Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-(metoksymetylofurylometylo)-6,7- -benzoniorfanów i -morfinanów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 stanowia jednakowe lub ró¬ zne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, a R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa (w ben- zomorfanie), albo R1 i R2 razem tworza lancuch 1,4-butylenowy a R3 oznacza atom wodoru (w morfinanie), R4 oznacza rodnik metoksymetylofu- rylowy o czastkowym wzorze 9 lub 10, a R5 oznaT cza atom wodoru, grupe metylowa lub acetylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru a rodniki R1—R4 maja wyzej podane znaczenie. W benzomorfanach grupy R1 i R2, oznaczaja grupy alkilowe, przyjmuja kon¬ figuracje-cis; a zatem sa to a-benzomorfany.Zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaciach ste- reoizomerycznych. Sposób wedlug wynalazku doty¬ czy wytwarzania zarówno racematów jak i opty¬ cznie czynnych enancjomerów, korzystnie (—) od¬ mian zwiazku o wzorze 1.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze redukuje sie karbonamid lub tioaimid o wzo¬ rze 2, w którym R1—R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, R6 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub rodnik acylowy, a Z oznacza atom tlenu lub siarki.Redukcje karbonamidów (zwiazków o wzorze 2, w którym Z stanowi atom tlenu) mozna prze¬ prowadzic róznymi sposobami. Szczególnie Odpo¬ wiednia jest redukcja za pomoca kompleksowych wodorków o wysokiej mocy redukcyjnej, zwlasz¬ cza za pomoca wodorku litowoglinowego. Wodorek stosuje sie w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nadmiarze, korzystnie w co najwyzej podwójnej ilosci wzgledem obliczonej teoretycznie. Reakcje prqwadiai sie skutecznie w srodowiisku obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie w eterze dwuetylowym, eterze dwuizopropylowym a zwlaszcza w cztero- wodorofuranie. Reakcje mozna prowadzic w sze¬ rokim zakresie temperaturowym a korzystnie w ' temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika.Podczas redukcji pochodnych O-acylowych o (wzorze 2, w którym Z oznacza atom tlenu, za po¬ moca kompleksowych wodorków metali, ,np. pod¬ czas redukcji za pomoca wodorku litowoglinowego, obok redukcji grupy karbonylowej równoczesnie odszczepia sie redukcyjnie takze rodnik O-acylo- wy i w tym przypadku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru.Redukcja tioamidów (zwiazków o wzorze 2, w którym Z stanowi atom siarki) zachodzi latwiej niz karbonamidów. Moze ona nastepowac za po¬ moca kompleksowych wodorków lub za pomoca 90 05292052 Wodoru in statiu nascendi (np. za pomoca ukladów Zn-kwas solny, Zn-kwas octowy lub amalgamat glinowy-Wioda). Mozliwe jest takze odsiarczenie za pomoca niklu Raney'a lub prowadzenie redukcji na idrodze elektrochemicznej. Stosujac srodki re¬ dukcyjne o wyzszej mocy redukcyjnej mozna re¬ dukcyjnie odszczepiac grupy O-acylowe, otrzymu¬ jac zwiazki o wzorze 1, w którym R5 stanowi atom wodoru.Karfbonaimidy o ogólnym wzonze 2 otrzymuje sie na drodze reakcji nor-zwiazku o wzorze 3, w którym* R*^-R* i R5 maja wyzej podane znaczenie, z^cnltfrkiem kwasu metoksymetylofuranokarboksy- iowego. Dotychczas nieznany chlorek kwasu 3-me- toksymetylofuranokarboksylowego-2 mozna wytwa¬ rza- % wyjsciowego 2-etoksykarbonylo-3-metylofu- ranu o wzorze 4 na drodze reakcji wedlug schema¬ tu przedstawionego na rysunku, przy czym po¬ dany w' schemacie skrót NBS oznacza N-bromo- isukcynimid, a produkty w poszczególnych etapach otrzymuje sie z wydajnoscia podana w tablicy 1.Tablica 1 Zwia zek o wzo¬ rze 6 7 8 Wy¬ daj¬ nosc 65 88 86 89 Tempe¬ ratura topnie¬ nia (°C) 147—148c Temperatura wrzenia (°C) pod cisnieniem {mm Hg) 70—77°/0,3 mm Hg 117—120°/16 mm Hg 111—112°/16 mm Hg •'¦ Izomeryczny chlorek kwasu 1-metoksymetylofu- raliokarboksylowego-3 o temperaturze wrzenia ia5^Hl06°C^14 mm Hg jest dostepny na drodze 40 identycznej syntezy w reakcji kwasu 2-metoksy- metylófurahokarboksylowego-3 z chlorkiem tiony- hi. ';"¦ ' Z odpowiednich karbonamidów o wzorze 2 mo¬ zna fra drodze reakcji z pieciosiarczkiem dwufosfo- 45 hi wytwarzac odpowiednie tiokarbonamidy.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki * ó' ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wywieraja terapeutycznie pozyteczne oddzialywanie na centralny uklad nerwowy. No- 50 we zwiazki stanowia silne srodki przeciwbólowe, a ich wiekszosc w rozmaitych testach farmakologi¬ cznych (test Haffner'a, test Hotiplate, test Wri- thing'a na myszach) osiaga lub nawet przewyz- * sza moc dzialania morfiny. Od morfiny róznia sie 55 one jednak nie wykazywaniem typowego dla mor¬ finy obrazu dzialania (takiego jak morfinowy ob¬ jaw ogonowy wg Straube'go ruch menezowy u (myszy). Brak tych ubocznych dzialan morfino¬ wych pozwala równiez wnioskowac o braku innych 60 niepozadanych dzialan .wlasciwych morfinie, ta¬ lach jak wywolywanie nalogu narkotycznego u luicizi. Zaleznosc miedzy ogonowym objawem wg Stiraube^o u myszy a potencjalem nalogu jest opisana w literaturze, np. przez I. Schemano i H. 65 Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents; Toxicol. Appl. iPharmacoil. 6, 334^339 (1964).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami moga byc podawane dojelitowo i po- zajelitowo. Dawkowanie w podawaniu dojelito- wym i pozajelitowym wynosi okolo 10—300 mg, korzystnie 25—75 mg. Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna mieszac z inny¬ mi srodkami usmierzajacymi lub z substancjami czynnymi innego rodzaju, takimi jak srodki ko¬ jace, uspokajajace lub nasenne. Odpowiednimi po¬ staciami preparatów farmaceutycznych sa np. ta¬ bletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny, za¬ sypki i emulsje, przy czym do ich sporzadzania mozna stosowac znane farmaceutyczne substancje pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, smaru¬ jace lub substancje umozliwiajace osiagniecie zde¬ ponowanego dzialania. Otrzymywanie tego rodzaju postaci preparatów farmaceutycznych nastepuje w znany sposób wedlug znanych metod sporzadzania.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Od¬ powiednio mozna tez sporzadzic drazetki powle¬ kajace, wytworzone analogicznie jak tabletki, rdze¬ nie drazetek znanymi srodkami stosowanymi w otoczkach drazetek, takimi jak poliwinylopirolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.W celu osiagniecia efektu zdeponowanego dzia¬ lania albo w celu unikniecia niezgodnosci sklad-, ników moze rdzen skladac sie równiez z kilku warstw. Podobnie do tego i otoczki drazetek w celu osiagniecia efektu zdeponowanego dzialania moga byc zbudowane z kilku warstw, przy czym mozna stosowac substancje pomocnicze wspomnia¬ ne przy omawianiu tabletek.Syropy zawierajace substancje czynna, wytwo¬ rzona sposobem wedlug wynalazku, lub kompozy¬ cje substancji czynnych, moga dodatkowo zawie¬ rac jeszcze srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamat, gliceryna lub cukier, oraz srodki polep¬ szajace smak, takie jak substancje aromatyzujajce, np. wanilina lub ekstrakt pomaranczowy, Nadto moga one zawierac substancje ulatwiajace sporza¬ dzanie zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, dalej srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji wyzszych al¬ koholi alifatycznych z tlenkiem etylenu, lub srod¬ ki zabezpieczajace, takie jak p-hydroksybenzoesa¬ ny.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie w zna¬ ny sposób, np. dodajac srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, albo stabilizatory, ta¬ kie jak kompleksony (zwiazki organiczne tworza¬ ce z jonami metali zwiazki zespolone) i napelnia sie nimi flakony do wstrzykiwan.Kapsulki zawierajace substancje czynne lub kompozycje substancji czynnych imozna sporzadzic w ten sposób, ze substancje czynna miesza sie z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub sor¬ bit li kapsulkuje sie mieszanine w kapsulkach ze¬ latynowych.Odpowiednie czopki sporzadza sie np. mieszajac przeznaczone do tego celu substancje czynne lub92052 6 kompozycje substancji czynnych ze znanymi nos¬ nikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol polie¬ tylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. 5,9a-dwumetylo-2-(3-metoksyme- tyiofurfurylo)-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan, a) 5,9a-dwumetylo-2^(3-metoksymetylo-2-furoilo)- -2'-hydroksy-6,7-benzomorfan 2,17 g (0,01 mola) 5,9a-dwumetylo-2'-hydroksy-6,7- benzomorfanu ogrzewajac rozpuszcza sie w 70 ml metanolu. Po ochlodzeniu roztwór energicznie mie¬ szajac zadaje sie 2,5 g weglanu potasowego w 4 ml wody. Do tak otrzymanej zawiesiny substratu i weglanu energicznie mieszajac dodaje sie w tem¬ peraturze 20—25°C w ciagu okolo 30 minut w 5 porcjach 1,92 g (0,011 mola) chlorku 3-metoksyme- tylo-2-furoilu. Calosc miesza sie nadal w ciagu 1 godziny, po czym metanol odpedza sie na drodze odparowania pod próznia. Pozostalosc po odparo¬ waniu wytrzasa sie z 50 ml chloroformu i 50 ml wody. Warstwe wodna oddziela sie i ponownie ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 25 ml chloro¬ formu. Roztwory chloroformowe laczy sie i prze¬ mywa kolejno 20 ml 2n kwasu solnego i dwukro¬ tnie porcjami po 20 ml wody. Po osuszeniu roz¬ tworu chloroformowego za pomoca siarczanu sodo¬ wego zateza sie go pod próznia. Otrzymana po¬ zostalosc sklada sie z 5,9 a-dwumetylo-2-(3-meto- ksymietylo-2-furoilo)-2/-hydroksy-6,7-beinzo!morfa- nu, który bez wyodrebniania w krystalicznej po¬ staci stosuje slie w nastepnej reakcji. b) 5,9 a-dwumetylo-2-(3-metoksymetylofurfury- lo)-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan.Pozostalosc po odparowaniu z poprzedniego eta¬ pu reakcji rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego czterowodorofuranu a roztwór wkrapla isie do chlo¬ dzonej na lazni lodowej i energicznie mieszanej zawiesiny 0,76 g (0,02 mola) wodorku litowoglino- wego w 20 ml absolutnego czterowodorofuranu w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna energicznie mieszajac doprowadza sie do temperatury pokojo¬ wej, po czym ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie calosc chlodzi sie na lazni wodnej miesza¬ jac zadaje kroplami 1,5 ml wody a pózniej 75 ml roztworu winianu amonowego. Calosc wytrzasa sie energicznie w rozdzielaczu i pozostawia sie do roz¬ dzielenia warstw. Górna warstwe czterowodorofu- ranowa oddziela sie i zateza pod próznia. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 25 ml chloroformu. W polaczonych ekstraktach chlo¬ roformowych rozpuszcza sie pozostalosc po odpa¬ rowaniu warstwy czteirowodorofuranoweij a roztwór przemywa sie dwukrotnie porcjami po 25 ml wo¬ dy. Calosc suszy sie siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod próznia. Otrzymaina pozostalosc krysta¬ lizuje sie z 20 ml etanolu. Produkt krystaliczny po pozostawieniu w ciagu nocy w lodówce odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa nie¬ znaczna iloscia chlodnego etanolu i suszy na po¬ wietrzu a nastepnie w temperaturze 80°C. Otrzy¬ muje sie 2,4 g (70,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 160°C, który po przekrystalizowaniu z 70% metanolu wykazu¬ je temperature topnienia 161°C.Przyklad II. Chlorowodorek (-)-5,9a-dwume- tylo-2-(3-metokisymetylofurfurylo)-2,-hydroksy-6,7- • -benzomorfanu ^ a) (-)-5,9ia-dwumetylo-2^(3^metokBy,metylo-2-fiurp-: ilo)-2,-(3-metoksyimetylo-2-furoiiloksy)-6,7-ben2:o- ;i morfan "»0-: Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) (-)-5,9a-dwume- itylo-2,-hydroiksy-6,7-benzomorfariu w 22 ml alDsd- lutnego chlorku metylenu i 4 ml trójetyloaminy mieszajac wkrapla sie roztwór 3,84 g (0,022 mola) chlorku 3-metoksymetylo-2-furoilu w ciagu 1 go¬ dziny, po czym calosc ogrzewa sie w ciagu 4 go- dizin w temperaturze wrzenia pod chlodnaca zwro- tna. Nastepnie calosc chlodzi sie i w obecnosci lodu przemywa kolejno dwukrotnie porcjami po ml 2n HC1 i trzykrotnie porcjami po 20 ml wody. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym roz¬ twór w chlorku metylenu zateza sie pod próznia.Pozostalosc sklada sie z (-)-5,9a-dwumetylO-2-i(3- -metoksymetylo-2-furoilo)-2-i(3-metoksymetylo-2- -furoiloksy)-6,7-benzomorfanu, który bez wyodre¬ bniania w postaci krystalicznej stosuje sie w na¬ stepnej reakcji. b) Chlorowodorek (-)-5,9a-dwumetylo-2^(3-meto- ksymetylofurfurylo)-2,-hydroksy-6,7-benzomorfanu.Pozostalosc z poprzedniego etapu reakcji rozpu¬ szcza sie w 40 ml czterowodorofuranu i analogi¬ cznie jak w przykladzie I b) redukuje sie 1,2 g wodorku litowoglinowego. Zasade, otrzymana jako pozostalosc po odparowaniu ekstraktów chlorofor¬ mowych, oczyszcza sie celowo na drodze chromato¬ grafii na tlenku glinu. W tym celu roztwór suro¬ wej zasady w 25 ml chloroformu wprowadza sie na kolumne chromatograficzna zawierajaca 40 g tlenku glinu (o aktywnosci III, obojetnego) i kolu¬ mne eluuje sie ukladem chloroform/metanol = = 95 ml: 5 ml.Eluat zbiera sie w frakcjach do 20 ml. Po chro- 40 matograficznym badaniu cienkowarstwowym laczy sie frakcje zawierajace czysta substancje i zateza pod próznia. Pozostalosc po odparowaniu, sklada¬ jaca sie z oczyszczonej zasady przeprowadza - sie w chlorowodorek i ten krystalizuje sie. Otrzymu- 45 je sie 2,5 g (66% wydajnosci teoretycznej) produ¬ ktu o temperaturze topnienia 158°C, nie zmienia¬ jacej sie po przekrystalizowaniu z ukladu eta¬ nol/eter. Substancja wykazuje skrecalnosc wlasci¬ wa [a] p5 = -^ 95° (c = 1, w metanolu).Przyklad III. Chlorowodorek {+ )-5,9a-dwu- metylo-2-(3-metoksymetylofurfurylo)-2,-hydroksy-- -6,7-benzomorfanu Stosujac 2,17 g (0,01 mola) (+ )-5,9ia-dwumetylo- 55 -2/-hydroksy-6,7-benzom.orfainiu i postepujac analogi¬ cznie jak w przykladzie II droga reakcji z 3,84 g chlorku 3-metoksymetylo-2-furoilu i nastepnej redukcji produktu za pomoca 1,2 g wodorku lito¬ woglinowego, otrzymuje sie 2,1 g (55,5% wydaj- 60 nosci teoretycznej) nazwanego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 158°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/eter.Substancja wykazuje skrecalnosc wlasciwa [a]^5 = = + 95° (c =: 1, w metanolu). 65 Przyklad IV. Metanosulfonian 5,9a-dwumety- 50SZ&S& 8 lo^^-Tnetotóyra^tylófurylo-S-iiiefylal-Z^hydro- k&y-6,7-benzomorfanu Stosujac 6,5 g (0,03 mola) 5,9a-dwumetylo-2'-hy- droksy-6,7-benzomorfanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I- droga reakcji z 5,75 g chlorku 2-metoksymetylo-3-furoilu i nastepnej redukcji produktu za pomoca 2,3 g wodorku Utowoglino- , wego, otrzymuje sie zasade odpowiadajaca zwiaz¬ kowi nazwanemu w tytule. Oczyszcza sie ja celo¬ wo na drodze chromatografii na zelu krzemion¬ kowym. W tym celu zasade rozpaiszcza sie w 75 ml chloroformu a roztwór wprowadza sie na ko¬ lumne, która przygotowuje sie z 450 g zelu krze¬ mionkowego i jako eluenta ukladu chloroform/me¬ tanol/stezony amoniak = 90 :10 :0,5 ml. Eluowa- nie prowadzi sie podanym eluentem i zbiera sie frakcje eluatu po 50 ml. Po chromatograficznym badaniu cienkowarstwowym laczy sie frakcje za¬ wierajace substancje czysta i odparowuje pod -pró¬ znia. Pozostalosc sklada sie z oczyszczonej zasa¬ dy, która przeprowadza sie w metanosulfonian a ten krystalizuje sie. Otrzymuje sie 10,0 g (83,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 224—225°C, nie zmieniajacej sie po prze¬ krystalizowaniu z ukladu etanol/eter.Przyklad V. Chlorowodorek (—)-5,9a-dwume- tylo-2'-hydroksy-2-[2-metoksymetylofurylo-(3)-me- tylo]-6,7-benzomorfanu Stosujac 6,5 g (0,03 mola) (—)-5,9a-dwumetylo- -2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu i postepujac analo¬ gicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z ,75 g chlorku 2-metoksymetylo-3-furoilu i naste¬ pnej redukcji produktu za pomoca 2,3 g wodorku litowoglinowego, otrzymuje sie zasade odpowiada¬ jaca zwiazkowi nazwanemu w tytule. Zasade oczy¬ szcza sie analogicznie jak w przykladzie I na dro¬ dze chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym i krystalizuje sie w postaci chlorowodorku, otrzymujac 7,1 g (63% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 218—220°C, który po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/eter wykazuje temperature topnienia 220—221°€. Sub¬ stancja wykazuje skrecalnosc wlasciwa [«1d25 = = —72,2° (c = 1, w metanolu).Przyklad VI. Chlorowodorek (+)-5,9a-dwu- metylo-2/-hydro(ksy-2-[2-metoksymetylofuTyloH(3)- -metylo]-6,7-benzomorfanu.Stosujac 2,17 g (0,01 mola) (+)-5,9a-dwumetylo- -2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu i postepujac analo¬ gicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 2-metoksymetylo-3-furoilu i naste¬ pnej redukcji produktu za pomoca 0,76 wodorku litowoglinowego, otrzymuje sie zasade zwiazku na¬ zwanego w tytule; Przeprowadza sie ja w chloro¬ wodorek, a ten krystalizuje sie, otrzymujac 2,4 g (63,8% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 220—221°C, nie zmieniajacej sie po praekfyptalizowaniu z ukladu etanol/eter. Sub¬ stancja wykazuje skrecalnosc wlasciwa [a]D25 = — +. 72° (c = 1, w metanolu).Przyklad VII. Chlorowodorek 9a-etylo-2'-hy- droksy-2-(3-metoksymetylofurfurylo)-5-metylo-6,7- -benzomorfanu.Stosujac 2,31 g (0,01 mola) 9a-etylo-2'-hydroksy- -3-metylo-6,7-benzomorfanu i postepujac anaiogi- cznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 3^metoksymetylo-2-furoilu i nastepnej redukcji produktu za pomoca 0,76 g wodorku li¬ towoglinowego otrzymuje sie zasade odpowiadaja- ca zwiazkowi nazwanemu w tytule, która krysta¬ lizuje sie z 50 ml metanolu + 25 ml wody (3,0 g produktu o temperaturze topnienia 171°C). Zasade przeprowadza sie w chlorowodorek, otrzymujac 3,2 g (81,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o w temperaturze topnienia 224°C, nie zmieniajacej sie ipo przekrystalizowaniu z 50 ml etanolu, 5 ml wo¬ dy i 300 ml eteru.Przyklad VIII. 5-etylo-2'-hydroksy-2-(3-me- toksymetylofurfurylo)-9«-metylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2,31 g (0,01 mola) 5-etylo-2'-hydroksy- -9«-metylo-6,7-benzomorfanu i postepujac analogi¬ cznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 3-metoksymetylo-2-furoilu i na¬ stepnej redukcji produktu za pomoca 0,76 g wo- dorku litowoglinowego otrzymuje sie zwiazek na¬ zwany w tytule. Przekrystalizowuje sie go z wod¬ nego roztworu metanolu, otrzymujac 3,2 g (90% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 128—129°C, nie zmieniajacej sie po prze¬ krystalizowaniu z 30 ml metanolu + 15 ml wody.Przyklad IX. Chlorowodorek 2'-hydroksy-2- -(3-metoksymetylofurfurylo)-5-metylo-6,7-benzo- morfanu., Stosujac 2,03 (0,01 mola) 2/-hydroksy-5nmetylo- -6,7-benzomorfanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 3-metoksymetylo-2-furoilu i nastepnej redukcji produktu wodorkiem litowoglinowym otrzymuje sie zasade odpowiadajaca zwiazkowi nazwanemu w tytule i przeprowadza sie ja w chlorowodorek, otrzymujac 2,0 g (wydajnosci teoretycznej 55%) produktu o temperaturze topnienia 185—186°C, która po przekrystalizowaniu produktu z 20 ml etanolu eteru zmienia sie na 186^187°C.Przyklad X. Chlorowodorek 5-etylo-2'-hydro- kBy-2^(3-metoksymetylofurfurylo) -6,7-benzomorfa- nu.Stosujac 2,17 g (0,01 mola) 5-etylo-2'-hydroksy- 45 -6,7-benzomorfanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 3-metoksymetylo-2-furoilu i redukcji produktu za pomoca 0,76 g wodorku litowoglinowego, otrzymu¬ je sie zasade odpowiadajaca zwiazkowi nazwane- 50 mu w tytule, która krystalizuje sie z 50 ml me¬ tanolu i 25 ml wody (2,1 g zasady o temperaturze topnienia 170—171°C). Zasade te przeprowadza sie w chlorowodorek, otrzymujac 2,3 g (60,8% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze to- 55 pnienia 197—193°C, nie zmieniajacej sie po prze¬ krystalizowaniu z ukladu etanol/eter.Przyklad XI. Szczawian 2,-hydroksy-2-(3-me- toksyimetylofurfurylo)-5-n-propylo-6,7-ibenzomorfa- nu. 6° Stosujac 2,31 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-5-n-pro- pylo-6,7-benzomorfanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlor¬ ku 3-metoksymetylo-2-furoilu i nastepnej redukcji produktu za pomoca 0,76 g wodorku litowoglino- 65 wego, otrzymuje sie zasade odpowiadajaca zwiaz- 409 kowi nazwanemu w tytule. Oczyszcza sie ja ana¬ logicznie jak w przykladzie II b) na drodze chro¬ matografii na tlenku glinu a nastepnie przeprowa¬ dza w szczawian. W tym celu rozpuszcza sie oczy¬ szczona zasade w niewielkiej ilosci etanolu i za¬ kwasza etanolowym roztworem kwasu szczawio¬ wego. Podczas zadawania roztworu eterem do zme¬ tnienia krystalizuje szczawian. Otrzymuje sie 1,75 g (39,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 212°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu produktu z 30 ani etanolu, 2 ml wody i 40 ml eteru.Przyklad XII. 3-hydroksy-N-i(3-meitoksymety- lofurfuryló)-morfinan.Stosujac 2.43 g (0,01 mola) 3-hydroksymorfinanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 3-metoksymetylo- -2-furoilu i nastepnej redukcji produktu wodor¬ kiem litowoglinowym, otrzymuje sie zwiazek na¬ zwany w tytule. Produkt ten przekrystalizowuje sie z ukladu metanol-woda, otrzymujac 3,1 g (84,3% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze tapnierfia 163°C, nie zmieniajacej sie po przekry¬ stalizowaniu substancji z ukladu 40 ml metano¬ lu + 15 ml wody.Przyklad XIII. (—)-3-hydroksy-N-i(3-metoksy- metylofurfurylo)-morfinan.Stosujac 2,43 g (0,01 mola) (—)-3-hydroksymorfi- nanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 3-metoksyme- tylo-2-furoilu i nastepnej reakcji produktu wo¬ dorkiem litowoglinowym, otrzymuje sie zwiazek nazwany w tytule, który krystalizuje sie z ukladu metanol/woda. Otrzymuje sie 3,2 g (87,0% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 135—136°C. Po przekrystalizowaniu z ukla¬ du 20 ml metanolu + 10 ml wody wykazuje pro¬ dukt o temperaturze topnienia 138—139°C.Przyklad XIV. (+)-3-hydroksy-N-((3-metoksy- metylofurfurylo)-morfinan, Stosujac 2,43 g (0,01 mola) (+)-3-hydroksymorfi- nanu i postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 3-me- toksymetylo-2-furoilu i nastepnej redukcji produ¬ ktu wodorkiem litowoglinowym, otrzymuje sie zwiazek nazwany w tytule. Substancje te krystali¬ zuje sie z ukladu metanol/woda, otrzymujac 3,6 g (97,7% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 137^138°C. Po przekrystalizowa¬ niu z ukaldu 25 ml metanolu i 10 ml wody sub¬ stancja wykazuje temperature topnienia 138—139°C.Przyklad XV. Chlorowodorek 9a-etylo-2'-hy- droksy-2-[2-metoksymetylofurylo-(3)-metylo]-5- -metylo-6,7-benzomorfanu.Stosujac 2,31 g (0,01 mola) 9a-etylo-l'-hydroksy- -5-metylo-6,7-benzomorfainu i postepujac analogi¬ cznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 2-metoksymetylo-3-furoilu i naste¬ pnej redukcji produktu za pomoca 0,76 g wodorku litowoglinowego, otrzymuje sie zasade odpowiada¬ jaca zwiazkowi nazwanemu w tytule. Zasade te oczyszcza sie analogicznie jak w przykladzie IV na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym.Oczyszczona zasade krystalizuje sie z nVhdu <»h»r etylowy/eter maltoiwy, otrzymujac 1,4 g suibstiainciji 92052 o temperaturze topnienia 151—152°C, która prze¬ prowadza sie w chlorowodorek. Otrzymuje sie 1,5 g (39,3% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 236—238°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/eter.Przyklad XVI. Chlorowodorek 5-etylo-2'-hy- droksy-2-[2-metoksymetylofurylo^(3)-metyIo]-9a- -metylo-6,7-benzomorfanu.Stosujac 2,31 g (0,01 mola) 5-etylo-2'-hydroksy- 9a-metylo-6,7-benzomorfanu i postepujac analogi¬ cznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 2-metoksymetylo-3-furoilu i naste¬ pnej redukcji produktu za pomoca 0,76 g wodorku litowoglinowego, otrzymuje sie zasade odpowiada¬ jaca zwiazkowi nazwanemu w tytule. Zasade te oczyszcza sie analogicznie jak w przykladzie IV na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym.Oczyszczona zasade przeprowadza sie w chlorowo- dorek, otrzymujac 1,9 (48,5% wydajnosci teorety¬ cznej) produktu o temperaturze topnienia 104— 106°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu produktu z ukladu etanol/eter.Przyklad XVII. 3-hydroksy-N-[2Hmetoksyme- tylofurylo-(3)-metylo]-morfinan.Stosujac 2,43 g (0,01 mola) 3-hydroksymorfinanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,92 g chlorku 2-metoksymetylo- -3-furoilu i nastepnej redukcji produktu z 0,76 g wodorku litowoglinowego, otrzymuje sie zwiazek nazwany w tytule, który krystalizuje sie z ukladu benzen/eter naftowy. Otrzymuje sie 2,4 g (65,2% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 128—130°C, nie zmieniajacej sie po prze- krystalizowaniu z ukladu benzen/eter naftowy.Przyklad XVIII. (—)-3-hydroksy-N-|meto- ksymetylofurylo-(3)-metylo]-morfinan.Stosujac 2,43 g (0,01 mola) (—)-3-hydroksymorfi- nanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie .1 na drodze reakcji z 1,92 g 2-meltoksymetylo-3- -furoilu i nastepnej redukcji produktu za pomoca 0,76 g wodorku litowoglinowego, otrzymuje zwia¬ zek nazwany w tytule. Po krystalizacji z ukladu eter etylowy/eter naftowy otrzymuje sie 1,6 g 1(43,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 115—116°C. Po przekrystalizo¬ waniu z takiej samej mieszaniny rozpuszczalników substancja wykazuje temperature topnienia 116— 118°C.Przyklad XIX. Metanosulfonian 2'-hydroksy- -2-[2-metoksymetylofurylo-(3)-metylo]-5,9,9-trój- metylo-6,74enzomorfanu.Stosujac 1,16 g (5 mmoli) 2'-hydroksy-5,9,9-trój- 55 meitylo-6,7-benzomorfanu i postepujac analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 0,96 g chlorku 2-metoksyrcietylo-3-furoilu i nastepnej re¬ dukcji produktu za pomoca 0,38 g wodorku lito¬ woglinowego, otrzymuje sie zasade odpowiadajaca 60 zwiazkowi nazwanemu w tytule. Zasade te prze¬ prowadza sie w metanosulfonian, otrzymujac 1,5 g (66,5% wydajnosci teoretycznej)- produktu o tem¬ peraturze topnienia 202—204°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu produktu z ukladu eta- 65 nol/eter. 45 50* 92052 11 12 Przyklad XX. Metanosulfonian 5,9a-dwume- tylo-2'-hydroksy-2-[2-metoksymetylofurylo-(3-me- tylol-G^-benzomorfanu. a) 5,9«-dwumetylo-2-<2-!metoksym€tylo-3-furoilo)- -2M2-metoksymetylo-3-furoiloksy)-6,7-benzomor- fan.Do zawiesiny 3,26 g (0,015 mola) 5,9a-dwumety- lo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu w 33 ml absolut¬ nego chlorku metylenu i 6 ml trójetyloaminy mie¬ szajac wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór ,75 g chlorku 2-metoKsymetylo-3-furoilu, po czym ogrzewa sie calosc w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie calosc chlodzi sie lodem przemywa kolejno dwu¬ krotnie porcjami po 30 ml 2n HC1 i trzykrotnie porcjami po 30 ml wody. Po osuszeniu nad siarcza¬ nem sodowym roztwór w chlorku metylenu zate- za sie pod próznica. Pozostalosc sklada sie z (7,7 g) ,9aHdwuimetylo-2-(2-metoksymetylo-3-furoilo)-2/- -(2-metoksymetylo-3-furoiloksy)-6,7-benzomorfanu, który w 'najblizszym etapie ipoddaje sie dalszej reakcji. b) 5,9a-dwumetylo-2-(2-metoksymetylo-3-tiofuro- ilo)-2'-(2^metoksymetylo-3-furoiloksy)-6,7-benzo- morfan.Pozostalosc po odparowaniu z poprzedniego eta¬ pu reakcji (7,7 g) rozpuszcza sie w 75 ml absolut¬ nej pirydyny a roztwór po dodaniu 1,95 g piecio- siarozku fosforu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu oddekantowuje sie substancje zywicz¬ ne a roztwór zateza sie pod próznia. Pozostalosc wytrzasa sie ze 120 ml chlorku metylenu i 75 ml wody. Po oddzieleniu warstw w rozdzielaczu eks¬ trahuje sie warstwe wodna ponownie za pomoca 75 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory w chlorku metylenu przemywa sie kolejno 60 ml wo¬ dy, 75 ml In HC1 i trzykrotnie porcjami po 60 ml wody, kazdorazowo w obecnosci lodu, po czym su¬ szy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Otrzymuje sie okolo 7,5 g pozostalosci. c) Metanosulfonian 5,9a-dwumetylo-2-[2-metoksy- metylofurylo-(3)-metylo]-6,7^benzomorfanu. 2,5 g pozostalosci z poprzedniego etapu reakcji rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego czterowodoro- furanu a roztwór ten w celu redukcji tego tioa- midu mieszajac wkrapla sie do chlodzonej w lo¬ dzie zawiesiny 0,6 g LiAlH* w 10 ml absolutnego 'Czterowodorofuranu. Po analogicznej obróbce jak w przykladzie I b) i oczyszczaniu produktu suro¬ wego na drodze chromatografii na zelu krzemion¬ kowym i(150 g), analogicznie przeprowadzonym jak w przykladzie IV, otrzymuje sie oczyszczona za¬ sade, która krystalizuje sie w postaci metanosulfo- nianu. Otrzymuje sie 0,7 g produktu, co odpowia¬ da 33°/o wydajnosci teoretycznej, odnoszacej sie do zastosowanego nor-zwiazku poprzez 3 etapy re¬ akcji. Substancja wykazuje temperature topnie¬ nia 212°C, a po przekrystalizowanlu z ukladu me¬ tanol/eter topnieje w temperaturze 224—225°C.Analogicznie jak w przykladach I—XX mozna wytwarzac zwiazki o Wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja ztoaiczende (podane w tablicy 2. PL PL