DE1795022A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Frankfurt/M.,
Gr. Eschenheimer Sir. 39
Sandoz AG. Case 100-2729
Basel
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die
Gruppierung -CHp-CH oder -CH=C steht, R Wasserstoff oder Methyl und Rp die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie
pharmazeutische Zubereitungen.
Erfindungsgemäss gelangt man
a) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen, funktioneilen
Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, und χ y obige Bedeutung besitzen, in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittcls
umsetzt,
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BAD ORfGJNAL
b) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R,
. und R2 obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen
der allgemeinen Formel Ib, worin R1 und IU obige Bedeutung
besitzen, hydriert
oder
oder
c) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin χ y und R2 obige Bedeutung besitzen, indem man die Verbindungen
der allgemeinen Formel Id, worin χ y und R« obige Bedeutung
besitzen, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch methyliert
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren überführt.
Bei der erfindungsgemässen Kondensation nach Verfahren &) können als reaktionsfähige, funktionell© Derivate von Säuren
der allgemeinen Formel III ihre gemischten Anhydride mit
Schwefelsäure, vorzugsweise aber Ihre Säureehloridhydrochloride verwendet werden, Als unter den Reaktionsbedingungen
inertes Lösungsmittel eignet sich z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, als basisches
Kondensationsmittel vor allem tertiäre organische Basen, z.B. Pyridin oder auch Triäthylamin, sowie schwache anorganische
Basen, wie z.B. Alkalimetallkarbonate. Die Umsetzung wird je nach der Art des verwendeten funktioneilen, reaktionsfähigen
Säurederivates bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +20° durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wer·»
den bei der erfindungsgemässen Kondensation in Form ihrer Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt.
Als salzbildende Säuren kQmraen u.a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure sowie auch Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure in Betracht.
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bad
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Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens
besteht darin, dass man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel III mit den o.e. Salzen
der Verbindungen der allgemeinen Formel II, z.B. in Methylenchlorid-Suspension unter Kühlung auf ca. -15 bis 0° in Gegenwart
von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, umsetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch
gegebenenfalls noch einige Zeit bei Raumtemperatur belassen. Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Verbindungen
der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Verdünnen mit dem gleichen
oder einem anderen Lösungsmittel, V/aschen der Lösung mit basischen Waschlösungen und anschliessend mit V/asser, Trocknen
und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Ruckstandes, isoliert.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt:
Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel III mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, bei -15° bis
0° mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in Form der o.e. Salze eingesetzt werden, kondensiert und die so erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.
Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird zur Kondensation die Lösung eines Azids einer Säure der
allgemeinen Formel III z.B. in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa 0° bis Raumtemperatur
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form
ihrer Salze umgesetzt.
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BAD
η:
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib kann katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetall&n in flüssigem
Ammoniak durchgeführt werden. Die vorzugsweise katalytische Hydrierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,
z.B. Aethanol, oder Lösungsmittelgemisch, z.B.
Aethanol/Methylenchlorid, durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur
und Normaldruck, doch kann diese Hydrierung auch bei erhöhten Temperaturen und Drueken durchgeführt werden. Von
den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sieh vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Trägern, wie*Aluminiumoxyd,
aufgezogenes Palladium bewährt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet,
indem man vom Katalysator abfiltriert und die Endprodukte auf an sich bekannte Weise aus dem Flltrat isoliert und reinigt.
Bei der erfindungsgemässen Methylierung nach Verfahren c) werden
als starke Basen vorzugsweise Alkalimetallalkoholate und
Alkalimetallamide, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel flüssiger Ammoniak, eventuell auch
niedere Amine, verwendet.
Eine vorzugsweise Ausführungsform dieses Methylierungsverfahrens
besteht z.B. darin, dass man einer Lösung eines niedrigen aliphatischen Alkohols, wie Aethanol, in flüssigem
Ammoniak portionenweise metallisches Natrium oder Kalium zufügt und. die Entfärbung der Lösung abwartet. Zu der so erhaltenen
Suspension des Metallalkohplates wird bei ca, -4o°
unter gutem Rühren die zu methylierende Verbindung zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid zugegeben. Ansohliessend
wird der Ammoniak am Vakuum abgedampft und der Rückstand
zwischen wässriger Alkalimetallearbonatlb'sung und Methylenchlorid
verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid entfernt.
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-ι-
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Für diese Reaktion verwendet man pro Mol zu meth3rlierender
Verbindung 1-8 Mol, vorzugsweise etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat
bzw. Alkalimetallamid und jeweils ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Alkaloide der allgemeinen
Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder starken organischen
Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise Mineralsäuren
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, als starke organische Säuren Weinsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure
benutzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib werden in Analogie zu den Namen anderer, bereits bekannter Kutterkorn-Peptidalkaloide
mit Trivialnamen bezeichnet, die Alkaloide der allgemeinen Formel Ia mit dem Präfix 9*10~Dihydro, wobei der
Trivialname nachfolgt. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel Ic wird das Präfix "l-Methyl" dem Namen vorangestellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit therapeutisch
verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine starke adrenolytlsche Wirksamkeit aus und
beeinflussen den Blutdruck, wobei hauptsächlich eine pressorische, aber auch eine depressorische Wirkung nachgewiesen
werden kann. Ueberdies besitzen die erfindungsgemäss hergestellten
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Methyl steht, eine ausgeprägte, lang anhaltende Antiserotoninwirkung,
die sie zur Langzeitbehandlung von Migräne geeignet macht.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die
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Gruppierung -CH=C steht, können allein oder in Form ihrer
Säureadditionssalze zur Coupierung vasculärer Kopfschmerzen, wie z.B. Migräne, parenteral oder oral, auch in Kombination
mit Coffe-iri, verwendet werden; sie rufen lang anhaltende
Uteruskontraktionen hervor und können so zur Behebung bzw. zum Vorbeugen von Blutungen aus dem Uterus bei Atonia uteri,
Sectio caesarea, Blutungen im V/ochenbett, Metrorrhagie etc.
dienen. Sie können zur Vorbeugung und Behandlung von Blutdrucksenkung
bei Spinalanästhesie dienen, sowie in Kombination mit Barbituraten und Belladonna-Alkaloiden zur Stabilisierung
des vegetativen Nervensystems bei dessen Dysfunktion im weitesten Sinne.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung
-CHp-CH steht, können allein oder in Form ihrer Säureadditionssalze
zur Anfallscoupierung und Intervallbehandlung von vaskulären Kopfschmerzen, wie z.B. Migräne, verwendet werden.
Ferner können sie zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie, peripherer Durchblutungsstörung, neurozirkulatorischer Dystonie
und Wetterfühligkeit, Herpes zoster, Herpes labialis, Herpes genltalis sowie von herpetischen Erkrankungen des Auges dienen.
Sie können ferner wegen ihrer salidiuretischen Wirkung eingesetzt werden zur Ausschwemmung von Oedemen verschiedener Genesen,
sowie zur Herabminderung krankhaft erhöhten Blutdrucks. Ausserdem können sie zur Behebung sympathikotoner Nebenwirkungen verschiedener
Pharmaka verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg.
Formel I, worin χ y für die Gruppierung ~CH=*C steht* soll zwischen
0,05 und 5 rog, an Verbindungen der allg. Formel I, worin χ y für
die Gruppierung -CHp-CH steht, zwischen 0,1 und 10 rag betragen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel % und ihre
Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel
allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet v/erden.
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Die Ausgangsverbindungen der-allgemeinen Formel II sind neu,
nur in Form ihrer Salze stabil; ihre Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der allgemeinen Formel
II hergestellt, indem man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester
äthyliert resp. 2-Hydroxy-2-äthylmalonsäurediäthylester benzyliert,
den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2~äthylmalonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester
verseift, diesen in 2-Benzyloxy~2-äthylmalonsäureehloridmonoäthylester oder 2-Benzyloxy~2-äthylmalonsäurebroinid-monoäthylester
überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin - wie auch in den allgemeinen Formeln V bis
X - R2 obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird, von den
entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V die Benzy1-oxyearbonylgruppe
hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluss zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel VI stattfindet, diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII verseift, die Verbindungen der
allgemeinen Formel VII in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII überführt, worin X für Chlor oder Brom steht, diese
durch Reaktion mit Natriumazid zu den Säureaziden der allgemeinen Formel IX umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen
mit einem geringen Uebersehuss von V/asser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer
Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel
X in die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden, wobei die in
der allgemeinen Formel II für das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration im Verlaufe der vom 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten wird,
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BAD ORfÖINAl
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indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des
2~Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe einer
optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der
allgemeinen Formeln V, VI oder X durch Chromatographie auftrennt.
Die Aethylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthylesters
wird in Anwesenheit von starken Basen, wie z.B. Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamid.en oder Alkalimetallalkoholaten,
vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, mit Reagentien, wie Diathylsulfat, Aethyljodid
oder Aethylbromid durchgeführt. Die Benzylierung des
2-Hydroxy~2-äthylmalonsäurediäthylesters erfolgt in Gegenwart
von starken Basen, wie Alkalimetallhydriden, 'Alkallraotallamiden
oder Alkalimetallalkoholaten in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid
oder Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Benzylierungsmitteln,
beispielsweise Benzylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäürebenzylester,
m-NitrobenzolsulfonsMurebenzylester usw.
Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester wird
vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids in einem niederen aliphatischen Alkohol zum 2-Benäyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters
verseift. Auf der Stufe dieses Malonsäuremonoäthylesters kann eine Trennung in die optischen
Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemlsöhen MalonsSuremonoäthylester
mit optisch aktiven Basen, z.B. m'it
Pseudoephedrin oder Cinchonidin, in ein Di&sfcertoraerengemisch
überführt, das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf «n sich
bekannte Weise die beiden optisch aktiven t-Benzylöxy~2-äthylmalonsäuremonoäthylester
gewonnen werden können.
Der 2~Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthyiesfcer wird, eventuell
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,
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in Gegenwart eines N-di(nieder)alkylsubstituieren Säureamides einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-J>
Kohlenstoffatomen, mit Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln zur
Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder aber das
N-di(nieder)alkylsubstituierte Säureamid selbst.
Der so erhaltene 2-Benzylo;cy-2~äthylmalonsäurehalogenidmonoäthylester
wird in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie PjTidin, Triäthylamin, N-Aethyldiisopropylamin oder
N-Methylmorpholin, bei etwa 20-80° mit den Verbindungen der
allgemeinen Formel IV kondensiert. Diese Kondensation kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittels, z.B. Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der
allgemeinen Formel V wird die Benzyloxygruppe hydrogenolytisch, z;B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck und Temperaturen
zwisehen 10 und 8O0C in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, v/ie z.B. einem niederen Alkohol, Essigester oder Eisessig/Wasser-Gemischen, unter Verwendung
von Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator,
abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atomes in Position 10b) Ringschluss zu den
Verbindungen der allgemeinen Formel VI stattfindet.
Eine Auftrennung der Diastereomeren kann weiters auf der
Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI oder X durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, durchgeführt werden,
wobei als Elutionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt a.n Methanol gute Dienste leistet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden z.B. mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur zu
den freien Säuren der allgemeinen Formel VII verseift, die mit frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zimmertemperatur
oder in Form ihrer Natriumsalze durch Reaktion mit
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MT
Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, wie Aether oder Petroläther-Aether-Gemischen,
in die Säurechloride der allgemeinen Formel VIII übergeführt werden/ Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden
auf an sich bekannte Weise mit Natriumazid zu den Verbindungen .der allgemeinen Formel IX umgesetzt, die nach der Umlagerung
zum Isocyanat mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, die entsprechenden
Urethane der Formel X ergeben. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle
bei Zimmertemperatur in saurer Lösung abgespalten werden und man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel
II in Form der betreffenden Salze.
Zu Hydrochloriden von Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man jedoch auch gelangen, indem man Azide der allgemeinen
Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in dem die Salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel II schwer löslich sind, wie z.B. Dimethoxyäthan, mit annähernd der theoretischen Menge Salzsäure und Wasser erhitzt.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten
Verfahren resp. analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner
Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die pK -Bestimmungen wurden im System Methylcellosolve/Wasser
im Volumenverhältnis 80 : 20 ausgeführt.
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tv. JI-CH,
-yr-
->0H
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C-NH
.N-CH
O=
-H
-CH
Ib
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A3,
O=
x^
:3L ^N-CH5
IOO-2729
Io
C-NH
0=
OH
-CH.
Id
H N..
vH
0=1 Nx^J=O
II
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III
/12)
HNOiJ =
IV
VII
A = -C-OH 0
VIII A « -C-X
0
0
IX
A . -C-H, O
it 0
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Beispiel 1; Ergonin, Ergoninin
In eine auf -10° gekühlte, gerührte Suspension von 5,) g
(2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3l6-dioxo~10bhydroxy-octahydro~8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l~c]pyrazin~
hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in
40 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 mi abs· Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant bleibt.
Anschliessend wird die braune Suspension J50 Minuten bei 0° und darauf 2 Stunden bei 20° weitergerührt. Zur Aufarbeitung
wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 N wässriger Sodalösung geschüttelt. Anschliessend wird noch
dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5 % Pyridin enthält,
nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10 $iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 6o° wird das noch vorhandene
Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit 2 χ k0 ml
warmem Toluol und anschliessendem Abdestillieren entfernt. Der erhaltene hellbraune Schaum wird noch 1 Stunde bei 60° im
Hochvakuum getrocknet und an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert. Mit 0,1 % Methanol in
Methylenchlorid v/ird Ergoninin eluiert, das aus Methanol in Form von farblosen Prismen vom Zp. 206-207° erhalten wird.
(Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol
Pfi
steigt der Zp. auf 219-220°), [α]* * +424° (c » I1 Chloroform).
Mit 0,5 % Methanol in Methylenchlorid wird Ergonin eluiert,
das aus Aethanol kristallisiert. Zp. 207-208°, [α]* * -182°
(c = 1, Chloroform).
Aus Aethanol, Zp. 18>185°, U]* = +88° (c « 1, Pyridin).
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Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,lOaS,lObS)-g-Amlno-2-äthyl~5-i5opropyl-3»6-dloxo-10b-hydroxy-octahydrq-8H-oxa2o]o.
[3>2-a3pyrrolo[2>l-c]pyrazin-hydroch3orid wird wie folgt herge
stellt:
■ isopropyl-l^-dioxo-octahydro-pyrrolotl^^-alpyrazin
Ein Gemisch von 19,6 g (3S,8aS)-l,'l-Dioxo~>-isopropyl-octahydro~pyrrolo[l,2-a]pyrazin,
15 ml abs. Pyridin, 28,5 g S(+)~2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester
und 12 ml Dioxan. wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend
1 1/2 Stunden bei 75° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 700 ml Aether verdünnt, mit
eiskalter 2 N Salzsäure geschüttelt, mit wässriger NaHCO,-Lösung gewaschen und über Na2SO^ getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 50° wird ein rötliches, viskoses OeI
erhalten, das gleich weiterverarbeitet werden kann.
£2R,5S,lOaStlObS^-g-Aethoxycarbon^l-S^äthjl-^-isopropyl-^e^
(3S,8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxybutyryl)-3~iso-·
propyl-li^t-dioxo-octahydro-pyrrolotl^-alpyrazin wird in
800 ml 70 Joiger wässriger Essigsäure an 10 g vorhydriertem
Pd/C-Katalysator (5 ^ Pci) bei Raumtemperatur und Normaldruck
hydriert. Nach ca. 20 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme be endet. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator filtriert und
das Filtrat im Vakuum bei 50° soweit wie möglich eingeengt.
Der Rückstand wird an der 20-fachen Ment c Kieselgel ehromatographiert.
Mit 1 % Methanol in Methylenchlorid wird das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxyc&rbonyl-2~äthyl~3-isopropyl-
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
^,ö-dloxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazoloC^,2-a3pyrrolo-[2,l~c]pyrazin
eluiert und aus Isopropylather in farblosen
Kristallen vom Smp. 90-930 erhalten. Das analysenreine (2R,
5S, 1OaS, lObS) ~2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-lsopropyl-;5,6-dioxo
10b-hydroxy-octahydro~8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolot2,l-e3pyrazin schmilzt nach einmaliger Umkristallisation bei 94-95°, ^0
+0,8° (c = 2, Aethanol). pK^g * 11,1.
lOb-hydroxy-octahydro-BH-oxazoloE^g-aJgjrrrolo^^l-c]-gyrazin
35*4 ß (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-'2Väthyl-3-isopropyl-5,6-dioxo~10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolor3i2-a3pyrrplo[2,l-c3
pyrazin werden in 150 ml 1 N wässriger N&triumhydroxidlösung
gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Lösung wird einmal mit Essigester ausgeschüttelt, dann
mit 2 N eiskalter Salzsäure deutlich angesäuert und sofort
mit viermal 200 ml Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 50° im Vakuum eingeengt,
wobei das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2~Sthyl-5-isopropyl-5,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-BH-oxazolotJiS-aJpyrrolöCß.l-cipyrazin
mit 1 Mol Kristall-Essigester in farblosen Kristallen vom Zp. 15^-155° anfällt. Die lösungsmittelfreie Säure kann
nach einmaligem Umfallen aus Essigester-n-Heptan erhalten
werden. Zp. l47-l48°, [a3£ « -2,2° (c « 8, Pyridln),
3,92 in MCS, pv = 12,4 In MCS.
pyrazin
52,6 g (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Carboxy-2-äthy1-5-isopropy1-3,6
52,6 g (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Carboxy-2-äthy1-5-isopropy1-3,6
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-χ:
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dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[;5,2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin
werden in eine auf 0° gekühlte Lösung von 25,1 g frisch sublim!ertera Phosphorpentachlorid in 500 ml abs. Aether
eingetragen und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zu gabe von 700 ml abs. Petroläther wird zur Vervollständigung
der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0° und -10° stehen gelassen. Nach Abfiltrieren wird das kristalline, farblose
(2R,5S,10aS>10bS)-2-Chloroformyl~2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo
10b-hydroxy~oetahydro-8H-oxazolotp,2~a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
erhalten, das äusserst feuchtigkeitsempfindlich ist und sofort vielt erverarbeitet werden muss.
e) ί2515SiIOaS1IObS)-S-Azidocar^
pyrazin
3*,k g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isopropy3-2,6-dicxo-10b-hydroxy-octahydro-8}i-oxazolo[35i
2-ajpyrrolo-[2,i~c]pyrazin
v:erden in 500 ml abs. Methylenchlorid gelöst,
auf 0° gekühlt und nach Ueberschichten mit einer kalten Lösung von 15 g Natriumazid in 70 ml V/asser 4 Minuten kräftig
vibriert, Nach Zugabe von 100 ml gesättigter Kalium-hydrogencarbcnatlösung
wird noch 1 Minute bei 0° vibriert und die wässrige Phase nach Abtrennen im Scheidetrichter noch zweimal
mit >0ö ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei eiräer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen
Schaum eingeengt, der sofort weiterverarbeitet wird.
103.86 3 M 92
100-2729
pyrrolo[2,l-c]pyrazin
Rohes (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isopropyl-
^,o-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolofJiS-aJpyrrolo-[^,l-clpyrazin
wird in 400 ml abs. Chloroform gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Mach Zugabe von 30 ml abs.
Benzylalkohol wird noch 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, zuletzt
im Hochvakuum bei 80° soweit wie möglich eingeengt. Der teilweise kristalline Rückstand wird in 100 ml Essigester aufgenommen
und nach einstündigem Stehen bei 0° filtriert. Man erhält auf diese V/eise bereits analysenreines (2R,5S1IOaS,
10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c)pyrazin
in Form eines feinkristallinen welssen Pulvers vom Zp. 216-218°, IaU0 = +40,2° (c = 1, Aethanol), » +41° (c » 1, Chloroform)
.
1 ß (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-Kthyl-5-isopropyl-3>6-dioxo-l0b-hydroxy-octahydro-8K-oxazoloC3,2-a]
pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 800 ml abs. Tetrahydrofuran, das 4,2 g HCl-Oas gelöst enthält, aufgenommen und an 25 g
vorhydriertem Pd/C-Katalysator (10 % Pd) bei Raumtemperatur
und Normaldruck hydriert. Nach ca. 40 Minuten wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert
(das Filtrat kann verworfen werden) und in mehreren
109353/1924
IOO-2729
Portionen mit insgesamt 1 L Methylenchlorid/Methanol (1:1)
ausgewaschen. Das Eluat wird bei einer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der in J>00 ml
abs. Dimethoxy-äthan aufgenommen, nach Ankratzen und 30 Hinuten
Stehen zwischen 0 und -lo° (2R,5S,10aS,10b5)~2-Amino-2-äthyl-^-isopropyl-^ö-dioxo-lOb-hydrozy-octahycrc-o'H-oxazolo-[5,2-a]pyrrolo[2,l~c]pyrazin-hydrochlorid
in gelblichen, feinen Kristallen vom Zp. 172-173° ergibt. Die Verbindung ist
für die Weiterverarbeitung genügend rein und kann nicht ohne Zersetzung umkristallisiert werd
Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
20
Zersetzung umkristallisiert werden. Ea]_ = +17° (c = 0,9»
In eine auf -15° gekühlte, gerührte, Su .?nsion von 6 g 9>10-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid
.n 30 ml abs. Acetonitril und 50 ml Dimethylformamid werden 20 ml abs. Pyridin
so zugetropft, dass die Temperatur konstant bleibt. In den gebildeten, dicken braunen Brei werden nun 2,3 g (2R,5S,
10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[j5>2-a]pyrrolo[2,
i~e]pyrazin-hydrochlorid
unter gutem Rühren eingetragen und die Reakticnstemperatxir
innerhalb 1 1/2 Std. auf 0° erhöht. Man zersetzt das Reaktionsgendsch
unter guter Kühlung vorsichtig mit ^O ml 2 N Salzsäure,
giesst in 200 ml 2 N wässriger Sodalösung und extrahiert das ausgefallene 9>10-Dihydro-ergonin mit fünfmal 200 ml Methylenchlorid,
das 10 Jo Aethanol enthält. Die vereinigten organischen
Phasen v/erden einmal mit 100 ml wässriger Ammoniaklösung
und einmal mit wässi^iger Kochsalzlösung gewaschen, über
Na2SO1^ getrocknet und mit 1 g Aktivkohle entfärbt. Nach Abdestillieren
des Lösungsmittels wird der Rückstand noch zweimal
mit Jt0 ml Toluol aufgenommen und das noch vorhandene
Pyridin durch Abdestilllcrcn azeotrop entfernt. Der Rückstand
109853/1924
BADORIGlNAt
BADORIGlNAt
100-2729
wird an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III)
chromatographiert, wobei das 9,10-Dihydro~ergonin mit 0,6 %
Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aceton und 3 Std. Trocknen bei 100° im Hochvakuum enthält
PO
es noch 1/2 Mol Methylenchlorid. Zp. 245-247°, r
(c = 1, Methanol).
Hydrochlorid Aus Methanol/ Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Pf) Aus Methanol/Aether, Zp. 244-245°; [α]* « +26,1° (c » 1,
* L)
In eine Lösung von 8,2 ml abs. Aethanol in 500 ml flüssigem
Ammoniak v/erden 3*67 g metallisches Kalium sorgfältig eingetragen
und die resultierende blaue Lösung mit weiteren 6,3 ml
abs. Aethanol entfärbt. Nun werden 10 g Ergonin unter kräftigem Rühren dazu gelöst und bei -40 bis -50° eine Lösung von 13*0 g
Methyljodid in 10 ml Aether rasch zugetropft. Das braune Reaktionsgemisch
wird noch 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt
und der flüssige Ammoniak durch vorsichtiges Erwärmen im Wasserstrahlvakuum abgesaugt. Der gelbe, pulverige Rückstand
wird mit Wasser verdünnt und mit viermal SOO ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und nach Filtration über Hyflo im Vakuum schonend eingeengt. Der
Rückstand wird in 6o ml 90 Jßigem wässrigem Aceton aufgenommen,
wobei 1-Methylergonin in ca. 99 #ißer Reinheit auskrietallisiert,
Die Kristalle werden durch Lösen in Aceton, tropfenweise Zugabe von V/asser unter Ankratzen In analysenreiner Form erhalten. Zp.
155-157° (4 Std. bei 100° im Hochvakuum getrocknet), {ci]p° =
-16,9° (c = 1, Pyridin).
109853/1924
100-2729
Bitartrat ^Ί
PO
Aus abs. Aethanol, Zp. 175-178°} [a]j: = +80,5° (c = 1,
Methanol).
Beispiel 4; 1-Methyl-9,lO-dihydrqergonin
Man löst 5*62 g 1-Methyl-ergonin in 100 ml Aethanol unter Zusatz
von wenig Methylenchlorid und hydriert an ~j> g Palladium
auf Aluminiumoxid (5 % Palladium) unter Kormaldruck und Raumtemperatur.
Nach 4 Stunden sind 2 ^O ml Wasserstoff absorbiert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht Mit Methylenchiorid
> nach, engt das FiItrat zu einem Schaum ein und krlstiillisiert
die Titelverbindung aus Essigester. Smp. 205-8° (Zers.),
[α3β° = -55° (c=l, Pyridin).
Beispiel $i_ $, 10-Dlhydro-ergoptin
In eine auf -13° gekühlte, gerührte Suspension von 6 g 9,10-Dihydro-lysergsäureehlorid-hydrochlorid
in >0 ml abs. Acetonitril und 30 ml Dimethylformamid werden 20 ml abs. Pyridin so zugetropft,
dass die Temperatur konstant bleibt. In den gebildeten, dicken Brei werden nun 5,44 g (2R,5S,10aS,10b3)-2~Amino-2-ätbyl-5~
isobutyl-3*6~dioxo-löb~hydroxy-octahydro-8H~oxazolo[3,2~ajpyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid
unter gutem Rühren eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur innerhalb 1 1/2 Stunden
auf 0° -erhöht wird. Man zersetzt das Reaktionsgemisch unter
gutar Kühlung mit ho ml 2 N Salz saure, giesst in 200 ml 2 N
wässrige; Sodalösung und extrahiert das ausgefallene 9*10-DJ.nyri.ro-ergoptin
mit fünfmal 200 ir.l Methylenchlorid, das 10 %
Äet:ic,:icl enthält. Die vereinigten organischen Phasen werden
eii'j.-iai s*;it 100 ·ηϊ v/äüsriger Aniüio-.ii.aklösung und einmal mit wässi'»;>:x
!^,,■^jdj.ziosuii^ -^'..'.V^ier., --bev !'auriur^nulfat getrocknet
" ν na mit 1 g Aktivkohle entfärbv. Nach Abdesti)Heren des Lösungsmittels
wird der Rückstand noch zweimal mit 40 ml Toluol auf^e-
8 8 5 3/1824
BAD ORIGMNAt ■*
BAD ORIGMNAt ■*
nommen und das noch vorhandene Pyridin durch Abdestillieren
azeotrop entfernt. Der Rückstand wird an der 30-fachen Menge
Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert, wobei das
9,10-Dihydro-ergoptin mit 0,6 % Methanol in Methylenchlorid
eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aethanol und anschliessen-
dein Ausfällen aus Easißester durch Zugabe von Aether wird
9,10-Dihydro-ergoptin gewonnen. Nach 4 Stunden Trocknen im
Hochvakuum bei 100°: Zp. 218-220°, [a)*U » +4,5° (c = 0,75,
Methylenchlorid/Methanol =1:1).
Hydrochloric
Aus Aethanol
Methylenchlorid/Methanol =1:1).
Aus Aethanol
Methylenchlorid/Methanol =1:1).
Aus Aethanol/Aether: Zp. 225-226°, [α]£ = +17,6° (c = 0,5,
Beispiel 6: Hr ,n;op t i η, Er go ρ t i η 1 η
In eine auf -10° gekühlte, gerührte Suspension von 3>M g
(2R, 5S, 1OaS, lObS) ^-Amino^-äthyl^-isobutyl^o-dioxo-lObhydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3<2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin~
hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in
40 ml abs. Methylenchlcrid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml abs. Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant
bleibt. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wird ansohliessend
30 Minuten bei 0° und 3 Stunden bei Raumtemperatur
v/eitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 N wässriger Sodälösung
ausgeschüttelt. Anschliessend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5 % Pyridin enthält,· nachextrahiert,
die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10 /£iger
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 60° wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes
mit zweimal 40 ml warmem Toluol und anschliessendem Ab-
109863/1924
BÄD
M
destillieren entfernt. Der verbleibende braune Schaum wird
1 Stunde bei 6o° im Hochvakuum Getrocknet und an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) Chromatograph!ert. Kit
0,1 % Methanol in Methylenchlorid wird das Ergcptinin eluiert,
das aus Methanol in farblosen Plättchen vom Zp. 198-200° (ab
PO
195° Schwarzfärbung) kristallisiert. [α]!ί = +4θ8° (c = 0,5,
Chloroform).
Mit 0,5 % Methylenchlorid wird Ergoptin eluiert, das aus 70
j£igem wässrigem Aceton in hellbeigen Prismen kristallisiert.
Nach l\ Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100° Zp. I98-2OO0,
PO
[a3D = -l80° (c = 1, Chloroform).
[a3D = -l80° (c = 1, Chloroform).
Bimaleinat - Honohydrat
or»
Aus Aethanol Zp. 176-I780, [al^ - +100,5° (c « 1, Kethylenchlorid/Methanol
=1:1).
Das als Ausgangnmaterial verwendete (2R, 5S, IQaS, IQbP,) -2-Amino
2-äthyl-5-isobutyl-.p>6-dioxo--10b-hydroxy-ocl.ahydro-8H-o>:azolo
[3,2-a3pyrrolo[2, l-c3pyra7:in"hydrochlorid v/ird wie folgt hergestellt:
a) (JS, 8aS, aS) -2-(n.-Aethoxjrcarbon>vl-a;b£r'L'yl^2ϊ^3ί>·Τ*ί·!:] zL·
iBobutyl-l.^-dioxo-octalr/dro-pyrrolof l,_2-al2yrar:ln
In eine auf 70° erwärmte, gerührte Suspension von 21,0 g (5Si8aS)-l,]4-Dicxo-3-i5obutyl-octahydro-pyrrolo[l,2~a]pyrai;in
in 50 ml abs. Dioxan und 17,4 g N-Aethyl-di-iscpropylamin
vierden innerhalb 5 Minuten Jh g S(+)-2-Aethy}-2-ber.zyloxymalonsäurechloridmonoäthylenter
zugetropft und das Heaktionsgemisch noch 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend
v/ird mit 600 ml Aether verdünnt, zweimal mit 100 ml eiskalter 2 N Salzsäure, einmal mit 100 ml Eiswasser
und einmal mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-
1Q9&S3/1924
BAD OpJGfNAL
lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach Abdestillieren des
Lösungsmittels im Vakuum bei 50° das (2S»8aS,aS)-2~(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxybutyrylj-^isobutyl-l^-dioxo-octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin
als OeI, das'sofort weiterverarbeitet wird. ' ·'■'
Aus den vereinigten wässrigen Phasen erhält man durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen über Natriumsulfat, Abdestillieren
des Lösungsmittels und anschliessender Kristallisation aus Aceton reines (3S,8aS)-l,4~Dioxo->-isobutyl~octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin
vom Smp. 163-I650 zurück.
(5S,8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxybutyryl)-5-isobutyl-l,4-dioxo-octahydro-pyrrolo[l,2-a)pyrazin
wird bei 50° unter Normaldruck an 20 g Pd/C-Katalysator (10 % Pd) in
800 ml unvergälltem Alkohol hydriert. Nach k bis 6 Stunden
ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Der Katalysator wird
abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropylather
aufgenommen, wobei schon ein Teil reines (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-J,6-dioxo~10b~hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
vom Smp. 94-95° erhalten wird. Das Filtrat wird wieder eingeengt
und an der 20-fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Mit 1 % Methanol in Methylenchlorid und annchliessendcr Kristallisation
lässt sich die Ausbeute an reinem (2R,5S,10aS,10bS)~
2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-Üioxo-10b-hydroxy-
109853/1924
100-2729
octahydro-8H-oxazolo[5j2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin vorn Smp.
20
9^-96° noch wesentlich erhöhen. [aL· = -5,5° (c = 1, Methylen
ehlorid), ρΚ.,ΛΟ = 10,8.
c) iSRi^S^^i^^^
10b-hydroxy-oetahy_dro~8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]-
56,8 g (2R,5SjIOaS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-ioobutyl-3>6-dioxo~10b-hydroxy-octahydro~8H-oxa2olo[3j2-a]pyrrolo[2,l~c]-pyrazin
werden in 150 ml 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung
gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen der klaren Lösung auf 0° wird mit 2 N eiskalter Salzsäurelösung
deutlich angesäuert und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Nach Waschen mit V/asser, Trocknen über natriumsulfat und Einengen
des Lösungsmittels bei 30° im Vakuum auf ca. 300 ml
wird mit 300 ml η-Hexan versetzt und zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0 und -10° stehen gelassen.
Nach Abfiltrieren und Trocknen der Kristalle während 16 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum wird (2R,5S,10aS,
10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H~oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l~c]pyrazin
als Monchydrat vom Zp. 138-140° erhalten. Die wasserfreie Säure lässt sich
durch Auflösen des Monohydrates" in abs. Essigester, 2 Stunden
Stehen über Linde Molekularsieb 4Λ und anschliessende Kristallisation
durch Verdünnen mit η-Hexan erhalten, wodurch sich der
pn
Zp. auf 1^2-143° erhöht. U]^ = -17° (c = 1, Pyridln),
ρ = 3,98 und 12,3-MCS
109853/1924
BAD" ÖFHÖtNAL
BAD" ÖFHÖtNAL
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d)
dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolofjS^-alpyrrolo-
[2,l-c]pyrazin
In eine auf 0° gekühlte, gerührte Lösung von 25 g frisch
sublimiertem Phosphorpentachlorid in 1^00 ml abs. Aether
werden 3*1,0 g (2Rf5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-athyl-5-isobutyl-5,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro~3H-oxa2Olo[j5,2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin
eingetragen, worauf man das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur v/eiterrührt, bis eine klare Lösung
erreicht ist (ca. 1 Stunde). Nach Einengen bei 20° zur Hälfte wird vorsichtig unter Ankratzen solange .abs. Cyclohexan zugesetzt,
bis die Kristallisation des Säurechlorids einsetzt. Nach 1 Stunde Stehen zwischen 0 und -10° wird reines, ausserst
feuchtigkeitsempfindliches (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chlorofömiyl-2~äthyl~5-isobutyl-3,6-dioxo-10b^hydroxy~octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
vom Zp. 113-115° erhalten, das sofort v/eiterverarbeitet werden muss.
e) i^^SilOaSaObS^-Azido^
A pyrazin -
58,6 g frisch kristallisiertes (2R,5S,10äS#10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isobutyl-2,6-dioxo-10b~hydroxy-octahydro-8H-oxazolo-[j5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
werden in 1000 ml abs. Methylenj Chlorid bei 0° gelöst und 4 Minuten zwischen -5° und 0° kräftig
mit einer Lösung von 55 ß Natriumazid in 2$0 ml Wasser vibriert.
Nach Zugabe von 300 ml gesättigter wässriger Kaliumbiearhonatlösung
wird noch 1 Minute bei dieser Temperatur vibriert und nach Abtrennen der Phasen noch zweimal mit JOO ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Na0SO1. getrocknet und bei 20° im
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Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus abs. Aether/ Petroläther. Smp. uncharakteristisch unter Verpuffen. Das auf
diese Weise erhaltene (2Yl,^S, 10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-
^-isobutyl-^ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-p.H-oxAzolotJ^-a]-pyrrolo[2,l-c]pyra:;in
wird sofort weiterverarbeitet.
f) (2R,5S, 1OaS, 10b.t5)-2-Bep.zylox,vc?.rbonylariiinc-2-äthyl-5-i5obutyl-3.,
e-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-BlI-oxazolof 3, 2-a] -
39*2 g frisch kristallisiertes (2R,5S,10aS,10bS)-S-Asidocarbonyl-2-fi.thyl-5-isobut5'l-3,6~dioxo-10b-hydroxy-octahydro·-
8K-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c']pyrazin v/erden in 750 ml abs.
Chloroform geJöst, mit y?. ml Benzylalkohol versetzt und
möglichst rasch in ein vorceviärmtes Oelbad eingetaucht, so d?,ss
sofort Stickstoffaltwicklung einsetzt. Mach ^iO Minuten Erhitzen
zum Sieden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum bei 80° vom überschüssigen
Benzylalkohol befreit. Nach Kristallisation aus Essigester wird als feinkristallines Pulver vom Zp. 212-214°, das bereits
dünnschichtchronsatographisch reine (2R,55,10a3,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isobutyl"3»6~clioxo~lCb"hydroxy~
octahydro-8H-oxazolo[5i2-a]pyrrolo[2,l-cjpyrazin erhalten.
on
[α]^υ = -2,8° (c = 2, Methylenchlorid).
[α]^υ = -2,8° (c = 2, Methylenchlorid).
o-g-äthvl-^-iso^
10b-hydroxv-oct5.h^dro-8H-oxazolo[^/2-a]pyrrolo[2/l-c]-pyrazin-hydrochlorid
In eine Suspension von 50 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator
(10 % Pd) in ^l00 ml abs. Tetrahydrofuran v/ird eine Lösung von
M,5 ß (2R,5S, 1OaS5IObS)-2-Benzyloxycarbonyla:nino-2-äthyl--5·-
isobutyl-5,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8l!-o"a:'.olo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin
in 480 ml abs. Tetrahydrofuran, das
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100-2729
120 mMol HCl-Gas gelöst enthält, zugetropft. Anschliessend
wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach HO
Minuten bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von ca. 2 L stehen. Nun wird vom Katalysator filtriert und
das Filtrat verworfen. Der Katalysator wird in mehreren Fraktionen Methylenchlorid/Methanol (1:1) gut ausgewaschen und
das Filtrat bei 20° im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengv,.
Aus Dimethoxy-äthan kristallisiert das (2RjSS1IOaS,lObS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-5,6-dioxo-10b-liydroxy-octähydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin~hydrochlorid,
welches nach Trocknen über Nacht im Hochvakuum noch ca. 1/1I Mol
Kristall-Diniethoxy-äthan enthält. Zp. I8l~l82°.
Beispiel 7: 9>10-Dihydro-ergoptin
5,62 g Ergoptin werden, in 50 ml Methylenchlorid/Methanol (1:1)
gelöst und. an 2,5 g vorhydriertem1 Pd auf Aluminiumoxid in
15 ml Aethanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme
von 220 ml stehen. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das Filtrat zu einem
Schaum ein und kristallisiert das 9>10-Dihydro-ergoptin aus
Essigester/Aether. Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei
100°; Zp. 218-22
Methanol =1:1).
Methanol =1:1).
100°; Zp. 218-220°, [α]* « +4,5° (c -- 0,75* 'Methylenchlorid/
Hydrochlorid ■'->
Aus Aethanol/Aether: Zp. 225-226°, [α]^° = +17*6° (c = 0,5,
Methylenchlorid/Methanol =1:1).
Beispiel 8: 1-Methyl-erftoptin
In eine Lösung von 1,16 g Na-metall in 100 ml flüssigem
Ammoniak wird unter Ruhren innerhalb von 20 Minuten eine 3,ö:
1-Π98Ε3/1924
BAD
von 4,6 ml abs. Aethanol in 6 ml abs. Aether zugetropft, wobei
sich die anfänglich tiefblaue Lösung entfärbt. Anschliessend trägt man 5*62 g trockenes Ergoptin ein, rührt noch 15 Minuten
bis zu dessen vollständigen Lösung und tropft 7,10 g Methyl-■
jodld in 6 ml abs. Aether bei -40° innerhalb 5 Minuten zu.
Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei derselben Temperatur wird die klare Lösung vorsichtig erwärmt und der Ammoniak im Teilvakuurr.
abgesaugt. Der verbleibende gelbe Rückstand wird viermal mit einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml konz. wässriger
Natriurnbicarbonatlösung extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Abdestillieren des Lösungsmittels
bei 50° wird nach Aufnehmen und Kristallisieren des Rückstandes In 50 ml Methanol ein bereits dünnschichtchromtitographisch
reines 1-Methyl-ergoptin vom Zp. 210-211° erhalten.
Ea]^0 = -211° (c = 0,5, Methylenchlorid). ;
Beispiel Qt l-Mcthyl-Q,lO-dihydroergoptin
In 100 ml flüssigem Ammoniak werden unter guter Kühlung und kräftigem Rühren 0,9 g Natrium vorsichtig eingetragen. Die
resultierende blaue Lösung entfärbt man durch Zutropfen von 4 ml Aethanol abs., trägt anschliessend 4,3 g 9,10-Dihydroergoptin
ein und rührt die fluoreszierende Lösung 15 Minuten bei ~40°. Nach Zutropfen von 5,4 g Methyljodid in 5 ml abs.
Aether lässt man noch 50 Minuten ausreagieren, dampft den
Ammoniak ab und schüttelt den Rückstand wiederholt zwischen 2 N Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid aus, bis eine
Farbreaktion nach Keller in der organischen Phase negativ ausfällt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingedampft.
Nach Kristallisation aus Essigester und zweimaliger Umkristallisation
aus einem Essigester/Methylenchloridccmisch
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BAD ORJGINA^
QKf
und anschliessendem Einengen im Vakuum wird die Titelvcrbindung
Oft
rein erhalten. Smp. 2^2-^° (Zers.), EaI^ * -1U0 (c « lf Pyridin).
Der als Ausgangsverbindung für die Verfahren der Beispiele 1 a) und
6 a) verwendete S-(-f)-2-Aethyl~2-benr,yloxy~sialonsänrechloridmonoäthylester
kann wie folgt hergestellt werden:
a) ^-Aethyl^-benzyloxy-malonsäurediäthylester (Weg 1)
In einem Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Calolunichloridrohr
und Tropf trichter, werden 200 ml Dirnethylaeetamid und
11*5 g Natriumhydrid-dispersion vorgelegt. JfO,8 g 2-Aethyl-2-hydroxy-malonsäurediäthylester
werden unter Kühlen zwischen 20 und 30° zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung
wird der Kolbeninhalt auf 50° erwärmt und das Benzylchlorid
eingetragen. Anschliessend wird vier Stunden auf 60-65° erwärmt.
Nun wird eine Lösung von 0,46 g Natrium in 2β ml Alkohol
abs. zugesetzt und nochmals eine halbe Stunde bei 606 weitergerührt.
Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eisessig neutralisiert. Nach Zugabe von 1 L Wasser wird ausgeäthert
und die Aetherlösung mit Wasser und mit einer wässrigen NatriumbicarbonatlÖsung gewaschen. Nach Trocknen mit
Natriumsulfat wird der Aether abdestilliert. Der Rückstand wird
bei einer Badtemperatur von l80° am Hochvakuum destilliert und ergibt reinen ä-Aethyl-^-benzyloxy-iBalonsäurediäthylester.
Kp = 120-l40°/0»2 mm.
b) S-Aethyl-^-benzyloxy-malonsäurediäthylester^^Weß^^
123 g 2-Benzyloxy-malonsäurediäthylester und 9^*5 g Diäthylsulfat
werden in einem Sulfierkolben (Rührer, Rückflüsskühler, Thermometer) vorgelegt. Innert ca. 1 1/2 Stunden wird die aus
15>0 g Natrium und 300 ml Aethanol zubereitete Katriumäthylatlösung
unter leichtem Kühlen zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 25° und ^5° gehalten wird. Anschliessend wird während
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BAD ORK3INAL
BAD ORK3INAL
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2 Stunden bei 45° und einer Stunde bei 6o° weitergerührt.
Alsdann kühlt man a.uf Zimmertemperatur, neutralisiert mit Eisessig
und setzt 1,5 1 V/asser zu. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Aether, wäscht die Aetherlösung mit einer
wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser.
Man trocknet mit Natriumsulfat und verdampft den Aether. Der Rückstand wird am Hochvakuum bei ca. 0,1 mm destilliert, wobei
man das Oelbad bis ca. 200° aufheizt. Dabei destilliert reiner Aethylbenzyloxy-malonsäurediäthylester. Kp = 120-1^0°/0,1 mm
über.
c) Racemischer 2-Aethyl-2--benzylo::y-malonsäurenonoäthylester .
605 g (2,06 Mol) roher 2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäure-diäthylester
werden in 1750 ml abs. Aethanol gelöst und auf
+10° abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 Mol) in II50 ml abs. Aethanol innert
einer halben Stunde bei 10-15° zugetropft. Anschliessend lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung
wird das Aethanol bei einer Badtemperatur von 50° entfernt, der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml ges. wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und J500 ml V/asser verdünnt und
die wässrig-alkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles
dreimal mit je 1 1 Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschliessend mit eiskalter
verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5-3) und dreimal mit je 1,5 1 Benzol extrahiert, die Benzol-Lösungen zweimal mit je
1/2 Liter Wasser gewaschen und mit 500 g lia^SOj getrocknet.
Das Lösungsmittel wird bei 50-600 entfernt, wobei der HaIbester
(ein viskoses, gelb gefärbtes OeI) als Rückstand hinterbleibt. rl° = 1,4980.
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heb
d) (+2-2~Acthyl-2-benzyloxy-malonsäu.remoncäthylester
552 g (2,15 Mol) roher, rac. Aethyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester
und 6 JO g Cinchonidin (2,15 Mol) werden in möglichst wenig Essigester warm gelöst und beim Erkalten
mit 700 ml Heptan verdünnt, wobei langsam Kristallisation
einsetzt. Man lässt einen Tag bei +5D stehen, wobei ein
dicker Kristallbrei des Cinchonidinsalzes von (-)-Aethylbenzyloxy-malonsäuretnonoäthylester
entsteht. Die Kristalle werden nochmals aus Essigester umkristalllBiert. Das Cinchonidinsalz
des (-J-Aethyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters
fällt dabei bereits optisch rein an: farblose Mädeln, Smp.
OA
|f;u = -66° (c = 1 in Aethanol).
Die erste Mutterlauge, die das angereicherte Cinchonidirisalz
des (+)-Aethyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters enthält,
wird durch Verteilen zwischen Aether und 10-proz. wässriger
Phosphorsäure zu Cinchonidin und angereichertem (+)~Aethylbenzyloxy-malonsäuremonoäthylester
aufgespalten. Nach Verdampfen des über Natriumsulfat getrockneten Aethers erhält
man den (+)-2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester als
PO ' PP
braunes OeI, [a]^ = +2,5° (c = 4 in Aethanol), n£ = 1,4965.
e) S-(+)-2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridni.onoäthylester
o "■"" "
I87 g (+)-2-Aethyl-2-benzylo>^-malonsäuremonoäthylester in
200 ml abs. Methylenchlorid versetzt man mit 55,5 g abs. Dimethylformamid
und kühlt auf +10° ab. Zu dieser Lösung tropft man bei +10° im Verlauf einer Stunde 55,5 ml frisch destilliertes
Thionylchlorid zu und lässt das Gemisch 2 Tage bei 20° stehen. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Wasserstrahl
vakuum zunächst bei Zimmertemperatur, darauf im Oelbad bei 100° entfernt. Auf diese V/eise lässt sich das Dimethylformamid,
begleitet von kleineren Mengen anderer unbekannter Produkte, wegdestillieren. Der Hückstar.d wird dann am Hochvakuum, destilliert
und der S-(+)-2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester
wird hierbei als praktisch farbloses OeI vom Sdp.
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85-90»/0,OOl Torr. τξ° = 1.5000. [α]*° - +19° (o - 2 in
Benzol) erhalten.
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Claims (1)
- lOD-2729Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin χ y für die Gruppierung -CH2-CH oder -CH=C steht, R Wasserstoff oder Methyl und 7\r die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass mana) Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel n, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R. und χ y obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels umsetzt,b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, herstellt, indem man Verbindungenl2der allgemeinen Formel Ib, worin R, und Rg obige Bedeutung besitzen, hydriertc) Verbindungen der allgemeinen Formel Ie, worin χ y und R? obige Bedeutung besitzen, herstellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin χ y und R? obig;e Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliertund die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige, funktionelIe Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R für Wasserstoff109853/1924.i'-.i{..:.»«ro c -Aa·· J5 - 100-2729oder die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung -CHp-CH oder "CH-C steht, ihre Säurechloridhydrochloride verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige, funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R. für Wasserstoff oder die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung -ClIp-CH oder -CH-C steht, ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei etwa -Vj bis 0° ausführt.5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder j5, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Kondensat ionsrnittol tertiäre organische Bauen verwendet.6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre organische Base Pyridin verwendet.7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Kondensationsrnittel Alkalimetall·· !carbonate verwendet.8. Verfahren nach Anspruch 1, Methode b, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak durchführt.9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittel gemisch durchführt.10. Verfahren nach Anspruch 1, 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, dass man Palladiurr.katalysatoren verwendet.109853/ 1924 BAD ORIGINAL11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Aluminiumoxid aufgezogenes Palladium als Katalysator verwendet. ·12. Verfahren nach Anspruch 1, 8, 9» 10 odcrp H* dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck durchführt.15. Verfahren nach Anspruch 1, Methode c, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen Alkalimetallalkoholate verwendet.A l'L Verfahren nach Anspruch 1, Methode c, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen Alkalimetallsulfide verwende"t.15· Verfahren nach Anspruch 1, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel flüssigen Ammoniak verwendet.16. Verfahren nach Anspruch 1, IJ, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man dia Methylierung rait Hilfe von Methyljodid ausführt.17. Verfahren nach Anspruch 1, 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol zu methylierender Verbindung etwa^ 1-8 Mol Alkalimetallamid und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid einsetzt.■ · . L 'ζ'18. Verfahren nach Anspruch 1, Ij5> 15 oder l6, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol zu methylierender Verbindung etwa 5 Mol Alkalinietallalkoholat und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid verwendet.19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Bensyloxymalonsäurediäthylester Uthyliert109853/192 4 SADsrresp. 2~Hydroxy-2-äthylmalonsKurediäthy].Gster benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurechlorldmonoäthylester oder 2-Bensyloxy-2-äthylmalonsäurebroinid-rnonoäthylester überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin wie auch in den allgemeinen Formeln V bis X - R_ obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI stattfindet, diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII verseift, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII überführt, worin X für Chlor oder Brom steht, diese durch Reaktion mit Natrixünasid zu den Säureazidcn der allgemeinen Formel IX umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen mit annähernd der theoretischen Menge Wasser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel X in die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden, wobei die in der allgemeinen Formel II für das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration im Verlaufe der vom 2-Benzyloxy-2~ äthylmalonsäurediäthylester zu den Vorbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten wird, indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI oder X durch Chromatographie auftrennt.109863/1924■·■·, Vo HACS
BAD ORIGINAL" 100-2729OO20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dassman 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester in Anwesenheit von starken Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Diäthylsulfat, Aethyljodid odor Aethylbroinid äthyliert.21. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass . man 2-Hydroxy-2~äthylmalonsäurediäthylester in Gegenwart von starken Basen in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungon inerten Lösungsmittel mit Benzy!halogeniden, p-Toluolsulfonsäurebenzylester oder m-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester benzyliert.22. Verfahren nach Anspruch 19* 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen Alkalimetallhydride, Alkalimetallamide oder Alkalimetallalkoholate verwendet.23. Verfahren nach Anspruch 19 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel Ditnethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.2Jl. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man 2~Benzyloxy-2-äthylmalonsaurediäth3rlester mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxid« in einem niederen aliphatischen Alkohol zu 2-Benzyloxy-2-äthylinalonsäureiBonoäthylester verseift.25· Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines N-di(nieder)alkylsubstitlerten Säureaittids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit I-3 C-Atomen mit ChlorierunRo- oder Bromierungsmitteln zur Reaktion bringt.1098S3/1BAD OFHGlNAi.26. Verfahren nach Anspruch }9> dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy~2-äthylmalonsäurechloridüionoäthyle3ter resp. 2-Bcnzyloxy-2~äthylmalonsäurebromidmonoäthylester in Anwesenheit eines tertiären Amins mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin IU die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, kondensiert.27. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin FU die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck abcpaltet.28. Verfahren nach Anspruch 19 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der katalytischen Hydrierung Palladium-Aktivkohle öder Raney-Nickel als Katalysator verwendet.29. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R? die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, mit Alkalimetallhydroxiden bei Zimmertemperatur zu den Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R~ obige Bedeutung besitzt, verseift.50. Verfahren nach Anspruch IQ» dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Rp die Isopropyl- oder Icobutylgruppe bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel ηit Phosphorpentachlorid in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin X für Chlor oder Brom steht und R2 obige Bedeutung besitzt, überführt.51. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R? die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, in Form ihrer Katriurn-109853/1924
BAD ORIGINALaalze durch Reaktion mit Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin X für Chlor steht und R0 obige Bedeutung besitzt, überführt.52. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin Rp die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet und X für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Natriumazid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R3 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R2 die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, mit Benzylalkohol In einem inerten Lösungsmittel bei der Rückflusstemperatur der Lösung zu den Urethanen der allgemeinen Formel X, worin Rp obige Bedeutung besitzt, umsetzt.y\. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze, worin R2 die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R0 obige Bedeutung hat, in saurer Lösung bei Normaldruck und Zimmertemperätur kata lytisch hydriert.55· Verfahren nach Anspruch 19 und y\t dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium-Kohle verwendet,36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Hydrochloride, worin .IL· die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man109853/1924bad omrnm100-2729H4Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Rp obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Löcungs-' mittel mit einem geringen Ueberschuss von Wasser und Salzsäure erhitzt.yj. Verfahren nach Anspruch I9 und J>6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel verwendet, in dem die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, schwer löslich sind.38. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, dass man den racemischen 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester über seine Salze mit Pseudeephedrln oder Clnchonidin in seine optisch aktiven Formen auftrennt.59· Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Rp die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, durch Chromatographie an Silicagel in ihre optisch aktiven Formen auftrennt.40. Neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH2-CH oder -CH=C steht, R. Wasserstoff oder Methyl und R2 die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.41. Ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.42. 9*10-Dihydro-ergon}.n und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren»1-Methyl-ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.109853/ 1 924
BAD ORIGINAL' 100-2729Hl44. Ergoptin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.. 9,10-Dihydro-ergoptin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.46. 1-Methyl-ergoptin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.47. Verbindungen der allgemeinen Formel II (siehe Förraelblatt), worin Rp die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.48. (2R,5S, 1OaS1IObS)^-
10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[j5f 2-a]pyrrolo£2,l-e]pyrazin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.49. (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-octahydro-8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo[2,l-c}pyrazinund seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.50. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren enthält.5700/BA/PR109853/1924
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