FI62079B - Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI62079B FI62079B FI3141/74A FI314174A FI62079B FI 62079 B FI62079 B FI 62079B FI 3141/74 A FI3141/74 A FI 3141/74A FI 314174 A FI314174 A FI 314174A FI 62079 B FI62079 B FI 62079B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- -1 METHOXYMETHYLFURYLMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 68
- 238000000605 extraction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 claims description 7
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SGCRYWIPJCJOGF-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)furan-2-carbonyl chloride Chemical class COCC=1C=COC=1C(Cl)=O SGCRYWIPJCJOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- XUCHPONFCMIULD-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)furan-3-carbonyl chloride Chemical compound COCC=1OC=CC=1C(Cl)=O XUCHPONFCMIULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XPZAGMPKJYYADL-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-(methoxymethyl)furan Chemical compound COCC=1OC=CC=1CCl XPZAGMPKJYYADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005985 Hofmann elimination reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LSMRKPLDOFLBCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylfuran-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1OC=CC=1C LSMRKPLDOFLBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M trimethylphenylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UVROAJFELBNMRA-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-phenylethyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)CC1=CC=CC=C1 UVROAJFELBNMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KXNQAJBLJWAFLL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-(methoxymethyl)furan Chemical compound COCC=1C=COC=1CCl KXNQAJBLJWAFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHCEXFTUOBULE-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)furan-3-carboxylic acid Chemical compound COCC=1OC=CC=1C(O)=O WIHCEXFTUOBULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- UALKWGDUYFOSNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)furan-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1CBr UALKWGDUYFOSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHUEYINVDLUSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1C DOHUEYINVDLUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
|V£fr~*l M {11)KUULUTUSjULKAISU ,9n?g wTa l J '' UTLÄGGNINCSSKRIFT OZU/y 44¾ Pa tentti sySrnetty 10 11 1932
Patent seddclat (51) MJtW3 G °7 D *05/06 SUOMI —FINLAND (21) Puenulhikvmui — P««ntmm6knin| 31^+1/7^ (22) Htktmltpllvi — An«6knlnx*d»* 25.10.74 ' * (23) Alkupilvt — Glklgh«udt| 25.10.7l (41) Tullut julkiMkil— Bllvlt offantlig 28 Qi* 75
Patentti- ja rekisterihallitus (44) N«ht*v»k»lpanon ja kuuLJulkalaun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Anattkan utlagd och uti.tkriftan pubiicarad 07 82 (32)(33)(31) pyydetty atuolkau*—Bajtrd priori** 27.10.73
Salts an Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 235^002.5 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim/Rhein, Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein,
Gerhard Walther, Bingen/Rhein, Klaus Stockhaus, Bingen/Rhein,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Leitzinger Oy (5^) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien N-(metoksimetyylifuryyli-metyyli )-6,7-bentsomorfäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pä centralnervsys-temet verkande N-(metoximetylfurylmetyl)--6,7-benzomorfaner och deras syraaddtionssalter.
Keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien optisesti aktiivisten tai raseemisten N-(metoksimetyylifuryylimetvvli)- 6,7-bentsomorfäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleiskaava 1
/CH -f- -}- CH„-OCH
/ ^0 > 2 3 & jossa Rl on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhmä ja R2 on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä 2 62079 r3 on vetyatomi tai metyyli ryhmä ja R4 on vetyatomi, metyyli- tai asetyyliryhmä.
Keksinnön mukaan valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät stereoisomeerisissä muodoissa. Keksinnöllä voidaan valmistaa sekä rasemaatteja että optisesti aktiivisia antipodeja, edullisimmin kaavan I mukaista (-)-muotoa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat menetel-mävaihtoehdot: a) Alkyloidaan yleiskaavan II mukainen norbentsomorfaani
— N-H
/-λ l A (II) ^ ^ S/ 'R2 R40 jossa r!-R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan lii mukaisella yhdisteellä
Y-CH, -F M- CH~0CH
2 2 3 {III) jossa Y on nukleofiilisesti poistettavissa oleva ryhmä, parhaiten halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, sekä aryyli-sulfonyylioksi-, aralkyylisulfonyylioksi-, alkyylisulfonyylioksi-ryhmä tai trialkyyliammoniumryhmä.
Kaavan III mukaista alkylointlainetta käytetään laskettu määrä tai ylimäärä ja toimitaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, 62079 3 kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, disykloheksyylietyyliamiinin, natrium- tai kaliumkarbonaatin, kalsiumoksidin tai parhaiten nat-riumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa inertissä liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, metyleeniklori-dissa, bentseenissä, asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa. Voidaan toimia myös liuotinseoksissa. Parhaita ovat tetrahydrofuraanin ja dimetyyliformamidin seokset. Reaktiolämpötila voidaan muuttaa laajoissa rajoissa. Parhaita ovat lämpötilat, jotka ovat 0°C:n ja käytetyn liuottimen tai liuotinai-neseoksen kiehumispisteen välillä.
b) Pelkistetään kaavan IV mukainen karboniamidi tai tioamidi
Z
— N-C-L -U- CH -OCH^ A V °
RbO
jossa r!-r3 tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on vetyatomi, metvy-liryhmä tai asyyliryhmä, ja z on happi- tai rikkiatomi.
Karboniamidin (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa happiatomia) pelkistäminen voidaan suorittaa eri menetelmillä. Erityisen sopiva on pelkistäminen pelkistysvoimaltaan suurilla kompleksisilla hydrideillä, erityisesti litiumalumiinihydridillä. Fydridiä käytetään laskettu määrä tai ylimäärä, parhaiten kaksinkertaiseen määrään asti lasketusta määrästä. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti inertissä liuottimessa, parhaiten dietyylieetterissä, di-isopropyylieetterissä ja erityisesti tetrahydrofuraanissa. Reaktio-lämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa; edullisesti se on 0°C:in ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Pelkistettäessä kaavan IV mukaisia O-asyylijohdannaisia, joissa Z
4 62079 tarkoittaa happiatomia, kompleksisilla metallihydrideillä, esimerkiksi pelkistettäessä litiumalumiinihydridillä, lohkeaa karbonyyli-ryhmän pelkistymisen kanssa samanaikaisesti myös O-asyyliryhmä re-duktiivisesti, jolloin saadaan tässä tapauksessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 tarkoittaa vetyatomia.
Tioamidin (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Z on rikkiatomi) pelkistäminen tapahtuu helpommin kuin karboniamidin. Se voi tapahtua kompleksisilla hydrideillä tai kehittyvällä vedyllä (esimerkiksi Zn/suolahappo, Zn/etikkahappo tai aluminiumamalgaama/vesi); rikki on mahdollista poistaa myös Raney-nikkelillä tai pelkistäminen voidaan suorittaa sähkökemiallisesti. Käytettäessä pelkistimiä, joiden pelkistysvoima on suuri, voidaan O-asyyli-ryhmät lohkaista reduktii-visesti. Tässä tapauksessa tuloksena on kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on vetyatomi.
c) Pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste Z-R6 ( + ) r—C jh ch2-°ch3 am _f~(y R3 (v)
k O
_ jossa r!-r4 ja z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, parhaiten metyyliryhmä, ja A(-) epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni.
Pelkistäminen voi tapahtua eri menetelmillä. Esimerkiksi voidaan käyttää kaikkia tiokarboniamidin pelkistykseen annettuja toimenpiteitä? rajoituksena on kuitenkin kaavan V mukaisten yhdisteiden ha- t,' 62079 5 joavuus ja niiden taipumus sivureaktioihin (esimerkiksi hydrolyysiin, aminolyysiin). On osoittautunut, että on edullista saattaa kaavan v mukaiset yhdisteet reagoimaan edelleen niitä eristämättä. Edullista on käyttää kompleksisia metallihydridejä, joilla on pienehkö pelkis-tysvoima, esimerkiksi natriumboorihydridiä. Edelleen on mahdollista saada pelkistäminen aikaan kehittyvällä vedyllä tai vedyllä hvdraus-katalyytin, esimerkiksi Raney-nikkelin, läsnäollessa. O-asyyli-ryhmät voivat lohjeta pelkistyksen kuluessa reaktio-olosuhteista riippuen.
d) Kaavan VI mukainen kvaternäärinen ammoniumyhdiste hajotetaan Hofmann'in mukaan R7 (+) I<+) i—n |—N-CH2-(f- -H- CH3-OCH3 (VI) ° p-v r4o jossa r!-r4 ja A(-) tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on Hofmann-eliminoinnin avulla poistettavissa oleva ryhmä, esimerkiksi (i-f enyylietyyli , naftyylietyyli tai 1,2-dif enyylietyyli .
Reaktio tapahtuu antamalla emästen vaikuttaa kvartäärisuoloihin ja se voidaan suorittaa mitä erilaisimpina muunnoksina. Hofmann-eliminoinnin olosuhteissa voivat O-asetyyli-ryhmittymät lohjeta, jolloin saadaan vastaavia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on vetyatomi.
e) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on metyyli- tai ase-tyyli ryhmä, valmistaminen voi tapahtua metyloimalla kaavan VII mukaiset yhdisteet 6 62079
/ CH2" -Γ5- CH2OH
Γ N 0 (VII) qY* r4o jossa R^-r4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Metylointi voidaan suorittaa eri menetelmillä. Metyloitiaineena voidaan käyttää dimetyylisulfaattia, metyylijodidia, diatsometaania tai fenyylitrimetyyliammoniumhalogenidia. Yleiskaavan VIi mukaisen alkoholin asemesta käytetään edullisesti vastaavaa alkoholaattia, jota ei kuitenkaan tarvitse eristää vaan joka tarkoituksenmukaisesti metyloidaan muodostumisensa jälkeen. Alkoholaatin valmistamiseksi sopii erityisen hyvin natriumhydridi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa tai dioksaanissa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, parhaita ovat lämpötilat välillä 0 - 100°C.
Jos lähdetään kaavan VII mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on vety-atomi (vapaa fenolinen hydroksiryhmä), niin N-substituentissa olevan alkoholisen hydroksiryhmän metyloitumisen lisäksi tapahtuu myös feno-lisen hydroksiryhmän metyloitumista.
f) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 tarkoittaa vetyatomia, saadaan lohkaisemalla esteri yleiskaavan VIII mukaisista yhdisteistä 7 62079 yCH2---ή-CH2-OCH3
/ N
J--\/R3
^ _y ' R2 VIII
R8 -0 Rl
1 3 S
jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta johdettu asyyliryhmä. Käytännön kannalta merkityksellisiä ovat ennen kaikkea alemmat alifaattiset tai yksinkertaiset aromaattiset ja heterosykliset asyyliryhmät, erityisesti asetyyli, propionyyli, bentsoyyli, 2-metoksimetyyli-3-furoyyii ja 3-metoksimetyyli-2-furoyyli.
Lohkaiseminen voidaan suorittaa eri menetelmin. Yksinkertaisinta on suorittaa hapan tai alkalinen hydrolyysi, parhaiten vesipitoisessa, alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa liuoksessa. Reaktio-lämpötilaa voidaan muuttaa laajoissa rajoissa, yksinkertaisimmin toimitaan lämpötilassa 20 - 100°C.
O-asyyli-ryhmittymät voidaan lohkaista myös reduktiivisesti. Käyttökelpoisista menetelmistä sopii erityisesti pelkistäminen kompleksisilla hydrideillä, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä. Tällöin toimitaan analogisesti karboksyylihappoamidin pelkistämisen kanssa. Edullisesti pelkistetään samanaikaisesti amidi- ja fenoliesteriryhmittymä.
4 g) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on asetyyliryhmä, voidaan valmistaa asetyloimalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyatomia.
Asetylointi tapahtuu saattamalla reagoimaan aktivoitujen etikkahappo-johdannaisten, esimerkiksi asetyylihalogenidien , parhaiten asetyyli-kloridin, tai asetanhydridin kanssa. Voidaan toimia inertissä liuot-timessa tai voidaan käyttää myös (erityisesti käytettäessä etikka-happoannycridiä) ylimääräistä reagenssia liuottimena. Pyridiini on sopiva liuotin tai lisä muihin liuottimiin. Reaktiolämpötiloiksi sopii alue 20 - 150°C, parhaiten 50 - 90°C.
8 62079 h) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 tarkoittaa metyyliryhmää saadaan metyloimalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 tarkoittaa vetyatomia.
Metylointi voidaan suorittaa eri menetelmin, jolloin metylointiaine ja reaktio-olosuhteet valitaan edullisesti siten, että ei tapahdu mitään kvaternisoitumista typessä. Reaktio diatsometaanin tai fenyy-litrimetyyliammoniumhydroksidin kanssa on erityisen sopiva. Näiden lisäksi voidaan käyttää myös dimetyylisulfaattia tai metyylijodidia. Toimitaan sopivassa inertissä liuottimessa, diatsometaania käytettäessä parhaiten tetrahydrofuraani/dietyylieetterissä ja huoneen lämpötilassa, fenyylitrimetyyliammoniumhydroksidia käytettäessä parhaiten dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa.
Saadut reaktiotuotteet eristetään reaktiopanoksia käsittelemällä tunnetuilla menetelmillä. Raakatuotteet voidaan puhdistaa esimerkiksi pylväskromatograafisesti. Useimmissa tapauksissa on mahdollista kiteyttää reaktiotuote suoraan ja puhdistaa uudelleenkite-yttämällä.
Alkylointiin tarvittavat yleiskaavan III mukaiset alkylointiaineet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavia teitä: Lähtemällä kaavan IX mukaisesta 2-metyyli-3-etoksikarbonyylifuraanista (Organic Synthesis, Collective Volume IV, 649), saadaan kaavan lii mukaista 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyylifuraania monivaiheisessa synteesissä seuraavan reaktiokaavan mukaisesti.
_/COOC2H5 J COOC2H5
-ϋ25_» OI
CH3 \:η2-βγ dx) (x) ο 6 2 C 7 >
COOC H COOH
,_/ / Γ s 1. NaOH —--
NaOCH, I 1 -I
-—» V A 2- HC1 k CH2-OCH3 0 CH.-OCH,
XI XII
^,CH20H jCH2'C1
LiAlH^ Γ I S0C1? -, C / * ^ Λ ch2-och3 0 CH2_OCH3
XIII III
Yhdiste_Saanto_Sp._kp._ X 80 % 94-96°/0,3 miriHg XI 85 % 106-109°/14 mmHg XII 90 % 80-83° XIII 75 % 122-124°/14 mmHg III 59 % 96-103°/14 mmHg NBS: N-bromisukkiini-imidi
Kaavan XIV mukaisesta 2-etoksikarbonyyli-3-metyylifuraanista _/CH3 1 1 COOC2H5
XIV
lähtien, jonka valmistus on kuvattu julkaisussa J. Amer. Chem. Soc.
82 , 1433 (1950), voidaan valmistaa vastaava 2-kloorimetyyli- 3-metoksimetyylifuraani.
^Vastaavissa kloorimetyyliyhdisteissä voi tapahtua Finkelstein—reaktion mukainen muuntuminen vastaaviksi bromimetyyliyhdisteiksi. Saattamalla halogeenimetyyliyhdisteet reagoimaan sulfonihappojen suolojen ίο 620 7 9 kanssa voidaan valmistaa vastaavia sulfonihappoestereitS. Vastaavia kvaternäärisiä ämmäniumsuoloja voidaan edelleen saada saattamalla halogeenimetyyliyhdiateet reagoimaan tertiääriSten amiinien kanssa.
Yleiskaavan IV mukaisia karbonamideja saadaan saattamalla kaavan III mukaiset noryhdisteet reagoimaan metoksimetyyli-furaanikarboksyyli-happokloridien kanssa. Aikaisemmin tuntematon 3-metoksimetyyli-2-furaanikarboksyylihappokloridi voidaan valmistaa kaavan XIV mukaisesta 2-etoksikarbonyyli-3-metyylifuraanista seuraavan kaavion mukaisesti; CH3 CH2-Br I-\ NBS ( NaOCH, ΓΛ o —^
0 rnnr h 0 X
^υυυ2π5 C00CoHc
i O
XIV XV
CH2-OCH3 ch2och3 ri ΪΑ COOC2H5
XVI XVII
CH0-OCH~ ri,· L.A,
Cl
XVIII
Yhdiste_Saanto_S£_._kp._ XV 6 5%.............. 70-77°/0,3 mmHg XVI 88 % 117-120°/16 mmHg XVII 86 % 147-148 XVIII 89 % 111-112°/16 mmHg NBS = N-bromisukkiini-imidi
Saman synteesitien kautta voidaan saada isomeerinen 2-metoksi-metvyli- 3-furaanikarboksyylihappokloridi saattamalla kaavan XII mukainen 2- 11 62079 metoksimetyyli-3-furaanikarboksyylihappo reagoimaan tionyylikloridin kanssa, saanto 77 %, kiehumispiste 105 - 106°C/14 mmHg.
Vastaavat tiokarboniamidit voidaan valmistaa vastaavista kaavan IV mukaisista karboniamideista saattamalla reagoimaan nämä fosforipen-tasulfidin kanssa.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan saattamalla kaavan IV mukaiset yhdisteet reagoimaan alkylointlaineiden kanssa.
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu saattamalla kaavan II mukaiset noryhdisteet reagoimaan (3-fenyyli-etyyli-kloridin, naftyylietyylikloridin tai 1,2-difenyylietyylikloridin kanssa ja sen jälkeen kvaternisoimalla tertiäärinen amiini kaavan III mukaisilla yhdisteillä.
Menetelmävaihtoehdossa e) tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukaiset noryhdisteet saatetaan reagoimaan kaavojen X ja XV mukaisten etoksikarbonyylihalogeenimetyylifuraanien kanssa N-(etoksikarbonyyli-furyylimetyyli)-bentsomorfääniksi, ja muunnetaan vastaaviksi hydroksimetyylifuryylijohdannaisiksi pelkistämällä litiumalumi inihydridillä.
Kaavan VIII mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla O-asyyli-norbentsomorfaani reagoimaan kaavan III mukaisten alkyloin-tiaineiden kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat emäksiä ja ne voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, typpihappo, tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propioni-happo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, palorypälehappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, p-aminobentsoe-happo, ftaalihappo, kanelihappo, askorbiinihappo, R-klooriteofylliini, metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.
12 62075
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on terapeuttisesti hyödyllinen vaikutus keskushermostojärjestelmään. Yhdisteillä on vahva analgeettinen vaikutus, joka on todettu farmakologisissa kokeissa, joista esimerkkinä Haffner-koe, "Hot-plate'‘-koe, Writhing-koe hiirillä. Yhdisteiden tehokkuus on yhtä hyvä kuin morfiinin tai jopa parempi, mutta ne eroavat morfiinista kuitenkin siinä, että niillä ei ole tyypillistä morfiinin vaikutuskuvaa (Straubin morfiinihäntä-ilmiö, kehäjuoksu hiirillä). Näiden morfiinin sivuvaikutusten puuttumisesta voidaan päätellä, että niiltä puuttuvat myös muut morfiinin epäsuotuisat ominaisuudet, esimerkiksi ihmisillä himoa aiheuttava vaikutus. Straubin häntä-ilmiötä hiirillä ja himoa aiheuttavaa vaikutusta on kuvattu kirjallisuudessa, esimerkiksi I. Schemano ja H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents;
Toxicol. Appi. Pharmacol. 6, 334-339 (1964).
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet sekä tekniikan tason yhdisteet on verrattu niiden analgeettisen vaikutuksen suhteen. Vertailu-kokeissa on käytetty kahta standardimenetelmää, nimittäin "Hot-plate"-koe (J. Pharmacol, exp. Therap. 8_0, 300 (1944) ja Writhing-koe (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118,763 (1965)).
Koe-eläiminä käytettiin 16 - 20 g painavia hiiriä, jolloin jokaista annosta kokeiltiin kymmeneen hiireen. Koeyhdiste annettiin ihonalaisena ruiskeena ja vesiliuoksen muodossa erisuuruisina annoksina.
"Hot-plate"-kokeessa selvitettiin keskimääräinen tehoannos, joka pidensi kipurefleksin reaktioaikaa 100 %:lla. "Writhing"-kokeessa selvitettiin se annos, joka vähensi konvulsioita 50 %. Kokeissa saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.
u 62079
Taulukko
Yhdiste "Hot-plate" "Writhing" _ED100» mS'/k&_EE^0> mg/k g 9a-metyyli-2'-hydroksi-2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli )-5*-etyyli-6 ,7-bent- somorfaani U,0 1,0 (US patenttijulkaisu 3 823,150) 9a-metyyli-2’-hydroksi-2-(2-metoksime-tyyli-furyyli-3-metyyli)-5-etyyli-6,7- bentsomorfaani 1,1* o,l*7 9a-etyyli-2'-hydroksi-2-(3~metyyli-furfuryyli-5-metyyli-6,7-bentsomor- faani 9,2 0,5 (US patenttijulkaisu 3 823 150) 9α-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksime-tyyli-furfuryyli)-5-metyyli-6,7~bent- soraorfaani 1,1 0,l6
Edellä esitetyistä koetuloksista voidaan sanoa, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on analgeettinen vaikutus, joka on huomattavasti tehokkaampi kuin tekniikan tason mukaisilla yhdisteillä.
Esimerkki 1 menetelmävaihtoehto a) 5 ,9-a~dimetyyli-2-( 2-metoksimetyyli-furyy.li-3-metyyli )-2 '-hydroksi-6 ,7- 'o e n t s omor f aan i -me t aan i s ui f on aat t i__ 1,03 g (7,5 millimoolia) 5,9~a-öimetyyli-2'-hydroksi-6 ,7-bentsomorfaar:i , 1 g nat-riumvetykarbonaattia ja 1,31 g (8,25 millimoolia) 3-kioorimetyyli-2-metoksimetyy-li-furaania keitetään 1 tuntia sekoittaen ja refluksoiden liuoksessa, jossa on j.0 ml absoluuttista dimetyyliformamidia ja 15 ml absoluuttista tetrahyurofuraanie. Uer. jälkeen haihdutetaan tyhjiössä pyöröhaihduttimessa ja jäännös ravis- “ 62079 teilaan 35 ml:n kanssa kloroformia ja 35 ml:n kanssa vettä. Kloro-formifaasin erottamisen jälkeen vesiliuos uutetaan vielä kaksi kertaa 15 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 30 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös muodostuu reaktiotuotteen raa'asta emäksestä, joka muunnetaan metaanisulfonihapolla vastaavaksi metaanisulfonaatik-si. Tätä varten emäsjäännös liuotetaan noin 10 ml:11a metanolia ja tehdään happameksi 0,72 g:11a (75 millimoolia) metaanisulfonihappoa. Liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes liuos alkaa juuri ja juuri samentua, jolloin otsikkoyhdiste kiteytyy. Kiteytymisen saattamiseksi loppuun annetaan seistä yön yli jääkaapissa. Sen jälkeen erotetaan imulla ja pestään ensiksi noin 5 ml :11a metanoli/eet-teriä 1:2 ja sen jälkeen 10 ml:11a eetteriä. Kiteet kuivataan ensiksi ilmassa, sen jälkeen 80°C:ssa. Saanto 2 ,9 g = 88,5 % teoreettisesta; sulamispiste: 220 - 225°C. Metanoli/efetteristä uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen sulamispiste on 22¼ - 225°C.
Esimerkki 2 menetelmävaihtoehto a) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-2'-metoksi- 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi__ 2,68 g (0,01 moolia) 5,9ördimetyyli-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, 1,75 g (0,011 moolia) 3-kloorimetyyli-2-metoksi-metyyii" furaania ja 2,1 g natriumvetykarbonaattia saatetaan reagoimaan keittämällä tuntia refluksoiden ja sekoittaen liuoksessa, jossa on 15 ml dimetyyliformarnidia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseos jatko-käsitellään esimerkin 1 mukaisesti ja reaktiotuote kiteytetään hydro-kloridina. Tätä varten kloroformi-uutteen haihdutus jäännös liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia (noin 10 - 15 ml), tehdään happameksi 4 ml:lla 2,5 n etanolipitoista suolahappoa ja lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes liuos alkaa juuri ja juuri samentua.
Heti alkava hydrokloridin kiteytyminen saatetaan loppuun seisotxa-malla yön yli jääkaapissa. Sen jälkeen erotetaan imulla, pestään ensin etanoli/eetterillä 1:2 ja lopuksi eetterillä. Kuivataan ilmassa ja sen jälkeen kuivauskaapissa 80°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdis-tettä 2,5 g = 66 % teoreettisesta saannolla, sulamispiste 140 - 142°C. Etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste nousee . 14.2 - 144°C:een.
is 62079
Esimerkki 3 menetelmävaihtoehto a) 5,9-a-dietyyli-2,-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)- 6.7- bentsomorfaani-metaanisulfonaatti____________ Lähteämällä 1,83 g:sta (7,5 millimoolia) 5,9a-dietyyli-2'-hydroksi- 6.7- bentsomorfaania saadaaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla mainittu yhdiste reagoimaan 1,32 g kanssa 2-metoksimetyyli-3-kloori-metyyli-furaania otsikkoyhdistettä 2,8 g saannolla = 80 % teoreettisesta; sulamispiste 172 - 174°C, 90-prosenttisesta metanoli/eette-ristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 173 - 175°C.
Esimerkki H menetelmävaihtoehto a) 2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti_
Saattamalla esimerkin 1 mukaisesti 1,52 g 2’-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,32 g 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaania reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti saadaan otsikkoyhdistettä 1,8 g saannolla = 57 % teoreettisesta; sulamispiste 160 - 163°C, ei muutu etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 5 menetelmävaihtoehto a) 2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-S-n-propyyli- 6.7- bentsomorfaani-metaanisulfonaatti_ 1,73 g (7,5 millimoolia) 2'-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,32 g 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaania saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä 2,8 g = 82,5 % saannolla teoreettisesta; sulamispiste 187 - 190°C. Etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 189-191°C.
Esimerkki 6 menetelmävaihtoehto b) 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-2’-hydroksi-6,7-bentso-morfaani_________________ a) 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-2-furoyyli)-2'-hydroksΐτ6,7-bentsomorfaani 16
6207S
2,17 g (0,01 moolia) 5,9a-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaania liuotetaan lämmittäen 70 ml:aan metanolia. Liuoksen jäähtyminen jälkeen lisätään siihen voimakkaasti sekoittaen 2 ,5 g kaliumkarbonaattia H ml:ssa vettä. Näin saatuun lähtöyhdisteen ja karbonaatin suspensioon lisätään voimakkaasti sekoittaen 20 - 25°C:ssa noin 30 minuutin kuluessa 1,92 g (0,011 moolia) 3-metoksimetyyli-2-furoyyli-kloridia 5 osassa. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen yksi tunti ja metanoli poistetaan haihduttamalla tyhjiössä. Haihdutus jäännös uutetaan 50 ml:lla kloroformia ja 50 ml:lla vettä. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan vielä kaksi kertaa 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään peräkkäin 20 ml:11a 2 n suolahappoa ja kaksi kertaa 20 ml:11a vettä. Kloroformiliuos kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu jäännös muodostuu 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-2-furoyyli)-2'-hydroksi-6,7-bentsomor-faanista, joka käytetään eristämättä kiteisessä muodossa seuraavassa pelkistyksessä.
b) 5,9a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani.
Edeltävän reaktiovaiheen haihdutusjäännös liuotetaan HO ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan tunnin kuluessa jäähauteella jäähdytettyyn ja voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Edelleen sekoittaen annetaan reak-tioseoteen lämmetä huoneen lämpötilaan ja keitetään lopuksi vielä kaksi tuntia refluksoiden. Sen jälkeen jäähdytetään jäähauteella ja lisätään sekoittaen ja tipottain 1,5 ml vettä ja sen jälkeen 75 ml kyllästettyä ammoniumtartraattiliuosta. Ravistellaan voimakkaasti erotussuppilossa ja annetaan faasien erottua. Ylempi tetra-hydrofuraanikerros erotetetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Vesikerros uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyillä klorofor-miuutteilla liuotetaan tetrahydrofuraanifaasin haihdutusjäännös ja pestään liuos kaksi kertaa 25 ml:11a vettä. Sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään 20 ml:sta etanolia. Kiteet annetaan seistä yön yli jääkaapissa, erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä kylmää etanolia ja kuivataan ilmassa ja sen jälkeen 80°C:ssa. Saanto 2,4 g = 70,5 % teoreettisesta; sulamispiste 160°C, 70-prosenttisesta metanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen 161°C.
Esimerkki 7 menetelmävaihtoehto b) i? 62079 (- )-5 ,9o-dimetyyli-2- ( 3-metoksimetyyli-fujcfuryyli ) - 2 ' -hydroksi-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi a) (-)-5,9-a-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli-2-furoyyli)-2 *-(3-metoksi-metyyli-2-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaani
Suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia (-)-5,9a-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaania, 22 ml absoluuttista metyleenikloridia ja 4 ml trietyyliamiinia, tiputetaan sekoittaen tunnin sisällä liuos, jossa on 3,84 g (0,022 moolia) 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia.
Sen jälkeen keitetään refluksoiden 4 tuntia. Jäähdytetään ja pestään jäiden läsnäollessa peräkkäin kaksi kertaa 20 ml:11a 2 n suolahappoa ja kolme kertaa 20 ml:11a vettä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen metyleenikloridiliuos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös on (-)-5,9d-dimetyyli-2-(3-metoksimetyyli)-2-furoyyli)-2'-(3-metoksi-metyyli-2-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaania, joka käytetään eristämättä kiteisenä seuraavassa reaktiossa.
b) (-)-5,9 a-dimetyyli-2(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-2'-hydroksi-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Edeltävän reaktiovaiheen jäännös liuotetaan 40 ml:aan tetrahydrofu-raania ja pelkistetään esimerkin 3 b) mukaisesti 1,2 g:lla litium-alumiinihydridiä. Kloroformiuutteen haihdutusjäännöksenä saatu emäs puhdistetaan tarkoituksenmukaisesti kromatograafisesti alumiinioksidilla: Tätä varten viedään raakaemäksen liuos 25 ml:ssa kloroformia kromatograafikolonnin, jossa on 40 g alumiinioksidia (aktiivisuus III, neutraali), ja kolonni eluoidaan kloroformi/metanolilla 95 ml : 5 ml. Eluaatti kerätään 20 ml jakeisiin. Ohutlevykromatograafisen tarkistuksen jälkeen yhdistetään puhdasta yhdistettä sisältävät jakeet ja haihdutetaan tyhjiössä. Puhdistetusta emätesstä muodostuva haihdu-tus.jäännös muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi ja kiteytetään sellaisenaan. Saanto 2,5 g = 66 % teoreettisesta; sulamis-piste 158 C, ei muutu etanoli/eettenstä kiteyttämisen jälkeen. Yhdis- O C λ teen ominaiskaantökyky on /a/ = -95 (c = 1, metanoli).
D
Esimerkki 8 menetelmävaihtoehto b) is 6207 3 (+.)-5 ,9a-dimetyyli-2- ( 3-metoksimetyyli-furfuryyli )-2 ' -hydroksi-6 ,7-ben tsomorf aan i-hydrokloridi 2,17 g (0,01 moolia) (+)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaa-nia ja 3,84 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia saatetaan esimerkin 7 mukaisesti ja sen jälkeen reaktiotuote pelkistetään 1,2 g:lla litiumalumiinihydridiä, jolloin otsikkoyhdistettä saadaan 2,1 g = 55.5 % saannolla teoreettisesta; sulamispiste 158°C, ei muutu eta-noli/eetteristä kiteyitämisen jälkeen. Yhdisteen ominaiskääntökyky °n = + = metanoli).
Esimerkki 9 menetelmävaihtoehto b) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)-2'-hydroksi- 6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 6 ,5 g (0,03 moolia) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 5,75 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 2,3 g :11a litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs. Tämä puhdistetaan tarkoituksenmukaisesti kromatograa-fisesti piihappogeelillä. Tätä varten emäs liuotetaan 75 ml:aan kloroformia ja lisätään liuos kolonniin, jossa on 450 g piihappo-geeliä. Juoksuttimena käyteätän kloroformi/metanoli/väkevää ammoniakkia 90 : 10 : 0,5 ml. Eluoidaan mainitulla juoksuttimella ja kootaan eluaatit 50 ml jakeisiin. Ohutlevykromatograafisen tarkistuksen jälkeen yhdistetään puhdasta yhdistettä sisältävät jakeet ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös muodostuu puhdistetusta emäksestä, joka muunnetaan esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaatiksi ja kiteytetään sellaisenaan. Saanto 10,0 g = 83,5 % teoreettisesta, sulamispiste 224-225°C, ei muutu etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 10_ menetelmävaihtoehto b) (-)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyy-li)-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 6.5 g (0,03 moolia) (-)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaa-nia ja 5,75 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan 19 62079 esimerkin 6 mukaisesti ja sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 2,3 g:11a litiumalumiinihydridiä otsikkoyhdistettä vastaavaksi emäkseksi.
Tämä puhdistetaan esimerkin 6 mukaisesti pylväskromatograafisesti piihappogeelillä ja kiteytetään esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridina.
Saanto 7,1 g = 63,2 % teoreettisesta, sulamispiste 218-220°C, etanoli/ eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 220-221°C. Yhdisteen omi- naiskääntökyky on /a/^ =-72,2° (c = 1, metanoli).
D
Esimerkki 11 menetelmävaihtoehto b) (+)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli )-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 2,17 g (0,01 moolia) (+)-5,9a-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaa-nia ja 1,92 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja reaktiotuote pelkistetään sen jälkeen 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä otsikkoyhdistettä vastaavaksi emäkseksi. Se muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi ja kiteytetään sellaisenaan. Saanto 2,4 g = 63,8 % teoreettisesta; sulamispiste 220-221° ei muutu etanoli/eeteristä kiteyttämisen jälkeen. Yhdis- Λ r _ teen ominaiskääntökyky on /ot/^ + 72 (c = 1, metanoli).
Esimerkki 12 menetelmävaihtoehto b) 9 a-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 2,31 g (0,01 moolia) 9a-etyyli-21-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomor-faania ja 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja reaktiotuote pelkistetään sen jälkeen 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä otsikkoyhdistettä vastaavaksi emäkseksi, joka kiteytetään seoksesta, jossa on 50 ml mefenolia ja 25 ml vettä (3,0 g, sulamispiste 171°). Tämä muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 3,2 g = 81,5 % teoreettisesta, sulamispiste 224°, ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 50 ml etanolia, 5 ml vettä ja 300 ml eetteriä.
Esimerkki 13 menetelmävaihtoehto b) 5-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-9a-metyyli-6,7-bentsomorfaani 20 62079 2,31 g (0,01 moolia) 5-etyyli-2 '-hydroksi-9a-metyyli-6,7-bent somor f ääniä saatetaan reagoimaan 1,92 g kanssa 3-metoksimetyyli-2-furoyyliklo-ridia ja sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 0,76 g:11a litiumalu-miinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Se kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Saanto 3,2 g = 90 % teoreettisesta; sulamispiste 128-129°, ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 30 ml metanolia ja 15 ml vettä.
Esimerkki 1U menetelmävaihtoehto b) 2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-5-metyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridi_____ 2,03 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti ja pelkistetään reaktiotuote litiumalumiinihyd-ridillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs, joka muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 2,0 g = 55 % teoreettisesta; sulamispiste 185-186°, kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 20 ml etanolia ja 30 ml eetteriä, 186 - 187°C.
Esimerkki 15 menetelmävaihtoehto b) 5-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-6,7-bentsomorfääni -hydrokloridi
Yllä mainitun yhdisteen emäs saati in esimerkin 6 mukaisesti saattamalla 2,17 g (0,01 moolia) 5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania reagoimaan 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyylikloridin kanssa ja pelkistämällä reaktiotuote 0,76 g litiumialuminiumhydridin kanssa, joka tuote kiteytettiin 50 ml:sta metanolista ja 25 ml:sta vettä (2,1 g; sulamispiste 170 - 171°). Tämä yhdiste muutettiin esimerkin 2 mukaisesti vastaavaksi hydrokloridiksi. Saanto 2,3 g = 60,8 % teoreettisesta; 196-198°, joka on muuttumaton uudelleenkiteytyksen jälkeen etanoli/ eetteristä.
Esimerkki 16 menetelmävaihtoehto b) 2'-hydroksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-5-n-propyyli-6,7-bentsomor-faani-oksalaatti.
21
6207S
Edellä mainitun yhdisteen emäs saatiin esimerkin 6 mukaisesti saattamalla 2,31 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaani reagoimaan 1,92 g 3-metoksimetyyli-2-furoyvli-kloridin kanssa ja pelkistämällä reaktiotuote 0,76 g litium-aluminiumhydridin kanssa. Tämä emäs puhdistettiin esimerkin 7b) mukaisesti kromatograafisesti aluminiumoksidilla ja tämän jälkeen muutettiin oksalaatiksi. Tämän lisäksi liuotettiin puhdistettu emäs pieneen määrään etanolia ja tehtiin happameksi etanolipi-toisella oksaalihappoliuoksella. Lisäämällä liuokseen eetteriä kiteytyi oksalaatti.
Saanto 1,75 g = 39,5 % teoreettisesta; sulamispiste 212°C, joka oli muuttumaton uudelleenkiteytyksen jälkeen 30 ml:sta etanolia, 2 mlssta vettä ja 40 ml:sta eetteriä.
Esimerkki 17 menetelmävaihtoehto b 9o<-etyyli-2' -hydroksi-2- (2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani-hydokloridi 2,31 g (0,01 moolia) 9oi-etyyli-2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaania ja 1,92 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti. Sen jälkeen reaktiotuote pelkistetään 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs, joka puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä. Puhdistettu emäs kiteytetään eetteri/petrolieetteristä (1,4 g; sulamispiste 151-152°C) se muutetaaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 1,5 g = 39,3 % teoreettisesta; sulamispiste 236 - 238°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.
Esimerkki 18 menetelmävaihtoehto b 62079 22 5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-9 -metyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 2,31 g (0,01 moolia) 5-etyyli-2'-hydroksi-9 -metyyli-6,7-bentso-morfaania ja 1,92 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti sen jälkeen pelkistetään reaktiotuote 0,76 g:11a litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs. Tämä puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä. Puhdistettu emäs muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi. Saanto 1,9 g = 48,5 % teoreettisesta, sulamispiste 104 - 106°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.
Esimerkki 19 menetelmävaihtoehto b 2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 1,16 g (5 millimoolia) 2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentso-morfaania ja 0,96 g 2-metoksimetyyli-3-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti. Sen jälkeen reaktiotuote pelkistetään 0,38 g:lla litiumalumiinihydridiä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vastaava emäs. Se muunnetaan esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaatiksi. Saanto 1,5 g = 66,5 % teoreettisesta; sulamispiste 202 - 204°C, ei muutu kiteytettäessä etanoli/eetteristä.
Esimerkki 20 menetelmävaihtoehto b 5,9*-dimetyyli-21 -hydroksi-2- (2-metoksimetyyli-f uryyli-3-metyyli) - 6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti a) 5,9<*-dimetyyli-2- (2-metoksimetyyli-3-f uroyyli) - 2' - ( 2-metoksime-tyyli-3-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaani
Suspensioon, joka sisältää 3,26 g (0,015 moolia) 5,9eC-dimetyyli-2' - 23 6 2 0 7 9 hydroksi-6,7-bentsomorfaania seoksessa, jossa on 33 ml absoluuttista metyleenikloridia ja 6 ml trietyyliamiinia, tiputetaan yhden tunnin kuluessa samalla sekoittaen liuos, jossa on 5,75 g 2-metoksimetyyli- 3-furoyylikloridia. Sen jälkeen keitetään 4 tuntia refluksoiden. Jäähdytetään ja pestään jäiden läsnäollessa peräkkäin kaksi kertaa 30 ml:11a 2 n suolahappoa ja kolme kertaa 30 ml:11a vettä. Natriumsul-faatilla kuivaamisen jälkeen metyleenikloridiliuos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös muodostuu 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-3-furoyyli)-2'-(2-metoksimetyyli-3-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaanista, joka saatetaan edelleen reagoimaan seuraavassa reaktiovaiheessa.
b) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-3-tiofuroyyli)-2'-(2-metoksime-tyyli-3-furoyylioksi)-6,7-bentsomorfaani
Edeltävän reaktiovaiheen haihdutusjäännös (7,7 g) liuotetaan 75 ml:aan absoluuttista pyridiiniä. Liuokseen lisätään 1,95 g fosforipentasul-fidia ja keitetään sen jälkeen kolme tuntia sekoittaen ja refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen hartsi dekantoidaan pois ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 120 ml metyleenikloridia ja 75 ml vettä. Faasit erotetaan erotussuppilossa ja vesikerros uutetaan vielä kerran 75 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestään peräkkäin 50 ml :11a vettä, 75 ml :11a 1 n suolahappoa ja kolme kertaa 60 ml :11a vettä, aina jäiden läsnäollessa. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös noin 7,5 g.
c) 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3.-metyyli)-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 2,5 g edeltävän reaktiovaiheen jäännöstä liuotetaan LO ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan tioamidin pelkistämiseksi samalla sekoittaen jäillä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisältää 0,6 g litiumalumiinihydridiä 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Käsitellän edelleen esimerkin 6b) mukaisesti ja puhdistetaan raakatuote kromatograafisesti piihappogeelillä (150 g) esimerkin 9 mukaisesti, jolloin saadaan puhdistettu emäs, joka kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaattina. Saanto 0,7 g = 33 % teoreettisesta laskettuna lisätystä noryhdisteestä kolmessa reäktiovaiheessa. Sulamispiste 212°. Metanoli/eetteristä uudelleen-kiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 22L-2250.
Esimerkki 21 menetelmävaihtoehto c) 62079 5,9a-dimetyyli-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 pmetyyli)-21-hydroksi- 6.7- bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 5 g tioamidia (esimerkki 26b)) liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista asetonia ja liuokseen lisätään 3,14 ml metyylijodidia, minkä jälkeen keitetään refluksoiden 2 tuntia. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Liuos tiputetaan sekoittaen liuokseen, joka sisältää 2 g natrium-boorihydridiä, 20 ml vettä ja 40 ml etanolia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan edelleen i tunti huoneen lämpötilassa. Lisätään 50 ml 2 n suolahappoa (aluksi varovasti tipottain) ja keitetään 15 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen etanoli tislataan pois tyhjössä ja vesiliuoksesta vapautetaan emäs väkevällä ammoniakilla. Uutetaan kolme kertaa kloroformilla, pestään yhdistetyt kloroformiuutteet vedellä, kuivataan natriumsuifaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (170 g) esimerkin '9 mukaisesti ja puhdistettu emäs kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaattina. Saanto 1,1 gi sulamispiste 219°. Metanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 224-225°.
Esimerkki 22 menetelmävaihtoehto d) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)- 6 ,7-bentsojnorfaani-metaanisulfonaatti a) 5,9a~dimetyyli-2'-hyriroksi-2-(0-fenyylietyyli)-6,7-bentsomorfaa-nin kvaternisointi 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaanilla 1,6 g (5 millimoolia) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(0-fenyylietyyli)- 6.7- bentsomorfaania ja 0,9 g 2-metoksimetyyli-3-kloorimetyyli-furaania keitetään 10 tuntia sekoittaen ja refluksoiden seoksessa, jossa on 30 ml absoluuttista asetonia ja 30 ml absoluuttista nitrometaania.
Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja kvartäärisuola saostetaan absoluuttisella eetterillä. Se erotetaan imulla, pestään absoluuttisella eetterillä ja kuivataan tyhjöeksikkaattorissa. Saanto 1,4 g.
cv b) 5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksimetyyli-furyyli- 3 -metyyli)- 6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 62079 25
Kvartäärisuolaa Ckts. edellinen reaktiovaihei 1,4 g) ja 50 ml 3 n natriumhydroksidia keitetään sekoittaen ja refluksoiden 2 tuntia. Sen jälkeen jäähdytetään, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja ammoniakkipitoiseksi väkevällä ammoniakilla. Uutetaan kolme kertaa kloroformilla, pestään yhdistetyt kloroformiuutteet vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä ja kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti metaanisulfonaattina. Otsikko-yhdistettä saadaan 0,6 g, jolloin vaiheista a) ja b) laskettuna kokonaissaanto on 25 %.
Esimerkki 23 menetelmävaihtoehto e) " 5,9a-dimetyyli-2'-metoksi-2-(3-metoksimetyyli-furfuryyli)-6,7-bentso- morfaani-hydrokloridi a) 2-(3-etoksikarbonyyli-furfuryyli)-5,9 -dimetyyli-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani 2,66 g (0,01 moolia) 5,9a-dimetyyli-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia keitetään neljä tuntia sekoittaen ja refluksoiden tatrahydrofuraani/dimetyyliformamidissa, jossa on 2,6 g (0,011 moolia) 2-bromimetyylifuraani-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, kun mukana on 2,1 g natriumvetykarbonaattia. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös uutetaan 50 ml:lla kloroformia ja 50 ml:lla vettä. Vesi-faasi erotetaan erotussuppilossa ja uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Molemmat kloroformiliuokset yhdistetään, pestään 40 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen tyhjiössä. Jäännös on 2-(3-etoksikarbonyyli-furfuryyli)-5 ,9ot-dimetyyli-2’-metoksi-6,7-bentsomorfaania, joka tarvitaan seuraavassa pelkistyksessä .
b) 5 ,9ot-dimetyyli— 2-( 3-hydroksimetyyli-furfuryyli)-2 '-metoksi-6 ,7-bentsomorfaani-hydrokloridi
Edellisen reaktiovaiheen haihdutusjäännös pelkistetään esimerkin 6b) mukaisesti käyttämällä 1,2 g litiumalumiinihydridiä. Reaktiotuote eristetään kuvatulla tavalla ja kiteytetään esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridina. Saanto 3,3 g = 87,5 % teoreettisesta molemmista reak-tiovaiheista laskettuna. Sulamispiste on 191° eikä muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.
62079 26 c) 5,9c<-dimetyyli-2' -metoksi-2- ( 3-metoksimetyyli-furfuryyl i ) - 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 1,0 g (2,6 millimoolia) edellisen reaktiovaiheen kidemassaa ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 25 ml kloroformia, 25 ml vettä ja 5 ml 2 n ammoniakkia. Kloroformifaasi erotetaan erotus-suppilossa, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 25 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muodostuu vastaavan emäksen hydrokloridistä.
Tämä liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 0,24 g 50-prosenttista natriumhydridi-suspensiota öljyssä. Sekoitetaan 10 minuuttia ja lisätään sen jälkeen 2,84 g metyylijodidia. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan ja jäännös uutetaan 25 ml:11a kloroformia ja 25 ml:11a vettä. Erotetaan erotussuppilossa ja uutetaan vesi-faasi vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti kromatograafisesti piihappogeelillä (140 g) käyttämällä juoksutti-mena kloroformi/metanoli/ammoniakkia 95:5:0,1. Puhdistettu emäs kiteytetään hydrokloridina. Saanto 0,5 g = 48,5 % teoreettisesta^ sulamispiste 163°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eette-ristä.
Esimerkki 24 menetelmävaihtoehto g * (+ ) - 2' -asetoksi-5,9«^-dimetyyli-2- ( 3-metoksimetyyli-f ur f uryyl i) -6,7-bentsomorfaani-oksalaatti 0,7 g 5,9o‘-dimetyyli-2' -hydroksi-2- ( 3-metoksimetyyli-f ur f urvyli) - 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia (esimerkki 8) ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 25 ml vettä, 5 ml 2n ammoniakkia ja 25 ml kloroformia. Kloroformikerros erotetaan erotussuppilossa, ja vesi-kerros uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt klorof ormiuutteet pestään vedelä, kuivataan natriumsulfaatilla ja
Tl
620 7 S
haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muodostuu vastaavan emäksen hydro-kloridista.
Asetylointia varten haihdutusjäännöstä ja 5 ml asetanhydridiä kuumennetaan 30 minuuttia kiehuvalla vesihauteella. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä, 20 ml vettä ja 20 g jäitä, sekoitetaan 3 minuuttia. Lisätään 50 ml eetteriä ja säädetään ammoniakki-pitoiseksi jäiden läsnäollessa ravistelemalla 2n ammoniakin kanssa. Eetterifaasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran eetteril-" lä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestään vedellä, kuivataan natrium- sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia ja liuos tehdään happameksi oksaalihapol-la. Lisätään liuokseen absoluuttista eetteriä, kunnes se alkaa juuri ja juuri samentua. Kiteytynyt oksalaatti erotetaan imulla, pestään etanoli/eetterillä 1:1 ja sen jälkeen eetterillä. Kuivataan 80°C:ssa, jolloin saadaan 0,4 g otsikkoyhdistettä. Sulamispiste 86 - 88°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.
Esimerkki 25 menetelmävaihtoehto h 5,9oi-dimetyyli-2' -metoksi-2- ( 2-metoksimetyyli-furyyli) -3-metyyli) - 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 3,4 g (0,01 moolia) 5,9c<-dimetyyli-2'-hydroksi-2- (2-metoksimetyyli-furyyli-3-metyyli)-6,7-bentsomorfaania liuotetaan absoluuttiseen tetrahydrofuraaniin. Liuokseen lisätään ylimäärä eetteripitoista diatsometaaniliuosta (80 ml, sisältää 0,015 moolia diatsometaania). Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 5 päivää. Sen jälkeen lisätään 5 ml 2 n suolahappoa ylimääräisen diatsometaanin hajottamiseksi ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 mlraan kloroformia ja liuokset pestään peräkkäin kaksi kertaa 20 ml:11a 2 n kaliumhydroksidia ja kolme kertaa 20 ml:11a vettä. Sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti hydrokloridiksi ja tämä kiteytetään kuvatulla tavalla. Saanto 2,7 g = 69 % teoreettisesta, sulamispiste 141 - 143°C, uudelleenkiteyttämisen jälkeen 143 - 144°C.
Claims (4)
- 62079 28 Patenttivaatimus Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien, optisesti aktiivisten tai raseemisten N-(metokrLmetyylifuryylimetvyli)-6,7-bentsomorfäänien ja niiden happoadditi- suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleiskaava I ^ch2- 'CH2*· OCH3 y jossa R1 on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhmä ja R2 on vety-atomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai metyyli-ryhmä ja R4 on vetyatomi, metyyli- tai asetyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan il mukainen norbentsomorfaani -N-H / \ \/\ , <H> \_/~ \ XR2 r4o r1 jossa r! - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan kaavan III mukaisella yhdisteellä v 29 62079 Y-CH2 --)- -)- CH2OCH3 III jossa Y on nukleofiilisesti poistettavissa oleva ryhmä, erityisesti kloori, bromi tai jodi, sekä aryylisulfonyylioksi-, aralkyylisulfonyyli-oksi-, alkyylisulfonyylioksiryhmä tai trialkyyliammoniumryhmä; tai b) pelkistetään kaavan IV mukainen karbonamidi tai tioamidi Z _ Il I I — N-C-f 4-CH--0CH- 0¾ ' r5o 13 5 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on vetyatomi, metyyliryhmä tai asyyliryhmä, ja Z on happi- tai rikkiatomi; tai c) pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste ✓ Z-R6 < + ) -1 jj-CH2-OCH3 / r3 A<-> 4* R^O 30 62079 14 6 jossa R - R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on alkyyli- ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, parhaiten metyyliryhmä, ja A^ on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni; tai d) kaavan VI mukainen kvartäärinen ammoniumyhdiste R7 <+> (+) — N-CH2----|-CH2-OCH3 / A(-} 4 * RO jossa R1 - R4 ja A^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R7 on Hofmann-eliminoinnin avulla poistettavissa oleva ryhmä, esimerkiksi β-fenyylietyyli, naftyylietyyli tai 1,2-difenyylietyyli, saatetaan reagoimaan vahvojen alkalien kanssa; tai e) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa 4 R tarkoittaa metyyli- tai asetyyliryhmää, metyloidaan kaavan VII mukainen yhdiste ch2-1 ___ch2oh -N ^ ' φί r4o ' 1 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 3i 620 /9 f) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 4 joissa R tarkoittaa vetyatomia, lohkaistaan esteri yleiskaavan VIII mukaisesta yhdisteestä / CH2-[f |—°ν0(:Η3 —N ,__/ VIII : r8-o 13 8 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R on epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta johdettu asyyliryhmä; tai g) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 4 joissa R tarkoittaa asetyyliryhmää, asetyloidaan kaavan I mukainen 4 yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia; tai h) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa metyyliryhmää, metyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, 4 jossa R tarkoittaa vetyatomia; ja mahdollisesti yleiskaavan I muxaiset yhdisteet muunnetaan fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloik-seen. r 62079 32 Förfar^nde för framställning av pä centralnervsystemet verkande, optiskt aktiva eller racemiska, N-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssaltet, vilka förenina? har den allmänna formeln I /C"2HTJ~ ΟΗ2*^ΟΟΗ2 -N rÖX, V=/ \v r4o där r1 är en metyl-, etyl- eller n-propylgrupp och R2 är en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, R2 är en väteatom eller en metylgrupp och är en väteatom, en metyl- eller acetylgrupp, kännetecknat därav, att a) norbenzomorfan enligt den allmänna formeln li — n_h r{y( {ii> ^ v
- \^2 R^O R där Rl _ r4 har ovan angiven betydelse, alkyleras med föreningen enligt formeln III 33 62079 y-ch2 _JT~1-ch2och3 IXI i vilken Y är en nukleofiliskt avspjälkbar grupp, i synnerhet klor, brom eller jod, samt en arylsulfonyloxi-, aralkylsulfonyloxi-, alkylsulfonyloxigrupp eller en trialkylaxnmoniumgrupp; eller b) karbonamid eller tioamid enligt formeln IV Z 11 π-ΙΊ _N-C _1 I_ CH2-OCH3 . IV 5 R°0 13 5 i vilken R - R har ovan angiven betydelse/ och R är en väteatom, en metylgrupp eller en acylgrupp, och Z är en syre- eller en svavei- atom, reduceras; eller c) föreningen enligt formeln V Z-R6 ( + ) ( + k C------CHo-0CHo - k /1 2 3 (-) . A V | ... ' RO - >i L· _j 34 6 2 0 7 9 14 6 i vilken R - R och Z har ovan angiven betydelse, och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, heist en metylgrupp, och a(") är en anjon av icke-organisk eller organisk syra, reduceras; eller d) kvaternärisk ammoniumförening enligt formeln VI R7 ( + ) (+) N-CH2-f---CH~-OCH 0 v *2
- 3 A«-, CW' r4o i vilken R1 - R4 och ^ har ovan angiven betydelse, och R7 är en genom Hofmann-eliminering avspjälkbar grupp, till exempel β-fenyletyl, naftyletyl eller 1,2-difenyletyl, bringas att reagera med starka alkaler; eller e) för framställning av sädana föreningar enligt formeln I, i vilka 4 R betyder en metyl- eller acetylgrupp, metyleras föreningen enligt formeln VII y CH2-j- ---CH2OH — N
- 4. R RO '-'14 *r i vilken R - R har ovan angiven betydelse; eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732354002 DE2354002A1 (de) | 1973-10-27 | 1973-10-27 | Neue n-(methoxymethyl-furylmethyl)6,7-benzomorphane und -morphinane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| DE2354002 | 1973-10-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI314174A7 FI314174A7 (fi) | 1975-04-28 |
| FI62079B true FI62079B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62079C FI62079C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=5896658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3141/74A FI62079C (fi) | 1973-10-27 | 1974-10-25 | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3981874A (fi) |
| JP (1) | JPS5738590B2 (fi) |
| AT (6) | AT336202B (fi) |
| BE (1) | BE821505A (fi) |
| BG (3) | BG27901A3 (fi) |
| CA (1) | CA1056377A (fi) |
| CH (6) | CH609047A5 (fi) |
| CS (3) | CS171194B2 (fi) |
| DD (1) | DD115909A5 (fi) |
| DE (1) | DE2354002A1 (fi) |
| DK (1) | DK138325C (fi) |
| ES (6) | ES431054A1 (fi) |
| FI (1) | FI62079C (fi) |
| FR (1) | FR2248838B1 (fi) |
| GB (1) | GB1482552A (fi) |
| HU (1) | HU176479B (fi) |
| IE (1) | IE41528B1 (fi) |
| IL (1) | IL45938A (fi) |
| NL (1) | NL7413980A (fi) |
| NO (1) | NO140859C (fi) |
| PH (1) | PH11894A (fi) |
| PL (3) | PL92086B1 (fi) |
| RO (5) | RO65656A (fi) |
| SE (1) | SE422791B (fi) |
| SU (6) | SU510999A3 (fi) |
| YU (5) | YU36951B (fi) |
| ZA (1) | ZA746790B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1513961A (en) * | 1975-02-25 | 1978-06-14 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates |
| US4208523A (en) * | 1978-11-30 | 1980-06-17 | Sterling Drug Inc. | 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines |
| WO2009017671A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-02-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
| CL2008003407A1 (es) * | 2007-11-16 | 2010-01-11 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de aril- y heteroarilcarbonilo de heterobiciclo sustituido; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos, mediado por la inhibicion de la enzima hsd-1. |
| EP2229368A1 (en) | 2007-12-11 | 2010-09-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8592409B2 (en) | 2008-01-24 | 2013-11-26 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| ATE531696T1 (de) * | 2008-02-12 | 2011-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Harnstoff-derivate von benzomorphanen, entsprechende gerüste, medikamente mit solchen verbindungen und ihre verwendung |
| CA2715290A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤 |
| US8138178B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-03-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| CA2723039A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| CL2009001151A1 (es) | 2008-05-13 | 2010-08-13 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de acidos carbociclicos aliciclicos de benzomorfanos, procedimiento de preparacion, composicion farmaceutica, utiles para tratar enfermedades influenciadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, como trastornos metabolicos. |
| CA2729998A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| KR20110050459A (ko) | 2008-07-25 | 2011-05-13 | 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제 |
| MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
| US8927539B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure |
| UY33001A (es) | 2009-11-06 | 2011-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina |
| JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
| TWI537258B (zh) | 2010-11-05 | 2016-06-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物 |
| JP2014524438A (ja) | 2011-08-17 | 2014-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | インデノピリジン誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632591A (en) * | 1968-07-19 | 1972-01-04 | Sterling Drug Inc | 1 2 3 4 5 6 - hexahydro-3-(cycloaliphatic or cycloaliphatic 11-dimethyl-2 alkyl)-66-methano-3-benzazocines |
| US3833595A (en) * | 1968-12-26 | 1974-09-03 | Sumitomo Chemical Co | 2-aroylalkyl benzomorphans |
| CS166804B2 (fi) * | 1971-02-08 | 1976-03-29 | Boehringer Sohn Ingelheim |
-
1973
- 1973-10-25 SU SU2069684A patent/SU510999A3/ru active
- 1973-10-25 SU SU2069691A patent/SU511005A3/ru active
- 1973-10-27 DE DE19732354002 patent/DE2354002A1/de not_active Withdrawn
-
1974
- 1974-01-25 RO RO7480315A patent/RO65656A/ro unknown
- 1974-10-02 CS CS6767A patent/CS171194B2/cs unknown
- 1974-10-02 CS CS6768A patent/CS171195B2/cs unknown
- 1974-10-02 CS CS6769A patent/CS171196B2/cs unknown
- 1974-10-15 US US05/514,474 patent/US3981874A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-16 AT AT828974A patent/AT336202B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 AT AT829074A patent/AT335634B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 ES ES431054A patent/ES431054A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 AT AT828574A patent/AT335631B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 AT AT828674A patent/AT335632B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 ES ES431056A patent/ES431056A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 AT AT828774A patent/AT335633B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 ES ES431058A patent/ES431058A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 AT AT828874A patent/AT335076B/de active
- 1974-10-16 ES ES431057A patent/ES431057A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 ES ES431059A patent/ES431059A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 ES ES431055A patent/ES431055A1/es not_active Expired
- 1974-10-24 CH CH1426374A patent/CH609047A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-24 YU YU2851/74A patent/YU36951B/xx unknown
- 1974-10-24 CH CH1426274A patent/CH609046A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-24 CH CH1426574A patent/CH609340A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-24 PH PH16448A patent/PH11894A/en unknown
- 1974-10-24 YU YU2853/74A patent/YU36952B/xx unknown
- 1974-10-24 YU YU2854/74A patent/YU36949B/xx unknown
- 1974-10-24 YU YU2856/74A patent/YU36950B/xx unknown
- 1974-10-24 YU YU02852/74A patent/YU36519B/xx unknown
- 1974-10-24 CH CH1426474A patent/CH609048A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-25 RO RO7480316A patent/RO65657A/ro unknown
- 1974-10-25 SU SU2070657A patent/SU508193A3/ru active
- 1974-10-25 RO RO7480318A patent/RO65659A/ro unknown
- 1974-10-25 SU SU2070713A patent/SU512707A3/ru active
- 1974-10-25 BG BG028036A patent/BG27901A3/xx unknown
- 1974-10-25 NO NO743845A patent/NO140859C/no unknown
- 1974-10-25 BG BG028038A patent/BG27903A3/xx unknown
- 1974-10-25 GB GB46323/74A patent/GB1482552A/en not_active Expired
- 1974-10-25 HU HU74BO1521A patent/HU176479B/hu unknown
- 1974-10-25 DD DD181929A patent/DD115909A5/xx unknown
- 1974-10-25 SE SE7413485A patent/SE422791B/xx unknown
- 1974-10-25 FI FI3141/74A patent/FI62079C/fi active
- 1974-10-25 ZA ZA00746790A patent/ZA746790B/xx unknown
- 1974-10-25 IL IL45938A patent/IL45938A/en unknown
- 1974-10-25 NL NL7413980A patent/NL7413980A/xx unknown
- 1974-10-25 RO RO7480317A patent/RO65658A/ro unknown
- 1974-10-25 FR FR7435890A patent/FR2248838B1/fr not_active Expired
- 1974-10-25 DK DK559874A patent/DK138325C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-10-25 SU SU2069689A patent/SU508192A3/ru active
- 1974-10-25 CH CH1437074A patent/CH609686A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-25 RO RO7480314A patent/RO65655A/ro unknown
- 1974-10-25 SU SU7402069685A patent/SU578870A3/ru active
- 1974-10-25 JP JP12261074A patent/JPS5738590B2/ja not_active Expired
- 1974-10-25 CH CH1436974A patent/CH609685A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-25 BG BG028037A patent/BG27902A3/xx unknown
- 1974-10-25 BE BE149902A patent/BE821505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-25 CA CA212,340A patent/CA1056377A/en not_active Expired
- 1974-10-25 IE IE2206/74A patent/IE41528B1/en unknown
- 1974-10-26 PL PL1974175144A patent/PL92086B1/pl unknown
- 1974-10-26 PL PL1974175143A patent/PL92052B1/pl unknown
- 1974-10-26 PL PL1974175142A patent/PL92053B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62079B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(metoximetylfurylmetyl)-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| FI63229B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| FI63571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| FI65064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-substituerad metyl)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfaneroch deras syraadditionssalter | |
| MAY et al. | Structures related to morphine. III. Synthesis of an analog of N-methylmorphinan | |
| CN105849106B (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| Jong et al. | Alkaloids from Houttuyniae cordata | |
| FI96114C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista spirofuraanijohdosta | |
| US2498430A (en) | 1-methyl-4-p-methoxyphenyl-4-propionoxy-piperidine hydrochloride | |
| US4013666A (en) | (8α,13Aβ)-8-CARBOCYCLIC/CARBOCYCLIC METHYL-5,8,13,13A-TETRAHYDRO-2,3,10,11-TETRAMETHOXY-6H-dibenzo[a,g]quinolizines and intermediates thereto | |
| US4220771A (en) | 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
| SE410606B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av normorfinonderivat | |
| US4058531A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| SU1329620A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей | |
| Ferrarini et al. | Synthesis and β-blocking activity of (E)-and (Z)-iminoethers of 1, 8-naphthyridine. Potential antihypertensive agents. 4 | |
| SU668595A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| JPH01131159A (ja) | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| Parker et al. | Convergent approaches to indoloquinones: additions to quinone monoimides | |
| US3280113A (en) | Androstano [2, 3-b] pyrazines and piperazines | |
| KANO et al. | Syntheses of 13a-Substituted Dibenzo [a, f] quinolizines | |
| Waters | Pyrrole esters of Tropanols and related structures as analgesics | |
| Marion et al. | The Synthesis of l-Roemerine1 | |
| US3966740A (en) | 2-Methyl-3-phenyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-1H-cyclopent[i,j]-isoquinoline hydrobromide | |
| Kuo et al. | Studies on Heterocyclic Compounds, V. Synthetic Investigation of Glycarpine |