FI65064C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-substituerad metyl)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,9-benzomorfaneroch deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-substituerad metyl)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,9-benzomorfaneroch deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI65064C FI65064C FI792005A FI792005A FI65064C FI 65064 C FI65064 C FI 65064C FI 792005 A FI792005 A FI 792005A FI 792005 A FI792005 A FI 792005A FI 65064 C FI65064 C FI 65064C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- dimethyl
- methyl
- benzomorphane
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ι:r_, H4. KUULUTUSJULKAISU /ΓΛ . , [B] P1) utlAcgningsskrift 65 0 64 ^ v ^ (51) Kv.ik.3/ht.a.3 c 07 D 221/26 SUOMI—FINLAND pi)F««tw^-N«wataini T92005 (22) HalMmbpaiva—AiNBknlng^ag 25.06.79 (Fl) (23) AlkupaM—Glkl^Mtadag 25.06.79 (41) Tullut |ulklMkal — Blhrtt offantll| 27.12. 79
Patentti· ja rakiitarihallitut /^j NthttvUolpanan J» Ismil^ulkaimn pvm. — on n
Patent· och r«gbtarttyralMn ' ' Amtlam uthfd «di «tUkittan puMInnd J
(32)(33)(31) ^•«y ·οκ><ι»·υ»—t^ird priortt* 26.06.78
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2828039-9 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am. Rhein,
Saksan Liittotasavalta-Förhundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim/Rhein, Klaus Stockhaus, Bingen/Rhein,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-(2-substituoitu metyyli)--2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7~bentsanorfäänien tai niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 2-(2-substituerad metyl)-2'-hydroxi-5,9-di-netyl-6,7~benzcmorfaner och deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-(2-substituoitu metyyli)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) - N - CH2 “ R3 (/ (I) r7 'ch3
HO
jossa R^ tarkoittaa
(a) H3C R4 (b) r(CH2)n , (c) H3C
Λ x·’ P, >0 O , ^OR5 % 65064 2 jolloin on vety tai metyyli, R5 on metyyli, etyyli, propyyli ja n on luku 1 tai 2 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, rasemaatteina tai optisesti aktiivisina muotoina.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden edellä annetussa määritelmässä tilanne stereokemian kannalta on seuraava:
Yhdisteiden pohjana oleva kaavan II mukaisen norbentsomorfäänin
/H
— N
/T\ \/ CH3 (II) y==^ 'cht
HO
metyyliryhmät 5- ja 9-asemassa voivat olla karbosyklisen renkaan suhteen cis-asemassa, eli 5-metyyli-9-OMnetyyli-6,7-hentsomorfaani) tai trans-asemassa, eli 5-metyyli-9-/3-metyyli-6,7-bentsomorfaani) . Sekä kaavan II mukaisten yhdisteiden 4- että β-sarjassa on olemassa rasemaatti siihen kuuluvine optisine antipodeineen.
N-substituenteissa R3 on tapauksessa (a), kun R4 on vety, ja tapauksessa (c) kiraalisia C-atomeja 2M-asemassa. Näissä tapauksissa yleiskaavan I mukaisten mahdollisten stereoisomeerien lukumäärä on kaksinkertainen.
Parhaina pidetään kaavan I mukaisia vasemmalle kiertäviä yhdisteitä. Erityisen suositeltavia ovat ne (-)-johdokset, joissa ryhmällä R3 on 2"S-konfiguraatio.
Keksinnön mukaisesti kaavan I yhdisteet valmistetaan pelkistämällä yleiskaavan III mukaiset 2-asyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanit 3 65064 o — N-C-R3 ch3 (m> 'cH,
HO
tai yleiskaavan IV mukaiset 2-asyyli-2'-asyylioksi-6,7-bentsomor-faanit
O
" 3
.N-C-R
V-( V- ΓΗ <IV> ? 'ch3
R3-C-0 J
joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavojen III ja IV mukaisten amidien pelkistyksessä voivat tulla kysymykseen monet erilaiset tunnetut menetelmät. Erityisen edullista on käyttää pelkistimenä kompleksisia hydridejä, joiden avulla reaktio voidaan suorittaa helposti ja tarkoituksenmukaisesti. Vaikkakin tässä reaktiossa kysymykseen voivat tulla monet eri kompleksiset hydridit, parhaiten käytetään helposti saatavissa olevaa litiumalu-miinihydridiä. Jotta suhteellisen kallis kaavan II tai kaavan IV mukainen lähtötuote saataisiin reagoimaan täydellisesti, kompleksista hydridiä käytetään laskettu määrä tai parhaiten ylimäärä, jolloin yleensä riittää 10 - 50 * ylimäärä. Kaavan IV mukaisen amidin pelkistyksessä pelkistyy amidiryhmittymän lisäksi myös yleensä helposti reagoiva fenoliesteriryhroittymä. Pelkistys suoritetaan edullisesti sopivassa inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Tähän tarkoitukseen sopivat parhaiten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri ja erityisesti tetrahydrofuraani. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Se on edullisesti välillä 0 - 150°C, parhaiten välillä 20 ja 75°C.
Reaktiotuote jatkokäsitellään ja muodostunut uusi kaavan I mukainen 4 65064 yhdiste eristetään ja puhdistetaan tunnetuilla menetelmillä. Saadut raakatuotteet voidaan mahdollisesti puhdistaa käyttämällä erityis-menetelmiä, esimerkiksi pylväskromatografiaa, ennenkuin ne kiteytetään emäksenä tai sopivina happoadditiosuoloina.
Reaktio-olosuhteista ja reaktiokomponenteista riippuen saadut reaktiotuotteet ovat joko steerisesti yhtenäisiä yhdisteitä tai rasee-misten tai optisesti aktiivisten diastereomeerien seoksia.
Diastereomeerit voidaan erilaisten kemiallisten ja fysikaalisten ominaisuuksiensa perusteella erottaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä. Raseemiset yhdisteet voidaan erottaa vastaaviksi opitisiksi antipodeiksi rasemaatin lohkaisussa tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan III ja IV mukaiset asyylijohdokset saadaan saattamalla kaavan II mukainen norbentsomorfaani reagoimaan kaavan V mukaisen karbok-syylihappokloridin kanssa 3 R·3 - C (V) \
Cl o jossa RJ tarkoittaa samaa kuin edellä. Kaavan III ja IV mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan tavallisesti in situ kaavan II ja V mukaisista yhdisteistä ja saatetaan reagoimaan edelleen niitä puhdistamatta.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä, ja ne voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditio-suoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihka-happo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, palorypälehappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksi-bentsoehappo, salisyylihappo, p-aminobentsoehappo, flaalihappo, 5 65064 kanelihappo, askorbiinihappo, 8-klooriteofylliini, metaanisulfoni-happo, etaanifosforihappo ja vastaavat.
Keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan I yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on terapeuttisesti hyödyllinen vaikutus keskushermostojärjestelmään. Erityisen selvä on voimakas anal-geettinen vaikutus, joka voidaan osoittaa laboratorioeläimillä, kuten hiirillä tai rotilla suoritetuissa erilaisissa farmakologisissa koejärjestelmissä, esimerkiksi Writhing-testissä tai Hot-Plate-testissä.
Uusilla yhdisteillä on moninkertainen vaikutus morfiiniin verrattuna. Niiltä kuitenkin puuttuu morfiinin kaltaisille analgeeti-koille tyypillinen vaikutuskuva, esimerkiksi pystyhäntä-ilmiö ja kehäjuoksuvietti. Yhdisteillä, joissa ryhmällä R·* on merkitys a), on analgeettisen vaikutuksen lisäksi morfiininvastainen vaikutuskomponentti. Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden epä-morfiinimaisesta vaikutusprofiilista voidaan siten päätellä, että niillä ei ole mitään oleellista väärinkäyttöpotentiaalia.
Farmakologiset vertailukokeet
Seuraavassa esitetyillä yhdisteillä suoritettiin analgeesia- ja pystyhäntä-ilmiö-kokeet, joilloin koe-eläiminä käytettiin hiiriä (molempia sukupuolia olevia NMRI-hiiriä, 19 - 24 g). Kaikkia koeyhdisteitä annettiin ruiskeena hydrokloridin vesiliuoksena. Yhdisteiden analgeettinen vaikutus tutkittiin häntä-terä-kokeella (F. Haffner, Dtsch. Med. Wochenschrift 55, 731 (1929); 5 eläintä annosta kohti) ja Writhing-kokeella (H. Blumberg, P.S. Wolf ja H.B. Dayton, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763 (1965); 8 eläintä annosta kohti). Morfiinin vastainen vaikutus tutkittiin menetelmällä, jonka ovat kehittäneet H. Merz, A. Langbein, K. Stockhaus, G. Walter ja H. Wick, Adv. Biochem. Psychopharmacol. 8, (1974) perustuen häntä-terä-kokeeseen (10 eläintä annosta kohti). Yhdisteiden analgeettinen vaikutus hiiriin tutkittiin seuraamalla koe-eläimillä esiintyvää pystyhäntä-ilmiötä.
Kokeissa on saatu seuraavat tulokset: k • * 6 65064
CH, - R
/
- N
γ(μ~ CH3 / ' N CH, HO -3 Ψ
Morfiinin vastainen R Writhing-koe Haffner-koe vaikutus ed50 ED50 AD50 ________mq/kq, s.c. mq/kq, s.c. mq/kq, s.c.
A Keksinnön mukaan valmistetut 1. -CH(CH3)-OCH3 0,004 0,035 tehoton 2. -C(CH3)2“OCH3 0,1 tehoton tehoton 3. H3C^^ 0,051 tehoton 1,5 B tekniikan tason mukaiset 4. -CH2-OH 20 tehoton tehoton 5. -CH(CH3)-OH 0,9 tehoton tehoton 6. -C(CH3)2-OH 0,3 tehoton tehoton 7. -C(CH3) (C2H5)-OH 0,2 tehoton tehoton " /Q ,22 tehoton
Analgesia kokeissa ei mikään yhdisteistä pystynyt laukaisemaan pystyhäntä-ilmiötä, joka on osoitus siitä, että kysymyksessä ei ole morfiinintapaiset riippuvuutta aiheuttavat analgeettiset aineet.
Silmiinpistävintä kokeissa on yhdisteiden 3 ja 8 vaikutusprofiili. Koetuloksista lisäksi selviää, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on huomattavasti tehokkaampi vaikutus suoritetuissa ; ' f/ kokeissa.
♦ 65064 7
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Valmistusesimerkit Esimerkki 1 (-)-(lR, 5R, 9R, 2'’R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)- 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi a) (1R/ 5R/ 9R, 2’’R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksinropionyy-li)-6,7-bentsomorfaani 2/17 g (0/01 moolia) (-)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfääniä liuotetaan 70 ml:aan metanolia. Liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 2/5 g 4 ml:aan vettä liuotettua kalium-karbonaattia ja sen jälkeen 1/5 g (0,0122 moolia) (+)-(R)-2-metoksi-propionyylikloridia. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä. Haihdu-tusjäännös ravistellaan 35 ml:n kanssa kloroformia ja 15 ml:n kanssa vettä, erotettu vesifaasi uutetaan vielä kerran 10 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit pestään peräkkäin 10 ml:11a 1 n suolahappoa ja 10 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös muodostuu seuraavassa reaktiossa tarvitusta karboksyylihappoamidista.
b) (-)-(lR, 5R, 9R, 2''R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli) -6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Edellisen reaktiovaiheen haihdutusjäännös liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan 20 minuutin kuluessa samalla sekoittaen jäävedellä jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 1,2 g (0,032 moolia) litiumalumiinihydridiä 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen jäähaude poistetaan, sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen keitetään 2 tuntia ref-luksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja reaktioseokseen lisätään tipottain 5 ml vettä samalla jäähdyttäen jäävedellä. Tämän jälkeen lisätään 120 ml kyllästettyä diammoniumtartraattiliuosta, ravistellaan erotussuppilossa, erottumisen jälkeen (ylempi) tetrahydrofuraanifaasi erotetaan ja uutetaan vesifaasi 25 ml:11a kloroformia. Tetrahydrofu- 8 65064 raanifaasin haihdutusjäännös yhdistetään kloroformiuutteen kanssa ja saatu kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 4,0 ml 2,5 n etanolipitoista suolahappoa ja sen jälkeen eetteriä, kunnes muodostuu juuri ja juuri säilyvä samennus. Otsikkoyhdiste kiteytyy liuoksesta. Kiteytyminen saatetaan täydelliseksi seisottamalla yön yli 0°C:ssa. Sen jälkeen erotetaan imulla, pestään ensin metanoli-eetterillä 1:1, sen jälkeen eetterillä ja kuivataan 80°C:ssa.Saanto 1,8 g eli 55,2 % teoreettisesta, sulamispiste 118°C. Kiteyttämällä uudelleen 10 ml:sta metanolia ja 60 ml:sta eetteriä saadaan 1,4 g yhdistettä, jolla on muuttumaton sulamispiste 118°C ja ominaiskääntökyky /a/22 = -83,8°
(c = 1, metanoli). D
Esimerkki 2 (-)-(lR, 5R, 9R, 2',S)-5,9-dimetyyli-2,-hydroksi-2-(2-metoksi-propyy-li)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi Käyttämällä 2,17 g (0,01 moolia) (-)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,5 g (0,0122 moolia) (-)-(S)-2-metoksipropionyy-likloridia saadaan esimerkin 1 mukaisesti otsikkoyhdistettä 2,6 g = 79.8 % teoreettisesta, sulamispiste 141°C.
Metanoli-eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste, 141°, ei muutu ja ominaiskääntökyky on /a/^ = -57,0° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 3 (+)-(lS, 5S, 9S, 2''R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)- 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi Käyttämällä 2,17 g (0,01 moolia) ( + )-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,5 g (0,0122 moolia) (+)-(R)-2-metoksipropionyylikloridia saadaan esimerkin 1 mukaisesti otsikkoyhdistettä 2,8 g = 85.9 % teoreettisesta, sulamispiste 141°. Metanoli-eetteristä uudelleenko teyttäminen ei muuta yhdisteen sulamispistettä, 141°, ominaiskääntökyky /a/2^ = +57,9° (c = 1, metanoli).
- ·*
Esimerkki 4 9 65064 (-)-(lR, 5R, 9S, 2"R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksi-propyyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi Käyttämällä 2,17 g (0,01 moolia) (-)-5,9/3 -dimetyyli-2'-hydroksi- 6,7-bentsomorfaania ja 1,5 g (0,0122 moolia) (+)-(R)-2-metoksi-propionyylikloridia saadaan esimerkin 1 mukaisesti otsikkoyhdis-tettä 2,5 g = 76,7 % teoreettisesta, sulamispiste 270°C. Uudelleen kiteyttäminen metanoli-eetteristä ei muuta yhdisteen sulamispistettä, 270°C, ominaiskääntökyky on B -83,2°C (c ® 1, metanoli).
Esimerkki 5 (-)-(lR, 5R, 9S, 2"S)-5,9-dimetyyli-2*-hydroksi-2-(2-metoksi-propyyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 mukaisesti 2,17 g (0,01 moolia) (-)-5,9$-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,5 g (0,0122 moolia) (-)-(S)-2-metoksipropionyyli-kloridia saadaan otsikkoyhdistettä 2,4 g * 73,6 % teoreettisesta, sulamispiste 254°C. Uudelleenkiteyt-täminen metanoli-eetteristä ei muuta yhdisteen sulamispistettä, 254°C, ominaiskääntökyky on Μβ2 * -56,5°C (c * 1, metanoli).
Esimerkki 6 (±)-5,9 et -dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksi-isobutyyli)-6,7-bentsomorfaani
Esimerkin 1 a) mukaisesti saatetaan reagoimaan keskenään 2,17 g (0,01 moolia) (+)-5,90t-dimetyyli-2*-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,17 g (0,0125 moolia) 2-metoksi-isobutyryylikloridia. Reaktio-tuote eristetään esimerkissä kuvatulla tavalla ja pelkistetään esi-merkin 1 b) mukaisesti. Pelkistystuote uutetaan kloroformilla annetun esimerkin 1 mukaisesti. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan haihdutusjäännös, joka kiteytetään asetonista. Saanto 1,4 g k= 46,1 % teoreettisesta, sulamispiste 160°C.
65064 10
Esimerkki 7 {-)-5,9 <X-dimetyyli-21 -hydroksi-2-(2-metoksi-isobutyyli) -6,7-bentsomorfaani
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (-)-5,9 <*-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,7 g (0,0125 moolia) 2-metoksi-isobutyryylikloridia saadaan esimerkin 6 mukaisesti 1,4 g * 46,1 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 86 - 88°C (petroli-eetteristä) . Kiteyttämällä uudelleen metanoli-vedestä saadaan yhdistettä, jonka sulamispiste on 91 - 91,5°C. B -H4° (C » 1, etanoli).
Esimerkki 8 (i)-5,9/3 -dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksi-isobutyyli)-6,7-bentsomorfaani-hydroklor id i
Kun lähtöaineena käytetään 3,26 g (0,015 moolia) (t)-5,9/3-dimetyy-li-2,-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 2,55 g (0,0188 moolia) 2-metoksi-isobutyryyliklor idia, saadaan esimerkin 1 mukaisesti 4.0 g * 78,5 % teoreettisesta otsikkoyhdsitettä, sulamispiste 225 - 228°C.
Esimerkki 9 (-)-5,9/3 -dimetyyli-2 *-hydroksi-2-(2-metoksi-isobutyyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 3,26 g (0,015 moolia) (-)-5,9/3-diraetyy-li-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 2,55 g (0,0188 moolia) 2-metoksi-isobutyryylikloridia, saadaan esimerkin 1 mukaisesti 4.0 g * 78,5 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste . 226 - 227°C.
Esimerkki 10 11 65064 (i)-5,9 Oi-dimetyyli-2-(2-etoksi-isobutyyli)-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (±)-5,9 0(-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,65 g (0,011 moolia) 2-etoksi-isobutyryylikloridia, saadaan esimerkin 6 mukaisesti 2,0 g 1 63,0 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 135 - 137°C (metanoli-vesi).
Esimerkki 11 (i)-5,9 0( -dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-n-propyylioksi-isobutyyli)- 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (±)-5,9 oi-dimetyvli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,8 g (0,011 moolia) 2-n-propoksi-isobutyryylikloridia saadaan esimerkin 1 mukaisesti 1,7 g = 46,2 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 185 - 187°C.
Esimerkki 12 (t)-5,9C( -dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-isopropoksi-isobutyyli)-6,7-bentsomorfaani
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (i)-5,9Ä-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,8 g (0,011 moolia) 2-isopro-poksi-isobutyryylikloridia lisätään esimerkin 6 mukaisesti 2,0 g = 54,6 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 123 - 125°C (metanoli-vesi).
Esimerkki 13 * (1)-5,9<1-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(l-metoksi-l-syklopentyyli)-metyyli-6,7-bentsomorfaani
P
12 65 064
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (±)-5,9c(-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,8 g (0,011 moolia) 1-metoksi-syklopentaani-l-karboksyylihappokloridia, saadaan esimerkin 6 mukaisesti otsikkoyhdistettä 16 g * 48,6 % teoreettisesta, sulamispiste 88°C (metanoli-vesi).
Esimerkki 14 (-) -5,9« -dimetyyli-2'-hydroksi-2-(l-metoksi-l-syklopentyyli)-metyyli-6,7-bentsomorfaani
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (-)-5,9 «-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,8 g (0,011 moolia) 1-metoksi-syklopentaani-l-karboksyylihappokloridia, saadaan esimerkin 6 mukaisesti otsikkoyhdistettä 1,8 g * 54,6 % teoreettisesta, sulamispiste 88 - 90°C (metanoli-vesi).
Esimerkki 15 (ί)-5,9(3 -dimetyyli-2'-hydroksi-2-(1-metoksi-l-syklopentyyli)-raetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (±)-5,9*3-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,8 g (0,011 moolia) 1-metoksi-syklopentaani-l-karboksyylihappokloridia, saadaan esimerkin 1 mukaisesti otsikkoyhdistettä 3,0 g » 82,0 % teoreettisesta, sulamispiste 232 - 234oC.
Esimerkki 16 (±) -5,9« -dimetyyli-2- (1-etoksi-l-syklopentyyli) -metyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia (t)-5,9 C(-dimetyyli-2'-«hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,94 g (0,011 moolia) 1-etoksi-syklo- 13 65064 pentaani-karboksyylihappokloridia, saadaan esimerkin 1 mukaisesti 1,7 g = 44,7 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 200 -202°C.
Esimerkki 17 (+) - 5,9a-dimetyyli-2-(1-etoksi-l-syklopentyyli)-metyyli-2'-hydroksi- 6.7- bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) ( + )-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,94 g (0,011 moolia) 1-etoksi-syklopentaani-l-karboksyylihappokloridia, saadaan 2,2 g = 57,9 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 208 - 210°C.
Esimerkki 18 (+)-5,9a-dimetyyli-2'-hvdroksi-2-(1-metoksi-l-sykloheksyyli)-metyyli- 6.7- bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) ( + )-5,9ot-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,94 g (0,011 moolia) 1-metoksi-sykloheksaani-l-karboksyylihappokloridia, saadaan esimerkin 1 mukaisesti 1,3 g = 21,0 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 2 20°C.
Esimerkki 19 (+)-5,98-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(1-metoksi-l-sykloheksyyli)-metyyli- 6.7- bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 2,17 g (0,01 moolia) (+)-5,90-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 1,94 g (0,011 moolia) 1-etoksi-sykloheksaani-l-karboksyylihappokloridia, saadaan esimerkin 1 mukaisesti 1,3 g = 34,2 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 2 6 7°C.
> 4 %
Esimerkki 20 , ~ ^ .
- 65064 14 (-)-(lR, 5R, 9R, 2"R)-5,9-dimetyyli-2,-hydroksi-2-(2-metyyli-tetra-hydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi ja (-)-(lR, 5Rf 9R, 2"S)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetra-hydrofuryyli-6f7-bentsomorfaani a) Alempien diastereomeeristen (-)-5f9-Ä-dimetyyli-2,-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydro--2-furoyyli) -6,7-bentsomorfäänien (amidi-välivaihe) seos
Seos, jossa on 10,87 g (0,05 moolia) (-)-5,9-rf-dimetyyli-2'-hydroksi- 6,7-bentsomorfaania ja 7,81 g (0,06 moolia) raseemista 2-metyyli-tetrahydrofuraani-2-karboksyylihappoa liuotetaan lämmittäen 50 ml:aan metanolia. Liuos haihdutetaan typpivirrassa 60-asteisella öljyhau-teella. Tämän jälkeen hauteen lämpötilaa nostetaan johtamalla edelleen kuivaa typpikaasua ja pidetään 8 tuntia 240°Ctssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiotuote liuotetaan kloroformiin ja liuos pestään peräkkäin 2 n suolahapolla ja kaksi kertaa vedellä. Haihduttamalla natrium-sulfaatilla kuivattu kloroformiliuos saadaan haihdutusjäännös, joka muodostuu diastereomeeristen amidivälituotteiden seoksesta.
b) (-)-(lR, 5R, 9R, 2"R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Edellisestä reaktiovaiheesta saatu amidiseos pelkistetään esimerkin 1 b) mukaisesti litiumalumiinihydridillä. Saadaan pelkistystuote, joka liuotetaan seokseen, jossa on 25 ml etanolia ja 25 ml 2 n eta-nolipitoista suolahappoa. Liuokseen lisätään eetteriä, kunnes se alkaa sameta. Liuoksessa kiteytyy otsikkoyhdiste. Se erotetaan imulla 15 tunnin kuluttua 0°C:ssa, pestään etanoli-eetterillä ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 1,8 g (10,2 % laskettuna käytetystä bentsomorfäänistä), sulamispiste 245°C (hajoaa). Kiteyttämällä uudelleen 20 ml:sta metanolia ja 80 ml:sta eetteriä yhdisteen sulamispisteeksi tulee 276°C (kiteyttämällä vielä kerran uudelleen sulamispiste ei muutu). 1 -77,1° (c 1 1,0, H2O) .
c) (-)-(lR, 5R, 9R, 2"S)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani 15 65064 21'R-diastereomeerin ensimmäisen kiteytyksen emäliuos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännöksen kanssa ravistellaan 100 ml kloroformia, 100 ml vettä ja 5 ml väkevää ammoniakkia. Kloroformifaasin erottamisen jälkeen tämä faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännöksen liuoksesta 20 ml:ssa tolueenia, joka on laimennettu petrolieetterillä (noin 60 ml), eroaa kiteitä, jotka jääkaapissa yön yli seisottamisen jälkeen erotetaan imulla, pestään tolueeni-petrolieetterillä ja kuivataan 80°C:ssa. Otsikkoyhdistettä saadaan 3,0 g = 19,0 % teoreettisesta (laskettuna käytetystä lähtömorfäänistä), sulamispiste 140 - 141°C. Sulamispiste nousee 142°C:een kiteyttämällä uudelleen tolueeni-pet- rolieetteristä. /a/^ = -72,7° (Hydrokloridi, c = 1,0, vesi, valmis- p tettu ekvivalenttimaärästä emästä ja suolahappoa).
Esimerkki 21 (-)-(lR, 5R, 9R, 2''R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydrofuryyli) - 6, 7-bentsomorf aani-hydrokloridi
Kun lähtöaineena käytetään 1,09 g (0,005 moolia) (-)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 0,78 g (0,006 moolia) R-2-metyyli-tetrahydrofuraani-2-karboksyylihappoa, saadaan esimerkin 20 mukaisesti 0,37 g % 21,0 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 276°C (hajoaa) .
Esimerkki 22 (-)-(lR, 5R, 9R, 2''S)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetra-hydrofuryvli}-6,7-bentsomorfaani
Kun lähtöaineena käytetään 1,09 g (0,005 moolia) (-)-5,9ot-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 0,78 g (0,006 moolia) S-2-metyyli-tetrahydrofuraani-2-karboksyylihappoa, saadaan suorittamalla esimerkin 20 mukainen reaktio ja kiteyttämällä reaktiotuote tolueeni-petroli-eeeteristä 0,3 g = 19,0 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 142°C. 1 t 16
Esimerkki 23 6 5 0 6 4 (i)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"R/S)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi ja (i)-(lR/S, 5R/S, 9R/S, 2"S/R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-terahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani
Kun esimerkin 20 a) mukaisesti saatetaan reagoimaan keskenään 10,87 g (0,05 moolia (±)-5,9-tf-dimetyyli-2,-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 7.81 g (0,06 moolia) raseemista 2-metyyli-tetrahydrofuraani-2-kar-boksyylihappoa, saadaan diastereomeerinen amidi-välituotteiden seos, joka pelkistetään esimerkin 20 b) mukaisesti. Tällöin saadaan dia-stereomeerisen otsikkoyhdisteen seos, joka erotetaan esimerkin 20 b), c) mukaisesti. Tällöin saadaan ensimmäistä otsikkoyhdistettä 1,9 g (10,8 % teoreettisesta, laskettuna käytetystä bentsomorfäänistä), sulamispiste 257°C, ja toista otsikkoyhdistettä 2,0 g (12,7 % teoreettisesta, laskettuna käytetystä bentsomorfäänistä), sulamispiste 120 - 122°C, uudelleenkiteyttämisen jälkeen 128°C.
Esimerkki 24 (-)-(lR, 5R, 9R, 2"R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi ja (-)-(lR, 5R, 9S, 2"S)-5,9-dimetyyli-2’-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun esimerkin 20 a) mukaisesti saatetaan reagoimaan keskenään 10,85 g (0,05 moolia) (-)-5,9-^-dimetyyli-2,-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 7.81 g (0,06 moolia) raseemista 2-metyylitetrahydrofuraani-2-karbok-syylihappoa saadaan diastereomeeristen amidi-välituotteiden seos, joka pelkistetään esimerkin 20 b) mukaisesti. Tässä esimerkissä saadulla tavalla eristetty pelkistystuote muodostuu diasteromeeristen otsikkoyhdisteiden seoksesta, joka erotetaan seuraavasti.
a) (1R, 5R, 9S, 2"R)-yhdisteen eristäminen
Pelkistystuote eroaa suolahappoisesta liuoksesta metanoli-eetterissä kiteinä (5,5 g), jotka kiteytetään uudelleen 70 ml:sta metanolia 6 5 0 6 4 1? ja 200 mlrsta eetteriä. Tällöin saadaan 4,2 g ainetta, joka kiteytetään vielä kerran 300 mlrsta etanolia, jolloin saadaan 3,2 g vielä jonkin verran epäpuhdasta otsikkoyhdistettä (saanto 18,2 % laskettuna käytetystä bentsomorfaanista). Täydellistä puhdistamista varten hydrokloridi (3,2 g) muunnetaan emäkseksi ja kiteytetään uudelleen 20 mlrsta tolueenia. Saadaan 1,3 g emästä, joka lisäämällä laskettu määrä metaanisulfonihappoa liuotetaan pieneen määrään metanolia. Metaanisulfonaatti (2,0 g, sulamispiste 212°C) kiteytyy liuoksesta, johon on lisätty eetteriä, ja se kiteytetään uudelleen 20 mlrsta metanolia ja 100 mlrsta eetteriä (1,7 g, sulamispiste 212°C, ohutlevykromatograafisesti puhdas). Metaanisulfonaatti muunnetaan emäksen kautta hydrokloridiksi, joka kiteytetään metanoli-eetteristä. Tällöin saadaan täysin puhdasta ensimmäistä otsikkoyhdistettär 1,5 g, sulamispiste 279 - 280°C; /a/^5 = -73,9° (c = 1,0, vesi) b) (1R, 5R, 9S, 21'S)-yhdisteen eristäminen
Emäliuos, joka on jäänyt jäljelle erotettaessa ensimmäinen diastereo-meeri (5,5 g) kohdassa a) kuvatulla tavalla, haihdutetaan ja haihdutus jäännös muunnetaan emäkseksi. Tämä kiteytetään 30 mlrsta tolueenia. Tällöin saatu aine (2,7 g, sulamispiste 196 - 197°C) kiteytetään vielä kerran tolueenista (20 ml), jolloin saadaan puhasta emästä 2,4 g (15,2 % teoreettisesta, laskettuna käytetystä bentsomorfaanista), sulamispiste 197 - 198°C. Etanolipitoisella suolahapolla happameksi tehdystä emäksisestä etanoliliuoksesta, johon on lisätty eetteriä samentumisen alkuun asti, saadaan toista otsikkoyhdistettä 2,45 g, sulamispiste 265°C. /a/^ = -83,9° (c = 1,0, vesi).
Esimerkki 25 (+)- (1R/S, 5R/S, 9S/R, 2''S/R)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-tetrahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi ja ( + ) - (1R/S, 5R/S, 9S/R,2''R/S)-5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-nietyyli-tetrahydrofuryyli)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Kun esimerkin 36 a) mukaisesti saatetaan reagoimaan keskenään 10,85 g (0,05 moolia) (+)-5,93“dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja / 7,81 g (0,06 moolia) raseemista 2-metyyli-tetrahydrofuraani-2-kar-boksyylihappoa, saadaan diastereomeeristen amidi-välituotteiden seos, 65064 18 joka pelkistetään esimerkin 20 b) mukaisesti. Esimerkissä kuvattu reaktiotuote muodostuu diastereomeeristen otsikkoyhdisteiden seoksesta, joka voidaan erottaa seuraavasti: a) (1R/S, 5R/S, 9S/R, 2"S/R)-yhdisteen eristäminen
Pelkistystuote eroaa liuoksesta, jossa on 50 ml tolueenia ja 50 ml petrolieetteriä, kiteisenä aineena (2,5 g), joka sulaa 167°C:ssa. Yhdiste saadaan kiteyttämällä uudelleen 20 ml:sta tolueenia täysin puhtaassa muodossa (1,8 g, sulamispiste 168°C). Ensimmäisen kiteytyksen emäliuoksesta voidaan vielä saada 0,7 g yhdistettä, sulamispiste 168°C. Kokonaissaanto on 2,5 g = 14,1 % (laskettuna käytetystä bentsomorfaanista). Emäs liuotetaan metanoliin lisäämällä laskettu määrä etanolipitoista suolahappoa. Liuoksesta, johon on lisätty eetteriä samenemisen alkuun asti, saadaan ensimmäistä otsikkoyhdis-tettä 2,4 g, sulamispiste 276 - 277°C.
b) (1R/S, 5R/S, 9S/R, 2"R/S)-yhdisteen eristäminen
Emäliuos, joka on saatu kiteyttämällä kohdan a) mukaisesti ensimmäinen diastereomeeri emäksenä, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään metanoli-eetteristä metaanisulfonaattina, jota saadaan 3,2 g, sulamispiste 224°C. Kiteyttämällä uudelleen 30 ml:sta metanolia ja 100 ml:sta eetteriä saadaan tämän aineen (2,7 g) sulamispisteeksi 224°C. Metaanisulfonaatti muunnetaan emäksen kautta hydrokloridiksi. Tämä kiteytyy metanoli-eetteriliuoksestaan 2,3 g saannolla (12,9 %, laskettuna käytetystä bentsomorfaanista), sulamispiste 269°C.
« f
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-(2-substituoitu metyyli) -2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) — N - CT 2 ” R3 \ / \ (I) I ' NCH3 HO jossa R^ tarkoittaa (a) H3C R4 (b) /-(CH2)n , (c) H3C λ /rS p5 V) O' , -^OR5 (T jolloin R4 on vety tai metyyli, R^ on metyyli, etyyli, propyyli ja n on luku 1 tai 2 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, rasemaatteina tai optisesti aktiivisina muotoina, tunnettu siitä, että kompleksisilla metallihydrideillä pelkistetään yleiskaavan (III) mukaiset 2-asyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanit 0 —— " 3 “N-C-RJ J-( V, CH (HI) (yx 3 HO^ ' CH3 tai. yleiskaavan (IV) mukaiset 2-asyyli-2'-asyylloksl-6,7-bentso-morfaanit 20 6 5 0 6 4 o _ " 3 -N-C-R° Γ~ \ (IV) //—CH3 R3-C-0 ch3 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja saadut yhdisteet haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavojen (III) tai (IV) mukaisten lähtöyhdis-teiden rasemaatteja tai raseemisia seoksia tai optisesti aktiivisia muotoja.
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma 2-(2-substituerad metyl)-2’-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner med den allmänna formeln (I) — N - CHj - R3 • / \ CH ζζχνΛζ 3 (I> I ' 'CH3 ho dar R avser {a) h3cv.r4 (b) r(CH2)n , (c) H3C ^ '·! ft O , ^OR5 O varvid, R4 är väte eller metyl, R5*är .metyl, etyl eller propyl och n är talet 1 eller 2,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828039 DE2828039A1 (de) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| DE2828039 | 1978-06-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792005A FI792005A (fi) | 1979-12-27 |
| FI65064B FI65064B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65064C true FI65064C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=6042819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792005A FI65064C (fi) | 1978-06-26 | 1979-06-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-substituerad metyl)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,9-benzomorfaneroch deras syraadditionssalter |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293556A (fi) |
| EP (1) | EP0006449B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5513278A (fi) |
| AT (1) | ATE1947T1 (fi) |
| AU (1) | AU518470B2 (fi) |
| CA (1) | CA1107280A (fi) |
| DE (2) | DE2828039A1 (fi) |
| DK (1) | DK156719C (fi) |
| ES (1) | ES481873A1 (fi) |
| FI (1) | FI65064C (fi) |
| GR (1) | GR69233B (fi) |
| IE (1) | IE48430B1 (fi) |
| IL (1) | IL57648A (fi) |
| MX (1) | MX5680E (fi) |
| NO (1) | NO149888C (fi) |
| NZ (1) | NZ190816A (fi) |
| PH (1) | PH15864A (fi) |
| PT (1) | PT69823A (fi) |
| ZA (1) | ZA793150B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7804509A (nl) * | 1978-04-26 | 1979-10-30 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan. |
| GB2144639B (en) * | 1983-08-11 | 1986-10-15 | Edward Carden | Jetting tube for use in micro-laryngeal surgery |
| JPS61294094A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | 東洋ベントナイト株式会社 | シ−ルド堀進に於ける裏込補助工法 |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH05312414A (ja) * | 1992-05-12 | 1993-11-22 | Yukimatsu Fujimoto | 集熱器二段の太陽熱温水器 |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6136980A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane |
| CL2008002199A1 (es) | 2007-07-26 | 2009-10-23 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1) tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular, entre otras. |
| CL2008003407A1 (es) | 2007-11-16 | 2010-01-11 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de aril- y heteroarilcarbonilo de heterobiciclo sustituido; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos, mediado por la inhibicion de la enzima hsd-1. |
| US8440658B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-05-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8592409B2 (en) | 2008-01-24 | 2013-11-26 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8598160B2 (en) | 2008-02-15 | 2013-12-03 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8138178B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-03-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤 |
| TW201004945A (en) | 2008-05-01 | 2010-02-01 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8765780B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
| CN102119160B (zh) | 2008-07-25 | 2014-11-05 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂 |
| WO2010010157A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
| MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
| WO2011011123A1 (en) | 2009-06-11 | 2011-01-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
| UY33001A (es) | 2009-11-06 | 2011-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina |
| JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
| TWI537258B (zh) | 2010-11-05 | 2016-06-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物 |
| US8735585B2 (en) | 2011-08-17 | 2014-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indenopyridine derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417094A (en) * | 1965-05-05 | 1968-12-17 | Geigy Chem Corp | Optically active 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phenyl - 2,6 - methano - 3 - benzazocines an |
| US3499906A (en) * | 1966-05-20 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans |
| NL132138C (fi) * | 1966-05-20 | |||
| BR6914879D0 (pt) * | 1969-01-23 | 1973-02-08 | Merck & Co Inc | Processos quimicos |
| JPS55383B2 (fi) * | 1971-09-13 | 1980-01-08 | ||
| DE2233088A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-17 | Schering Ag | Benzomorphanderivate |
| US4020164A (en) * | 1972-06-30 | 1977-04-26 | Schering Aktiengesellschaft | Benzomorphan derivatives |
| DE2411382C3 (de) * | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
| DE2437610A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| GB1513961A (en) * | 1975-02-25 | 1978-06-14 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates |
-
1978
- 1978-06-26 DE DE19782828039 patent/DE2828039A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-05-23 AT AT79101583T patent/ATE1947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 DE DE7979101583T patent/DE2964196D1/de not_active Expired
- 1979-05-23 EP EP79101583A patent/EP0006449B1/de not_active Expired
- 1979-06-18 GR GR59372A patent/GR69233B/el unknown
- 1979-06-22 AU AU48327/79A patent/AU518470B2/en not_active Ceased
- 1979-06-25 IL IL57648A patent/IL57648A/xx unknown
- 1979-06-25 ZA ZA793150A patent/ZA793150B/xx unknown
- 1979-06-25 FI FI792005A patent/FI65064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 ES ES481873A patent/ES481873A1/es not_active Expired
- 1979-06-25 NO NO792119A patent/NO149888C/no unknown
- 1979-06-25 NZ NZ190816A patent/NZ190816A/xx unknown
- 1979-06-25 JP JP8006479A patent/JPS5513278A/ja active Granted
- 1979-06-25 DK DK266179A patent/DK156719C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 CA CA330,576A patent/CA1107280A/en not_active Expired
- 1979-06-26 MX MX798111U patent/MX5680E/es unknown
- 1979-06-26 PT PT69823A patent/PT69823A/pt unknown
- 1979-08-08 IE IE1189/79A patent/IE48430B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-28 US US06/154,067 patent/US4293556A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-15 PH PH24730A patent/PH15864A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI65064B (fi) | 1983-11-30 |
| AU518470B2 (en) | 1981-10-01 |
| PH15864A (en) | 1983-04-13 |
| ES481873A1 (es) | 1980-02-16 |
| NO149888C (no) | 1984-07-11 |
| IE48430B1 (en) | 1985-01-23 |
| DK156719C (da) | 1990-02-19 |
| MX5680E (es) | 1983-12-08 |
| ATE1947T1 (de) | 1982-12-15 |
| EP0006449A1 (de) | 1980-01-09 |
| FI792005A (fi) | 1979-12-27 |
| JPH0159271B2 (fi) | 1989-12-15 |
| IL57648A0 (en) | 1979-10-31 |
| DE2964196D1 (en) | 1983-01-13 |
| NZ190816A (en) | 1980-11-28 |
| DK156719B (da) | 1989-09-25 |
| JPS5513278A (en) | 1980-01-30 |
| NO149888B (no) | 1984-04-02 |
| US4293556A (en) | 1981-10-06 |
| IE791189L (en) | 1979-12-26 |
| NO792119L (no) | 1979-12-28 |
| GR69233B (fi) | 1982-05-10 |
| ZA793150B (en) | 1981-03-25 |
| IL57648A (en) | 1984-01-31 |
| DE2828039A1 (de) | 1980-01-10 |
| CA1107280A (en) | 1981-08-18 |
| PT69823A (de) | 1979-07-01 |
| EP0006449B1 (de) | 1982-12-08 |
| DK266179A (da) | 1979-12-27 |
| AU4832779A (en) | 1980-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-substituerad metyl)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,9-benzomorfaneroch deras syraadditionssalter | |
| EP0796849B1 (en) | Novel polycyclic aminopyridine compounds as acetylcholinesterase inhibitors, preparation process and use thereof | |
| US5354758A (en) | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists | |
| US3982005A (en) | 2-Tetrahydrofurfuryl-5-(methyl or phenyl)-9β-methyl-2'-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
| NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
| FI62079C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| EP0028717B1 (en) | 6,7-benzomorphan derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing said derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US3138603A (en) | New benzomorphans (methanobenzazocines) and preparation thereof | |
| Merz et al. | Stereoisomeric 5, 9-dimethyl-2'-hydroxy-2-tetrahydrofurfuryl-6, 7-benzomorphans, strong analgesics with nonmorphinelike action profiles | |
| US3914233A (en) | 4-Hydroxy-N-substituted morphinan derivatives | |
| AU640259B2 (en) | Process for the preparation of 1-alkylisoquinoline derivatives | |
| KONDA et al. | Amino Acids and Peptides. XXIII. An Asymmetric Synthesis of (R)-(-)-Laudanosine from L-3-(3, 4-Dihydroxyphenyl) alanine | |
| YAMATO et al. | Chemical structure and sweet taste of isocoumarin and related compounds. VII | |
| US4058531A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US2970144A (en) | Esters of 9-alkyl-3-oxa and 3-thia-9-azabicyclo [3. 3. 1]-nonan-7-ol | |
| PL141501B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene | |
| US3810899A (en) | 2-hydroxy-n-substituted-morphinan derivatives | |
| US3839338A (en) | 1,2,3,4,4A,5,10,10A-OCTAHYDROBENZO{8 g{9 QUINOLINES | |
| US3914232A (en) | 2-And 4-acryloxy-N-substituted-morphinan derivatives | |
| US4139534A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US4194044A (en) | Process for preparing 3-phenoxy morphinans | |
| US4247697A (en) | 3-Phenoxy morphinans and their derivatives | |
| US3793328A (en) | 8benzoyl 1,2,3,4 tetrahydroquinoline | |
| KANAO et al. | Spasmolytic Agents. I. Aminoalcohol Esters having a Phenethylamine-Like Moiety |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |