N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰이며 이를 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 염산염으로 전환시킨다. 수율 : 2.97%(2.4g), 융점 317℃(분해) 100ml의 에탄올과 75ml의 에텔로 재결정시킨 후 융점 317℃(분해)

비선광도

=-140.5°(C=1.95%, 에탄올)

[실시예 4]

N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰하이드로클로라이드의 제조(제법 a),

16.2g(0.05몰)의 노르옥시모르폰 하이드로클로라이드, 17.4g(0.055몰)의 (+)-캄포-β-R-테트라하이드로푸르푸릴-설포네이트, 10.5g(0.075몰)의 중탄산나트륨과 7.5g(0.05몰)의 소듐 요다이드를 250ml의 디메틸포름아마이드 중에서 20시간을 100℃로 가열, 교반해 준다. 이어서 실시예 1에 기술된 것과 같이 하고 이에 따라 얻어진 염기를 염산염으로 전환시킨다. 결정 6.Og(37.1%)을 얻는다. (융점 318℃, 분해). 메탄올/에텔로 재결정한 후의 융점은 321℃로 증가한다.

비선광도

=-173.1°(C=1.95, 에탄올).

[실시예 5]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드와 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)=노르옥시모르폰 하이드로클로라이드인 디아스테레오머의 혼합물의 제조(제법 b).

a) N-(테트라하이드로-2-푸로일)-노르옥시모르폰 디아스테레오머의 혼합물

9.86g(0.03몰)의 노르옥시모르폰 하이드로클로하이드를 120ml의 메탄올에 녹인다. 맹렬히 교반하며 용액을 24ml의 물에 용해된 15g의 탄산칼륨과 혼합한다. 이렇게 하여 생성된 현탁액에 7.55g(0.051몰)의 테트라하이드로푸란-2-카본산 클로라이드를 30분에 걸쳐 조금씩 가해 준다. 이어서 1시간 동안 교반을 계속해 준 후 진공상태에서 증발시킨다. 잔사를 150ml의 클로로포름과 50ml의 물로 진탕해 준다. 깔대기로 분리해 낸 후 수층을 50ml의 클로로포름으로 한번 더 추출하고 합한 클로로포름 용액을 50ml의 1N 염산으로, 이어서 50ml의 물로 세척해 준다. 황산 나트륨으로 탈수시킨 후 진공상태에서 증발시켜 N-(테트라하이드로-2-푸로일) 노르옥시모르폰 디아스테레오머들의 혼합물인 잔사를 얻는다.

b) N-(테트라하이드로-2-푸로일)-노르옥시모르폰 디아스테레오머들의 케탈화반응.

앞의 반응단계에서 얻은 증발잔사를 50ml의 에틸렌글라이콜과 1g의 톨루엔설폰산 중에서 80℃의 온도에서 2시간 동안 진공상태에서(0.01mmHg) 유지시킨다. 그 후에 냉각시키고 45ml의 물에 용해된 15g의 탄산나트륨 용액에 가해주며 교반해 준다. 클로로포름(50,25,25ml의 순으로)으로 세차례 추출하여 클로로포름 층을 합하고 탄산 나트륨 용액으로 클로로포름 추출물을 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후에 진공상태에서 증발시킨다. 잔사에는 N-(테트라하이드로-2-푸로일)-노르옥시모르폰의 디아스테레오머들의 에틸렌케탈을 함유되어져 있다.

c) 리튬알루미늄 하이드라이드로의 환원

전단계에서 얻은 증발 잔사를 150ml의 무수 테트라하이드로푸란에 녹이고 이 용액을 50ml의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨 1.52g(0.04몰)의 얼음물로 냉각시킨 현탁액에 교반하며 적가해 준다. 그 후에 교반을 실온에서 한시간 동안 계속하고 그 후에 2시간 동안 환류시킨다. 이어서 냉각시키고 교반하며 3ml의 물을 적가해 주어 혼합하고 225ml의 포화 디암모늄타타레이트 용액으로 진탕해 준다. 깔대기로 테트라하이드로푸란층을 분리해 내어 진공상태에서 증발시킨다. 수층을 클로로포름(100,50,50ml의 순으로)으로 세차례 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하고 이에 테트라하이드로푸란층의 증발잔사를 녹인다. 클로로포름 용액을 50ml의 물로 2회 세척하고 황산 나트륨으로 탄수시킨 후 진공 상태에서 증발시킨다. 잔사에는 N-테트라하이드로푸릴-노르옥시모르폰디아스테레오머의 에틸렌-케탈이 함유되어져 있다.

d) N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰의 디아스테레오머의 케탈 분헤반응.

앞 단계에서 얻은 생성물을 100ml의 2N 염산 중에서 30분간 환류시킨다. 그 후에 염기를 암모니아로 유리해 내어 클로로포름(100,50,50ml의 순으로)으로 3회 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하고 진공상태에서 증발시킨다. 실시예 3에 기술된 것과 같이 증발 잔사를 알루미나로 충진한 컬럼으로 크로마토그래피 하여 정제하고 정제된 생성물을 디아스테레오머의 염산염의 혼합물로 전환시킨다. 융점 306℃(분해)인 결정(55%), 5.53g을 얻으며 에탄올/에텔로 재결정한 후의 융점은 315℃(분해)로 증가한다.

[실시예 6]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰하이드로클로라이드와 N-(S-테 트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드인 디아스테레오머의 혼합물의 제조(제법 b).

a) 노르옥시모르폰의 에틸렌 케탈

13.2g(0.04몰)의 노르옥시모르폰 하이드로클로라이드를 100ml의 무수벤젠, 1g의 P-톨루엔-설폰산과 40ml의 에틸렌글라이콜과 함께 2시간 동안 맹렬히 교반하며 환류시키고 물을 분리해 낸다. 이어서 벤젠(일부는 글라이콜도 포함)을 진공상태에서 증발시킨다. 잔사를 5.3g(0.05몰)의 탄산나트륨 용액에 가한다. 반응 생성물을 결정 형태로 분리해 낸다. 냉장고에 밤새 방치한 후 흡인 여과하고 10ml의 냉수로 2회 세척하고 80℃에서 건조한다.

수득량 : 9.Og

융점 : 300℃ 이상(분해)

모액을 클로로포름/n-부탄(1 : 1 론합물 60ml씩으로 3회)으로 추출하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하여 증발 건조시켜 3.Og의 물질을 더 얻는다.

b) 0,N-디-(테트라하이드로-2-푸로일)-노르옥시모르폰-에틸렌케탈(디아스테레오머의 혼합물).

12.Og의 노르옥시모르폰-에틸렌케탈(전단계의 생성물)을 80ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 용액을 3.24ml의 트리에틸아민과 혼합한다. 15분 이내에 이 용액에 교반해 주며 50ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 11.85g(0.088몰)의 테트라하이드로푸란-2-카본산 클로라이드 용액을 적가해 준다. 이어서 4시간 동안 환류시킨 후 냉각하고 40ml의 2N 염산으로 2회 얼음 존재하에서 세척하고 그 후에 40ml씩의 물로 3회 세척한다. 메틸렌클로라이드를 황산나트륨으로 탈수한 후에 진공상태에서 증발시킨다. 잔사에는 0,N-디-(테트라하이드로-2-푸로일)-노르옥시모르폰-에틸렌케탈이 함유되어 있다. (15.2g, 갈색 기름상 물질).

c) 리튬알루미늄 하이드라이드로의 환원.

5.Og의 앞단계 증발잔사(약 0.0095몰)을 40ml의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인다. 이 용액을 교반해주고 얼음-물로 냉각하면서 1.3g의 LiAlH₄(0.034몰)의 현탁액에 적가해 준다. 그 후에 2시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 실시예 5의 반응단계 c)와 같이 해준다. 반응생성물은 클로로포름 추출물의 증발잔사로 얻는다.

d) 케탈 분해반응.

앞 단계에서 얻은 증발잔사를 30분 동안 50ml의 2N 염산과 함께 환류시킨다. 그 후에 냉각시킨 용액을 농암모니아와 혼합하여 침전된 염기를 클로로포름(25ml씩 3회)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하고 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수하고 진공 상태에서 증발시킨다. 잔사(2.6g)을 실시예 1과 유사한 방법으로 N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드의 디아스테레오머들의 혼합물로 전환시킨다.

수율 : 77%(1.8g, 0,N-디아실 화합물에 대해서)

융점 : 306℃(분해)

에탄올/에텔로 재결정 후의 융점 : 315℃

[실시예 7]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드와 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드인 디아스테레오머들의 혼합물의 제조(제법 b).

a) 오황화인으로의 티오화 반응

10.Og(약 0.019몰)의 0,N-디-(테트라하이드로-2-푸로일)-노르옥시모르폰 에 틸렌케탈(실시예 6,b)반응단계)을 100ml의 무수 피리딘에 녹이고 반응혼합물을 2.52g(0.011몰)의 오황화인을 가한 후 3시간 동안 환류시킨다. 이어서 피리딘을 진공상태에서 증발제거하고 잔사를 100ml의 메틸렌 클로라이드와 100ml의 물로 진탕해 준다. 깔대기로 분리한 후에 수층을 50ml의 메틸렌 클로라이드로 한번 더 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 합하고 이를 30ml씩의 업음-물로 3회 세척하고 황산 나트륨으로 탈수한 후 진공상태에서 증발시킨다. 잔사가 7.5g의 황색기름상 물질로 남는다.

b) 리튬알루미늄 하이드라이드로의 환원

3.75g의 앞 단계의 잔사를 50ml의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인다. 교반하여 용액을 얼음으로 냉각시킨 20ml의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨 0.57g의 LiAlH₄현탁액에 적가해 준다. 이어서 2시간 동안 환류시킨다. 실시예 5 c) 반응단계에 기술된 것을 실시한다. 클로로포름 추출물을 증발시켜 증발잔사로 반응생성물을 얻는다.

c) 케탈 분해 반응

앞 단계의 잔사를 실시예 5의 c) 반응단계에 기술된 것과 같은 방법으로 케탈 분해반응을 시킨다. 융점이 314 내지 315℃인 1.0g의 N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드의 디아스테레오머를 얻는다.

[실시예 8]

N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드의 제조(제법 c).

a) N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-14-하이드록시-디하이드로 노르모르핀과 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-14-하이드록시-디하이드로노르이소모르핀의 혼합물.

2.89g(0.01몰)의 14-하이드록시-디하이드로노르모르핀과 14-하이드록시-디하이드로노르이소모르핀의 혼합물, (14-하이드록시-디하이드로모르피논을 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 얻은 것임) 1.82g(0.011몰)의 N-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드와 1.26g(0.015몰)의 중탄산 나트륨을 40ml 디메틸포름아마이드에 가하고 324시간 동안 100℃에서 가열, 교반해 준다. 실시예 1에 기술된 것과 같이 반응혼합물을 처리한 후 실리카겔로 크로마토그래피 하여 정제한다. (400g; 클로로포름/메탄올/농암모니아=80 : 20 : 1). 정제된 물질은 아세톤으로 결정하여 1.45g의 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-14-하이드록시-디하이드로노르모르핀과 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-14-하이드록시-디하이드로노르이소모르핀의 혼합물을 얻으며 이의 융점은 208°내지 210℃이다.

b) N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰하이드로클로라이드.

1.35g(0.0036몰)의 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-14-하이드록시-디하이드로노르모르핀과 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-14-하이드록시-디하이드로노르이소모르핀의 혼합물을 100ml의 무수 벤젠 중의 8.2g의 벤조페논과 1.5g의 포타슘-3급-부틸레이트와 함께 2시간 동안 환류시킨다. 이어서 냉각하고 10ml씩의 3N 염산으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 암모니아로 알카리화 시켜 유리된 염기를 50ml의 클로로포름으로 추출한다. 규조토로 생성된 유탁액을 흡인여과하고 여액의 2층을 깔대기로 분리해 내어 클로로포름층을 황산 나트륨으로 탈수한 후 진공상태에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실시예 3과 유사한 방법으로 알루미나로 크로마토그래피 하여 정제한다. 정제된 염기를 염산염으로 전환시켜서 0.35g을 얻으며 융점은 320℃이고 에탄올/에텔로 재결정 후의 융점은 321℃(분해)이다.

[실시예 9]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰과 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰인 디아스테레오머의 혼합물의 제조(제법 d).

a) N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시코돈 하이드로클로라이드(디아스테레 오머의 혼합물임).

실시예 1에 기술된 것과 같이 노르옥시코돈 하이드로클로라이드(3.38g=0.01몰)를 테트라하이드로푸르-푸릴브로마이드의 라세믹 혼합물과 반응시켜 융점이 253℃인 N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시코돈 하이드로클로라이드의 디아스테레오머의 혼합물을 얻는다.

b) 에텔 분해 반응

0.1g의 N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시코돈 하이드로클로라이드(디아스테레오머의 혼합물임)를 1g의 피리딘 하이드로클로라이드와 함께 200℃에서 30분간 가열해 준다. 냉각한 후 반응 혼합물을 2ml의 물에 녹이고 용액을 1g의 탄산 나트륨을 소량씩 가해 혼합한다. 이후 피리딘을 증기 증류하여 제거한다. 잔류 수용액을 동량의 클로로포름으로 3회 추출하고 클로로포름 추출물을 합하고 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수한 후 진공상태에서 증발시킨다. 잔사는 각각 Rf치 0.3 또는 0.4인 N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-과 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰의 혼합물이다.

[실시예 10]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰과 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰인 디아스테레오머의 혼합물의 제조(제법 f).

a) 0₃,0₁₄-디아세틸-N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰(디아스테레오머의 혼합물임)

디아스테레오머의 혼합물은 다음과 같이 얻어질 수 있다. 즉 0-아실화하여 N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰의 디아스테레오머의 혼합물을, N-알킬화 하여 O₃,0₁₄-디아세틸-노르옥시모르폰을 얻을 수 있다. 이소프로판올로 재결정화시켜 생성된 결정의 융점은 160 내지 161℃이다.

b) 아세틸 그룹의 분해반응

0.35g의 디아세틸 화합물(디아스테레오머의 혼합물)을 20분 동안 7ml의 메탄올과 7ml의 2N 수산화나트륨과 함께 환류시킨다. 이어서 냉각하고 20ml의 물로 희석하고 20ml의 2N 염화암모늄과 혼합한다. 20ml씩의 클로로포름으로 추출하여 이 추출물을 합하고 물로 세척한 후 황산 나트륨으로 탈수하고 진공상태에서 증발시킨다. 250mg의 잔사를 얻는다. 박층 크로마토그래피한 결과 N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰과 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰의 Rf치는 각각 0.3과 0.4이다.

[실시예 11]

N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드로부터의 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰의 제조.

9.5g의 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로클로라이드를 200ml의 클로로포름, 100ml의 물과 과량의 암모니아로 진탕해 준다. 분리된 클로로포름 층에는 염산염에서 유리된 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰이 함유되어져 있다. 황산 나트륨으로 탈수한 후 클로로포름 용액을 진공상태에서 증발시킨다. 잔사를 15ml의 클로로포름과 6ml의 메탄올의 혼액에 녹이고 용액을 20ml의 에텔과 20ml의 석유에텔과 혼합한다. 용액으로부터 N-(S-테트라-하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰을 결정화시키고 냉장고에 밤새 방치해둔 후 흡인여과하고 80℃에서 건조한다.

수득량 : 8.Og

융 점 : 125℃(재결정 후에도 변치않음)

[실시예 12]

N-(R-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로브로마이드와 N-(S-테트라하이드로푸르푸릴)-노르옥시모르폰 하이드로브로마이드인 디아스테레오머의 혼합물의 제조.

실시예 1에 따라 얻어진 1.5g의 염산염인 디아스테레오머의 혼합물을 실시예 11에 따라서 상응하는 유리염기인 디아스테레오머 혼합물로 전환시키고 유리염기를 클로로포름으로 추출하고 증발시켜 잔사를 얻는다. 이 잔사의 알코올 용액(약 10ml)을 65% 취화수소산으로 산성화하고 혼탁해질 때까지 에텔과 혼합한다. 결정화시켜 융점이 325℃인 취화수소산 염인 디아스테레오머 혼합물(1.Og)을 얻는다.

B. 제제의 실시예

[실시예 시 : 정 제]

활성성분(본 발명에 따른 화합물임) 20.0mg

유 당 120.0mg

옥수수 전분 50.0mg

콜로이드상의 규산 2.0mg

가용성 전분 5.0mg

만그네슘 스테아레이트 3.0mg

200.0mg

제 법 :

활성성분을 부형제 일부와 혼합하고 가용성 전분의 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 건조한 후에 나머지 부형제를 가하고 혼합물을 타정하여 정제를 제조한다.

[실시예 B : 코팅정]

활성성분(본 발명에 따른 화합물임) 15.0mg

유 당 100.0mg

옥수수 전분 95.0mg

콜로이드상의 규산 2.0mg

가용성 전분 5.0mg

마그네슘 스테아레이트 3.0mg

220.0mg

제 법 :

실시예 A에 기술된 바와 같이 활성성분을 부형제와 혼합하고 타정하여 심정을 제조하고 심정을 통상의 방법에 따라 설탕, 탈크와 바라비아검으로 코팅한다.

[실시예 C : 좌제]

활성성분(본 발명에 따른 화합물임) 10.0mg

유 당 150.0mg

좌제기질 약간

1.7g

제 법 :

활성성분과 유당을 혼합하고 균질하게 용융시킨 좌제 기질에 현탁시킨 현탁액을 미리 냉각시킨 틀에 부어 1,7g의 좌제를 제조한다.

[실시예 D : 주사제(앰플)]

활성성분(본 발명에 따른 화합물임) 1.0mg

염화나트륨 10.0mg

주사제용 증류수 약간

1.0ml

제 법 :

활성성분과 염화나트륨을 주사제용 증류수에 용해시키고 이 용액을 멸균 상태하에서 앰플에 충진한다.

[실시예 E : 점착제]

활성성분(본 발명에 따른 화합물임) 0.70g

메틸-P-하이드록시-벤조에이트 0.07g

프로필-P-하이드록시-벤조에이트 0.03g

탈염 정제수 약간

100.0ml

제 법 :

활성성분과 보존제를 탈염 정제수에 용해시키고 이 용액을 여과하여 각 100ml의 병에 충진한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)인 (-)-노르옥시모르폰을 다음 구조식(Ⅲ)인 테트라하이드로푸르푸릴 유도체와 반응시키거나, 다음 구조식(Ⅳ) 케탈 화합물을 산으로 케탈 분해시키거나, 다음 구조식(Ⅴ)인 N-테트라하이드로푸르푸릴-7,8-디하이드로-14-하이드록시노르모르핀 또는 N-테트라하이드로푸르푸릴-7,8-디하이드로-14-하이드록시노르이소모르핀을 산화 또는 탈수소화시키거나, 다음 구조식(Ⅵ)인 화합물을 산 또는 알카리로 에텔 분해시키거나, 다음 구조식(Ⅶ)인 화합물을 산으로 가수분해시키거나, 다음 구조식(Ⅷ)인 화합물을 알카리 가수분해시키는 것을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ) 화합물 및 그의 약학적 무독염을 제조하는 방법.

   

   

   상기 구조식에서

   X는 음이온인 제거하기 쉬운 그룹(예를 들면 할로겐, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐옥시 또는 다음 구조를 일부 갖는 (+)-캄포-β-설포닐옥시그룹)이고,

   

   Z는 케탈그룹(예를 들면 알콕시 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 비스알콕시, 또는 탄소수 2 내지 4인 α,ω-디옥시알킬렌그룹)이며,

   R은 탄소수 1 내지 4인 저급알킬, 탄소수 7 내지 9인 아르알킬그룹, 알콕시알킬그룹,

   R¹과 R²는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 지방족, 방향족 또는 복소환 아실그룹(단 R¹및 R²는 동시에 수소일 수는 없고),

   Y는 산소원자 또는 케탈그룹(예를 들면 알콕시그룹의 탄소수가 1 내지 4인 비스알콕시 또는 탄소수 2 내지 4인 α,ω-디옥시알킬렌그룹)이다.