DE602004008486T2

DE602004008486T2 - Verfahren zur herstellung von (1s,4r)-cis-4-ä2-amino-6-chlor-9h-purin-9-ylü-2-cyclopenten-1-methanol

Info

Publication number: DE602004008486T2
Application number: DE602004008486T
Authority: DE
Inventors: Ronnie Lawrence
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2024-09-03
Also published as: WO2005023811A1; ATE370950T1; JP2007504196A; EP1660498B1; DE602004008486D1; ES2291918T3; GB0320738D0; US7557209B2; US20070027316A1; EP1660498A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer Chlorpurin-Verbindung der Formel (I) oder eines Derivats davon. (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol, die Chlorpurin-Verbindung der Formel (I)
wird in dem europäischen Patent Nr. 0 325 460 beschrieben und kann als ein Zwischenprodukt in der Herstellung von Abacavir ((1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol), einer 2-Aminopurinnukleosid-Verbindung der Formel (II) verwendet werden.
Die antivirale Verwendung von Abacavir, insbesondere in der Behandlung des humanen Immundefizienzvirus (HIV), wird in dem europäischen Patent Nr. 0 434 450 beschrieben, und das Hemisulfatsalz von Abacavir, beschrieben in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 98/52949 , ist von GlaxoSmithKline für die Behandlung von HIV unter dem Markennamen ZIAGEN^® kommerziell erhältlich.
Verfahren zum Herstellen von Abacavir und Zwischenprodukten, die nützlich in der Synthese von Abacavir sind, sind durch zum Beispiel Daluge et al. in Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 19 (1&2), 2000, 297-327 beschrieben worden. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 99/19327 beschreibt ein in-situ-Verfahren zur Herstellung der Chlorpurin-Verbindung der Formel (I), das das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (III)
worin P eine Schutzgruppe ist, in Gegenwart einer Säure, das Kondensieren des gebildeten Produkts der Formel (IV)
in situ in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
worin R CHO oder H darstellt, gefolgt von einem Ringschluß in situ des resultierenden Zwischenprodukts der Formel (VI)
umfaßt.
Gemäß WO 99/19327 wird die Ringschlußreaktion vorzugsweise in Gegenwart von ca. 1,5 bis 3 Moläquivalenten von Salzsäure und einem großen Überschuß an Triethylorthoformiat durchgeführt, was in der Präzipitation des Hydrochloridsalzes der Chlorpurin-Verbindung der Formel (I) resultiert.
Da Abacavir als ein verschreibungspflichtiges Medikament zur Behandlung von HIV-Infektionen verkauft wird, besteht ein Bedarf, effizientere Verfahren zum Herstellen der Verbindung in großen Mengen zu entwickeln.
Wir haben nun ein Verfahren zum Herstellen der Chlorpurin-Verbindung der Formel (I) oder eines Derivates davon ermittelt, worin die Menge sowohl der Säure als auch des Formiat-Derivats, die im Cyclisierungsschritt verwendet werden, signifikant reduziert ist. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt daher Abacavir und Derivate davon ohne Isolierung des hochtoxischen Hydrochloridsalzes der Chlorpurin-Verbindung der Formel (I) herzustellen, welches schwierig sein kann abzufiltern, und vermeidet die Probleme, die mit der Handhabung von gasförmigen Chlorwasserstoff assoziiert sind. Als ein Ergebnis ist das erfindungsgemäße Verfahren ein sicheres Verfahren, worin die Menge an verwendeten Lösungsmittel erniedrig ist, was Abfallstoffe und die Umweltbelastung minimiert, die Cyclusdauer reduziert ist, und der Durchsatz und die Gesamtausbeute des Verfahrens erhöht ist.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Chlorpurin-Verbindung der Formel (I)
oder eines Derivats davon bereit, das einen Ringschluß der Verbindung der Formel (VII) oder eines Derivats davon
in Gegenwart einer katalytischen Säure und mindestens eines Äquivalents eines Formiat-Derivats umfaßt.
Säuren, die zur Verwendung im Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen konzentrierte wäßrige und wasserfreie Mineral säuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Salzsäure oder eine Alkyl- oder Arylsulfonsäure, ein. Vorzugsweise ist die Säure Schwefelsäure. Um den Ringschluß zu bewirken, liegt die Säure in einer katalytischen Menge vor. Typischerweise liegt die Säure in einer Menge von bis 0,2 Moläquivalenten basierend auf der Menge der Verbindung der Formel (VII) vor, zum Beispiel bis zu 0,1 Moläquivalenten. In einer Ausführungsform liegt die Säure in einer Menge von 0,05 bis 0,1 Äquivalenten vor. In einer anderen Ausführungsform liegt die Säure in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Äquivalenten vor. In einer weiteren Ausführungsform liegt die Säure in einer Menge von ca. 0,05 Äquivalenten vor.
Formiat-Derivate, die zur Verwendung im Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Trialkylorthoformiate, wie zum Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat, und Diethoxymethylacetat ein. Vorzugsweise ist das Formiat-Derivat Triethylorthoformiat. Im Verfahren der vorliegenden Erfindung liegt das Formiat-Derivat in einer Menge von mindestens einem Moläquivalent basierend auf der Menge der Verbindung der Formel (VII) vor, vorzugsweise von 1 bis 5 Äquivalenten, besonders bevorzugt von 1 bis 2 Äquivalenten und am meisten bevorzugt von 1 bis 1,5 Äquivalenten.
Die Ringschlußreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril, wasserfreiem Dimethylacetamid, Dimethylformamid, oder einem Alkanol-Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Butanol, Isopropanol (IPA) oder industriellen vergellten Alkohol (IMS), insbesondere n-Butanol. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen auf eine Temperatur von 20 bis 100°C, vorzugsweise von 40 bis 80°C und besonders bevorzugt von 60 bis 70°C, für mindestens 3 Stunden erhitzt.
Die Verbindung der Formel (VII) kann durch Kondensieren eines Aminoalkohols der Formel (IV), wie zuvor beschrieben, oder eines Derivates davon
in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Die Base ist im allgemeinen ein Trialkylamin , wie zum Beispiel Triethylamin oder ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, wie zum Beispiel Kalium- oder Natriumcarbonat oder -bicarbonat. Vorzugsweise ist die Base ein Alkalimetallbicarbonat, wie zum Beispiel Kalium- oder Natriumbicarbonat, insbesondere Natriumbicarbonat. Die Base liegt in einer Menge vor, die mindestens ausreichend ist, um die in der Kondensationsreaktion hergestellte Säure zu neutralisieren. Im allgemeinen werden mindestens 2 Moläquivalente der Base basierend auf der Menge der Verbindung der Formel (IV), vorzugsweise von 2,2 bis 5 Äquivalenten, besonders bevorzugt ca. 2,5 Äquivalente, vorliegen.
Die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (VIII) kann unter Rückfluß in einem polaren Lösung, wie zum Beispiel einem Alkanol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Butanol, IPA oder IMS, Ethylacetat oder Acetonitril, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Kondensationsreaktion in n-Butanol durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen auf eine Temperatur von 60 bis 110°C, vorzugsweise von 80 bis 110°C und besonders bevorzugt von 90 bis 100°C, für mindestens 8 Stunden erhitzt.
Nachdem die Kondensationsreaktion abgeschlossen ist, kann das Reaktionsgemisch verdünnt und bei einer Temperatur von mindestens 70°C filtriert werden. In einer Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch Aktivkohle filtriert. Das Filtrat kann aufkonzentriert und in der Ringschlußreaktion ohne weitere Aufreinigung verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Kondensationsreaktion in n-Butanol in Gegenwart von Natriumbicarbonat durchgeführt. Vorzugsweise, sobald die Kondensationsreaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch verdünnt, filtriert und dann aufkonzentriert. In einer Ausführungsform wird das Volumen des Lösungsmittels um mindestens 50%, zum Beispiel von 50 bis 60 reduziert. In einer weiteren Ausführungsform wird das Volumen des Lösungsmittels um mindestens 10 zum Beispiel von 10 bis 30%, reduziert.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Kondensationsreaktion in n-Butanol und in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat durchgeführt. Das Kaliumcarbonat entfernt das aus der Lösungsmittel freigesetzte Wasser, wodurch der Bedarf an einem Konzentrationsschritt vermieden wird.
Die Verbindung der Formel (IV) kann durch das Verfahren, das in WO 99/19327 beschrieben ist, hergestellt werden, und die Verbindung der Formel (VIII) kann durch das Verfahren, das in WO 95/21161 und WO 99/19327 beschrieben wird, hergestellt werden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung resultiert die Ringschlußreaktion in der Bildung der Chlorpurin-Verbindung der Formel (I) oder eines Derivats davon. Da die in der Ringschlußreaktion verwendete Säure nur in einer katalytischen Menge vorliegt, fällt die Chlorpurin-Verbindung nicht als ein Salz aus, sondern verbleibt in Lösung. Daher kann die Chlorpurin-Verbindung in situ in Abacavir oder ein Derivat davon umgewandelt werden.
In einer Ausführungsform wird die Chlorpurin-Verbindung der Formel (I) oder ein Derivat davon in Abacavir oder ein Derivat davon durch Behandeln des Reaktionsgemischs mit Cyclopropylamin umgewandelt. Das Abacavir oder Derivat davon kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, zum Beispiel durch Zugabe von Glutarsäure, um das Glutaratsalz zu bilden. Das isolierte Abacavir oder Derivat davon kann dann in Abacavirhemisulfat durch zum Beispiel die Verfahren, die in WO 98/52949 beschrieben werden, umgewandelt werden.
Wenn hier verwendet, meint der Begriff "pharmazeutisch annehmbar" ein Derivat, das für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist. Salze und Solvate, die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind solche, worin das Gegenion oder das assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch annehmbar sind. Jedoch sind Salze und Solvate, die nicht pharmazeutisch annehmbare Gegenione oder assoziierte Lösungsmittel besitzen, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel zur Verwendung als Zwischenprodukte in der Herstellung anderer Derivate.
Wenn hier verwendet, meint der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Derivat" jedes pharmazeutisch annehmbare Salz, Solvat oder Prodrug, zum Beispiel Ester, das nach Verabreichung an den Empfänger in der Lage ist, die Verbindung oder einen aktiven Metabolit oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitzustellen. Solche Derivate sind den Fachleuten ohne übermäßiges Experimentieren ersichtlich. Dennoch wird auf die Lehre von Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. Ausgabe, Band 1: Principles and Practice, verwiesen, die hier durch Verweis auf den Umfang der Lehre solcher Derivate einbezogen wird. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Derivate sind Salze, Solvate, Ester, Carbamate und Phosphatester. Besonders bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Derivate sind Salze, Solvate und Ester. Am meisten bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Derivate sind Salze und Ester, insbesondere Salze.
Wenn hier verwendet, meint der Begriff "Derivat" jedes pharmazeutisch annehmbare Derivat oder nicht-pharmazeutisch annehmbare Derivat, das zur Verwendung im Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Der Fachmann wird einsehen, daß nicht-pharmazeutisch annehmbare Derivat verwendet werden können, um Verbindungen und Derivate, die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet sind, herzustellen. In einer Ausführungsform sind die verwendeten oder gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Derivate pharmazeutisch annehmbare Derivate.
Verbindungen, die unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes sein, und/oder können als ein pharmazeutisch annehmbares Salz verabreicht werden. Für einen Überblick an geeigneten Salzen siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Typischerweise kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz leicht durch Verwendung einer gewünschten Säure oder Base, wie angebracht, hergestellt werden. Das Salz kann aus einer Lösung präzipitieren und durch Filtration gesammelt werden, oder kann durch Verdampfen des Lösungsmittels rückgewonnen werden.
Salze, die unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können zum Beispiel Säureadditionssalze, die aus einer Reaktion einer Säure mit einem basischen Stickstoffatom hervorgehen, umfassen. Salze, die von dem Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt sind, beziehen sich auf nicht-toxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung. Geeignete Additionssalze werden aus Säuren gebildet, die nichttoxische Salze bilden, und Beispiele sind Acetat, p-Aminobenzoat, Ascorbat, Aspartat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bismethylensalicylat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Cyclohexylsulfamat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Ethandisulfonat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glutarat, Glycolat, Glycolylarsanilat, Hemisulfat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrogenphosphat, Hydroiodid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Itaconat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Oxaloacetat, Pamoat (Embonat), Palmat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Pyruvat, Polygalacturonat, Propionat, Saccharat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid, Trifluoracetat und Valerianat. Bevorzugte Salze, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, schließen die Succinat-, Glutarat- und Hemisulfatsalze ein.
Die Fachleute auf dem Gebiet der organischen Chemie werden einsehen, daß viele organische Verbindungen Komplexe mit Lösungsmitteln ausbilden können, in denen sie umgesetzt werden oder aus denen sie präzipitiert oder kristallisiert werden. Diese Komplexe sind als "Solvate" bekannt. Zum Beispiel ist ein Komplex mit Wasser als ein "Hydrat" bekannt. Solvate sind innerhalb des Umfangs der Erfindung. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate als auch Verbindungen ein, die variable Mengen an Wasser enthalten.
Wie hier verwendet, meint der Begriff "Prodrug" eine Verbindung, die im Körper zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut in seine aktive Form, die medizinische Wirkungen hat, umgewandelt wird. Pharmazeutisch annehmbare Prodrugs sind in Novel Delivery Systems, Bd. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, Hrsg.; Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; und in D. Fleisher, S. Ramon und H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130 beschrieben, wobei jedes dieser durch Verweis hier einbezogen ist.
Prodrugs sind alle kovalent verknüpften Träger, die die Verbindung in vivo, wenn ein solcher Prodrug an einen Patienten verabreicht wird, freisetzen. Prodrugs werden im allgemeinen durch Modifizieren von funktionellen Gruppen in einer Weise hergestellt, so daß die Modifizierung abgespalten wird, entweder durch routinemäßige Manipulation oder in vivo, was die Stammverbindung hervorbringt. Prodrugs schließen zum Beispiel Verbindungen ein, worin die Amin-Gruppe an eine beliebige Gruppe gebunden ist, die, wenn an einen Patienten verabreicht, spaltet, um die Amin-Gruppe zu bilden. Daher schließen repräsentative Beispiele von Prodrugs (nicht einschränkend) Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate der funktionellen Amin-Gruppe ein.
Wenn hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf gerade und verzweigte Gruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Gruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl ein.
Wenn hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Aryl" auf, soweit nicht anderweitig definiert, einzelne oder kondensierte aromatische Ringe, die geeigneterweise von 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome in jedem Ring enthalten. Ein kondensiertes Ringsystem kann aliphatische Ringe einschließen, und braucht nur einen aromatischen Ring einschließen. Beispiele für geeignete Arylringe schließen Phenyl und Naphthyl ein.
Wenn hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkanol" auf C_1-9-Alkylalkohole, zum Beispiel Methanol, Ethanol, industriell vergällter Alkohol (IMS), n-Propanol, Isopropanol (IPA), n-Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol oder Nonanol, insbesondere Methanol, Ethanol, IMS, IPA oder n-Butanol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiele
HPLC wurde unter Verwendung der folgenden Bedingungen durchgeführt:
Luna 3 μm C18 50 mm × 2,0 mm Reverse Phase-Säule
Lösungsmittel A = Wasser/0,05% TFA
Lösungsmittel B = Acetonitril/0,05% TFA
Gradientenprofil, 0,00 min = 0% Lösungsmittel B; 8,00 min = 95% Lösungsmittel B
Flußrate = 1,0 ml/min
Temperatur = 40°C
Injektionsvolumen = 1,0 μl
Beispiel 1
DADCP (2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin) (400 g, 1,0 äq.), [(1S;4R)-4-Amino-2-cyclopenten-1-yl]methanolhydrochlorid (Aminoalkohol.HCl) (336 g, 1,0 äq.), Natriumbicarbonat (644 g, 3,5 äq.) und n-Butanol (3,2 l) wurden zusammen für 8 h auf 95-100°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit n-Butanol (6,8 l) verdünnt, auf 75-80°C abgekühlt und anorganische Stoffe durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde mit n-Butanol (2 × 600 ml) gewaschen.
Das vereinigte Filtrat wurde auf ca. 4 l aufkonzentriert, dann mit n-Butanol (2,4 l) verdünnt. Triethylorthoformiat (368 ml, 1,2 äq.) und katalytische Schwefelsäure (4 ml, 0,05 äq.) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 6 h auf 65-70°C erhitzt.
Cyclopropylamin (648 ml, 4,2 äq.) wurde bei ca. 40-45°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 65-70°C für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20-25°C abgekühlt, dann wasserfreies Natriumcarbonat (480 g, 2 äq.) hinzugegeben und die Aufschlämmung für 1 h gerührt. Die anorganischen Stoffe wurden durch Filtration entfernt und der Filterkuchen mit Butanol (2 × 800 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf ca. 7,5 l aufkonzentriert, um überschüssiges Cyclopropylamin zu entfernen, dann auf 110- 115°C erhitzt. Eine Lösung aus Glutarsäure (296 g) in Butanol (2 l) wurde über einen Zeitraum von 5 min hinzugegeben, wobei die Temperatur bei >105°C belassen wurde. Abgekühlt auf 100-105°C und dann mit reinem Abacavirglutarat geimpft. Der resultierenden Aufschlämmung wurde erlaubt auf 2-5°C über mindestens 2 h abzukühlen, dann bei 2-5°C für 18 h zu reifen. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, der Filtrationskuchen mit kaltem IPA (3 × 800 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, um Abacavirglutarat (82%, Reinheit durch HPLC 98,0% a/a) zu ergeben.
LCMS MH⁺ 287, Retentionszeit 2,46 min.
Beispiel 2
DADCP (1 Gewicht, 1,0 äq.), [(1S,4R)-4-Amino-2-cyclopenten-1-yl]-methanolhydrochlorid (Aminoalkohol.HCl) (0,88 Gewicht, 1,05 äq.), Natriumbicarbonat (1,17 Gewicht, 2,5 äq.) und n-Butanol (6 Vol.) wurden zusammen bei 95-100°C für ca. 10 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde für Analyse durch generische LC gesammelt (vollständig, wenn überschüssiges DADCP <0,5% a/a bei 220 nm). Das Gemisch wurde mit Butanol (10 Vol.) verdünnt, dann auf 85-90 abgekühlt und die anorganischen Stoffe durch Filtration entfernt. Das heiße Filtrat (>70°C) wurde durch einen doppelwandigen Cuno-Filter, der Aktivkohle (Norit A Supra Eur, 0,04 Gewicht) enthielt, passiert. Der Filtrationskuchen wurde mit heißem n-Butanol (2 × 2 Vol.) unter Sicherstellung, daß die Temperatur >70°C ist, gewaschen.
Das vereinigte Filtrat wurde auf ca. 8 Vol. durch Vakuumdestillation konzentriert, um Wasser zu entfernen (ca. 12 Vol. gesammelt), die Temperatur auf 65-70°C eingestellt, und dann wurden Triethylorthoformiat (1,01 Vol., 1,1 äq.) und Schwefelsäure (0,01 Vol., 0,05 äq.) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 65-70°C für 3 h erhitzt und dann für Analyse durch generische LC gesammelt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 45-50°C abgekühlt, Cyclopropylamin (1,62 Vol., 4,2 äq.) wurden hinzugegeben und das Gemisch auf bis zu 85-90°C erhitzt, bei der es bis zu 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für Analyse durch generische LC gesammelt (vollständig, wenn überschüssiges Chlorpurin <0,5% a/a bei 220 nm). Butanol (4 Vol.) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf ca. 7,5 Vol. aufkonzentriert, um überschüssiges Cyclopropylamin zu entfernen (verdünnt und, wenn nötig, wiederholt), verdünnt mit Butanol (10 Vol.), dann auf 75-80°C erhitzt. Eine Lösung aus Glutarsäure (0,74 Gewicht) in Butanol (5 Vol.) wurde auf 75°C erhitzt, und wurde über einen Zeitraum von 5 min. hinzugegeben, wobei die Temperatur bei >75°C belassen wurde. Geimpft mit reinem Abacavirglutarat, und der resultierenden Aufschlämmung wurde erlaubt auf 2-5°C über mindestens 2 h abzukühlen, dann bei 2-5°C für mindestens 1 h zu reifen. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, der Filtrationskuchen mit kaltem IPA (1 × 4 Vol., dann 2 × 3 Vol.) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, um Abacavirglutarat (85%, Reinheit durch HPLC 98,7% a/a) zu ergeben).
LCMS MH⁺ 287, Retentionszeit 2,46 min.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Chlorpurinverbindung der Formel (I):
oder eines Derivats davon, das einen Ringschluß der Verbindung der Formel (VII) oder eines Derivats davon:
in Gegenwart einer katalytischen Säure und mindestens eines Äquivalents eines Formiatderivats umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Säure Schwefelsäure, Salzsäure oder eine Alkyl- oder Arylsulfonsäure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Säure in einer Menge von 0,05 bis 0,1 mol-Äquivalenten auf der Basis der Menge der Verbindung der Formel (VII) vorliegt.
Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Formiatderivat Triethylorthoformiat ist.
Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Formiatderivat in einer Menge von 1 bis 1,5 mol-Äquivalenten auf der Basis der Menge der Verbindung der Formel (VII) vorliegt.
Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Verbindung der Formel (VII) oder ein Derivat davon durch Kondensieren eines Aminoalkohols der Formel (IV) oder eines Derivats davon:
mit einer Verbindung der Formel (VIII) oder einem Derivat davon
in Gegenwart einer Base hergestellt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die Kondensationsreaktion in n-Butanol in Gegenwart von Natriumbicarbonat durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die Kondensationsreaktion in n-Butanol in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Chlorpurinverbindung der Formel (I) oder ein Derivat davon, hergestellt durch die Ringschlußreaktion, in situ zu Abacavir oder einem Derivat davon umgewandelt wird.