FI62079C - Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter - Google Patents

Description

|V£fr~*l M {11)KUULUTUSjULKAISU ,9n?g wTa l J '' UTLÄGGNINCSSKRIFT OZU/y 44¾ Pa tentti sySrnetty 10 11 1932

Patent seddclat (51) MJtW3 G °7 D *05/06 SUOMI —FINLAND (21) Puenulhikvmui — P««ntmm6knin| 31^+1/7^ (22) Htktmltpllvi — An«6knlnx*d»* 25.10.74 ' * (23) Alkupilvt — Glklgh«udt| 25.10.7l (41) Tullut julkiMkil— Bllvlt offantlig 28 Qi* 75

Patentti- ja rekisterihallitus (44) N«ht*v»k»lpanon ja kuuLJulkalaun pvm. —

Patent· och registerstyrelsen Anattkan utlagd och uti.tkriftan pubiicarad 07 82 (32)(33)(31) pyydetty atuolkau*—Bajtrd priori** 27.10.73

Salts an Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 235^002.5 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim/Rhein, Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein,

Gerhard Walther, Bingen/Rhein, Klaus Stockhaus, Bingen/Rhein,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Leitzinger Oy (5^) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien N-(metoksimetyylifuryyli-metyyli )-6,7-bentsomorfäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pä centralnervsys-temet verkande N-(metoximetylfurylmetyl)--6,7-benzomorfaner och deras syraaddtionssalter.

Keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien optisesti aktiivisten tai raseemisten N-(metoksimetyylifuryylimetvvli)- 6,7-bentsomorfäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleiskaava 1

/CH -f- -}- CH„-OCH

/ ^0 > 2 3 r-C'* 9^ jossa Rl on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhmä ja R2 on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä 62079 2 r3 on vetyatomi tai metyyli ryhmä ja R4 on vetyatomi, metyyli- tai asetyyliryhmä.

Keksinnön mukaan valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät stereoisomeerisissä muodoissa. Keksinnöllä voidaan valmistaa sekä rasemaatteja että optisesti aktiivisia antipodeja, edullisimmin kaavan I mukaista (-)-muotoa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat menetel-mävaihtoehdot: a) Alkyloidaan yleiskaavan II mukainen norbentsomorfaani

— N-H

/-λ l A (II) ^ ^ S/ 'R2 R40 jossa r!-R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan lii mukaisella yhdisteellä

Y-CH, -F M- CH~0CH

2 2 3 {III) jossa Y on nukleofiilisesti poistettavissa oleva ryhmä, parhaiten halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, sekä aryyli-sulfonyylioksi-, aralkyylisulfonyylioksi-, alkyylisulfonyylioksi-ryhmä tai trialkyyliammoniumryhmä.

Kaavan III mukaista alkylointlainetta käytetään laskettu määrä tai ylimäärä ja toimitaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, 3 62079 kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, disykloheksyylietyyliamiinin, natrium- tai kaliumkarbonaatin, kalsiumoksidin tai parhaiten nat-riumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa inertissä liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, metyleeniklori-dissa, bentseenissä, asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa. Voidaan toimia myös liuotinseoksissa. Parhaita ovat tetrahydrofuraanin ja dimetyyliformamidin seokset. Reaktiolämpötila voidaan muuttaa laajoissa rajoissa. Parhaita ovat lämpötilat, jotka ovat 0°C:n ja käytetyn liuottimen tai liuotinai-neseoksen kiehumispisteen välillä.

b) Pelkistetään kaavan IV mukainen karboniamidi tai tioamidi

Z

— N-C-L -U- CH -OCH^

RbO

jossa r!-r3 tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on vetyatomi, metvy-liryhmä tai asyyliryhmä, ja z on happi- tai rikkiatomi.

Karboniamidin (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa happiatomia) pelkistäminen voidaan suorittaa eri menetelmillä. Erityisen sopiva on pelkistäminen pelkistysvoimaltaan suurilla kompleksisilla hydrideillä, erityisesti litiumalumiinihydridillä. Fydridiä käytetään laskettu määrä tai ylimäärä, parhaiten kaksinkertaiseen määrään asti lasketusta määrästä. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti inertissä liuottimessa, parhaiten dietyylieetterissä, di-isopropyylieetterissä ja erityisesti tetrahydrofuraanissa. Reaktio-lämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa; edullisesti se on 0°C:in ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

Pelkistettäessä kaavan IV mukaisia O-asyylijohdannaisia, joissa Z

4 62C79 tarkoittaa happiatomia, kompleksisilla metallihydrideillä, esimerkiksi pelkistettäessä litiumalumiinihydridillä, lohkeaa karbonyyli-ryhmän pelkistymisen kanssa samanaikaisesti myös O-asyyliryhmä re-duktiivisesti, jolloin saadaan tässä tapauksessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 tarkoittaa vetyatomia.

Tioamidin (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Z on rikkiatomi) pelkistäminen tapahtuu helpommin kuin karboniamidin. Se voi tapahtua kompleksisilla hydrideillä tai kehittyvällä vedyllä (esimerkiksi Zn/suolahappo, Zn/etikkahappo tai aluminiumamalgaama/vesi); rikki on mahdollista poistaa myös Raney-nikkelillä tai pelkistäminen voidaan suorittaa sähkökemiallisesti. Käytettäessä pelkistimiä, joiden pelkistysvoima on suuri, voidaan O-asyyli-ryhmät lohkaista reduktii-visesti. Tässä tapauksessa tuloksena on kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on vetyatomi.

c) Pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste Z-R6 ( + ) Γ—N)^C—1\ CV°CH3 a<-> R3 <V) R*0 _ jossa r!-r4 ja z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, parhaiten metyyliryhmä, ja A(-) epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni.

Pelkistäminen voi tapahtua eri menetelmillä. Esimerkiksi voidaan käyttää kaikkia tiokarboniamidin pelkistykseen annettuja toimenpiteitä? rajoituksena on kuitenkin kaavan V mukaisten yhdisteiden ha- t,' 5 62079 joavuus ja niiden taipumus sivureaktioihin (esimerkiksi hydrolyysiin, aminolyysiin). On osoittautunut, että on edullista saattaa kaavan v mukaiset yhdisteet reagoimaan edelleen niitä eristämättä. Edullista on käyttää kompleksisia metallihydridejä, joilla on pienehkö pelkis-tysvoima, esimerkiksi natriumboorihydridiä. Edelleen on mahdollista saada pelkistäminen aikaan kehittyvällä vedyllä tai vedyllä hvdraus-katalyytin, esimerkiksi Raney-nikkelin, läsnäollessa. O-asyyli-ryhmät voivat lohjeta pelkistyksen kuluessa reaktio-olosuhteista riippuen.

d) Kaavan VI mukainen kvaternäärinen ammoniumyhdiste hajotetaan Hofmann'in mukaan R7 (+) I <+> n—n |—N-CH2-(f- -H- CH3-OCH3 (VI) r<y ° R40 jossa r!-r4 ja A(-) tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ίΟ on Hofmann-eliminoinnin avulla poistettavissa oleva ryhmä, esimerkiksi (i-f enyylietyyli , naftyylietyyli tai 1,2-dif enyylietyyli .

Reaktio tapahtuu antamalla emästen vaikuttaa kvartäärisuoloihin ja se voidaan suorittaa mitä erilaisimpina muunnoksina. Hofmann-eliminoinnin olosuhteissa voivat O-asetyyli-ryhmittymät lohjeta, jolloin saadaan vastaavia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on vetyatomi.

e) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on metyyli- tai ase-tyyli ryhmä, valmistaminen voi tapahtua metyloimalla kaavan VII mukaiset yhdisteet 6 62079

/ CH2" -Γ5- CH2OH

Γ N 0 (VII) φ-Υν r4o jossa R^-r4 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Metylointi voidaan suorittaa eri menetelmillä. Metyloitiaineena voidaan käyttää dimetyylisulfaattia, metyylijodidia, diatsometaania tai fenyylitrimetyyliammoniumhalogenidia. Yleiskaavan VIi mukaisen alkoholin asemesta käytetään edullisesti vastaavaa alkoholaattia, jota ei kuitenkaan tarvitse eristää vaan joka tarkoituksenmukaisesti metyloidaan muodostumisensa jälkeen. Alkoholaatin valmistamiseksi sopii erityisen hyvin natriumhydridi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa tai dioksaanissa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, parhaita ovat lämpötilat välillä 0 - 100°C.

Jos lähdetään kaavan VII mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on vety-atomi (vapaa fenolinen hydroksiryhmä), niin N-substituentissa olevan alkoholisen hydroksiryhmän metyloitumisen lisäksi tapahtuu myös feno-lisen hydroksiryhmän metyloitumista.

f) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 tarkoittaa vetyatomia, saadaan lohkaisemalla esteri yleiskaavan VIII mukaisista yhdisteistä 7 62079 yCH2---ή-CH2-OCH3

/ N

J--\/R3

^ _y ' R2 VIII

R 8 -0 Rl

1 3 S

jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta johdettu asyyliryhmä. Käytännön kannalta merkityksellisiä ovat ennen kaikkea alemmat alifaattiset tai yksinkertaiset aromaattiset ja heterosykliset asyyliryhmät, erityisesti asetyyli, propionyyli, bentsoyyli, 2-metoksimetyyli-3-furoyyii ja 3-metoksimetyyli-2-furoyyli.

Lohkaiseminen voidaan suorittaa eri menetelmin. Yksinkertaisinta on suorittaa hapan tai alkalinen hydrolyysi, parhaiten vesipitoisessa, alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa liuoksessa. Reaktio-lämpötilaa voidaan muuttaa laajoissa rajoissa, yksinkertaisimmin toimitaan lämpötilassa 20 - 100°C.

O-asyyli-ryhmittymät voidaan lohkaista myös reduktiivisesti. Käyttökelpoisista menetelmistä sopii erityisesti pelkistäminen kompleksisilla hydrideillä, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä. Tällöin toimitaan analogisesti karboksyylihappoamidin pelkistämisen kanssa. Edullisesti pelkistetään samanaikaisesti amidi- ja fenoliesteriryhmittymä.

4 g) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on asetyyliryhmä, voidaan valmistaa asetyloimalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyatomia.

Asetylointi tapahtuu saattamalla reagoimaan aktivoitujen etikkahappo-johdannaisten, esimerkiksi asetyylihalogenidien , parhaiten asetyyli-kloridin, tai asetanhydridin kanssa. Voidaan toimia inertissä liuot-timessa tai voidaan käyttää myös (erityisesti käytettäessä etikka-happoannycridiä) ylimääräistä reagenssia liuottimena. Pyridiini on sopiva liuotin tai lisä muihin liuottimiin. Reaktiolämpötiloiksi sopii alue 20 - 150°C, parhaiten 50 - 90°C.

62079 8 h) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 tarkoittaa metyyliryhmää saadaan metyloimalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 tarkoittaa vetyatomia.

Metylointi voidaan suorittaa eri menetelmin, jolloin metylointiaine ja reaktio-olosuhteet valitaan edullisesti siten, että ei tapahdu mitään kvaternisoitumista typessä. Reaktio diatsometaanin tai fenyy-litrimetyyliammoniumhydroksidin kanssa on erityisen sopiva. Näiden lisäksi voidaan käyttää myös dimetyylisulfaattia tai metyylijodidia. Toimitaan sopivassa inertissä liuottimessa, diatsometaania käytettäessä parhaiten tetrahydrofuraani/dietyylieetterissä ja huoneen lämpötilassa, fenyylitrimetyyliammoniumhydroksidia käytettäessä parhaiten dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa.

Saadut reaktiotuotteet eristetään reaktiopanoksia käsittelemällä tunnetuilla menetelmillä. Raakatuotteet voidaan puhdistaa esimerkiksi pylväskromatograafisesti. Useimmissa tapauksissa on mahdollista kiteyttää reaktiotuote suoraan ja puhdistaa uudelleenkite-yttämällä.

Alkylointiin tarvittavat yleiskaavan III mukaiset alkylointiaineet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavia teitä: Lähtemällä kaavan IX mukaisesta 2-metyyli-3-etoksikarbonyylifuraanista (Organic Synthesis, Collective Volume IV, 649), saadaan kaavan lii mukaista 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyylifuraania monivaiheisessa synteesissä seuraavan reaktiokaavan mukaisesti.

/COOC2H5 J COOC2H5

Oi CH3 CH2'Br dx) (x) ο 6 2 C 7 >

COOC H COOH

,_/ / Γ s 1. NaOH —--

NaOCH, I 1 -I

-—» V A 2- HC1 k CH2-OCH3 0 CH.-OCH,

XI XII

^,CH20H ^CH2-C1

LiAlH4 [ I S0C1? -) [j /

* ^ A

ch2-och3 0 Ch2_och3

XIII III

Yhdiste_Saanto_Sp._kp._ X 80 % 94-96°/0,3 miriHg XI 85 % 106-109°/14 mmHg XII 90 % 80-83° XIII 75 % 122-124°/14 mmHg III 59 % 96-103°/14 mmHg NBS: N-bromisukkiini-imidi

Kaavan XIV mukaisesta 2-etoksikarbonyyli-3-metyylifuraanista _/CH3 1 1 COOC2H5

XIV

lähtien, jonka valmistus on kuvattu julkaisussa J. Amer. Chem. Soc.

82 , 1433 (1950), voidaan valmistaa vastaava 2-kloorimetyyli- 3-metoksimetyylifuraani.

^Vastaavissa kloorimetyyliyhdisteissä voi tapahtua Finkelstein—reaktion mukainen muuntuminen vastaaviksi bromimetyyliyhdisteiksi. Saattamalla halogeenimetyyliyhdisteet reagoimaan sulfonihappojen suolojen ίο 620 7 9 kanssa voidaan valmistaa vastaavia sulfonihappoestereitS. Vastaavia kvaternäärisiä ämmäniumsuoloja voidaan edelleen saada saattamalla halogeenimetyyliyhdiateet reagoimaan tertiääriSten amiinien kanssa.

Yleiskaavan IV mukaisia karbonamideja saadaan saattamalla kaavan III mukaiset noryhdisteet reagoimaan metoksimetyyli-furaanikarboksyyli-happokloridien kanssa. Aikaisemmin tuntematon 3-metoksimetyyli-2-furaanikarboksyylihappokloridi voidaan valmistaa kaavan XIV mukaisesta 2-etoksikarbonyyli-3-metyylifuraanista seuraavan kaavion mukaisesti; CH3 CH2-Br I-\ NBS ( NaOCH, ΓΛ o —^

0 rnnr h 0 X

^υυυ2π5 C00CoHc

i O

XIV XV

CH2-OCH3 ch2och3

n s1* Q

COOC2H5

XVI XVII

CH0-OCH~ ri,· '•Λ·

Cl

XVIII

Yhdiste_Saanto_S£_._kp._ XV 6 5%.............. 70-77°/0,3 mmHg XVI 88 % 117-120°/16 mmHg XVII 86 % 147-148 XVIII 89 % 111-112°/16 mmHg NBS = N-bromisukkiini-imidi

Saman synteesitien kautta voidaan saada isomeerinen 2-metoksi-metvyli- 3-furaanikarboksyylihappokloridi saattamalla kaavan XII mukainen 2- 62079 11 metoksimetyyli-3-furaanikarboksyylihappo reagoimaan tionyylikloridin kanssa, saanto 77 %, kiehumispiste 105 - 106°C/14 mmHg.

Vastaavat tiokarboniamidit voidaan valmistaa vastaavista kaavan IV mukaisista karboniamideista saattamalla reagoimaan nämä fosforipen-tasulfidin kanssa.

Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan saattamalla kaavan IV mukaiset yhdisteet reagoimaan alkylointlaineiden kanssa.

Kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu saattamalla kaavan II mukaiset noryhdisteet reagoimaan (3-fenyyli-etyyli-kloridin, naftyylietyylikloridin tai 1,2-difenyylietyylikloridin kanssa ja sen jälkeen kvaternisoimalla tertiäärinen amiini kaavan III mukaisilla yhdisteillä.

Menetelmävaihtoehdossa e) tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukaiset noryhdisteet saatetaan reagoimaan kaavojen X ja XV mukaisten etoksikarbonyylihalogeenimetyylifuraanien kanssa N-(etoksikarbonyyli-furyylimetyyli)-bentsomorfääniksi, ja muunnetaan vastaaviksi hydroksimetyylifuryylijohdannaisiksi pelkistämällä litiumalumi inihydridillä.

Kaavan VIII mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla O-asyyli-norbentsomorfaani reagoimaan kaavan III mukaisten alkyloin-tiaineiden kanssa.

Yleiskaavan I mukaiset keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat emäksiä ja ne voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, typpihappo, tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propioni-happo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, palorypälehappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, p-aminobentsoe-happo, ftaalihappo, kanelihappo, askorbiinihappo, R-klooriteofylliini, metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.

12 62079

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on terapeuttisesti hyödyllinen vaikutus keskushermostojärjestelmään. Yhdisteillä on vahva analgeettinen vaikutus, joka on todettu farmakologisissa kokeissa, joista esimerkkinä Haffner-koe, "Hot-plate'‘-koe, Writhing-koe hiirillä. Yhdisteiden tehokkuus on yhtä hyvä kuin morfiinin tai jopa parempi, mutta ne eroavat morfiinista kuitenkin siinä, että niillä ei ole tyypillistä morfiinin vaikutuskuvaa (Straubin morfiinihäntä-ilmiö, kehäjuoksu hiirillä). Näiden morfiinin sivuvaikutusten puuttumisesta voidaan päätellä, että niiltä puuttuvat myös muut morfiinin epäsuotuisat ominaisuudet, esimerkiksi ihmisillä himoa aiheuttava vaikutus. Straubin häntä-ilmiötä hiirillä ja himoa aiheuttavaa vaikutusta on kuvattu kirjallisuudessa, esimerkiksi I. Schemano ja H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents;

Toxicol. Appi. Pharmacol. 6, 334-339 (1964).

Farmakologiset vertailukokeet

Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet sekä tekniikan tason yhdisteet on verrattu niiden analgeettisen vaikutuksen suhteen. Vertailu-kokeissa on käytetty kahta standardimenetelmää, nimittäin "Hot-plate"-koe (J. Pharmacol, exp. Therap. 8_0, 300 (1944) ja Writhing-koe (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118,763 (1965)).

Koe-eläiminä käytettiin 16 - 20 g painavia hiiriä, jolloin jokaista annosta kokeiltiin kymmeneen hiireen. Koeyhdiste annettiin ihonalaisena ruiskeena ja vesiliuoksen muodossa erisuuruisina annoksina.

"Hot-plate"-kokeessa selvitettiin keskimääräinen tehoannos, joka pidensi kipurefleksin reaktioaikaa 100 %:lla. "Writhing"-kokeessa selvitettiin se annos, joka vähensi konvulsioita 50 %. Kokeissa saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.

u 62079

Taulukko

Yhdiste "Hot-plate" "Writhing" _ED100» mS'/k&_EE^0> mg/k g 9a-metyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli )-5*-etyyli-6 ,7-bent- somorfaani U,0 1,0 (US patenttijulkaisu 3 823,150) 9a-metyyli-2’-hydroksi-2-(2-metoksime-tyyli-furyyli-3-metyyli)-5-etyyli-6,7- bentsomorfaani 1,1* o,l*7 9a-etyyli-2'-hydroksi-2-(3~metyyli-furfuryyli-5-metyyli-6,7-bentsomor- faani 9,2 0,5 (US patenttijulkaisu 3 823 150) 9α-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksime-tyyli-furfuryyli)-5-metyyli-6,7~bent- soraorfaani 1,1 0,l6

Edellä esitetyistä koetuloksista voidaan sanoa, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on analgeettinen vaikutus, joka on huomattavasti tehokkaampi kuin tekniikan tason mukaisilla yhdisteillä.

Esimerkki 1 menetelmävaihtoehto a) 5 ,9-a~dimetyyli-2-( 2-metoksimetyyli-furyy.li-3-metyyli )-2 '-hydroksi-6 ,7- 'o e n t s omor f aan i -me t aan i s ui f on aat t i__ 1,03 g (7,5 millimoolia) 5,9~a-öimetyyli-2'-hydroksi-6 ,7-bentsomorfaar:i , 1 g nat-riumvetykarbonaattia ja 1,31 g (8,25 millimoolia) 3-kioorimetyyli-2-metoksimetyy-li-furaania keitetään 1 tuntia sekoittaen ja refluksoiden liuoksessa, jossa on j.0 ml absoluuttista dimetyyliformamidia ja 15 ml absoluuttista tetrahyurofuraanie. Uer. jälkeen haihdutetaan tyhjiössä pyöröhaihduttimessa ja jäännös ravis- ^ 62079 teilaan 35 ml:n kanssa kloroformia ja 35 ml:n kanssa vettä. Kloro-formifaasin erottamisen jälkeen vesiliuos uutetaan vielä kaksi kertaa 15 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 30 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös muodostuu reaktiotuotteen raa'asta emäksestä, joka muunnetaan metaanisulfonihapolla vastaavaksi metaanisulfonaatik-si. Tätä varten emäsjäännös liuotetaan noin 10 ml:11a metanolia ja tehdään happameksi 0,72 g:11a (75 millimoolia) metaanisulfonihappoa. Liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes liuos alkaa juuri ja juuri samentua, jolloin otsikkoyhdiste kiteytyy. Kiteytymisen saattamiseksi loppuun annetaan seistä yön yli jääkaapissa. Sen jälkeen erotetaan imulla ja pestään ensiksi noin 5 ml :11a metanoli/eet-teriä 1:2 ja sen jälkeen 10 ml:11a eetteriä. Kiteet kuivataan ensiksi ilmassa, sen jälkeen 80°C:ssa. Saanto 2 ,9 g = 88,5 % teoreettisesta; sulamispiste: 220 - 225°C. Metanoli/efetteristä uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen sulamispiste on 22¼ - 225°C.

Esimerkki 2 menetelmävaihtoehto a) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-2'-metoksi- 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi__ 2,68 g (0,01 moolia) 5,9ördimetyyli-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, 1,75 g (0,011 moolia) 3-kloorimetyyli-2-metoksi-metyyii" furaania ja 2,1 g natriumvetykarbonaattia saatetaan reagoimaan keittämällä tuntia refluksoiden ja sekoittaen liuoksessa, jossa on 15 ml dimetyyliformarnidia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseos jatko-käsitellään esimerkin 1 mukaisesti ja reaktiotuote kiteytetään hydro-kloridina. Tätä varten kloroformi-uutteen haihdutus jäännös liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia (noin 10 - 15 ml), tehdään happameksi 4 ml:lla 2,5 n etanolipitoista suolahappoa ja lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes liuos alkaa juuri ja juuri samentua.

Heti alkava hydrokloridin kiteytyminen saatetaan loppuun seisotxa-malla yön yli jääkaapissa. Sen jälkeen erotetaan imulla, pestään ensin etanoli/eetterillä 1:2 ja lopuksi eetterillä. Kuivataan ilmassa ja sen jälkeen kuivauskaapissa 80°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdis-tettä 2,5 g = 66 % teoreettisesta saannolla, sulamispiste 140 - 142°C. Etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste nousee . 14.2 - 144°C:een.

is 62079

Esimerkki 3 menetelmävaihtoehto a) 5,9-a-dietyyli-2,-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)- 6.7- bentsomorfaani-metaanisulfonaatti____________ Lähteämällä 1,83 g:sta (7,5 millimoolia) 5,9a-dietyyli-2'-hydroksi- 6.7- bentsomorfaania saadaaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla mainittu yhdiste reagoimaan 1,32 g kanssa 2-metoksimetyyli-3-kloori-metyyli-furaania otsikkoyhdistettä 2,8 g saannolla = 80 % teoreettisesta; sulamispiste 172 - 174°C, 90-prosenttisesta metanoli/eette-ristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 173 - 175°C.

Esimerkki H menetelmävaihtoehto a) 2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti_

Saattamalla esimerkin 1 mukaisesti 1,52 g 2’-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,32 g 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaania reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti saadaan otsikkoyhdistettä 1,8 g saannolla = 57 % teoreettisesta; sulamispiste 160 - 163°C, ei muutu etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 5 menetelmävaihtoehto a) 2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-S-n-propyyli- 6.7- bentsomorfaani-metaanisulfonaatti_ 1,73 g (7,5 millimoolia) 2'-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,32 g 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaania saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä 2,8 g = 82,5 % saannolla teoreettisesta; sulamispiste 187 - 190°C. Etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 189-191°C.

Esimerkki 6 menetelmävaihtoehto b) 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-2’-hydroksi-6,7-bentso-morfaani_________________ a) 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-2-furoyyli)-2'-hydroksΐτ6,7-bentsomorfaani

6207S

16 2,17 g (0,01 moolia) 5,9a-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaania liuotetaan lämmittäen 70 ml:aan metanolia. Liuoksen jäähtyminen jälkeen lisätään siihen voimakkaasti sekoittaen 2 ,5 g kaliumkarbonaattia H ml:ssa vettä. Näin saatuun lähtöyhdisteen ja karbonaatin suspensioon lisätään voimakkaasti sekoittaen 20 - 25°C:ssa noin 30 minuutin kuluessa 1,92 g (0,011 moolia) 3-metoksimetyyli-2-furoyyli-kloridia 5 osassa. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen yksi tunti ja metanoli poistetaan haihduttamalla tyhjiössä. Haihdutus jäännös uutetaan 50 ml:lla kloroformia ja 50 ml:lla vettä. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan vielä kaksi kertaa 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään peräkkäin 20 ml:11a 2 n suolahappoa ja kaksi kertaa 20 ml:11a vettä. Kloroformiliuos kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu jäännös muodostuu 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-2-furoyyli)-2'-hydroksi-6,7-bentsomor-faanista, joka käytetään eristämättä kiteisessä muodossa seuraavassa pelkistyksessä.

b) 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani.

Edeltävän reaktiovaiheen haihdutusjäännös liuotetaan HO ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan tunnin kuluessa jäähauteella jäähdytettyyn ja voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Edelleen sekoittaen annetaan reak-tioseoteen lämmetä huoneen lämpötilaan ja keitetään lopuksi vielä kaksi tuntia refluksoiden. Sen jälkeen jäähdytetään jäähauteella ja lisätään sekoittaen ja tipottain 1,5 ml vettä ja sen jälkeen 75 ml kyllästettyä ammoniumtartraattiliuosta. Ravistellaan voimakkaasti erotussuppilossa ja annetaan faasien erottua. Ylempi tetra-hydrofuraanikerros erotetetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Vesikerros uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyillä klorofor-miuutteilla liuotetaan tetrahydrofuraanifaasin haihdutusjäännös ja pestään liuos kaksi kertaa 25 ml:11a vettä. Sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään 20 ml:sta etanolia. Kiteet annetaan seistä yön yli jääkaapissa, erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä kylmää etanolia ja kuivataan ilmassa ja sen jälkeen 80°C:ssa. Saanto 2,4 g = 70,5 % teoreettisesta; sulamispiste 160°C, 70-prosenttisesta metanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen 161°C.

Esimerkki 7 menetelmävaihtoehto b)

17 6207S

(- )-5 ,9o-dimetyyli-2- ( 3-metoksimetyyli-fujcfuryyli ) - 2 ' -hydroksi-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi a) (-)-5,9-a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-2-furoyyli)-2 *-(3-metoksi-metyyli-2-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaani

Suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia (-)-5,9a-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaania, 22 ml absoluuttista metyleenikloridia ja 4 ml trietyyliamiinia, tiputetaan sekoittaen tunnin sisällä liuos, jossa on 3,84 g (0,022 moolia) 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia.

Sen jälkeen keitetään refluksoiden 4 tuntia. Jäähdytetään ja pestään jäiden läsnäollessa peräkkäin kaksi kertaa 20 ml:11a 2 n suolahappoa ja kolme kertaa 20 ml:11a vettä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen metyleenikloridiliuos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös on (-)-5,9d-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli)-2-furoyyli)-2'-(3-metoksi-metyyli-2-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaania, joka käytetään eristämättä kiteisenä seuraavassa reaktiossa.

b) (-)-5,9 a-dimetyyli-2(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-2'-hydroksi-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi

Edeltävän reaktiovaiheen jäännös liuotetaan 40 ml:aan tetrahydrofu-raania ja pelkistetään esimerkin 3 b) mukaisesti 1,2 g:lla litium-alumiinihydridiä. Kloroformiuutteen haihdutusjäännöksenä saatu emäs puhdistetaan tarkoituksenmukaisesti kromatograafisesti alumiinioksidilla: Tätä varten viedään raakaemäksen liuos 25 ml:ssa kloroformia kromatograafikolonnin, jossa on 40 g alumiinioksidia (aktiivisuus III, neutraali), ja kolonni eluoidaan kloroformi/metanolilla 95 ml : 5 ml. Eluaatti kerätään 20 ml jakeisiin. Ohutlevykromatograafisen tarkistuksen jälkeen yhdistetään puhdasta yhdistettä sisältävät jakeet ja haihdutetaan tyhjiössä. Puhdistetusta emätesstä muodostuva haihdu-tus.jäännös muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi ja kiteytetään sellaisenaan. Saanto 2,5 g = 66 % teoreettisesta; sulamis-piste 158 C, ei muutu etanoli/eettenstä kiteyttämisen jälkeen. Yhdis- O C λ teen ominaiskaantökyky on /a/ = -95 (c = 1, metanoli).

D

Esimerkki 8 menetelmävaihtoehto b)

ie 6207S

(+.)-5 ,9a-dimetyyli-2- ( 3-metoksimetyyli-furfuryyli )-2 ' -hydroksi-6 ,7-ben tsomorf aan i-hydrokloridi 2,17 g (0,01 moolia) (+)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaa-nia ja 3,84 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia saatetaan esimerkin 7 mukaisesti ja sen jälkeen reaktiotuote pelkistetään 1,2 g:lla litiumalumiinihydridiä, jolloin otsikkoyhdistettä saadaan 2,1 g = 55.5 % saannolla teoreettisesta; sulamispiste 158°C, ei muutu eta-noli/eetteristä kiteyitämisen jälkeen. Yhdisteen ominaiskääntökyky °n = + = metanoli).

Esimerkki 9 menetelmävaihtoehto b) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-2'-hydroksi- 6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 6 ,5 g (0,03 moolia) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 5,75 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 2,3 g :11a litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs. Tämä puhdistetaan tarkoituksenmukaisesti kromatograa-fisesti piihappogeelillä. Tätä varten emäs liuotetaan 75 ml:aan kloroformia ja lisätään liuos kolonniin, jossa on 450 g piihappo-geeliä. Juoksuttimena käyteätän kloroformi/metanoli/väkevää ammoniakkia 90 : 10 : 0,5 ml. Eluoidaan mainitulla juoksuttimella ja kootaan eluaatit 50 ml jakeisiin. Ohutlevykromatograafisen tarkistuksen jälkeen yhdistetään puhdasta yhdistettä sisältävät jakeet ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös muodostuu puhdistetusta emäksestä, joka muunnetaan esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaatiksi ja kiteytetään sellaisenaan. Saanto 10,0 g = 83,5 % teoreettisesta, sulamispiste 224-225°C, ei muutu etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 10_ menetelmävaihtoehto b) (-)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyy-li)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 6.5 g (0,03 moolia) (-)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaa-nia ja 5,75 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan 19 62079 esimerkin 6 mukaisesti ja sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 2,3 g:11a litiumalumiinihydridiä otsikkoyhdistettä vastaavaksi emäkseksi.

Tämä puhdistetaan esimerkin 6 mukaisesti pylväskromatograafisesti piihappogeelillä ja kiteytetään esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridina.

Saanto 7,1 g = 63,2 % teoreettisesta, sulamispiste 218-220°C, etanoli/ eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 220-221°C. Yhdisteen omi- naiskääntökyky on /a/^ =-72,2° (c = 1, metanoli).

D

Esimerkki 11 menetelmävaihtoehto b) (+)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli )-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 2,17 g (0,01 moolia) (+)-5,9a-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaa-nia ja 1,92 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja reaktiotuote pelkistetään sen jälkeen 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä otsikkoyhdistettä vastaavaksi emäkseksi. Se muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi ja kiteytetään sellaisenaan. Saanto 2,4 g = 63,8 % teoreettisesta; sulamispiste 220-221° ei muutu etanoli/eeteristä kiteyttämisen jälkeen. Yhdis- Λ r _ teen ominaiskääntökyky on /ot/^ + 72 (c = 1, metanoli).

Esimerkki 12 menetelmävaihtoehto b) 9 a-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 2,31 g (0,01 moolia) 9a-etyyli-21-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomor-faania ja 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja reaktiotuote pelkistetään sen jälkeen 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä otsikkoyhdistettä vastaavaksi emäkseksi, joka kiteytetään seoksesta, jossa on 50 ml mefenolia ja 25 ml vettä (3,0 g, sulamispiste 171°). Tämä muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 3,2 g = 81,5 % teoreettisesta, sulamispiste 224°, ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 50 ml etanolia, 5 ml vettä ja 300 ml eetteriä.

Esimerkki 13 menetelmävaihtoehto b) 5-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-9a-metyyli-6,7-bentsomorfaani 20 62079 2,31 g (0,01 moolia) 5-etyyli-2 '-hydroksi-9a-metyyli-6,7-bent somor f ääniä saatetaan reagoimaan 1,92 g kanssa 3-metoksimetyyli-2-furoyyliklo-ridia ja sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 0,76 g:11a litiumalu-miinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Se kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Saanto 3,2 g = 90 % teoreettisesta; sulamispiste 128-129°, ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 30 ml metanolia ja 15 ml vettä.

Esimerkki 1U menetelmävaihtoehto b) 2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-5-metyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridi_____ 2,03 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja pelkistetään reaktiotuote litiumalumiinihyd-ridillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs, joka muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 2,0 g = 55 % teoreettisesta; sulamispiste 185-186°, kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 20 ml etanolia ja 30 ml eetteriä, 186 - 187°C.

Esimerkki 15 menetelmävaihtoehto b) 5-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-6,7-bentsomorfääni -hydrokloridi

Yllä mainitun yhdisteen emäs saati in esimerkin 6 mukaisesti saattamalla 2,17 g (0,01 moolia) 5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania reagoimaan 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridin kanssa ja pelkistämällä reaktiotuote 0,76 g litiumialuminiumhydridin kanssa, joka tuote kiteytettiin 50 ml:sta metanolista ja 25 ml:sta vettä (2,1 g; sulamispiste 170 - 171°). Tämä yhdiste muutettiin esimerkin 2 mukaisesti vastaavaksi hydrokloridiksi. Saanto 2,3 g = 60,8 % teoreettisesta; 196-198°, joka on muuttumaton uudelleenkiteytyksen jälkeen etanoli/ eetteristä.

Esimerkki 16 menetelmävaihtoehto b) 2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-5-n-propyyli-6,7-bentsomor-faani-oksalaatti.

21 62079

Edellä mainitun yhdisteen emäs saatiin esimerkin 6 mukaisesti saattamalla 2,31 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaani reagoimaan 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyvli-kloridin kanssa ja pelkistämällä reaktiotuote 0,76 g litium-aluminiumhydridin kanssa. Tämä emäs puhdistettiin esimerkin 7b) mukaisesti kromatograafisesti aluminiumoksidilla ja tämän jälkeen muutettiin oksalaatiksi. Tämän lisäksi liuotettiin puhdistettu emäs pieneen määrään etanolia ja tehtiin happameksi etanolipi-toisella oksaalihappoliuoksella. Lisäämällä liuokseen eetteriä kiteytyi oksalaatti.

Saanto 1,75 g = 39,5 % teoreettisesta; sulamispiste 212°C, joka oli muuttumaton uudelleenkiteytyksen jälkeen 30 ml:sta etanolia, 2 mlssta vettä ja 40 ml:sta eetteriä.

Esimerkki 17 menetelmävaihtoehto b 9o<-etyyli-2' -hydroksi-2- (2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani-hydokloridi 2,31 g (0,01 moolia) 9oi-etyyli-2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaania ja 1,92 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti. Sen jälkeen reaktiotuote pelkistetään 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs, joka puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä. Puhdistettu emäs kiteytetään eetteri/petrolieetteristä (1,4 g; sulamispiste 151-152°C) se muutetaaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 1,5 g = 39,3 % teoreettisesta; sulamispiste 236 - 238°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.

Esimerkki 18 menetelmävaihtoehto b 62079 22 5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-9 -metyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 2,31 g (0,01 moolia) 5-etyyli-2'-hydroksi-9 -metyyli-6,7-bentso-morfaania ja 1,92 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs. Tämä puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä. Puhdistettu emäs muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 1,9 g = 48,5 % teoreettisesta, sulamispiste 104 - 106°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.

Esimerkki 19 menetelmävaihtoehto b 2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 1,16 g (5 millimoolia) 2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentso-morfaania ja 0,96 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti. Sen jälkeen reaktiotuote pelkistetään 0,38 g:lla litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs. Se muunnetaan esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaatiksi. Saanto 1,5 g = 66,5 % teoreettisesta; sulamispiste 202 - 204°C, ei muutu kiteytettäessä etanoli/eetteristä.

Esimerkki 20 menetelmävaihtoehto b 5,9*-dimetyyli-21 -hydroksi-2- (2-metoksimetyyli-f uryyli-3-metyyli) - 6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti a) 5,9<*-dimetyyli-2- (2-metoksimetyyli-3-f uroyyli) - 2' - ( 2-metoksime-tyyli-3-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaani

Suspensioon, joka sisältää 3,26 g (0,015 moolia) 5,9eC-dimetyyli-2' - 23 6 2 0 7 9 hydroksi-6,7-bentsomorfaania seoksessa, jossa on 33 ml absoluuttista metyleenikloridia ja 6 ml trietyyliamiinia, tiputetaan yhden tunnin kuluessa samalla sekoittaen liuos, jossa on 5,75 g 2-metoksimetyyli- 3-furoyylikloridia. Sen jälkeen keitetään 4 tuntia refluksoiden. Jäähdytetään ja pestään jäiden läsnäollessa peräkkäin kaksi kertaa 30 ml:11a 2 n suolahappoa ja kolme kertaa 30 ml:11a vettä. Natriumsul-faatilla kuivaamisen jälkeen metyleenikloridiliuos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös muodostuu 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-3-furoyyli)-2'-(2-metoksimetyyli-3-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaanista, joka saatetaan edelleen reagoimaan seuraavassa reaktiovaiheessa.

b) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-3-tiofuroyyli)-2'-(2-metoksime-tyyli-3-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaani

Edeltävän reaktiovaiheen haihdutusjäännös (7,7 g) liuotetaan 75 ml:aan absoluuttista pyridiiniä. Liuokseen lisätään 1,95 g fosforipentasul-fidia ja keitetään sen jälkeen kolme tuntia sekoittaen ja refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen hartsi dekantoidaan pois ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 120 ml metyleenikloridia ja 75 ml vettä. Faasit erotetaan erotussuppilossa ja vesikerros uutetaan vielä kerran 75 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestään peräkkäin 50 ml :11a vettä, 75 ml :11a 1 n suolahappoa ja kolme kertaa 60 ml :11a vettä, aina jäiden läsnäollessa. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös noin 7,5 g.

c) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3.-metyyli)-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 2,5 g edeltävän reaktiovaiheen jäännöstä liuotetaan LO ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan tioamidin pelkistämiseksi samalla sekoittaen jäillä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisältää 0,6 g litiumalumiinihydridiä 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Käsitellän edelleen esimerkin 6b) mukaisesti ja puhdistetaan raakatuote kromatograafisesti piihappogeelillä (150 g) esimerkin 9 mukaisesti, jolloin saadaan puhdistettu emäs, joka kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaattina. Saanto 0,7 g = 33 % teoreettisesta laskettuna lisätystä noryhdisteestä kolmessa reäktiovaiheessa. Sulamispiste 212°. Metanoli/eetteristä uudelleen-kiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 22L-2250.

Esimerkki 21 menetelmävaihtoehto c) 62079 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 pmetyyli)-21-hydroksi- 6.7- bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 5 g tioamidia (esimerkki 26b)) liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista asetonia ja liuokseen lisätään 3,14 ml metyylijodidia, minkä jälkeen keitetään refluksoiden 2 tuntia. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Liuos tiputetaan sekoittaen liuokseen, joka sisältää 2 g natrium-boorihydridiä, 20 ml vettä ja 40 ml etanolia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan edelleen i tunti huoneen lämpötilassa. Lisätään 50 ml 2 n suolahappoa (aluksi varovasti tipottain) ja keitetään 15 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen etanoli tislataan pois tyhjössä ja vesiliuoksesta vapautetaan emäs väkevällä ammoniakilla. Uutetaan kolme kertaa kloroformilla, pestään yhdistetyt kloroformiuutteet vedellä, kuivataan natriumsuifaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.

Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (170 g) esimerkin '9 mukaisesti ja puhdistettu emäs kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaattina. Saanto 1,1 gi sulamispiste 219°. Metanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 224-225°.

Esimerkki 22 menetelmävaihtoehto d) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)- 6 ,7-bentsojnorfaani-metaanisulfonaatti a) 5,9a~dimetyyli-2'-hyriroksi-2-(0-fenyylietyyli)-6,7-bentsomorfaa-nin kvaternisointi 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaanilla 1,6 g (5 millimoolia) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(0-fenyylietyyli)- 6.7- bentsomorfaania ja 0,9 g 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaania keitetään 10 tuntia sekoittaen ja refluksoiden seoksessa, jossa on 30 ml absoluuttista asetonia ja 30 ml absoluuttista nitrometaania.

Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja kvartäärisuola saostetaan absoluuttisella eetterillä. Se erotetaan imulla, pestään absoluuttisella eetterillä ja kuivataan tyhjöeksikkaattorissa. Saanto 1,4 g.

cv b) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)- 6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 62079 25

Kvartäärisuolaa Ckts. edellinen reaktiovaihei 1,4 g) ja 50 ml 3 n natriumhydroksidia keitetään sekoittaen ja refluksoiden 2 tuntia. Sen jälkeen jäähdytetään, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja ammoniakkipitoiseksi väkevällä ammoniakilla. Uutetaan kolme kertaa kloroformilla, pestään yhdistetyt kloroformiuutteet vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä ja kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaattina. Otsikko-yhdistettä saadaan 0,6 g, jolloin vaiheista a) ja b) laskettuna kokonaissaanto on 25 %.

Esimerkki 23 menetelmävaihtoehto e) " 5,9a-dimetyyli-2'-metoksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-6,7-bentso- morfaani-hydrokloridi a) 2-(3-etoksikarbonyyli-furfuryyli)-5,9 -dimetyyli-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani 2,66 g (0,01 moolia) 5,9a-dimetyyli-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia keitetään neljä tuntia sekoittaen ja refluksoiden tatrahydrofuraani/dimetyyliformamidissa, jossa on 2,6 g (0,011 moolia) 2-bromimetyylifuraani-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, kun mukana on 2,1 g natriumvetykarbonaattia. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös uutetaan 50 ml:lla kloroformia ja 50 ml:lla vettä. Vesi-faasi erotetaan erotussuppilossa ja uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Molemmat kloroformiliuokset yhdistetään, pestään 40 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen tyhjiössä. Jäännös on 2-(3-etoksikarbonyyli-furfuryyli)-5 ,9ot-dimetyyli-2’-metoksi-6,7-bentsomorfaania, joka tarvitaan seuraavassa pelkistyksessä .

b) 5 ,9ot-dimetyyli— 2-( 3-hydroksimetyyli-furfuryyli)-2 '-metoksi-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi

Edellisen reaktiovaiheen haihdutusjäännös pelkistetään esimerkin 6b) mukaisesti käyttämällä 1,2 g litiumalumiinihydridiä. Reaktiotuote eristetään kuvatulla tavalla ja kiteytetään esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridina. Saanto 3,3 g = 87,5 % teoreettisesta molemmista reak-tiovaiheista laskettuna. Sulamispiste on 191° eikä muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.

62079 26 c) 5,9c<-dimetyyli-2' -metoksi-2- ( 3-metoksimetyyli-furfuryyl i ) - 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 1,0 g (2,6 millimoolia) edellisen reaktiovaiheen kidemassaa ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 25 ml kloroformia, 25 ml vettä ja 5 ml 2 n ammoniakkia. Kloroformifaasi erotetaan erotus-suppilossa, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 25 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muodostuu vastaavan emäksen hydrokloridistä.

Tämä liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 0,24 g 50-prosenttista natriumhydridi-suspensiota öljyssä. Sekoitetaan 10 minuuttia ja lisätään sen jälkeen 2,84 g metyylijodidia. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan ja jäännös uutetaan 25 ml:11a kloroformia ja 25 ml:11a vettä. Erotetaan erotussuppilossa ja uutetaan vesi-faasi vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä (140 g) käyttämällä juoksutti-mena kloroformi/metanoli/ammoniakkia 95:5:0,1. Puhdistettu emäs kiteytetään hydrokloridina. Saanto 0,5 g = 48,5 % teoreettisesta^ sulamispiste 163°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eette-ristä.

Esimerkki 24 menetelmävaihtoehto g * (+ ) - 2' -asetoksi-5,9«^-dimetyyli-2- ( 3-metoksimetyyli-f ur f uryyl i) -6,7-bentsomorfaani-oksalaatti 0,7 g 5,9o‘-dimetyyli-2' -hydroksi-2- ( 3-metoksimetyyli-f ur f urvyli) - 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia (esimerkki 8) ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 25 ml vettä, 5 ml 2n ammoniakkia ja 25 ml kloroformia. Kloroformikerros erotetaan erotussuppilossa, ja vesi-kerros uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt klorof ormiuutteet pestään vedelä, kuivataan natriumsulfaatilla ja 27 62075 haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muodostuu vastaavan emäksen hydro-kloridista.

Asetylointia varten haihdutusjäännöstä ja 5 ml asetanhydridiä kuumennetaan 30 minuuttia kiehuvalla vesihauteella. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä, 20 ml vettä ja 20 g jäitä, sekoitetaan 3 minuuttia. Lisätään 50 ml eetteriä ja säädetään ammoniakki-pitoiseksi jäiden läsnäollessa ravistelemalla 2n ammoniakin kanssa. Eetterifaasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran eetteril-" lä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestään vedellä, kuivataan natrium- sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia ja liuos tehdään happameksi oksaalihapol-la. Lisätään liuokseen absoluuttista eetteriä, kunnes se alkaa juuri ja juuri samentua. Kiteytynyt oksalaatti erotetaan imulla, pestään etanoli/eetterillä 1:1 ja sen jälkeen eetterillä. Kuivataan 80°C:ssa, jolloin saadaan 0,4 g otsikkoyhdistettä. Sulamispiste 86 - 88°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.

Esimerkki 25 menetelmävaihtoehto h 5,9oi-dimetyyli-2' -metoksi-2- ( 2-metoksimetyyli-furyyli) -3-metyyli) - 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 3,4 g (0,01 moolia) 5,9c<-dimetyyli-2'-hydroksi-2- (2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-6,7-bentsomorfaania liuotetaan absoluuttiseen tetrahydrofuraaniin. Liuokseen lisätään ylimäärä eetteripitoista diatsometaaniliuosta (80 ml, sisältää 0,015 moolia diatsometaania). Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 5 päivää. Sen jälkeen lisätään 5 ml 2 n suolahappoa ylimääräisen diatsometaanin hajottamiseksi ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 mlraan kloroformia ja liuokset pestään peräkkäin kaksi kertaa 20 ml:11a 2 n kaliumhydroksidia ja kolme kertaa 20 ml:11a vettä. Sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi ja tämä kiteytetään kuvatulla tavalla. Saanto 2,7 g = 69 % teoreettisesta, sulamispiste 141 - 143°C, uudelleenkiteyttämisen jälkeen 143 - 144°C.

Claims (4)

1. 62079 28 Patenttivaatimus Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien, optisesti aktiivisten tai raseemisten N-(metokrLmetyylifuryylimetvyli)-6,7-bentsomorfäänien ja niiden happoadditi- suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleiskaava I ch2- 'CH2*· OCH3 <ryv\2 «‘Γ jossa R1 on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhmä ja R2 on vety-atomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai metyyli-ryhmä ja R4 on vetyatomi, metyyli- tai asetyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan il mukainen norbentsomorfaani -N-H / ^\/\ , <IJ> \_/ \ VR2 r4o r1 jossa R^ - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan kaavan III mukaisella yhdisteellä v 29 62079 Y-CH2 --)- -)- CH2OCH3 III jossa Y on nukleofiilisesti poistettavissa oleva ryhmä, erityisesti kloori, bromi tai jodi, sekä aryylisulfonyylioksi-, aralkyylisulfonyyli-oksi-, alkyylisulfonyylioksiryhmä tai trialkyyliammoniumryhmä; tai b) pelkistetään kaavan IV mukainen karbonamidi tai tioamidi Z _ Il I I — N-C-f 4-CH--0CH- r5o 13 5 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on vetyatomi, metyyliryhmä tai asyyliryhmä, ja Z on happi- tai rikkiatomi; tai c) pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste ✓ Z-R6 (+) _/ A*'» · 4* R^O 30 62079 14 6 jossa R - R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on alkyyli- ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, parhaiten metyyliryhmä, ja A^ on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni; tai d) kaavan VI mukainen kvartäärinen ammoniumyhdiste R7 < + > (+) — N-CH2----|-CH2-OCH3 / A(-} 4 * RO jossa R1 - R4 ja A^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R7 on Hofmann-eliminoinnin avulla poistettavissa oleva ryhmä, esimerkiksi β-fenyylietyyli, naftyylietyyli tai 1,2-difenyylietyyli, saatetaan reagoimaan vahvojen alkalien kanssa; tai e) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa 4 R tarkoittaa metyyli- tai asetyyliryhmää, metyloidaan kaavan VII mukainen yhdiste ch2-1 ___ch2oh -N ^ ' φζ r4o ' 1 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 3i 620 /9 f) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 4 joissa R tarkoittaa vetyatomia, lohkaistaan esteri yleiskaavan VIII mukaisesta yhdisteestä / CH2-[f |—°ν0(:Η3 —N ,__/ VIII : r8-o 13 8 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta johdettu asyyliryhmä; tai g) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 4 joissa R tarkoittaa asetyyliryhmää, asetyloidaan kaavan I mukainen 4 yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia; tai h) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa metyyliryhmää, metyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, 4 jossa R tarkoittaa vetyatomia; ja mahdollisesti yleiskaavan I muxaiset yhdisteet muunnetaan fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloik-seen. r 62079 32 Förfar^nde för framställning av pä centralnervsystemet verkande, optiskt aktiva eller racemiska, N-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssaltet, vilka förenina? har den allmänna formeln I /Ηι—ΟΗ2*^ΟΟΗ2 -N ✓~vX, \_/ \ V r4o där r1 är en metyl-, etyl- eller n-propylgrupp och R2 är en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, R2 är en väteatom eller en metylgrupp och är en väteatom, en metyl- eller acetylgrupp, kännetecknat därav, att a) norbenzomorfan enligt den allmänna formeln li — n_h rw( (II) ^ v
2. \^2 R^O R där Rl _ r4 har ovan angiven betydelse, alkyleras med föreningen enligt formeln III 33 62079 y-ch2 _JT~1-ch2och3 IXI i vilken Y är en nukleofiliskt avspjälkbar grupp, i synnerhet klor, brom eller jod, samt en arylsulfonyloxi-, aralkylsulfonyloxi-, alkylsulfonyloxigrupp eller en trialkylaxnmoniumgrupp; eller b) karbonamid eller tioamid enligt formeln IV Z 11 π-ΙΊ _N-C _1 I_ CH2-OCH3 . IV 5 R°0 13 5 i vilken R - R har ovan angiven betydelse/ och R är en väteatom, en metylgrupp eller en acylgrupp, och Z är en syre- eller en svavei- atom, reduceras; eller c) föreningen enligt formeln V Z-R6 ( + ) ( + k C------CHo-0CHo - k /1 2 3 (-) . A V , ... ' RO - >i L· _j 34 6 2 0 7 9 14 6 i vilken R - R och Z har ovan angiven betydelse, och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, heist en metylgrupp, och a(") är en anjon av icke-organisk eller organisk syra, reduceras; eller d) kvaternärisk ammoniumförening enligt formeln VI R7 ( + ) (+) N-CH2-f---CH~-OCH 0 yR32
3. 3 A<-, Cw r4o i vilken R1 - R4 och ^ har ovan angiven betydelse, och R7 är en genom Hofmann-eliminering avspjälkbar grupp, till exempel β-fenyletyl, naftyletyl eller 1,2-difenyletyl, bringas att reagera med starka alkaler; eller e) för framställning av sädana föreningar enligt formeln I, i vilka 4 R betyder en metyl- eller acetylgrupp, metyleras föreningen enligt formeln VII y CH2-j- ---CH2OH — N (5¾
4. 4. R RO '-'14 *r i vilken R - R har ovan angiven betydelse; eller