PL78658B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe izopropylowa lub izobutylowa, w postaci soli z mocnymi nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami.Jako kwasy tworzace sole stosuje sie na przy¬ klad kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, a takze kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy lub kwas wi¬ nowy.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 w postaci soli wytwarza sie w ten sposób, ze azydek kwasowy o ogólnym wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, bezposrednio ogrze¬ wa sie w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku z niewielkim nadmiarem wody i kwa¬ su solnego, albo zwiazki o wzorze 2 poddaje sie reakcji z alkoholem benzylowym i od tak otrzy¬ manych uretanów o ogólnym wzorze 3, w którym R ma znaczenie wyzej podane odszczepia sie hy- drogenolitycznie grupe benzyloksykarbonylowa w srodowisku kwasnym.Reakcje prowadzi sie korzystnie tak, ze azydek kwasowy o ogólnym wzorze 2 ogrzewa sie w cia¬ gu krótkiego czasu w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, w którym sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa trudno rozpuszczalne, ta¬ kim jak dwumetoksyetan, z mniej wiecej teore¬ tyczna iloscia kwasu solnego i wody. 10 15 20 25 30 2 Mozna równiez azydek kwasowy o ogólnym wzo¬ rze 2 poddawac reakcji z alkoholem benzylowym w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze wrze¬ nia roztworu pod chlodnica zwrotna, otrzymujac uretany o ogólnym wzorze 3. Nastepnie grupe ben¬ zyloksykarbonylowa odszczepia sie, na przyklad droga uwodorniania w obecnosci palladu osadzo¬ nego na weglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. Uretany o ogólnym wzo¬ rze 3 mozna ewentualnie przed dalsza przeróbka rozdzielic na stereoizomery, na przyklad droga chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac .iako srodek eluujacy na przyklad chlorek metyle¬ nu o róznej zawartosci metanolu.Synteza nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 w postaci soli ma zwlaszcza znaczenie w zwiaz¬ ku z synteza alkaloidów peptydowych sporyszu.Zwiazki te stosuje sie na przyklad do wytwarza¬ nia zwiazków o ogólnym wzorze 9, w którym R ma znaczenie wyzej podane, Ri oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, a (xy) oznacza grupe / o wzorze —CH2—CH lub —CH=C<. Zwiazki te \ stosowane sa jako srodki farmaceutyczne.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 sa równiez nowe. Mozna je wytworzyc w ten sposób, ze ety¬ luje sie ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksyma- lonowego lub benzyluje ester dwuetylowy kwasu 2-hydroksy-2-etylomalonowego, otrzymany ester 78 65878 658 dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-etylomalonowe- go zmydla sie selektywnie do estru monoetylowego kwasu 2-benzyloksy-2-etylomalonowego, który prze¬ prowadza sie w ester monoetylowy chlorku kwasu 2-benzyloksy-2-etylomaIonowego lub ester mono¬ etylowy bromku kwasu 2-benzyloksy-2-etylomalo- nowego, ten kondensuje sie ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R ma znaczenie wyzej prowadza sie w azydki kwasowe o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym R ma znaczenie wyzej podane, odszczepia sie hydrogenolitycznie grupe benzylo- ksylowa, przy czym nastepuje samorzutne, stereo* specyficzne zamkniecie pierscienia do zwiazków o ogólnym wzorze 6, w którym R ma znaczenie wy¬ zej podane, które zmydla sie do zwiazków o ogól¬ nym wzorze 7, w którym R ma znaczenie wyzej po¬ dane, które z kolei przeprowadza sie w zwiazki o ogól¬ nym wzorze 8, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a^X oznacza atom chloru lub bromu, a te droga reakcji z azydkiem sodowym przeprowadza sie w azydki kwasowe o ogólnym wzorze 2.Konfiguracje przy atomie wegla w pozycji 2 w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 uzyskuje sie pod¬ czas etapów syntezy prowadzacych od estru dwu- etylowego kwasu 2-benzyloksy-2-etylomalonowego do zwiazków o ogólnym wzorze X przy czym ste- reoizomery rozdziela sie albo na etapie estru mo- dwuetylowego kwasu 2-hydroksy-2-etylomalonowe- go za pomoca optycznie czynnej zasady, albo na etapie zwiazków o wzorze 3, 5 lub 6 droga chro¬ matografii.Etylowanie estru dwuetylówego kwasu 2-benzy- loksymalonowego prowadzi sie w obecnosci moc¬ nych zasad, takich jak wodorki metali alkalicz¬ nych, amidki metali alkalicznych lub alkoholany metali alkalicznych, korzystnie w obojetnym w ¦warunkach reakcji rozpuszczalniku, za pomoca rea¬ gentów takich, jak siarczan dwuetylowy, jodek etylowy lub bromek etylowy. Benzylowanie estru dwuetylówego kwasu 2-hydroksy-2-etylomalono- wego prowadzi sie w obecnosci mocnych zasad, takich jak wodorki metali alkalicznych, amidki me¬ tan' alkalicznych lub alkoholany metali alkalicz¬ nych, w polarnym, obojetnym w warunkach rea¬ kcji rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloacetamid lub sulfotlenek dwumetylowy, za pomoca srodków benzylujacych, takich jak halogenki benzylowe, eter benzylowy kwasu p-toluenosulfonowego, ester ben¬ zylowy kwasu m-nitrobenzenosulfonowego itd.Otrzymany ester dwuetylowy kwasu 2-benzylo- ksy-2-etylomalonowego zmydla sie za pomoca roz¬ tworu wodorotlenku metalu alkalicznego w niz¬ szym alkoholu alifatycznym do estru monoetylo¬ wego kwasu 2-benzyloksy-2-etylomalonowego. Na etapie tego estru monoetylowego kwasu malono¬ wego mozna przeprowadzic rozdzielenie na izome¬ ry optyczne przez przeprowadzenie racemicznego estru monoetylowego kwasu malonowego za pomo¬ ca optycznie czynnych zasad, na przyklad pseudo- efedryny lub cynchonidyny, w mieszanine diaste- reomerów, która rozdziela sie droga krystalizacji frakcjonowanej na poszczególne diastereomery, z których mozna uzyskac obydwa optycznie czynne izomery estru monoetylowego kwasu 2-benzyloksy- 2-etylomalonowego w znany sposób.Ester monoetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-etylo- malonowego, ewentualnie w obojetnym w warun¬ kach reakcji rozpuszczalniku, w obecnosci nizsze¬ go N-dwualkiloamidu alifatycznego kwasu mono- 5 karboksylowego o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym lub bromu¬ jacym. Jako rozpuszczalnik w tej reakcji stosuje sie na przyklad chloroform, chlorek metylenu lub sam nizszy N-dwualkiloamid kwasowy. io Tak otrzymany ester monoetylowy halogenku kwasu 2-benzyloksy-2-etylomalonowego kondensuje sie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna, trójetyloamina, N-etylodwuizopropyloa- mina, lub N-metylomorfolina, w temperaturze oko- 15 lo 20—80° ze zwiazkami o ogólnym wzorze 4. Kon¬ densacje prowadzi sie w obecnosci obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, na przyklad dioksanu lub tez bez rozpuszczalnika. Od otrzy¬ manego produktu acylowania o ogólnym wzorze 5 20 odszczepia sie grupe benzyloksylowa hydrogenoli¬ tycznie, na przyklad przez katalityczne uwodor¬ nianie pod normalnym cisnieniem i w temperatu¬ rze 10—80°C, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak nizszy alkohol, octan 25 etylu lub mieszaniny lodowatego kwasu octowego i wody, stosujac pallad osadzony na weglu akty¬ wnym lub nikiel Raneya jako katalizator, przy czym nastepuje spontanicznie stereospecyficzne w stosunku do atomu wegla w pozycji lOb zamknie- 30 cie pierscienia do zwiazków o ogólnym wzorze 6.Rozdzielanie diastereoizomerów mozna prowadzic na etapie zwiazków o ogólnym wzorze 3, 5 lub 6 droga chromatografii, na przyklad na zelu krze¬ mionkowym, stosujac jako srodek eluujacy na 35 przyklad chlorek'metylenu o róznej zawartosci me¬ tanolu.Zwiazki o ogólnym wzorze 6 zmydla sie na przy¬ klad za pomoca rozcienczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze pokojowej 40 do wolnych kwasów o ogólnym wzorze 7, które przeprowadza sie w chlorki kwasowe o ogólnym wzorze 8 za pomoca swiezo sublimowanego pie- ciochlorku fosforu w temperaturze pokojowej al¬ bo w postaci soli sodowych droga reakcji z chlor- 45 kiem oksalilu w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak eter lub mieszaniny eteru z eterem naftowym. Zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 8 przeprowadza sie w znany sposób za pomoca azydku sodowego w zwiazki o ogólnym wzorze 2. 50 Podane ponizej przyklady blizej wyjasniaja wy¬ nalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Dane tem¬ peraturowe podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane. Wartosci pK oznaczono w ukla¬ dzie metylcellosolve/woda w stosunku objetoscio- 55 wym 80 :20. Jezeli wytwarzanie stosowanych pro¬ duktów wyjsciowych nie jest opisane, to sa one znane lub mozna je wytwarzac w znany sposób.Przyklad I. Chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS/-2-amino-2-etylo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b- 60 -hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a]-pirolo [2,l-c]pirazyny. a) (2R, 5S, lOaS, 10bS/-2-benzyloksykarbonyloa- mino-2- etylo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b-hydro- ksy-osmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a]-pirolo[2,1-c]pi- 65 razyna.78 658 $ Surowa (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-2- -etylo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-os- miowo loro-SH-oksazolol^z^-a]pirolo[2,l-c]pirazyne rozpuszcza sie w 400 ml absolutnego chloroformu i ogrzewa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna. Dodaje sie 30 ml absolutnego alkoholu benzylowego i ogrzewa jeszcze w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine zateza sie pod obnizonym cisnieniem, a w koncu mozli¬ wie maksymalnie w wysokiej prózni w tempera¬ turze 80°. Czesciowo krystaliczna pozostalosc roz¬ twarza sie w 100 ml octanu etylu i po uplywie 1 godziny w temperaturze 0° saczy. Otrzymuje sie czysta do analizy (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-benzyio- ksykarbonyloamino-2-ety!o-5-izopropylo-3,6-dwuke- tó-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pi- rolo[2,l-c]pirazyne w postaci drobnokrystalicznego bialego proszku o temperaturze rozkladu 216—218°, [a]2o=+40,2° (c=l, etanol),=+41° (c=l, chloro¬ form). b) chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino- -2-etylo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -osmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a]piroio[2,I-c] pira¬ zyny. 43,1 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbo- nyloamino-2-etylo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b- -hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l- -c]pirazyny roztwarza sie w 800 ml absolutnego czterowodorofuranu, w którym rozpuszczono 4,2 g gazowego HC1 i uwodornia sie na 25 g wstepnie uwodornionego palladu osadzonego na weglu (10% Pd) w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. Po uplywie okolo 40 minut wodór nie jest juz pobierany. Katalizator odsacza sie (prze¬ sacz mozna odrzucic) i przemywa kilkakrotnie stosujac lacznie 1 litr mieszaniny chlorek metyle¬ nu/metanol (1 :1). Eluat zateza sie w temperatu¬ rze lazni 20° pod obnizonym cisnieniem do otrzy¬ mania zóltawej piany, z której po roztworzeniu w 300 ml absolutnego dwumetoksyetanu, potarciu i pozostawieniu na okres 30 minut w temperaturze 0C do —10° otrzymuje sie chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS/-2-aimno-2-etylo-5-izopropylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2-aJ pirolo[2,l-c]pirazyny w postaci zóltawych, drobnych krysztalów o temperaturze rozkladu 172—173°.Zwiazek ten jest wystarczajaco czysty do dalszej przeróbki i nie mozna go przekrystalizowac bez rozkladu [a] 20 =+17° (c=0,9, chlorek metylenu/me¬ tanol 1:1).Stosowana jako substancja wyjsciowa (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-azydokarbonylo-2-etylo-5-izopropylo- -3?6^dwuketo-10b-hydiroksy-osmiowodoro-8H-aksa- zolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyne mozna otrzymac w sposób nastepujacy. a') (3S, 8aS, aS/-2-/a-etoksykarbonylo-a-benzylo- ksybutyrylo/-3-izopropylo-l,4-dwuketo-osmiowodo- ro-pirolo [l,2-a]pirazyna.Mieszanine 19,6 g (3S, 8aS)-l,4-dwuketo-3-izopro- pylo-osmiowodoro-pirolo[1,2-a]pirazyny, 15 ml abso¬ lutnej pirydyny, 28,5 g estru monoetylowego chlorku kwasu S/+/-2-etylo-2-benzyloksy-malonowego i 12 ml dioksanu miesza sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej i nastepnie 1,5 godziny w temperaturze 75°. Po ochlodzeniu mieszanine roz¬ ciencza sie 700 ml eteru, wytrzasa z lodowato zim¬ nym 2n kwasem solnym, przemywa wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i suszy nad 5 Na*S04. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni 50° otrzymuje sie czerwonawy lepki olej, który mozna od razu przerabiac dalej. b) (2R, 5S, lOaS, i0bS)-2-etoksykarbonylo-2-ety- lo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowo- doro-8H-oksazalo[3,2-a]pirolo-[2,l-c]pirazyna. (3S, 8aS, aS/-2-/a-etoksykarbonylo-a-benzyloksy- butyrylo/-3-izopropylo-l,4-dwuketo-osmiowodoro-pi- 15 rolo[l,2-a] p&razjrne uwodornia sie w 800 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego na 10 g wste¬ pnie uwodornionego katalizatora palladowego osa¬ dzonego na weglu (5% Pd) w temperaturze poko¬ jowej i pod normalnym cisnieniem. Po uplywie 20 okolo 20 godzin pobieranie wodoru jest ukonczo¬ ne. Katalizator odsacza sie, a przesacz zateza ma¬ ksymalnie pod obnizonym cisnieniem w tempera¬ turze 50°. Pozostalosc chromatografuje sie na 20- krotnej ilosci zelu krzemionkowego, przy czym za 25 pomoca 1% metanolu w chlorku metylenu eluuje sie /2R, 5S, lOaS, 10bS/-2-etoksyfcarbonyló-z-ety- lo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowo- doro-8H-oksazolo[3,2-a]piroló[2,l-c]pirazyne i z ete¬ ru izopropylowego otrzymuje w postaci bezbarw- 30 nych krysztalów o temperaturze topnienia 90—93°.Czysta do analizy (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykar- bonylo-2-etylo-5-izoprópylo-3,6-dwuketo-10D-hydro- ksy-osmiowodoro-8H-oksazalo[3,2-a]pirolo[2,l-cl pl- razyna po jednorazowym przekrystalizowaniu tóp- 35 nieje w temperaturze 94—95°, [a]30 =+0,8° (c=2, etanol), pKmcs =H,1- c) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-2-etylo-5-izo- propylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H- -oksazolo[3,2-a]pdrolo[2,l-c]pirazyna. 4% 35,4 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylp-2- -etylo-5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-os- miowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] piroio[2,1-c]pirazyny rozpuszcza sie w 150 ml In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i miesza w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Lekko metny roz¬ twór wytrzasa sie z octanem etylu, nastepnie za¬ kwasza sie 2n lodowato zimnym kwasem solnym i natychmiast czterokrotnie wyczerpujaco ekstrahu¬ je 300 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne 50 suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni 30°. przy czym wytraca sie (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- -karboksy-2-etylo-5-izopropylo-3,«-dwuketo-10b-hy- droksy-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a] piroio[2,I-c] 55 pirazyna krystalizujaca z 1 molem octanu etylu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze rozkladu 154—155°. Kwas pozbawiony rozpuszczal* nika mozna otrzymac po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i n-heptanu. Temperatura 60 rozkladu wynosi 147—148°, [a]«o=—2,2? (c=2, pi¬ rydyna), pKi=3,92 w MCS, pK*« 12,4 w MCS. d) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-chlóroformylo-2-etylo- -5-izopropylo-3,6-dvvuketo-10b-hydrolLsy-osmiowo- 65 doro-8H-oltsazolo [3,2-a]piroio[2,l-c]pirazyna.78 658 8 32,6 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-2-etylo-5- -izQpropylo^3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodo- ro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2tl-c]pirazyny wprowa¬ dza sie do ochlodzonego do temperatury 0° roztwo¬ ru 23,1 g swiezo sublimowanego pieciochlorku fos¬ foru w 500 ml absolutnego eteru i miesza w ciagu 90 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje sie 700 ml absolutnego eteru naftowego i w celu do¬ konczenia krystalizacji pozostawia sie na okres 1 godziny w temperaturze 0° do —10°. Po odsaczeniu otrzymuje sie krystaliczna, bezbarwna (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-chloroformylo-2-etylo-5-izopropylo- -3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksa- zolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyne, która jest bardzo wrazliwa na dzialanie wilgoci i musi byc zaraz poddana dalszej obróbce. e) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-2-etylo- -5-izopropylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodo- ro-8H-okBazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]piirazyna. 34,4 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2^hloroformylo-2-etylo-5-izo- propylo-3,6-dwuketo-10b^ydrotosy-osmiowodoro- -8H^oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny rozpuszcza sie w 500 ml absolutnego chlorku metylenu, chlo¬ dzi do temperatury 0°, pokrywa warstwa zimne¬ go roztworu 15 g azydku sodowego w 70 ml wo¬ dy i energicznie miesza wibracyjnie w ciagu 4 mi¬ nut. Nastepnie dodaje sie 100 ml nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu potasowego, miesza jesz¬ cze w ciagu 1 minuty w temperaturze 0° i faze wodna po oddzieleniu w rozdzielaczu jeszcze dwu¬ krotnie ekstrahuje 300 ml chlorku metylenu. Po¬ laczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni 20°, otrzymujac zóltawa piane, która natychmiast przerabia sie dalej.Przyklad II. Chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b- hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a] pirolo[2,l- -c]pirazyny. a) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbonyloa- mino-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,1-c]pirazy¬ na. 39,3 g swiezo krystalizowanej (2R, 5S, lOaS, 10bS)- -2-azydokarbonylo-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo- -10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]piro- lo[2,l^c]piirazyny rozpuszcza sie w 750 ml absolutne¬ go chloroformu, traktuje 32 ml alkoholu benzylo¬ wego i mozliwie szybko zanurza we wstepnie o- grzanej lazni olejowej tak, ze zaraz rozpoczyna sie wydzielanie azotu. Po uplywie 40 minut ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc uwalnia sie od nad¬ miaru alkoholu benzylowego w wysokiej prózni w temperaturze 80°. Po krystalizacji z octanu ety¬ lu otrzymuje sie drobnokrystaliczny proszek o tem¬ peraturze rozkladu 212—214°, stanowiacy czysta wedlug chromatografii cienkowarstwowej (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbonyloamino-2-etylo-5- -izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro- -8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyne, [ (c=2, chlorek metylenu). b) chlorowodorek (2R, 5S lOaS, 10bS)-2-amino-2- -etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmio- wodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo [2,l-c]pirazyny.Do zawiesiny 30 g wstepnie aktywowanego wo- « dorem katalizatora palladowego osadzonego na we¬ glu (10% Pd) w 400 ml absolutnego czterowodoro- furanu wkrapla sie roztwór 44,5 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbonyloamino-2-etylo-5-izobu- tylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-ok- 10 sazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny w 480 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu, w którym rozpuszczono 120 mmoli gazowego IJC1, Nastepnie uwodornia sie w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. Po uplywie 40 minut uwodornianie u- 15 staje przy ilosci pobranego wodoru wynoszacej okolo 2 litrów. Katalizator odsacza sie, a przesacz odrzuca. Katalizator przemywa sie dobrze kilko¬ ma frakcjami chlorek metylenu/metanol (1:1), a przesacz zateza w temperaturze 20° pod obnizo- 20 nym cisnieniem, otrzymujac zólta piane. Po kry¬ stalizacji z dwumetoksyetanu otrzymuje sie chlo¬ rowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-etylo-5- -izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro- -8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny o tempera- 25 turze rozkladu 181—182°, który po suszeniu przez noc w wysokiej prózni zawiera jeszcze okolo 1/4 mola krystalizacyjnego dwumetoksyetanu.Stosowana jako material wyjsciowy (2R, 5S, lOaS, 1ObS) -2-azydokarbonylo-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwu- 30 keto-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a] pirolo[2,l-c]pirazyne mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposób: a') /3S, 8aS, aS/-2-/ teybu!tyiylo/-3-izobutylo-l,^^^ 35 -pirolo [1,2-a]pirazyna Do ogrzanej do temperatury 70° zawiesiny 21,0 g /3S, 8aS/-l,4^dfwuketo-3-izobutylo-osmiowodoro-pi- rolo[l,2-a]pirazyny w 50 ml absolutnego dioksanu i 17,4 g N-etylo-dwuizopropyloaminy wkrapla sie, 40 mieszajac, w ciagu 5 minut 34 g estru monoety- lowego chlorku kwasu S/+/-2-etylo-2-benzyloksy- malonowego i mieszanine miesza jeszcze w tej sa¬ mej temperaturze w ciagu 2,5 godzin. Nastepnie rozciencza sie 600 mi eteru i przemywa dwukrot- 45 nie 100 ml lodowato zimnego 2n kwasu solnego, raz 100 ml lodowatej wody i raz 100 ml nasy¬ conego wodnego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczal- 50 nik pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°, otrzymujac /3S, 8aS, aS/-2-/a-etoksykarbonylo-a- -benzyloksybutyiylo/-3-izobutylo-l,4^d!Wuketo-osniio- wodoro-pirolo[l,2-a]pirazyne w postaci oleju, który zaraz poddaje sie dalszej obróbce. 55 Z polaczonych faz wodnych droga ekstrakcji chlorkiem metylenu, suszenia nad siarczanem so¬ du, oddestylowania rozpuszczalnika i nastepnej kry¬ stalizacji z acetonu odzyskuje sie czysta /3S, 8aS/- -l,4-dwuketo-3-izobutylo-osmiowodoro-pirplo[l,2-a] 60 pirazyne o temperaturze topnienia 163-165°. b) (2R, 5S,~ lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-2-e- tylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmio- wodoro-8H-oksazolo[3,2-a}pirolo[2,1-c]pirazyna. /3S, 8aS, aS/-2-/a-etoksykarbonylo-a-benzyloksy- 65 butyrylo/-3-izobutylo-l,4-dwuketo-osmiowodoro-pi-78 658 10 rolo[l,2-a]pirazyne uwodornia sie w temperaturze 50° pod normalnym cisnieniem na 20 g kataliza¬ tora palladowego osadzonego na weglu (10% pd) w 800 ml nieskazonego alkoholu.Po uplywie 4—6 godzin pobieranie wodoru jest zakonczone. Katalizator odsacza sie, a przesacz od¬ parowuje w wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°. Pozostalosc roztwarza sie w 100 ml eteru izo¬ propylowego, przy czym otrzymuje sie juz czesc czystej (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-2- -etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmio- wodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny o temperaturze topnienia 94—95°. Przesacz zateza sie i chromatografuje na 20-krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Za pomoca 1% metanolu w chlorku metylenu i nastepnej krystalizacji mozna znacznie podwyzszyc wydajnosc czystej (2R, 5S, lOaS, 10bS)- -2-etoksykarbonylo-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo- -10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]piro- lo[2,l-c]pirazyny o temperaturze topnienia 94—96°, M 20 = —3,5° (c=l, chlorek metylenu), pKMCS=10,8. c) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-^etylo-5-izo- butylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H- -oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyna. 36,8 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-2- -etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmio- wodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny roz¬ puszcza sie w 150 ml In wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochlodzeniu klarowne¬ go roztworu do temperatury 0° zakwasza sie wy¬ raznie 2n lodowato zimnym roztworem kwasu sol¬ nego i wyczerpujaco ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu woda, wysuszeniu nad siarczanem sodo¬ wym i zatezeniu roztworu do objetosci okolo 300 ml pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30°,- dodaje sie 300 ml n-heksanu i w celu dokoncze¬ nia krystalizacji pozostawia sie na okres 1 godziny w temperaturze 0° do —10°. Po odsaczeniu i wy¬ suszeniu krysztalów w ciagu 16 godzin w tempe¬ raturze pokojowej w wysokiej prózni otrzymuje sie (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-2-etylo-5-izo- butylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H- -oksazolo[3,2-a}pirolo[2,l-c]pirazyne w postaci jed- nowodzianu o temperaturze rozkladu 138—140°. Bez¬ wodny kwas mozna otrzymac ^przez rozpuszczenie jednowodzianu w absolutnym octanie etylu, pozo¬ stawienie na okres 2 godzin nad sitem molekular¬ nym Lindego 4A i nastepna krystalizacje przez roz¬ cienczenie n-heksanem, przy czym temperatura roz¬ kladu podwyzsza sie do 142—143°, [a]20=_i7° (c= = 1, pirydyna), pKMCS=3,98 i 12,3. d) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo-2-etylo-5- -izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro- -8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyna.Do ochlodzonego do temperatury 0° roztworu 23 ;.g swiezo sublimowanego pieciochlorku fosforu w 1400 ml absolutnego eteru wprowadza sie, mie¬ szajac, 34,0 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-2- -etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmio- wodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo-[2,l-c]pirazyny i ro- twór miesza tak dlugo w temperaturze pokojowej, ?az uzyska sie klarowny roztwór (okolo 1 godziny).Po zatezeniu w temperaturze 20° do polowy obje¬ tosci dodaje sie ostroznie, pocierajac, absolutny cykloheksan tak dlugo, az nastapi krystalizacja chlorku kwasowego. Po pozostawieniu na okres 1 godziny w temperaturze 0° do —10° otrzymuje sie 5 czysta, bardzo wrazliwa na dzialanie wilgoci (2R, 5S, lOaS, 10bS/-2-chloroformylo-2-etylo-5-izobutylo- -3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazo- lo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyne o temperaturze roz¬ kladu 113—115°, która natychmiast trzeba przera- io biac dalej. e) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-2-ety- lo-5-izobutyló-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmiowo- doro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyna. 38,6 g swiezo krystalizowanej (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a] pirolo[2,l-c]pirazyny rozpuszcza sie w 1000 ml ab¬ solutnego chlorku metylenu w temperaturze 0° i w ciagu 4 minut w temperaturze —5° do 0° ener- gicznie miesza sie wibracyjnie z roztworem 55 g a- zydku sodowego w 250 ml wody. Po dodaniu 300 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego we¬ glanu potasowego miesza sie jeszcze w ciagu 1 mi¬ nuty w tej samej temperaturze i po rozdzieleniu faz ekstrahuje jeszcze dwukrotnie 300 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemy¬ wa sie lodowata woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 20°. Pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny absolutnego eteru i eteru naftowego. Tem¬ peratura topnienia jest niecharakterystyczna z wy¬ buchem. Otrzymana (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydo- karbonylo-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-I0b-hy- droksy-osmiowodoro-8H-oksazoloI3,2-a]pirolo[2,1-c] pirazyne trzeba natychmiast przerabiac dalej.Stosowany jako material wyjsciowy do reakcji o- pisanych w przykladach IaV i IIaV ester monoety- lowy chlorku kwasu S-/+/-2-etylo-2-benzyloksy- 40 malonowego wytwarza sie w sposób nastepujacy. a) ester dwuetylowy kwasu 2-etylo-2-benzyloksy- -malonowego (sposób 1).Do kolby do sulfonowania zaopatrzonej w mie¬ szadlo, termometr^ rurke z chlorkiem wapnia i 45 wkraplacz wprowadza sie 200 ml dwumetyloace- tamidu i 11,5 g dyspersji wodorku sodowego. Na¬ stepnie wkrapla sie 40,8 g estru dwuetylowego kwasu 2-etylo-2-hydroksy-malonowego, chlodzac, w temperaturze 20—30°C. Po zakonczeniu wydziela- 50 nia wodoru zawartosc kolby ogrzewa sie do tem¬ peratury 50° i wprowadza chlorek benzylu. Na¬ stepnie ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 60—65°. Wprowadza sie roztwór 0,46 g so¬ du w 26 ml absolutnego alkoholu i ponownie 55 miesza w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 60°.Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i zobojetnia lodowatym kwasem octowym. Po do¬ daniu 1 litra wody ekstrahuje sie eterem i roz¬ twór eterowy przemywa woda i wodnym roztwo- 60 rem kwasnego weglanu sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym oddestylowuje sie eter.Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni w temperaturze lazni 180°, otrzymujac czysty ester dwuetylowy kwasu 2-etylo-2-benzyloksy-malonowe- 65 go o temperaturze wrzenia 120—140°/0,2 mm Hg.78658 11 b) ester dwuetylowy kwasu 2-etylo-2-benzyloksy- -malonowego (sposób 2).Do kolby do sulfonowania zaopatrzonej w mie¬ szadlo, chlodnice zwrotna i termometr wprowadza sie 133 g estru dwuetylowego kwasu 2-benzyloksy- -malonowego i 92,5 g siarczanu dwuetylowego. W ciagu okolo 11/2 godziny wkrapla sie, lekko chlo¬ dzac, roztwór etanolanu sodowego wytworzony z 15,0 g sodu i 300 ml etanolu, przy czym utrzymuje sie temperature 35—45°. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 45° i w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 60°. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej, zobojetnia lodowatym kwa¬ sem octowymi i dodaje 1,5 litra wody. Ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem, roztwór eterowy przemy¬ wa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego i nastepnie woda. Suszy sie siarczanem so¬ dowym i odparowuje eter. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni pod cisnieniem okolo 0,1 mm Hg w temperaturze lazni olejowej okolo 200°. O- trzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-etylo-2- benzyloksy-malonowego o temperaturze wrzenia 120—140°/0,1 mm Hg. c) racemiczny ester monoetyiowy kwasu 2-ety- lo-2-benzyloksy-malonowego. 605 g (2,06 moli) surowego estru dwuetylowego kwasu 2-etylo-2-benzyloksy-malonowego rozpusz¬ cza sie w 1730 ml absolutnego etanolu i chlodzi do temperatury +10°. Do tego roztworu wkrapla sie, mieszajac, roztwór 118 g KOH (2,11 moli) w 1150 ml absolutnego etanolu w ciagu 1/2 godzi¬ ny w temperaturze 10—15°, po czym pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej. Etanol usuwa sie w temperaturze lazni 50°, pozostalosc rozciencza sie 500 g lodu, 500 ml nasyconego wod¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 300 ml wody i wodno-alkaliczny roztwór ekstrahuje trzykrotnie 1 litrem toluenu w celu usuniecia obo¬ jetnych skladników. Wodny roztwór soli sodowej pólestru zakwasza sie nastepnie lodowato zim¬ nym rozcienczonym roztworem kwasu fosforowe¬ go (pH 2,5—3) i trzykrotnie ekstrahuje 1,5 litra benzenu, roztwory benzenowe przemywa sie dwu¬ krotnie porcjami po 1/2 litra wody i suszy 500 g siarczanu sodu. Rozpuszczalnik usuwa sie w tem¬ peraturze 50—60°, przy czym otrzymuje sie jako pozostalosc pólester w postaci lepkiego, zóltego ole¬ ju o n 20 =1,4980. d) ester monoetyiowy kwasu /+/-2-etylo-2-ben- zyloksy-malonowego. 532 g (2,13 moli) surowego racemicznego estru monoetylowego kwasu 2-etylo-2-benzyloksy-malono- wego i 630 g cynchonidyny (2,13 moli) rozpuszcza sie na cieplo w mozliwie malej ilosci octanu ety¬ lu i chlodzac rozciencza 700 ml heptanu, przy czym wolno nastepuje krystalizacja. Mieszanine pozostawia sie na okres 1 dnia w temperaturze +5°, przy czym powstaje gesta krystaliczna breja soli cynchonidyny i estru monoetylowego kwasu /-/-2-etylo-2-benzyloksy-malonowego. Krysztaly 12 10 15 20 25 30 35 40 45 przekrystalizowuje sie ponownie z octanu etylu, przy czym otrzymuje sie optycznie czysta sól cyn¬ chonidyny i estru monoetylowego kwasu /-/-2-e- tylo-2-benzyloksy-malonowego w postaci bezbarw¬ nych igielek o temperaturze topnienia 147^148°, [a] 20 = _66° (c=l, etanol).Pierwszy lug macierzysty zawierajacy wzbogaco¬ na sól cynchonidyny estru monoetylowego kwasu /+/-2-etylo-2-benzyloksy-malonowego rozszczepia sie przez podzial pomiedzy eter i 10% wodny roz¬ twór kwasu fosforowego na cynchonidyne i wzbo¬ gacony ester monoetyiowy kwasu /+/-2-etylu-2- -benzyloksy-malonowego. Faze eterowa suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje eter, otrzy¬ mujac ester monoetyiowy kwasu /+/-2-etylo-2- -benzyloksy-malonowego w postaci brunatnego ole¬ ju, [a]20 =+2,3° (c=4, etanol), n 22 =1,4965. e) ester monoetyiowy chlorku kwasu S-/+/-2- -etylo-2-benzyloksy-malonowego. 187 g estru monoetylowego kwasu /+/-2-etylo- -2-benzyloksy-malonowego w 200 ml absolutnego chlorku metylenu traktuje sie 55,5 g absolutnego dwumetyloformamidu i chlodzi do temperatury +10°. Do roztworu tego wkrapla sie w tempera¬ turze +10° w ciagu 1 godziny 55,5 ml swiezo de¬ stylowanego chlorku tionylu i mieszanine pozosta¬ wia na okres 2 dni w temperaturze 20°. Nastep¬ nie usuwa sie lotne skladniki w prózni wytworzo¬ nej za pomoca pompki wodnej poczatkowo w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie w lazni olejo¬ wej w temperaturze 100°. W ten sposób usuwa sie dwumetyloformamid wraz z niewielkimi ilos¬ ciami innych nieznanych produktów. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac ester monoetyiowy chlorku kwasu S-/+/-2-etylo-2-ben- zyloksy-malonowego w postaci praktycznie bezbar¬ wnego oleju o temperaturze wrzenia 85—90°/0,001 tor, n£° =1,5000, [a] 20= +19° (c=2, benzen). PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków hetero¬ cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R o- znacza rodnik izopropylowy lub izobutylowy, w po¬ staci soli z mocnymi nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami, znamienny tym, ze azydek kwa¬ sowy o ogólnym wzorze 2, w którym R ma zna¬ czenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z alko¬ holem benzylowym i od tak otrzymanych ureta- nów o ogólnym wzorze 3, w którym R ma zna¬ czenie wyzej podane, odszczepia sie hydrogenoli- tycznie w kwasnym roztworze grupe benzyloksy- karbonylowa, albo w przypadku wytwarzania zwia¬ zków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik izopropylowy lub izobutylowy, w postaci chlorowodorków, azydek kwasowy o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, ogrzewa sie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku z niewielkim nadmiarem wody i kwasu solnego.KI. 12p,10/10 78 658 MKP C07d 99/00 WZÓR 1 WZC5R 2 / V_ WZÓR 3KI. 12p,10/10 78 658 MKP C07d 99/00 HN^|J=G R WZÓR 4 H,C 3 \ ^S. CH, CH, H.C.-O-C o o WZÓR 5 C2H5 5 2 ii T h i 0 !^ N^=c .0 WZÓR 6 RKI. 12p;10/10 78 658 MKP C07d 99/00 WZÓR 7 QHC ! x -c- II o o WZÓR 8 N-CH, R.,-N WZÓR 9 PL PL