JPH0159271B2 - - Google Patents
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Description
本発明は一般式
で示される２―（２―アルコキシエチル）―2′―
ヒドロキシ―６，７―ベンゾモルフアンおよびそ
の酸付加塩ならびにその製造方法に関する。 上記式中、R1はメチル、エチルまたはプロピ
ルであり、R2は水素、メチルまたはエチルであ
り、R3は式
ヒドロキシ―６，７―ベンゾモルフアンおよびそ
の酸付加塩ならびにその製造方法に関する。 上記式中、R1はメチル、エチルまたはプロピ
ルであり、R2は水素、メチルまたはエチルであ
り、R3は式
【式】
【式】
（式中R4は水素またはメチルであり、R5はメチ
ル、エチルまたはプロピルであり、ｎは１または
２の整数である）で示される基である。 とくに好ましい化合物は一般式 （式中R3は先に定義したと同義である）で示さ
れる２―（２―アルコキシエチル）―2′―ヒドロ
キシ―５，９―ジメチル―６，７―ベンゾモルフ
アンである。 上述の一般式の化合物の定義にしたがつて、
立体化学に関し次の場合が生じる。 化合物が式 で示されるノルベンゾモルフアンに基づく場合、
R2が水素であれば１個のラセミ体と２個の光学
対掌体を生じる。R2がアルキル基であれば、炭
素環に関し基R1とR2はシス位に配置されるか
（５―アルキル―９―α―アルキル―６，７―ベ
ンゾモルフアン）またはトランス位に配置される
（５―アルキル―９―β―アルキル―６，７―ベ
ンゾモルフアン）。式の化合物のα列ならびに
β列においてはそれぞれ１種のラセミ体とそれに
関して光学対掌体が存在する。 Ｎ置換基に関しては、R3が(a)であつてR4が水
素である場合、またR5が(c)の場合、2″位にキラ
ル炭素原子が生じる。これらの場合、一般式に
おける可能な立体異性体の数は２倍になる。 式の左旋性の化合物が好ましい。とくに好ま
しい化合物はR3が2″S―立体配置を有する（−）
―誘導体である。 本発明の化合物は一般式 で示される２―アシル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアンまたは一般式 で示される２―アシル―2′―アシルオキシ―６，
７―ベンゾモルフアン（両式中R1、R2およびR3
は先に定義したと同義である）から製造できる。 式およびのアミドの還元には各種の公知法
を応用できる。還元剤として水素化物複合体を用
いるのがとくに有用であることが明らかにされて
いて、その使用により反応は円滑、簡単に進行す
る。この反応には多くの水素化物複合体が考えら
れるが、容易に入手できる水素化アルミニウムリ
チウムの応用が好ましい。式またはの比較的
高価な出発原料を完全に反応させるためには、水
素化物複合体は計算量、または好ましくは過剰に
使用される。一般には10ないし50％過剰で十分で
ある。式のアミドの還元の間に、アミド基のほ
かにフエニルエステル基も還元される。一般には
フエニルエステル基の方が還元を受けやすい。還
元は適当な不活性溶媒または混合溶媒中で行うの
が有利である。この目的で好ましい溶媒は、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、とくに
テトラヒドロフランである。反応温度は広範囲に
変化させることができる。０ないし150℃が有利
であり、20ないし75℃が好ましい。 反応生成物の後処理ならび得られた式の新規
化合物の単離および精製は公知方法にしたがつて
行われる。得られた粗生成物は、塩基または適当
な酸付加化合物の形で結晶化させる前に特殊な方
法たとえばカラムクロマトグラフイーを用いて精
製することもできる。 選ばれた反応条件および反応原料により、得ら
れる反応生成物は立体的に均一な化合物であるか
またはラセミもしくは光学活性ジアステレオーマ
ーの混合物である。 ジアステレオーマーはその化学的および物理的
性質の差により、公知方法たとえば分別結晶法を
用いて分割することができる。ラセミ化合物はラ
セミ体分割の常法により、その相当する光学対掌
体に分離することができる。 式およびのアシル誘導体は式のノルベン
ゾモルフアンを式 （式中R3は先に定義したと同義である）で示さ
れるカルボン酸クロライドと反応させることによ
り得られる。普通、式およびの出発化合物
は、式およびの化合物からinsituで製造さ
れ、精製することなく次の反応に使用される。 本発明の一般式の化合物は塩基であり、常法
によりその生理的に適合性ある酸付加塩に変換で
きる。塩の形成に適当な酸には、たとえば、鉱酸
としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フツ
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、また有機酸とし
ては酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヒバル
酸、カプロン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、ピルビン
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ
―ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ―アミノ
安息香酸、フタル酸、桂皮酸、アスコルビン酸、
８―クロロテオフイリン、メタンスルホン酸、エ
タンリン酸等がある。 本発明における一般式の化合物は中枢神経系
に対し治療的に有用な作用を示す。とくに著しい
ものは強い鎮痛活性であり、この活性はマウスお
よびラツトのような実験動物を用いた各種薬理試
験法、たとえばライジング試験法または熱板法に
より示される。 この新規化合物はモルフインの活性の何倍とい
う活性を有する。しかしながら、その活性像は、
モルヒネ様鎮痛剤に典型的な、たとえばストラウ
ブの尾反応や運動効果を欠いている。基R3がＣ）
である化合物では、鎮痛作用のほかに、モルフイ
ン拮抗作用成分が認められる。式の新規化合物
の非モルフイン様作用像は、この化合物が耽溺性
を持たない可能性を示唆するものである。 本発明における一般式の化合物ならびにその
酸付加塩は経口的にも投与することができる。経
口および非経口投与の場合の用量は約0.5ないし
100mg、好ましくは１ないし20mgである。式の
化合物またはその酸付加塩は他の鎮痛剤または他
種の活性物質たとえば鎮静剤、トランキライザ
ー、催眠剤と組み合わせて使用することもでき
る。投与に際しての適当な剤型はたとえば錠剤、
カプセル剤、坐剤、溶液剤、懸濁剤、粉末剤また
は乳化剤である。その製造には慣用されている医
薬用賦形剤および担体または崩壊剤、滑沢剤もし
くは徐放性を与えるための物質等を使用できる。
この種の投与用剤型は公知方法にしたがい常法で
製造できる。 錠剤は数層に形成してもよい。コーテイング錠
は錠剤と同様にして製造した中心錠を錠剤のコー
テイングに通常用いられるコーテイング剤たとえ
ばポリビニルピロリドンもしくはシエラツク、ア
ラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で
コーテイングすることにより製造できる。 遅効性を与えるためまたは配合禁忌を避けるた
めに、中心錠を数層に形成することもできる。錠
剤の被覆を数層にして遅効性を付与することもで
き、この場合、錠剤について上述した賦形薬が使
用できる。 本発明の活性物質もしくは活性物質配合物の経
口投与用液剤には、さらに甘味剤たとえばサツカ
リン、シクラメート、グリセリンまたは砂糖、な
らびに味覚改良剤たとえばワニリンまたはオレン
ジエキスを加えることもできる。さらに、懸濁補
助剤もしくは増粘剤たとえばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、湿潤剤たとえば脂肪族アル
コールと二酸化エチレンとの縮合生成物、または
防腐剤たとえばｐ―ヒドロキシ安息香酸エステル
を加えてもよい。 注射用溶液は常法により、たとえばｐ―ヒドロ
キシ安息香酸エステルのような防腐剤またはコン
プレキソンズ（Complexons）のような安定化剤
を加えて製造され、注射用バイアルまたはアンプ
ルに充填される。 活性物質または活性物質配合物よりなるカプセ
ル剤は、たとえば活性物質を乳糖またはソルビト
ールのような不活性担体と混合し、これをゼラチ
ンカプセルに充填して製造できる。 適当な坐剤は所望の活性物質または活性物質配
合物をたとえば、慣用の担体たとえば中性脂肪ま
たはポリエチレングリコールもしくはその誘導体
と混合して製造することができる。 次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明するが、この実施例は本発明を限定するもの
ではない。 製造例 例 １ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 ａ （1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジメチル
―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシプロピ
オニル）―６，７―ベンゾモルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ
―６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モ
ル）をメタノール70mlに溶解する。この溶液を
室温で、撹拌下に、水４mlに溶解した炭酸カリ
ウム2.5ｇ、ついで（＋）―（Ｒ）―２―メト
キシプロピオニルクロライド1.5ｇ（0.0122モ
ル）と混合する。次に撹拌を室温で２時間続け
たのち、減圧下に蒸発させる。蒸発残留物をク
ロロホルム35mlおよび水15mlと振盪し、分離し
た水相をもう一度クロロホルム10mlで抽出す
る。クロロホルム相を合し、1N塩酸10mlおよ
び水10mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させる。残留物は次の還元に
必要なカルボン酸アミドである。 ｂ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―
ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキ
シプロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸
塩 先の反応工程の蒸発残留物を無水テトラヒド
ロフラン25mlに溶解し、この溶液を、氷水で冷
却した水素化リチウムアルミニウム1.2ｇ
（0.032モル）のテトラヒドロフラン15mlの懸濁
液中に、撹拌下20分以内に滴加する。ついで、
氷浴を除き、撹拌を室温で１時間続けたのち、
２時間還流する。冷却したのち、撹拌しなが
ら、反応混合物に水５mlを滴加し、この間氷水
で冷却する。次に、酒石酸二アンモニウム飽和
溶液120mlを加え、分液斗で振盪し、放置し
たのち、テトラヒドロフラン相（上相）を分離
し、水相はクロロホルム25mlで抽出す。テトラ
ヒドロフラン相の蒸発残留物をクロロホルム抽
出液と合し、得られたクロロホルム溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発さ
せる。蒸発残留物をメタノール10mlに溶解し、
この溶液を2.5Nエタノール性塩酸４mlと混合
し、ついで白濁が消えなくなるまでエーテルを
加える。標記化合物が溶液から析出する。結晶
化を完結させるため、一夜０℃に放置する。つ
いで吸収過し、はじめメタノール―エーテル
１：１ついでエーテルで洗浄し、80℃で乾燥す
る。 収量：1.8ｇ、理論量の55.2％、融点118℃。
メタノール10mlおよびエーテル60mlから再結晶
する。融点は変わらず118℃を示す物質1.4ｇが
得られる。比旋光度〔α〕22 D＝−83.8゜（Ｃ＝１、
メタノール） 例 ２ （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（−）―（Ｓ）―２―メトキシプロピオニル
クロライド1.5（0.0122モル）を出発原料として用
い、例１と同様に操作すると、標記化合物2.6ｇ
（理論量の79.8％）が得られる。融点141℃ メタノール／エーテルから再結晶しても融点は
不変で141℃を示し、比旋光度〔α〕22 D＝−57.0゜
（Ｃ＝１、メタノール）である。 例 ３ （＋）―（1S，5S，9S，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （＋）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（＋）−（Ｒ）―２―メトキシプロピオニルク
ロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料として
用い、例１と同様に操作すると、標記化合物2.8
ｇ（理論量の85.9％）が得られる。融点141℃。
メタノール／エーテルから再結晶しても融点は
141℃のままで、比旋光度〔α〕25 D＝＋57.9゜（Ｃ＝
１、メタノール）を示す。 例 ４ （−）―（1R，5R，9S，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（＋）−（Ｒ）―２―メトキシプロピオニルク
ロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料として
用い、例１と同様に操作すると、標記化合物2.5
ｇ（理論量の76.7％）が得られる。融点270℃。 メタノール／エーテルから再結晶しても融点は
270℃で、比旋光度〔α〕22 D＝−83.2゜（Ｃ＝１、メ
タノール）を示す。 例 ５ （−）―（1R，5R，9S，2″S）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（−）―（Ｓ）―２―メトキシプロピオニル
クロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし
て用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
2.4ｇ（理論量の73.6％）が得られる。融点254
℃。メタノール／エーテルから再結晶したのちも
融点は不変で254℃を示し、比旋光度〔α〕22 D＝−
56.5゜（Ｃ＝１、メタノール）である。 例 ６ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
エチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアンシユウ
酸塩（酸性塩） （−）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン1.23ｇ（0.005モル）
および（＋）―（Ｒ）―２―メトキシプロピオニ
ルクロライド0.75ｇ（0.0061モル）を出発原料と
し例１に記載したように反応させ、反応生成物を
例１におけると同様にLiAlH4で還元する。例１
に記載したと同様に、還元生成物をクロロホルム
抽出によつて単離し、クロロホルム溶液を洗浄、
乾燥したのち蒸発させる。蒸発残留物を少量のメ
タノールに溶解し、この溶液をシユウ酸0.5ｇ
（0.055モル）で酸性にし、白濁がはじまるまでエ
ーテルを加える。標記化合物が例１と同様に析出
し、収量は1.4ｇ（理論量の68.7％）、融点206℃
である。メタノール20mlおよびエーテル50mlから
再結晶する同じ融点を示す物質1.3ｇを得る。 例 ７ （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―ジ
エチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアンシユウ
酸塩（酸性塩） （−）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.45ｇ（0.01モル）お
よび（−）―（Ｓ）―２―メトキシプロピオニル
クロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし
て例６と同様に操作すると、標記化合物3.2ｇ
（理論量の78.5％）が得られる。融点は146℃を示
し、エタノール25mlおよびエーテル50mlから再結
しても融点は変化しない。 例 ８ （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″R／Ｓ）―お
よび（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″S／Ｒ）
―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシプロピ
ル）―５―メチル―６，７―ベンゾモルフアン
シユウ酸塩のジアステレオーマー混合物 （±）―2′―ヒドロキシ―５―メチル―６，７
―ベンゾモルフアン2.03ｇ（0.01モル）および
（±）―２―メトキシプロピオニルクロライド1.5
ｇ（0.0122モル）を例1a）と同様にして反応さ
せ、反応生成物を例1b）と同様にして還元する。
例１に記載したように、反応生成物を、クロロホ
ルム抽出ついで洗浄、乾燥したクロロホルム溶液
の蒸発により単離する。精製は、蒸発残留物をク
ロロホルム25mlに溶解し、この溶液を酸化アルミ
ニウム（活性度、中性）70ｇのクロマトグラフ
イーカラムを通して過することにより行う。カ
ラムをクロロホルムで洗浄し、抽出液を合して真
空中で蒸発させる。蒸発残留物は塩基のジアステ
レオーマー混合物である。これを例６と同様にし
て、相当する酸性シユウ酸塩のジアステレオーマ
ー混合物に変換する。収量2.3ｇ（理論量の62.9
％、融点188゜（メタノール／エーテルより）。 例 ９ （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″R／Ｓ）―お
よび（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″S／Ｒ）
―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メ
トキシプロピル）―６，７―ベンゾモルフアン
シユウ酸塩のジアステレオーマー混合物 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）および
（±）―２―メトキシプロピオニルクロライド1.5
ｇ（0.0122モル）を出発原料とし、例８と同様に
操作すると、標記化合物が得られる。収量2.5ｇ
（理論量の65.9％）、融点212℃（メタノール／エ
ーテルより）。 例 10 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″R／Ｓ）―お
よび（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″S／Ｒ）
―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシプロピ
ル）―５―ｎ―プロピル―６，７―ベンゾモル
フアンのジアステレオーマー混合物 （±）―2′―ヒドロキシ―５―ｎ―プロピル―
６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モル）お
よび（±）―２―メトキシプロピオニルクロライ
ド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし、例８と
同様に操作すると、塩基のジアステレオーマー混
合物が得られる。これをメタノール30mlおよび水
10mlから結晶化する。収量1.4ｇ（理論量の46.1
％）、融点158℃ 例 11 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／
Ｓ）―および（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，
9R／Ｓ，2″S／Ｒ）―９―エチル―2′―ヒドロ
キシ―２―（２―メトキシプロピル）―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および（±）―２―メトキシプロピオニルク
ロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし、
例８と同様に操作すると、塩基のジアステレオー
マー混合物が得られる。これをメタノール10mlか
ら結晶化する。収量1.2ｇ（理論量の39.5％）、融
点159―160℃ 例 12 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／
Ｓ）―および（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，
9R／Ｓ，2″S／Ｒ）―５―エチル―2′―ヒドロ
キシ―２―（２―メトキシプロピル）―９―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアンのジアステレ
オーマー混合物 ａ （±）―５―エチル―２，2′―ジ―（２―メ
トキシプロピオニル）―9α―メチル―６，７
―ベンゾモルフアン（ジアステレオーマー混合
物） ５―エチル―2′―ヒドロキシ―9α―メチル―
６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モル）
を無水メチレンクロライド40mlおよびトリエチ
ルアミン４ml中で、撹拌、氷冷下、無水メチレ
ンクロライド20mlに溶解した（±）―２―メト
キシプロピオニルクロライド3.0ｇ（0.0244モ
ル）を20分以内に加える。ついで、氷浴を除
き、撹拌をはじめ室温で続け、次に２時間還流
する。放冷したのち、メチレンクロライド溶液
を各40mlの水で３回洗浄する。硫酸ナトリウム
で乾燥したのち、真空中で蒸発させる。かくし
て、用いたノル化合物のＯ，Ｎ―ジアシル誘導
体のジアステレオーマー混合物よりなる蒸発残
留物が得られる。 ｂ （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，
2″R／Ｓ）―および（±）―（1R／Ｓ，5R／
Ｓ，9R／Ｓ，2″S／Ｒ）―５―エチル―2′―ヒ
ドロキシ―２―（２―メトキシプロピル）―９
―メチル―６，７―ベンゾモルフアン（ジアス
テレオーマー混合物） 前反応工程で得られた蒸発残留物を例1b）
と同様にして、LiAlH41.8ｇ（0.048モル）で還
元する。例1b）に記載されたように、反応生
成物はクロロホルム抽出により単離する。クロ
ロホルム抽出液を合し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で蒸発させる。標記したジ
アステレオーマー混合物よりなる蒸発残留物が
得られる。これをメタノール35mlおよび水15ml
から再結晶する。収量1.2ｇ（理論量の39.5
％）、融点175―176℃ 例 13 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を例1a）と同様に反応させる。例
1a）に記載されたようにして反応生成物を単離
し、例1b）と同様にして還元する。例1b）に記
載されたようにして、還元生成物をクロロホルム
で抽出する。抽出液を洗浄、乾燥し、ついで蒸発
させると、蒸発残留物が得られる。これをアセト
ンから再結晶する。 収量1.4ｇ（理論量の46.1％）、融点160℃ 例 14 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を出発原料として用い、例13と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
1.4ｇ（理論量の46.1％）、融点86―88℃（石油エ
ーテルより）。メタノール／水から再結晶すると、
この物質は融点91―91.5℃を示す。〔α〕25 D＝−
114゜（Ｃ＝１、エタノール） 例 15 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン3.26ｇ（0.015モル）
および２―メトキシイソブチリルクロライド2.55
ｇ（0.0188モル）を出発原料として用い、例１と
同様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
4.0ｇ（理論量の78.5％）、融点226―228℃ 例 16 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン3.26ｇ（0.015モル）
および２―メトキシイソブチリルクロライド2.55
ｇ（0.0188モル）を出発原料として用い例１と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
4.0ｇ（理論量の78.5％）、融点226―227℃ 例 17 （±）―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
イソブチル）―５―メチル―６，７―ベンゾモ
ルフアン （±）―2′―ヒドロキシ―５―メチル―６，７
―ベンゾモルフアン2.03ｇ（0.01モル）および２
―メトキシイソブチリルクロライド3.0ｇ（0.022
モル）を出発原料として用い、例12と同様に操作
すると、標記化合物が得られる。収量2.1ｇ（理
論量の72.6％）、融点99―101℃（石油エーテル） 例 18 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベンゾ
モルフアン （±）―２―エチル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）および２
―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を出発原料として用い、例13と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
2.0ｇ（理論量の65.9％）、融点104〜106℃（石油
エーテル） 例 19 （±）―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
イソブチル）―５―プロピル―６，７―ベンゾ
モルフアン （±）―2′―ヒドロキシ―５―プロピル―６，
７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モル）および
２―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を出発原料として用い、例13と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
2.4ｇ（理論量の75.6％）、融点126〜128℃（石油
エーテル） 例 20 （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（２―メトキシイソブチル）―５―メチル―６，
７―ベンゾモルフアン （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および２―メトキシイソブチリルクロライド
1.7ｇ（0.0125モル）を出発原料として用い、例
13と同様に操作すると、標記化合物が得られる。
収量0.9ｇ（理論量の28.4％）、融点80〜82℃（石
油エーテル） 例 21 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（２―メトキシイソブチル）―9α―メチル―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―9α―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および２―メトキシイソブチリルクロライド
1.7ｇ（0.0125モル）を出発原料として用い、例
１と同様に操作すると、標記化合物が得られる。
収量1.3ｇ（理論量の36.7％）、融点223℃（エタ
ノール／エーテル） 例 22 （±）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアンシユウ酸塩 （±）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.45ｇ（0.01モル）お
よび２―メトキシイソブチリルクロライド3.0ｇ
（0.02モル）を出発原料として用い、例13と同様
にして、標記化合物に相当する塩基が得られる。
これを例８と同様にして、シユウ酸塩に変換す
る。収量3.0ｇ（理論量の71.2％）、融点128―129
℃（エタノール／エーテル） 例 23 （±）―５，9α―ジメチル―２―（２―エト
キシイソブチル）―2′―ヒドロキシ―６，７―
ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―エトキシイソブチリルクロライド1.65ｇ
（0.011モル）を出発原料として用い、例13と同様
に操作すると、標記化合物が得られる。収量2.0
ｇ（理論量の63.0％）、融点135―137℃（メタノ
ール―水） 例 24 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―ｎ―プロピルオキシイソブチル）―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―ｎ―プロポキシイソブチリルクロライド
1.8ｇ（0.011モル）を出発原料として用い、例１
と同様に操作すると、標記化合物が得られる。収
量1.7ｇ（理論量の46.2％）、融点185〜187℃ 例 25 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―イソプロポキシイソブチル）―６，
７―ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―イソプロポキシイソブチリルクロライド
1.8ｇ（0.011モル）を出発原料として用い、例13
と同様に操作すると、標記化合物が得られる。収
量2.0ｇ（理論量の54.6％）、融点123―125℃（メ
タノール―水） 例 26 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボ
ン酸クロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例13と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量16ｇ（理論量の48.6％）、融点
88℃（メタノール―水） 例 27 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボ
ン酸クロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例13と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.8ｇ（理論量の54.6％）、融点
88―90℃（メタノール―水） 例 28 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボ
ン酸クロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量3.0ｇ（理論量の82.0％）、融点
232―234℃ 例 29 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メチル
―６，７―ベンゾモルフアン （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）および１
―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボン酸ク
ロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料として用
い、例13と同様に操作すると、標記化合物が得ら
れる。収量1.0ｇ（理論量の30.4％）、融点122℃
（石油エーテル） 例 30 （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メチル
―５―メチル―６，７―ベンゾモルフアンシユ
ウ酸塩 （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および１―メトキシ―シクロペンタン―１―
カルボン酸クロライド1.8ｇ（0.01モル）を出発
原料として用い、例22と同様に操作すると標記化
合物が得られる。収量0.9ｇ（理論量の20.7％）、
融点214℃（エタノール―エーテル） 例 31 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メチル
―9α―メチル―６，７―ベンゾモルフアン塩
酸塩 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―9α―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および１―メトキシシクロペンタン―１―カ
ルボン酸クロライド1.8ｇ（0.01モル）を出発原
料として用い、例１と同様に操作すると、標記化
合物が得られる。収量0.9ｇ（理論量の23.7％）、
融点222℃ 例 32 （±）―５，9α―ジメチル―２―（１―エト
キシ―１―シクロペンチル）メチル―2′―ヒド
ロキシ―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―エトキシシクロペンタン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.7ｇ（理論量の44.7％）、融点
200〜202℃ 例 33 （±）―５，9β―ジメチル―２―（１―エト
キシ―１―シクロペンチル）メチル―2′―ヒド
ロキシ―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―エトキシシクロペンタン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、標記化合物が得られる。収量2.2ｇ
（理論量の57.9％）、融点208―210℃ 例 34 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロヘキシル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシシクロヘキサン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.3ｇ（理論量の21.0％）、融点
220℃ 例 35 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロヘキシル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシシクロヘキサン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.3ｇ（理論量の34.2％）、融点
267℃ 例 36 （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチルテ
トラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモル
フアン塩酸塩および（−）―（1R，5R，9R，
2″S）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メチルテトラヒドロフルフリル）―
６，７―ベンゾモルフアン ａ （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ
―２―（２―メチルテトラヒドロ―２―フロイ
ル）―６，７―ベンゾモルフアン（アミド中間
体工程） （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ
―６，７―ベンゾモルフアン10.87ｇ（0.05モ
ル）およびラセミ２―メチル―テトラヒドロフ
ラン―２―カルボン酸7.81ｇ（0.06モル）の混
合物を、加熱下、メタノール50mlに溶解する。
この溶液を窒素気流中、60℃の油浴上で蒸発さ
せる。ついで、乾燥窒素気流をさらに通じなが
ら浴温を上昇させ、240℃に８時間保持する。
冷却後、反応生成物をクロロホルムに溶解し、
この溶液を2N塩酸、ついで水で２回洗浄する。
クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させると、ジアステレオーマーアミド中間
生成物の混合物よりなる蒸発残留物が得られ
る。 ｂ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―
ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル
―テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾ
モルフアン塩酸塩 前反応工程で得られたアミド混合物を、例
1b）と同様にしてLiAlH4で還元する。得られ
た還元生成物をエタノール25mlおよび2Nエタ
ノール性塩酸25mlに溶解する。この溶液に白濁
がはじまるまでエーテルを加える。この溶液か
ら標記化合物が結晶状態で分離する。 15時間後に０℃で吸引過し、エタノール―
エーテルで洗浄し、80℃で乾燥する。収量1.8
ｇ（用いたベンゾモルフアンに対して10.2％）、
融点245℃（分解）。メタノール20mlおよびエー
テル80mlから再結晶すると、融点276℃を示す。
くり返し再結晶してもこれ以上融点は変化しな
い。〔α〕25 D＝−77.1゜（Ｃ＝1.0、水） ｃ （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―
ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル
―テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾ
モルフアン 2″R―ジアステレオーマーの最初の結晶化に
おける母液を真空中で蒸発させ、残留物をクロ
ロホルム100ml、水100mlおよび濃アンモニア５
mlで振盪する。クロロホルム相を分離したの
ち、これを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で蒸発させる。蒸発残留物のトルエン20
ml溶液を石油エーテル（約60ml）で希釈すると
結晶が分離する。一夜冷蔵庫に放置したのち吸
引過し、トルエン―石油エーテルで洗浄し、
80℃で乾燥すると、標記化合物が得られる。収
量3.0ｇ、理論量（用いたベンゾモルフアンよ
り）の19.0％、融点140―141℃である。トルエ
ン―石油エーテルから再結晶すると融点は142
℃に上昇する。 〔α〕25 D＝−72.7゜（塩酸塩、Ｃ＝1.0、水；塩
基と塩酸の当量より調製） 例 37 （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル―
テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモ
ルフアン塩酸塩 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン1.09ｇ（0.005モル）
およびＲ―２―メチル―テトラヒドロフラン―２
―カルボン酸0.78ｇ（0.006モル）を出発原料と
して用い、例36と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量0.37ｇ、理論量の21.0％、融点
276℃（分解）。 例 38 （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル―
テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモ
ルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン1.09ｇ（0.005モル）
およびＳ―２―メチルテトラヒドロフラン―２―
カルボン酸0.78ｇ（0.006モル）を出発原料とし
て用い、例36と同様に反応を行い、反応生成物を
トルエン―石油エーテルから結晶化すると、標記
化合物が得られる。収量0.3ｇ、理論量の19.0％、
融点142℃ 例 39 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／
Ｓ）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２
―（２―メチル―テトラヒドロフルフリル）―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩および（±）
―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／Ｓ）―
５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２
―メチル―テトラヒドロフルフリル）―６，７
―ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン10.87ｇ（0.05モル）
を例36a）と同様に反応させると、ジアステレオ
ーマーアミド中間生成物の混合物が得られる。こ
れを例36b）と同様にして還元すると、ジアステ
レオーマー混合物として標記化合物が得られる。
これを例36b、ｃ）と同様にして分離する。標記
２化合物の第１の化合物は収量1.9ｇ（用いたベ
ンゾモルフアンに対して理論量の10.8％）、融点
257℃、第２の化合物は収量2.0ｇ（用いたベンゾ
モルフアンに対して12.7％）、融点120―122℃、
再結晶後128℃である。 例 40 （−）―（1R，5R，9S，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル―
テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモ
ルフアン塩酸塩および（−）―（1R，5R，
9S，2″S）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキ
シ―２―（２―メチル―テトラヒドロフルフリ
ル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン10.85ｇ（0.05モル）
をラセミ２―メチルテトラヒドロフラン―２―カ
ルボン酸7.81ｇ（0.06モル）と、例36a）と同様
にして反応させると、アミド中間生成物のジアス
テレオーマー混合物が得られる。これを例36b）
と同様にして還元する。還元生成物を例36b）に
記載したようにして単離すると、標記化合物のジ
アステレオーマー混合物が得られ、これは以下の
ようにして分離できる。 ａ） （1R，5R，9S，2″R）化合物の単離 還元生成物はその塩酸塩のメタノール―エー
テル溶液から結晶（5.5ｇ）として分離する。
これをメタノール70mlおよびエーテル200mlか
ら再結晶する。かくして得られた物質4.2ｇを
もう一度エタノール300mlから再結晶すると、
完全には純粋でない標記化合物3.2ｇ（用いた
ベンゾモルフアンに対して収率18.2％）が得ら
れる。完全に精製するには、塩酸塩（3.2ｇ）
を塩基に変換し、これをトルエン20mlから再結
晶する。塩基1.3ｇが得られる。これを計算量
のメタンスルホン酸の存在下、少量のメタノー
ルに溶解する。この溶液にエーテルを加える
と、メタンスルホン酸塩（2.0ｇ、融点212℃）
が析出し、これをメタノール20mlおよびエーテ
ル100mlから再結晶する。収量1.7ｇ、融点212
℃、薄層クロマトグラフイーにより純粋な生成
物が得られる。このメタンスルホン酸塩を塩基
を経由して塩酸塩に変換し、ノタノール―エー
テルから結晶化する。かくして、完全に純粋な
標記化合物の第１の化合物が得られる。収量
1.5ｇ、融点279―280℃、〔α〕25 D＝−73.9゜（Ｃ＝
1.0、水） ｂ） （1R，5R，9S，2″S）化合物の単離 上記ａ）において第１のジアステレオーマー
（5.5ｇ）を分離した際の残つた母液を蒸発さ
せ、蒸発残留物を塩基に変換する。これをトル
エン30mlから結晶化する。かくして得られた物
質（2.7ｇ、融点196―197℃）をトルエンから
再結晶すると、純粋な塩基が得られる。収量
2.4ｇ（用いたベンゾモルフアンに対して15.2
％）、融点197―198℃。この塩基のメタノール
溶液をエタノール性塩酸によつて酸性とし、白
濁がはじまるまでエーテルを加えると、第２の
標記化合物が析出する。収量2.45ｇ、融点265
℃、〔α〕25 D＝−83.9（Ｃ＝1.0、水） 例 41 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″S／
Ｒ）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２
―（２―メチル―テトラヒドロフルフリル）―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩および（±）
―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″R／Ｓ）―
５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２
―メチル―テトラヒドロフルフリル）―６，７
―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン10.85ｇ（0.05モル）
をラセミ２―メチルテトラヒドロフラン―２―カ
ルボン酸7.81ｇ（0.06モル）と、例37a）と同様
にして反応させると、アミド中間生成物のジアス
テレオーマー混合物が得られる。これを例36b）
と同様にして還元する。例36b）記載の方法で単
離された還元生成物は標記化合物のジアステレオ
ーマー混合物であり、以下の方法によつて分離で
きる。 ａ） （1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″S／Ｒ）
化合物の単離還元生成物のトルエン50mlおよび
石油エーテル50ml溶液から、結晶性物質2.5ｇ
が分離される。これは融点167℃を示し、トル
エン20mlから再結晶すると、完全に純粋な形と
なる（1.8ｇ、融点168℃）。第１の結晶化の母
液から、さらに、融点168℃を示す物質0.7ｇを
得ることができる。総収量は2.5ｇ、用いたベ
ンゾモルフアンに対する収率は14.1％である。
この塩基をメタノールに溶解し、計算量のエタ
ノール性塩酸を加える。白濁を生じるまでエー
テルを加えると第１の標記化合物が得られる。
収量2.4ｇ、融点276―277℃ ｂ） （1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″R／Ｓ）
化合物の単離 上記ａ）に記載した第１のジアステレオーマ
ーを塩基として結晶化させた際の母液を蒸発さ
せ、残留物をメタンスルホン酸塩としてメタノ
ール―エーテルから結晶化する。収量3.2ｇ、
融点224℃である。メタノール30mlおよびエー
テル100mlから再結晶しても（2.7ｇ）融点は
224℃を示す。このメタンスルホン酸塩を、塩
基を経由して塩酸塩に変換する。塩酸塩はその
メタノール―エーテル溶液から結晶化させる。
収量2.3ｇ（用いたベンゾモルフアンに対して
12.9％）、融点269℃ 処方例 例 Ａ 錠剤 本発明の活性物質 20.0mg 乳 糖 120.0mg トーモロコシデンプン 50.0mg コロイド状ケイ酸 2.0mg 可溶性デンプン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 200.0mg 製造： 活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デン
プンの水溶液により顆粒化する。顆粒を乾燥した
のち、残つた賦形剤を混合し、錠剤に打錠する。 例 Ｂ コーテイング錠 本発明の活性物質 15.0mg 乳 糖 100.0mg トーモロコシデンプン 95.0mg コロイド状ケイ酸 2.0mg 可溶性デンプン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 220.0mg 製造： 活性物質および賦形剤を例Ａに記載したと同様
にして中心錠に打錠し、中心錠を常法により、砂
糖、タルクおよびアラビアゴムでコーテイングす
る。 例 Ｃ 坐剤 本発明の活性物質 10.0mg 乳 糖 150.0mg 坐剤基剤 全量1.7ｇとする 製造： 活性物質および乳糖を混合し、この混合物を熔
融した坐剤基剤中に均一に懸濁させる。この懸濁
液をあらかじめ冷却した型に注いで、重量1.7ｇ
の坐剤を得る。 例 Ｄ アンプル 本発明の活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg 再蒸留水 全量1.0mlとする 製造： 活性物質および塩化ナトリウムを再蒸留水に溶
解し、この溶液を滅菌下にアンプルに充填する。 例 Ｅ 点滴用剤 本発明の活性物質 0.70ｇ ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07ｇ ｐ―ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03ｇ 脱イオン水 全量100.00mlとする 製造： 活性物質および防腐剤を脱イオン水に溶解し、
この溶液を過し、各100mlのバイアルに充填す
る。
ル、エチルまたはプロピルであり、ｎは１または
２の整数である）で示される基である。 とくに好ましい化合物は一般式 （式中R3は先に定義したと同義である）で示さ
れる２―（２―アルコキシエチル）―2′―ヒドロ
キシ―５，９―ジメチル―６，７―ベンゾモルフ
アンである。 上述の一般式の化合物の定義にしたがつて、
立体化学に関し次の場合が生じる。 化合物が式 で示されるノルベンゾモルフアンに基づく場合、
R2が水素であれば１個のラセミ体と２個の光学
対掌体を生じる。R2がアルキル基であれば、炭
素環に関し基R1とR2はシス位に配置されるか
（５―アルキル―９―α―アルキル―６，７―ベ
ンゾモルフアン）またはトランス位に配置される
（５―アルキル―９―β―アルキル―６，７―ベ
ンゾモルフアン）。式の化合物のα列ならびに
β列においてはそれぞれ１種のラセミ体とそれに
関して光学対掌体が存在する。 Ｎ置換基に関しては、R3が(a)であつてR4が水
素である場合、またR5が(c)の場合、2″位にキラ
ル炭素原子が生じる。これらの場合、一般式に
おける可能な立体異性体の数は２倍になる。 式の左旋性の化合物が好ましい。とくに好ま
しい化合物はR3が2″S―立体配置を有する（−）
―誘導体である。 本発明の化合物は一般式 で示される２―アシル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアンまたは一般式 で示される２―アシル―2′―アシルオキシ―６，
７―ベンゾモルフアン（両式中R1、R2およびR3
は先に定義したと同義である）から製造できる。 式およびのアミドの還元には各種の公知法
を応用できる。還元剤として水素化物複合体を用
いるのがとくに有用であることが明らかにされて
いて、その使用により反応は円滑、簡単に進行す
る。この反応には多くの水素化物複合体が考えら
れるが、容易に入手できる水素化アルミニウムリ
チウムの応用が好ましい。式またはの比較的
高価な出発原料を完全に反応させるためには、水
素化物複合体は計算量、または好ましくは過剰に
使用される。一般には10ないし50％過剰で十分で
ある。式のアミドの還元の間に、アミド基のほ
かにフエニルエステル基も還元される。一般には
フエニルエステル基の方が還元を受けやすい。還
元は適当な不活性溶媒または混合溶媒中で行うの
が有利である。この目的で好ましい溶媒は、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、とくに
テトラヒドロフランである。反応温度は広範囲に
変化させることができる。０ないし150℃が有利
であり、20ないし75℃が好ましい。 反応生成物の後処理ならび得られた式の新規
化合物の単離および精製は公知方法にしたがつて
行われる。得られた粗生成物は、塩基または適当
な酸付加化合物の形で結晶化させる前に特殊な方
法たとえばカラムクロマトグラフイーを用いて精
製することもできる。 選ばれた反応条件および反応原料により、得ら
れる反応生成物は立体的に均一な化合物であるか
またはラセミもしくは光学活性ジアステレオーマ
ーの混合物である。 ジアステレオーマーはその化学的および物理的
性質の差により、公知方法たとえば分別結晶法を
用いて分割することができる。ラセミ化合物はラ
セミ体分割の常法により、その相当する光学対掌
体に分離することができる。 式およびのアシル誘導体は式のノルベン
ゾモルフアンを式 （式中R3は先に定義したと同義である）で示さ
れるカルボン酸クロライドと反応させることによ
り得られる。普通、式およびの出発化合物
は、式およびの化合物からinsituで製造さ
れ、精製することなく次の反応に使用される。 本発明の一般式の化合物は塩基であり、常法
によりその生理的に適合性ある酸付加塩に変換で
きる。塩の形成に適当な酸には、たとえば、鉱酸
としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フツ
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、また有機酸とし
ては酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヒバル
酸、カプロン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、ピルビン
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ
―ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ―アミノ
安息香酸、フタル酸、桂皮酸、アスコルビン酸、
８―クロロテオフイリン、メタンスルホン酸、エ
タンリン酸等がある。 本発明における一般式の化合物は中枢神経系
に対し治療的に有用な作用を示す。とくに著しい
ものは強い鎮痛活性であり、この活性はマウスお
よびラツトのような実験動物を用いた各種薬理試
験法、たとえばライジング試験法または熱板法に
より示される。 この新規化合物はモルフインの活性の何倍とい
う活性を有する。しかしながら、その活性像は、
モルヒネ様鎮痛剤に典型的な、たとえばストラウ
ブの尾反応や運動効果を欠いている。基R3がＣ）
である化合物では、鎮痛作用のほかに、モルフイ
ン拮抗作用成分が認められる。式の新規化合物
の非モルフイン様作用像は、この化合物が耽溺性
を持たない可能性を示唆するものである。 本発明における一般式の化合物ならびにその
酸付加塩は経口的にも投与することができる。経
口および非経口投与の場合の用量は約0.5ないし
100mg、好ましくは１ないし20mgである。式の
化合物またはその酸付加塩は他の鎮痛剤または他
種の活性物質たとえば鎮静剤、トランキライザ
ー、催眠剤と組み合わせて使用することもでき
る。投与に際しての適当な剤型はたとえば錠剤、
カプセル剤、坐剤、溶液剤、懸濁剤、粉末剤また
は乳化剤である。その製造には慣用されている医
薬用賦形剤および担体または崩壊剤、滑沢剤もし
くは徐放性を与えるための物質等を使用できる。
この種の投与用剤型は公知方法にしたがい常法で
製造できる。 錠剤は数層に形成してもよい。コーテイング錠
は錠剤と同様にして製造した中心錠を錠剤のコー
テイングに通常用いられるコーテイング剤たとえ
ばポリビニルピロリドンもしくはシエラツク、ア
ラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で
コーテイングすることにより製造できる。 遅効性を与えるためまたは配合禁忌を避けるた
めに、中心錠を数層に形成することもできる。錠
剤の被覆を数層にして遅効性を付与することもで
き、この場合、錠剤について上述した賦形薬が使
用できる。 本発明の活性物質もしくは活性物質配合物の経
口投与用液剤には、さらに甘味剤たとえばサツカ
リン、シクラメート、グリセリンまたは砂糖、な
らびに味覚改良剤たとえばワニリンまたはオレン
ジエキスを加えることもできる。さらに、懸濁補
助剤もしくは増粘剤たとえばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、湿潤剤たとえば脂肪族アル
コールと二酸化エチレンとの縮合生成物、または
防腐剤たとえばｐ―ヒドロキシ安息香酸エステル
を加えてもよい。 注射用溶液は常法により、たとえばｐ―ヒドロ
キシ安息香酸エステルのような防腐剤またはコン
プレキソンズ（Complexons）のような安定化剤
を加えて製造され、注射用バイアルまたはアンプ
ルに充填される。 活性物質または活性物質配合物よりなるカプセ
ル剤は、たとえば活性物質を乳糖またはソルビト
ールのような不活性担体と混合し、これをゼラチ
ンカプセルに充填して製造できる。 適当な坐剤は所望の活性物質または活性物質配
合物をたとえば、慣用の担体たとえば中性脂肪ま
たはポリエチレングリコールもしくはその誘導体
と混合して製造することができる。 次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明するが、この実施例は本発明を限定するもの
ではない。 製造例 例 １ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 ａ （1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジメチル
―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシプロピ
オニル）―６，７―ベンゾモルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ
―６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モ
ル）をメタノール70mlに溶解する。この溶液を
室温で、撹拌下に、水４mlに溶解した炭酸カリ
ウム2.5ｇ、ついで（＋）―（Ｒ）―２―メト
キシプロピオニルクロライド1.5ｇ（0.0122モ
ル）と混合する。次に撹拌を室温で２時間続け
たのち、減圧下に蒸発させる。蒸発残留物をク
ロロホルム35mlおよび水15mlと振盪し、分離し
た水相をもう一度クロロホルム10mlで抽出す
る。クロロホルム相を合し、1N塩酸10mlおよ
び水10mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させる。残留物は次の還元に
必要なカルボン酸アミドである。 ｂ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―
ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキ
シプロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸
塩 先の反応工程の蒸発残留物を無水テトラヒド
ロフラン25mlに溶解し、この溶液を、氷水で冷
却した水素化リチウムアルミニウム1.2ｇ
（0.032モル）のテトラヒドロフラン15mlの懸濁
液中に、撹拌下20分以内に滴加する。ついで、
氷浴を除き、撹拌を室温で１時間続けたのち、
２時間還流する。冷却したのち、撹拌しなが
ら、反応混合物に水５mlを滴加し、この間氷水
で冷却する。次に、酒石酸二アンモニウム飽和
溶液120mlを加え、分液斗で振盪し、放置し
たのち、テトラヒドロフラン相（上相）を分離
し、水相はクロロホルム25mlで抽出す。テトラ
ヒドロフラン相の蒸発残留物をクロロホルム抽
出液と合し、得られたクロロホルム溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発さ
せる。蒸発残留物をメタノール10mlに溶解し、
この溶液を2.5Nエタノール性塩酸４mlと混合
し、ついで白濁が消えなくなるまでエーテルを
加える。標記化合物が溶液から析出する。結晶
化を完結させるため、一夜０℃に放置する。つ
いで吸収過し、はじめメタノール―エーテル
１：１ついでエーテルで洗浄し、80℃で乾燥す
る。 収量：1.8ｇ、理論量の55.2％、融点118℃。
メタノール10mlおよびエーテル60mlから再結晶
する。融点は変わらず118℃を示す物質1.4ｇが
得られる。比旋光度〔α〕22 D＝−83.8゜（Ｃ＝１、
メタノール） 例 ２ （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（−）―（Ｓ）―２―メトキシプロピオニル
クロライド1.5（0.0122モル）を出発原料として用
い、例１と同様に操作すると、標記化合物2.6ｇ
（理論量の79.8％）が得られる。融点141℃ メタノール／エーテルから再結晶しても融点は
不変で141℃を示し、比旋光度〔α〕22 D＝−57.0゜
（Ｃ＝１、メタノール）である。 例 ３ （＋）―（1S，5S，9S，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （＋）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（＋）−（Ｒ）―２―メトキシプロピオニルク
ロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料として
用い、例１と同様に操作すると、標記化合物2.8
ｇ（理論量の85.9％）が得られる。融点141℃。
メタノール／エーテルから再結晶しても融点は
141℃のままで、比旋光度〔α〕25 D＝＋57.9゜（Ｃ＝
１、メタノール）を示す。 例 ４ （−）―（1R，5R，9S，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（＋）−（Ｒ）―２―メトキシプロピオニルク
ロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料として
用い、例１と同様に操作すると、標記化合物2.5
ｇ（理論量の76.7％）が得られる。融点270℃。 メタノール／エーテルから再結晶しても融点は
270℃で、比旋光度〔α〕22 D＝−83.2゜（Ｃ＝１、メ
タノール）を示す。 例 ５ （−）―（1R，5R，9S，2″S）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび（−）―（Ｓ）―２―メトキシプロピオニル
クロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし
て用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
2.4ｇ（理論量の73.6％）が得られる。融点254
℃。メタノール／エーテルから再結晶したのちも
融点は不変で254℃を示し、比旋光度〔α〕22 D＝−
56.5゜（Ｃ＝１、メタノール）である。 例 ６ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
エチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアンシユウ
酸塩（酸性塩） （−）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン1.23ｇ（0.005モル）
および（＋）―（Ｒ）―２―メトキシプロピオニ
ルクロライド0.75ｇ（0.0061モル）を出発原料と
し例１に記載したように反応させ、反応生成物を
例１におけると同様にLiAlH4で還元する。例１
に記載したと同様に、還元生成物をクロロホルム
抽出によつて単離し、クロロホルム溶液を洗浄、
乾燥したのち蒸発させる。蒸発残留物を少量のメ
タノールに溶解し、この溶液をシユウ酸0.5ｇ
（0.055モル）で酸性にし、白濁がはじまるまでエ
ーテルを加える。標記化合物が例１と同様に析出
し、収量は1.4ｇ（理論量の68.7％）、融点206℃
である。メタノール20mlおよびエーテル50mlから
再結晶する同じ融点を示す物質1.3ｇを得る。 例 ７ （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―ジ
エチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
プロピル）―６，７―ベンゾモルフアンシユウ
酸塩（酸性塩） （−）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.45ｇ（0.01モル）お
よび（−）―（Ｓ）―２―メトキシプロピオニル
クロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし
て例６と同様に操作すると、標記化合物3.2ｇ
（理論量の78.5％）が得られる。融点は146℃を示
し、エタノール25mlおよびエーテル50mlから再結
しても融点は変化しない。 例 ８ （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″R／Ｓ）―お
よび（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″S／Ｒ）
―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシプロピ
ル）―５―メチル―６，７―ベンゾモルフアン
シユウ酸塩のジアステレオーマー混合物 （±）―2′―ヒドロキシ―５―メチル―６，７
―ベンゾモルフアン2.03ｇ（0.01モル）および
（±）―２―メトキシプロピオニルクロライド1.5
ｇ（0.0122モル）を例1a）と同様にして反応さ
せ、反応生成物を例1b）と同様にして還元する。
例１に記載したように、反応生成物を、クロロホ
ルム抽出ついで洗浄、乾燥したクロロホルム溶液
の蒸発により単離する。精製は、蒸発残留物をク
ロロホルム25mlに溶解し、この溶液を酸化アルミ
ニウム（活性度、中性）70ｇのクロマトグラフ
イーカラムを通して過することにより行う。カ
ラムをクロロホルムで洗浄し、抽出液を合して真
空中で蒸発させる。蒸発残留物は塩基のジアステ
レオーマー混合物である。これを例６と同様にし
て、相当する酸性シユウ酸塩のジアステレオーマ
ー混合物に変換する。収量2.3ｇ（理論量の62.9
％、融点188゜（メタノール／エーテルより）。 例 ９ （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″R／Ｓ）―お
よび（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″S／Ｒ）
―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メ
トキシプロピル）―６，７―ベンゾモルフアン
シユウ酸塩のジアステレオーマー混合物 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）および
（±）―２―メトキシプロピオニルクロライド1.5
ｇ（0.0122モル）を出発原料とし、例８と同様に
操作すると、標記化合物が得られる。収量2.5ｇ
（理論量の65.9％）、融点212℃（メタノール／エ
ーテルより）。 例 10 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″R／Ｓ）―お
よび（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，2″S／Ｒ）
―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシプロピ
ル）―５―ｎ―プロピル―６，７―ベンゾモル
フアンのジアステレオーマー混合物 （±）―2′―ヒドロキシ―５―ｎ―プロピル―
６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モル）お
よび（±）―２―メトキシプロピオニルクロライ
ド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし、例８と
同様に操作すると、塩基のジアステレオーマー混
合物が得られる。これをメタノール30mlおよび水
10mlから結晶化する。収量1.4ｇ（理論量の46.1
％）、融点158℃ 例 11 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／
Ｓ）―および（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，
9R／Ｓ，2″S／Ｒ）―９―エチル―2′―ヒドロ
キシ―２―（２―メトキシプロピル）―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および（±）―２―メトキシプロピオニルク
ロライド1.5ｇ（0.0122モル）を出発原料とし、
例８と同様に操作すると、塩基のジアステレオー
マー混合物が得られる。これをメタノール10mlか
ら結晶化する。収量1.2ｇ（理論量の39.5％）、融
点159―160℃ 例 12 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／
Ｓ）―および（±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，
9R／Ｓ，2″S／Ｒ）―５―エチル―2′―ヒドロ
キシ―２―（２―メトキシプロピル）―９―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアンのジアステレ
オーマー混合物 ａ （±）―５―エチル―２，2′―ジ―（２―メ
トキシプロピオニル）―9α―メチル―６，７
―ベンゾモルフアン（ジアステレオーマー混合
物） ５―エチル―2′―ヒドロキシ―9α―メチル―
６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モル）
を無水メチレンクロライド40mlおよびトリエチ
ルアミン４ml中で、撹拌、氷冷下、無水メチレ
ンクロライド20mlに溶解した（±）―２―メト
キシプロピオニルクロライド3.0ｇ（0.0244モ
ル）を20分以内に加える。ついで、氷浴を除
き、撹拌をはじめ室温で続け、次に２時間還流
する。放冷したのち、メチレンクロライド溶液
を各40mlの水で３回洗浄する。硫酸ナトリウム
で乾燥したのち、真空中で蒸発させる。かくし
て、用いたノル化合物のＯ，Ｎ―ジアシル誘導
体のジアステレオーマー混合物よりなる蒸発残
留物が得られる。 ｂ （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，
2″R／Ｓ）―および（±）―（1R／Ｓ，5R／
Ｓ，9R／Ｓ，2″S／Ｒ）―５―エチル―2′―ヒ
ドロキシ―２―（２―メトキシプロピル）―９
―メチル―６，７―ベンゾモルフアン（ジアス
テレオーマー混合物） 前反応工程で得られた蒸発残留物を例1b）
と同様にして、LiAlH41.8ｇ（0.048モル）で還
元する。例1b）に記載されたように、反応生
成物はクロロホルム抽出により単離する。クロ
ロホルム抽出液を合し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で蒸発させる。標記したジ
アステレオーマー混合物よりなる蒸発残留物が
得られる。これをメタノール35mlおよび水15ml
から再結晶する。収量1.2ｇ（理論量の39.5
％）、融点175―176℃ 例 13 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を例1a）と同様に反応させる。例
1a）に記載されたようにして反応生成物を単離
し、例1b）と同様にして還元する。例1b）に記
載されたようにして、還元生成物をクロロホルム
で抽出する。抽出液を洗浄、乾燥し、ついで蒸発
させると、蒸発残留物が得られる。これをアセト
ンから再結晶する。 収量1.4ｇ（理論量の46.1％）、融点160℃ 例 14 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を出発原料として用い、例13と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
1.4ｇ（理論量の46.1％）、融点86―88℃（石油エ
ーテルより）。メタノール／水から再結晶すると、
この物質は融点91―91.5℃を示す。〔α〕25 D＝−
114゜（Ｃ＝１、エタノール） 例 15 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン3.26ｇ（0.015モル）
および２―メトキシイソブチリルクロライド2.55
ｇ（0.0188モル）を出発原料として用い、例１と
同様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
4.0ｇ（理論量の78.5％）、融点226―228℃ 例 16 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン3.26ｇ（0.015モル）
および２―メトキシイソブチリルクロライド2.55
ｇ（0.0188モル）を出発原料として用い例１と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
4.0ｇ（理論量の78.5％）、融点226―227℃ 例 17 （±）―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
イソブチル）―５―メチル―６，７―ベンゾモ
ルフアン （±）―2′―ヒドロキシ―５―メチル―６，７
―ベンゾモルフアン2.03ｇ（0.01モル）および２
―メトキシイソブチリルクロライド3.0ｇ（0.022
モル）を出発原料として用い、例12と同様に操作
すると、標記化合物が得られる。収量2.1ｇ（理
論量の72.6％）、融点99―101℃（石油エーテル） 例 18 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベンゾ
モルフアン （±）―２―エチル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）および２
―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を出発原料として用い、例13と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
2.0ｇ（理論量の65.9％）、融点104〜106℃（石油
エーテル） 例 19 （±）―2′―ヒドロキシ―２―（２―メトキシ
イソブチル）―５―プロピル―６，７―ベンゾ
モルフアン （±）―2′―ヒドロキシ―５―プロピル―６，
７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モル）および
２―メトキシイソブチリルクロライド1.7ｇ
（0.0125モル）を出発原料として用い、例13と同
様に操作すると、標記化合物が得られる。収量
2.4ｇ（理論量の75.6％）、融点126〜128℃（石油
エーテル） 例 20 （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（２―メトキシイソブチル）―５―メチル―６，
７―ベンゾモルフアン （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および２―メトキシイソブチリルクロライド
1.7ｇ（0.0125モル）を出発原料として用い、例
13と同様に操作すると、標記化合物が得られる。
収量0.9ｇ（理論量の28.4％）、融点80〜82℃（石
油エーテル） 例 21 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（２―メトキシイソブチル）―9α―メチル―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―9α―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および２―メトキシイソブチリルクロライド
1.7ｇ（0.0125モル）を出発原料として用い、例
１と同様に操作すると、標記化合物が得られる。
収量1.3ｇ（理論量の36.7％）、融点223℃（エタ
ノール／エーテル） 例 22 （±）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メトキシイソブチル）―６，７―ベ
ンゾモルフアンシユウ酸塩 （±）―５，9α―ジエチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.45ｇ（0.01モル）お
よび２―メトキシイソブチリルクロライド3.0ｇ
（0.02モル）を出発原料として用い、例13と同様
にして、標記化合物に相当する塩基が得られる。
これを例８と同様にして、シユウ酸塩に変換す
る。収量3.0ｇ（理論量の71.2％）、融点128―129
℃（エタノール／エーテル） 例 23 （±）―５，9α―ジメチル―２―（２―エト
キシイソブチル）―2′―ヒドロキシ―６，７―
ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―エトキシイソブチリルクロライド1.65ｇ
（0.011モル）を出発原料として用い、例13と同様
に操作すると、標記化合物が得られる。収量2.0
ｇ（理論量の63.0％）、融点135―137℃（メタノ
ール―水） 例 24 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―ｎ―プロピルオキシイソブチル）―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―ｎ―プロポキシイソブチリルクロライド
1.8ｇ（0.011モル）を出発原料として用い、例１
と同様に操作すると、標記化合物が得られる。収
量1.7ｇ（理論量の46.2％）、融点185〜187℃ 例 25 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―イソプロポキシイソブチル）―６，
７―ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび２―イソプロポキシイソブチリルクロライド
1.8ｇ（0.011モル）を出発原料として用い、例13
と同様に操作すると、標記化合物が得られる。収
量2.0ｇ（理論量の54.6％）、融点123―125℃（メ
タノール―水） 例 26 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボ
ン酸クロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例13と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量16ｇ（理論量の48.6％）、融点
88℃（メタノール―水） 例 27 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボ
ン酸クロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例13と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.8ｇ（理論量の54.6％）、融点
88―90℃（メタノール―水） 例 28 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボ
ン酸クロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量3.0ｇ（理論量の82.0％）、融点
232―234℃ 例 29 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メチル
―６，７―ベンゾモルフアン （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）および１
―メトキシ―シクロペンタン―１―カルボン酸ク
ロライド1.8ｇ（0.011モル）を出発原料として用
い、例13と同様に操作すると、標記化合物が得ら
れる。収量1.0ｇ（理論量の30.4％）、融点122℃
（石油エーテル） 例 30 （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メチル
―５―メチル―６，７―ベンゾモルフアンシユ
ウ酸塩 （±）―9α―エチル―2′―ヒドロキシ―５―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および１―メトキシ―シクロペンタン―１―
カルボン酸クロライド1.8ｇ（0.01モル）を出発
原料として用い、例22と同様に操作すると標記化
合物が得られる。収量0.9ｇ（理論量の20.7％）、
融点214℃（エタノール―エーテル） 例 31 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―２―
（１―メトキシ―１―シクロペンチル）メチル
―9α―メチル―６，７―ベンゾモルフアン塩
酸塩 （±）―５―エチル―2′―ヒドロキシ―9α―メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン2.31ｇ（0.01モ
ル）および１―メトキシシクロペンタン―１―カ
ルボン酸クロライド1.8ｇ（0.01モル）を出発原
料として用い、例１と同様に操作すると、標記化
合物が得られる。収量0.9ｇ（理論量の23.7％）、
融点222℃ 例 32 （±）―５，9α―ジメチル―２―（１―エト
キシ―１―シクロペンチル）メチル―2′―ヒド
ロキシ―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―エトキシシクロペンタン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.7ｇ（理論量の44.7％）、融点
200〜202℃ 例 33 （±）―５，9β―ジメチル―２―（１―エト
キシ―１―シクロペンチル）メチル―2′―ヒド
ロキシ―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―エトキシシクロペンタン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、標記化合物が得られる。収量2.2ｇ
（理論量の57.9％）、融点208―210℃ 例 34 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロヘキシル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシシクロヘキサン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.3ｇ（理論量の21.0％）、融点
220℃ 例 35 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（１―メトキシ―１―シクロヘキシル）メ
チル―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （±）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン2.17ｇ（0.01モル）お
よび１―メトキシシクロヘキサン―１―カルボン
酸クロライド1.94ｇ（0.011モル）を出発原料と
して用い、例１と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量1.3ｇ（理論量の34.2％）、融点
267℃ 例 36 （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチルテ
トラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモル
フアン塩酸塩および（−）―（1R，5R，9R，
2″S）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
２―（２―メチルテトラヒドロフルフリル）―
６，７―ベンゾモルフアン ａ （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ
―２―（２―メチルテトラヒドロ―２―フロイ
ル）―６，７―ベンゾモルフアン（アミド中間
体工程） （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ
―６，７―ベンゾモルフアン10.87ｇ（0.05モ
ル）およびラセミ２―メチル―テトラヒドロフ
ラン―２―カルボン酸7.81ｇ（0.06モル）の混
合物を、加熱下、メタノール50mlに溶解する。
この溶液を窒素気流中、60℃の油浴上で蒸発さ
せる。ついで、乾燥窒素気流をさらに通じなが
ら浴温を上昇させ、240℃に８時間保持する。
冷却後、反応生成物をクロロホルムに溶解し、
この溶液を2N塩酸、ついで水で２回洗浄する。
クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させると、ジアステレオーマーアミド中間
生成物の混合物よりなる蒸発残留物が得られ
る。 ｂ （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―
ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル
―テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾ
モルフアン塩酸塩 前反応工程で得られたアミド混合物を、例
1b）と同様にしてLiAlH4で還元する。得られ
た還元生成物をエタノール25mlおよび2Nエタ
ノール性塩酸25mlに溶解する。この溶液に白濁
がはじまるまでエーテルを加える。この溶液か
ら標記化合物が結晶状態で分離する。 15時間後に０℃で吸引過し、エタノール―
エーテルで洗浄し、80℃で乾燥する。収量1.8
ｇ（用いたベンゾモルフアンに対して10.2％）、
融点245℃（分解）。メタノール20mlおよびエー
テル80mlから再結晶すると、融点276℃を示す。
くり返し再結晶してもこれ以上融点は変化しな
い。〔α〕25 D＝−77.1゜（Ｃ＝1.0、水） ｃ （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―
ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル
―テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾ
モルフアン 2″R―ジアステレオーマーの最初の結晶化に
おける母液を真空中で蒸発させ、残留物をクロ
ロホルム100ml、水100mlおよび濃アンモニア５
mlで振盪する。クロロホルム相を分離したの
ち、これを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で蒸発させる。蒸発残留物のトルエン20
ml溶液を石油エーテル（約60ml）で希釈すると
結晶が分離する。一夜冷蔵庫に放置したのち吸
引過し、トルエン―石油エーテルで洗浄し、
80℃で乾燥すると、標記化合物が得られる。収
量3.0ｇ、理論量（用いたベンゾモルフアンよ
り）の19.0％、融点140―141℃である。トルエ
ン―石油エーテルから再結晶すると融点は142
℃に上昇する。 〔α〕25 D＝−72.7゜（塩酸塩、Ｃ＝1.0、水；塩
基と塩酸の当量より調製） 例 37 （−）―（1R，5R，9R，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル―
テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモ
ルフアン塩酸塩 （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン1.09ｇ（0.005モル）
およびＲ―２―メチル―テトラヒドロフラン―２
―カルボン酸0.78ｇ（0.006モル）を出発原料と
して用い、例36と同様に操作すると、標記化合物
が得られる。収量0.37ｇ、理論量の21.0％、融点
276℃（分解）。 例 38 （−）―（1R，5R，9R，2″S）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル―
テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモ
ルフアン （−）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン1.09ｇ（0.005モル）
およびＳ―２―メチルテトラヒドロフラン―２―
カルボン酸0.78ｇ（0.006モル）を出発原料とし
て用い、例36と同様に反応を行い、反応生成物を
トルエン―石油エーテルから結晶化すると、標記
化合物が得られる。収量0.3ｇ、理論量の19.0％、
融点142℃ 例 39 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／
Ｓ）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２
―（２―メチル―テトラヒドロフルフリル）―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩および（±）
―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9R／Ｓ，2″R／Ｓ）―
５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２
―メチル―テトラヒドロフルフリル）―６，７
―ベンゾモルフアン （±）―５，9α―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン10.87ｇ（0.05モル）
を例36a）と同様に反応させると、ジアステレオ
ーマーアミド中間生成物の混合物が得られる。こ
れを例36b）と同様にして還元すると、ジアステ
レオーマー混合物として標記化合物が得られる。
これを例36b、ｃ）と同様にして分離する。標記
２化合物の第１の化合物は収量1.9ｇ（用いたベ
ンゾモルフアンに対して理論量の10.8％）、融点
257℃、第２の化合物は収量2.0ｇ（用いたベンゾ
モルフアンに対して12.7％）、融点120―122℃、
再結晶後128℃である。 例 40 （−）―（1R，5R，9S，2″R）―５，９―ジ
メチル―2′―ヒドロキシ―２―（２―メチル―
テトラヒドロフルフリル）―６，７―ベンゾモ
ルフアン塩酸塩および（−）―（1R，5R，
9S，2″S）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキ
シ―２―（２―メチル―テトラヒドロフルフリ
ル）―６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン10.85ｇ（0.05モル）
をラセミ２―メチルテトラヒドロフラン―２―カ
ルボン酸7.81ｇ（0.06モル）と、例36a）と同様
にして反応させると、アミド中間生成物のジアス
テレオーマー混合物が得られる。これを例36b）
と同様にして還元する。還元生成物を例36b）に
記載したようにして単離すると、標記化合物のジ
アステレオーマー混合物が得られ、これは以下の
ようにして分離できる。 ａ） （1R，5R，9S，2″R）化合物の単離 還元生成物はその塩酸塩のメタノール―エー
テル溶液から結晶（5.5ｇ）として分離する。
これをメタノール70mlおよびエーテル200mlか
ら再結晶する。かくして得られた物質4.2ｇを
もう一度エタノール300mlから再結晶すると、
完全には純粋でない標記化合物3.2ｇ（用いた
ベンゾモルフアンに対して収率18.2％）が得ら
れる。完全に精製するには、塩酸塩（3.2ｇ）
を塩基に変換し、これをトルエン20mlから再結
晶する。塩基1.3ｇが得られる。これを計算量
のメタンスルホン酸の存在下、少量のメタノー
ルに溶解する。この溶液にエーテルを加える
と、メタンスルホン酸塩（2.0ｇ、融点212℃）
が析出し、これをメタノール20mlおよびエーテ
ル100mlから再結晶する。収量1.7ｇ、融点212
℃、薄層クロマトグラフイーにより純粋な生成
物が得られる。このメタンスルホン酸塩を塩基
を経由して塩酸塩に変換し、ノタノール―エー
テルから結晶化する。かくして、完全に純粋な
標記化合物の第１の化合物が得られる。収量
1.5ｇ、融点279―280℃、〔α〕25 D＝−73.9゜（Ｃ＝
1.0、水） ｂ） （1R，5R，9S，2″S）化合物の単離 上記ａ）において第１のジアステレオーマー
（5.5ｇ）を分離した際の残つた母液を蒸発さ
せ、蒸発残留物を塩基に変換する。これをトル
エン30mlから結晶化する。かくして得られた物
質（2.7ｇ、融点196―197℃）をトルエンから
再結晶すると、純粋な塩基が得られる。収量
2.4ｇ（用いたベンゾモルフアンに対して15.2
％）、融点197―198℃。この塩基のメタノール
溶液をエタノール性塩酸によつて酸性とし、白
濁がはじまるまでエーテルを加えると、第２の
標記化合物が析出する。収量2.45ｇ、融点265
℃、〔α〕25 D＝−83.9（Ｃ＝1.0、水） 例 41 （±）―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″S／
Ｒ）―５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２
―（２―メチル―テトラヒドロフルフリル）―
６，７―ベンゾモルフアン塩酸塩および（±）
―（1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″R／Ｓ）―
５，９―ジメチル―2′―ヒドロキシ―２―（２
―メチル―テトラヒドロフルフリル）―６，７
―ベンゾモルフアン塩酸塩 （−）―５，9β―ジメチル―2′―ヒドロキシ―
６，７―ベンゾモルフアン10.85ｇ（0.05モル）
をラセミ２―メチルテトラヒドロフラン―２―カ
ルボン酸7.81ｇ（0.06モル）と、例37a）と同様
にして反応させると、アミド中間生成物のジアス
テレオーマー混合物が得られる。これを例36b）
と同様にして還元する。例36b）記載の方法で単
離された還元生成物は標記化合物のジアステレオ
ーマー混合物であり、以下の方法によつて分離で
きる。 ａ） （1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″S／Ｒ）
化合物の単離還元生成物のトルエン50mlおよび
石油エーテル50ml溶液から、結晶性物質2.5ｇ
が分離される。これは融点167℃を示し、トル
エン20mlから再結晶すると、完全に純粋な形と
なる（1.8ｇ、融点168℃）。第１の結晶化の母
液から、さらに、融点168℃を示す物質0.7ｇを
得ることができる。総収量は2.5ｇ、用いたベ
ンゾモルフアンに対する収率は14.1％である。
この塩基をメタノールに溶解し、計算量のエタ
ノール性塩酸を加える。白濁を生じるまでエー
テルを加えると第１の標記化合物が得られる。
収量2.4ｇ、融点276―277℃ ｂ） （1R／Ｓ，5R／Ｓ，9S／Ｒ，2″R／Ｓ）
化合物の単離 上記ａ）に記載した第１のジアステレオーマ
ーを塩基として結晶化させた際の母液を蒸発さ
せ、残留物をメタンスルホン酸塩としてメタノ
ール―エーテルから結晶化する。収量3.2ｇ、
融点224℃である。メタノール30mlおよびエー
テル100mlから再結晶しても（2.7ｇ）融点は
224℃を示す。このメタンスルホン酸塩を、塩
基を経由して塩酸塩に変換する。塩酸塩はその
メタノール―エーテル溶液から結晶化させる。
収量2.3ｇ（用いたベンゾモルフアンに対して
12.9％）、融点269℃ 処方例 例 Ａ 錠剤 本発明の活性物質 20.0mg 乳 糖 120.0mg トーモロコシデンプン 50.0mg コロイド状ケイ酸 2.0mg 可溶性デンプン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 200.0mg 製造： 活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デン
プンの水溶液により顆粒化する。顆粒を乾燥した
のち、残つた賦形剤を混合し、錠剤に打錠する。 例 Ｂ コーテイング錠 本発明の活性物質 15.0mg 乳 糖 100.0mg トーモロコシデンプン 95.0mg コロイド状ケイ酸 2.0mg 可溶性デンプン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 220.0mg 製造： 活性物質および賦形剤を例Ａに記載したと同様
にして中心錠に打錠し、中心錠を常法により、砂
糖、タルクおよびアラビアゴムでコーテイングす
る。 例 Ｃ 坐剤 本発明の活性物質 10.0mg 乳 糖 150.0mg 坐剤基剤 全量1.7ｇとする 製造： 活性物質および乳糖を混合し、この混合物を熔
融した坐剤基剤中に均一に懸濁させる。この懸濁
液をあらかじめ冷却した型に注いで、重量1.7ｇ
の坐剤を得る。 例 Ｄ アンプル 本発明の活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg 再蒸留水 全量1.0mlとする 製造： 活性物質および塩化ナトリウムを再蒸留水に溶
解し、この溶液を滅菌下にアンプルに充填する。 例 Ｅ 点滴用剤 本発明の活性物質 0.70ｇ ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07ｇ ｐ―ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03ｇ 脱イオン水 全量100.00mlとする 製造： 活性物質および防腐剤を脱イオン水に溶解し、
この溶液を過し、各100mlのバイアルに充填す
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1はメチル、エチルまたはプロピルであ
り、R2は水素、メチルまたはエチルであり、R3
は式 【式】【式】 【式】 （式中R4は水素またはメチルであり、R5はメチ
ル、エチルまたはプロピルであり、ｎは１または
２の整数である）のいずれかで示される基であ
る〕で示される２―（２―アルコキシエチル）―
2′―ヒドロキシ―６，７―ベンゾモルフアンおよ
びその酸付加塩。 ２ 一般式 （式中R3は先に定義したと同義である）で示さ
れる２―（２―アルコキシエチル）―2′―ヒドロ
キシ―５，９―ジメチル―６，７―ベンゾモルフ
アンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ ラセミ化合物もしくはラセミ混合物または光
学活性化合物、またはそれらの酸付加塩である特
許請求の範囲第１項または第２項のいずれか一つ
に記載の化合物。 ４ 一般式 〔式中R1はメチル、エチルまたはプロピルであ
り、R2は水素、メチルまたはエチルであり、R3
は式 【式】【式】 【式】 （式中R4は水素またはメチルであり、R5はメチ
ル、エチルまたはプロピルであり、ｎは１または
２の整数である）のいずれかで示される基であ
る〕で示される２―（２―アルコキシエチル）―
2′―ヒドロキシ―６，７―ベンゾモルフアンおよ
びその酸付加塩の製造方法であつて、 一般式 で示される２―アシル―2′―ヒドロキシ―６，７
―ベンゾモルフアンまたは一般式 で示される２―アシル―2′―アシルオキシ―６，
７―ベンゾモルフアン（両式中R1、R2およびR3
は前記に定義したと同義である）を金属水素化物
複合体により還元し、得られた化合物を所望によ
りその酸付加塩に変換することを特徴とする製造
方法。 ５ 式（）または（）で示される出発化合物
のラセミ化合物もしくはラセミ混合物または光学
活性体を用いる特許請求の範囲第４項記載の製造
方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828039 DE2828039A1 (de) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5513278A JPS5513278A (en) | 1980-01-30 |
| JPH0159271B2 true JPH0159271B2 (ja) | 1989-12-15 |
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| US6136980A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane |
| CL2008002199A1 (es) | 2007-07-26 | 2009-10-23 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1) tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular, entre otras. |
| AR069545A1 (es) | 2007-11-16 | 2010-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de aril y heteroarilcarbonilo de benzomorfanos y estructuras relacionadas, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, obtencion de las mismas, su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (hsd) 1 y |
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