ES2291918T3 - Procedimiento para la preparacion de (1s,4r)-cis-4-(2-amino-6-cloro-9h-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de (1s,4r)-cis-4-(2-amino-6-cloro-9h-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de cloropurina con la fórmula (I) o un derivado del mismo, que comprende el cierre del anillo del compuesto con la fórmula (VII) o un derivado del mismo en presencia de un ácido catalítico y al menos un equivalente de un derivado de formato.
Description
Procedimiento para la preparación de
(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de un compuesto de cloropurina
con la fórmula (I) o un derivado del mismo.
El
(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol,
el compuesto de cloropurina con la fórmula (I)
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se describe en la patente europea
Nº 0325460 y se puede usar como compuesto intermedio en la
fabricación de abacavir
((1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropiloamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol),
un compuesto nucleósido de 2-aminopurina con la
fórmula
(II)
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El uso antiviral del abacavir, particularmente
en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
se describe en la patente europea Nº 0434450 y la sal hemisulfato
del abacavir, descrita en la solicitud de patente internacional Nº
WO 98/52949, está disponible comercialmente en GlaxoSmithKline para
el tratamiento del VIH con el nombre comercial ZIAGEN®.
Se han descrito procedimientos para la
preparación de abacavir y los compuestos intermedios útiles en la
síntesis de abacavir, por ejemplo, por parte de Daluge y col., en
Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 19 (1&2),
2000, 297-327. La solicitud de patente internacional
Nº WO 99/19327 describe un procedimiento in situ para la
preparación del compuesto de cloropurina con la fórmula (I) que
comprende la hidrólisis de un compuesto con la fórmula (III)
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en la que P es un grupo protector,
en presencia de un ácido, condensando el producto formado con la
fórmula
(IV)
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in situ en presencia de una
base con un compuesto con la fórmula
(V)
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en la que R representa CHO o H,
seguido por el cierre del anillo in situ del compuesto
intermedio resultante con la fórmula
(VI)
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Según el documento WO 99/19327, la reacción de
cierre del anillo preferentemente se lleva a cabo en presencia de
entre 1,5 y 3 equivalentes molares aproximadamente de ácido
clorhídrico y un gran exceso de ortoformato de trietilo, que da
como resultado la precipitación de la sal clorhidrato del compuesto
de cloropurina con la fórmula
(I).
(I).
Puesto que el abacavir se vende como medicamento
de prescripción para el tratamiento de infecciones por VIH, existe
la necesidad de desarrollar procedimientos más eficientes para
preparar el compuesto en grandes cantidades.
Ahora se ha encontrado un procedimiento para
preparar el compuesto de cloropurina con la fórmula (I) o un
derivado del mismo en el que tanto la cantidad del ácido como del
derivado formato usado en la etapa de ciclación se reduce
significativamente. El procedimiento según la presente invención así
permite preparar abacavir y sus derivados sin el aislamiento de la
sal clorhidrato muy tóxica del compuesto de cloropurina con la
fórmula (I), que puede ser difícil de filtrar, y evita los
problemas asociados a la manipulación de cloruro de hidrógeno
gaseoso. Como resultado, el procedimiento según la presente
invención es un procedimiento más seguro en el que se reduce la
cantidad de disolvente usado, minimizando las pérdidas y el impacto
medioambiental, se reduce el tiempo por ciclo, y se incrementan la
producción y rendimientos totales de los procedimientos.
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Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
cloropurina con la fórmula (I)
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o un derivado del mismo, que
comprende el cierre del anillo del compuesto con la fórmula (VII) o
un derivado del
mismo
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en presencia de ácido catalítico y
al menos un equivalente de un derivado de
formato.
Los ácidos adecuados para su uso en el
procedimiento de la presente invención incluyen ácidos minerales
concentrados acuosos y anhidros, por ejemplo, ácido sulfúrico,
ácido clorhídrico, o un ácido alquil- o arilsulfónico.
Preferentemente, el ácido es ácido sulfúrico. Para llevar a cabo el
cierre del anillo, el ácido está presente en una cantidad
catalítica. Normalmente, el ácido está presente en una cantidad de
hasta 0,2 equivalentes por mol en relación a la cantidad del
compuesto con la fórmula (VII), por ejemplo, hasta 0,1 equivalentes
por mol. En una forma de realización, el ácido está presente en una
cantidad de entre 0,05 y 0,1 equivalentes. En otra forma de
realización, el ácido está presente en una cantidad de entre 0,01 y
0,05 equivalentes. En una forma de realización adicional, el ácido
está presente en una cantidad de 0,05 equivalentes
aproximadamente.
Los derivados de formato adecuados para su uso
en el procedimiento de la presente invención incluyen ortoformatos
de trialquilo tales como ortoformato de trimetilo u ortoformato de
trietilo, y acetato de dietoximetilo. Preferentemente, el derivado
de formato es ortoformato de trietilo. En el procedimiento de la
presente invención, el derivado de formato está presente en una
cantidad de al menos un equivalente por mol en relación a la
cantidad del compuesto con la fórmula (VII), preferentemente entre
1 y 5 equivalentes, más preferentemente entre 1 y 2 equivalentes y
lo más preferentemente entre 1 y 1,5 equivalentes.
La reacción de cierre del anillo preferentemente
se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico anhidro, por
ejemplo, acetonitrilo, dimetilacetamida anhidra, dimetilformamida, o
un disolvente alcanol tal como metanol, etanol,
n-butanol, isopropanol (IPA) o un alcohol metilado
industrial (IMS), en particular n-butanol. La mezcla
de reacción generalmente se calienta a una temperatura de entre 20
y 100ºC, preferentemente entre 40 y 80ºC y más preferentemente
entre 60 y 70ºC, durante al menos 3 horas.
\newpage
El compuesto con la fórmula (VII) se puede
preparar condensando un aminoalcohol con la fórmula (IV) como se ha
definido anteriormente o un derivado del mismo con un compuesto con
la fórmula (VIII) o un derivado del mismo
en presencia de una
base.
La base generalmente es una trialquilamina tal
como trietilamina o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino
tal como carbonato o bicarbonato de potasio o de sodio, en
particular bicarbonato de sodio. La base está presente en una
cantidad al menos suficiente para neutralizar el ácido producido en
la reacción de condensación. Generalmente, habrá al menos 2
equivalentes por mol de base en relación a la cantidad del compuesto
con la fórmula (IV), preferentemente entre 2,2 y 5 equivalentes,
más preferentemente 2,5 equivalentes aproximadamente.
La reacción de condensación entre el compuesto
con la fórmula (IV) y el compuesto con la fórmula (VIII) se puede
llevar a cabo a temperatura de reflujo en un disolvente polar tal
como un alcanol, por ejemplo, metanol, etanol,
n-butanol, IPA o IMS, acetato de etilo o
acetonitrilo. Preferentemente, la reacción de condensación se lleva
a cabo en n-butanol. La mezcla de reacción
generalmente se calienta a una temperatura de entre 60 y 110ºC,
preferentemente entre 80 y 110ºC y más preferentemente entre 90 y
100ºC, durante al menos 8 horas.
Después de que se complete la reacción de
condensación, la mezcla de reacción se puede diluir y filtrar a una
temperatura de al menos 70ºC. En una forma de realización, la mezcla
de reacción se filtra a través de carbón. El filtrado se puede
concentrar y usar en la reacción de cierre del anillo sin
purificación adicional.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la reacción de condensación se lleva a cabo en
n-butanol en presencia de bicarbonato de sodio.
Preferentemente, una vez se haya completado la reacción de
condensación, la mezcla de reacción se diluye, se filtra y a
continuación se concentra. En una forma de realización, el volumen
de disolvente se reduce al menos un 50%, por ejemplo, entre el 50 y
el 60%. En una forma de realización adicional, el volumen de
disolvente se reduce al menos un 10%, por ejemplo entre el 10 y el
30%.
En una forma de realización adicional de la
presente invención, la reacción de condensación se lleva a cabo en
n-butanol en presencia de carbonato de potasio
anhidro. El carbonato de potasio retira el agua liberada de la
disolución evitando así la necesidad de una etapa de
concentración.
El compuesto con la fórmula (IV) se puede
preparar mediante el procedimiento descrito en el documento WO
99/19327 y el compuesto con la fórmula (VIII) se puede preparar
mediante el procedimiento descrito en los documentos WO 95/21161 y
WO 99/19327.
Según el procedimiento de la presente invención,
la reacción de cierre del anillo da como resultado la formación del
compuesto de cloropurina con la fórmula (I) o un derivado del mismo.
Puesto que el ácido usado en la reacción de cierre del anillo sólo
está presente en una cantidad catalítica, el compuesto de
cloropurina no precipita en forma de sal sino que permanece en
disolución. Así, el compuesto de cloropurina se puede convertir
in situ en abacavir o un derivado del mismo.
En una forma de realización, el compuesto de
cloropurina con la fórmula (I) o un derivado del mismo se convierte
a abacavir o un derivado del mismo mediante el tratamiento de la
mezcla de reacción con ciclopropilamina. El abacavir o un derivado
del mismo se puede aislar de la mezcla de reacción, por ejemplo,
mediante la adición de ácido glutárico para formar la sal
glutarato. A continuación el abacavir aislado o un derivado del
mismo se puede convertir en hemisulfato de abacavir mediante, por
ejemplo, los procedimientos descritos en el documento WO
98/52949.
Cuando se use en el presente documento, el
término "farmacéuticamente aceptable" significa un derivado que
es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos que son
adecuados para uso en medicina son aquellos en los que el contraión
o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. No obstante,
las sales y solvatos con contraiones o disolventes asociados no
farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente
invención, por ejemplo, para su uso como compuestos intermedios de
la preparación de otros derivados.
Cuando se use en el presente documento, el
término "derivado farmacéuticamente aceptable", significa
cualquier sal, solvato, o profármaco, por ejemplo, un éster,
farmacéuticamente aceptable, que tras la administración al receptor
es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto, o
uno de sus metabolitos o residuos activos. Tales derivados son
reconocibles por aquellos expertos en la materia, sin
experimentación indebida. No obstante, se hace referencia a las
enseñanzas del Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª
Edición, Vol. 1: Principles and Practice, que se incorpora en el
presente documento por referencia hasta el grado de enseñar esos
derivados. Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos son
sales, solvatos, ésteres, carbamatos y ésteres fosfato. Los
derivados farmacéuticamente aceptables particularmente preferidos
son sales, solvatos y ésteres. Los derivados farmacéuticamente
aceptables más preferidos son sales y ésteres, especialmente
sales.
Cuando se use en el presente documento, el
término "derivado", significa cualquier derivado
farmacéuticamente aceptable o derivado no farmacéuticamente
aceptable que es adecuado para su uso en el procedimiento de la
presente invención. La persona experta apreciará que se pueden usar
derivados no farmacéuticamente aceptables para preparar compuestos
y derivados adecuados para uso farmacéutico. En una forma de
realización, los derivados usados o preparados según la presente
invención son derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preparados usando el
procedimiento de la presente invención pueden estar en forma de y/o
se pueden administrar como una sal farmacéuticamente aceptable.
Para una revisión de sales adecuadas véase Berge y col., J.
Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Normalmente, una sal farmacéuticamente aceptable
se puede preparar fácilmente usando un ácido o una base deseada
según sea apropiado. La sal puede precipitar en disolución y se
puede recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación
del disolvente.
Las sales preparadas usando el procedimiento de
la presente invención pueden comprender, por ejemplo, sales de
adición ácida que resultan de la reacción de un ácido con un átomo
de nitrógeno básico. Las sales englobadas dentro del término
"sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no
tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de adición
adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y
los ejemplos son acetato, p-aminobenzoato, ascorbato,
aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bismetilensalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro,
edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato,
citrato, ciclohexilsulfamato, diclorhidrato, edetato, edisilato,
estolato, esilato, etanodisulfonato, etanosulfonato, formato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glutarato, glicolato,
glicolilarsanilato, hemisulfato, hexilresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, hidrógenofosfato, yodhidrato,
hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, itaconato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio,
mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina,
oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmato, palmitato,
pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato,
propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato,
sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro,
trifluoroacetato y valerato. Las sales preferidas según la presente
invención incluyen las sales succinato, glutarato y
hemisulfato.
Aquellos expertos en materia de química orgánica
apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con disolventes en los que reaccionan o a partir de los cuales
precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como
"solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua es conocido como
un "hidrato". Los solvatos están dentro del alcance de la
invención. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos
estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades
variables de agua.
Cuando se use en el presente documento, el
término "profármaco" significa un compuesto que se convierte
dentro del cuerpo, por ejemplo, por hidrólisis en sangre, en su
forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos
farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella,
Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S.
Symposium Series; Edward B. Roche, ed.; Bioreversible Carriers in
Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press, 1987 y en D. Fieisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral
drug delivery: solubility limitations overcome by the use of
prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996)
19(2) 115-130, cada una de las cuales se
incorpora en el presente documento por referencia.
Los profármacos son cualquier vehículo
covalentemente unido que liberan el compuesto in vivo cuando
ese profármaco se administra a un paciente. Los profármacos
generalmente se preparan modificando grupos funcionales de manera
que la modificación se escinde, ya sea por manipulación rutinaria o
in vivo, dando el compuesto parental. Los profármacos
incluyen, por ejemplo, compuestos en los que el grupo amina está
unido a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se
escinde para formar el grupo amina. Así, los ejemplos
representativos de profármacos incluyen (pero no están limitados a)
derivados de acetato, formato y benzoato del grupo funcional
amina.
Cuando se use en el presente documento, el
término "alquilo" se refiere a grupos lineales o ramificados
que contienen hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de esos
grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o
hexilo.
Cuando se use en el presente documento, el
término "arilo" se refiere a, a menos que se defina otra cosa,
anillos aromáticos únicos o fusionados que contienen
convenientemente entre 4 y 7, preferentemente 5 ó 6, átomos
anulares en cada anillo. Un sistema anular fusionado puede incluir
anillos alifáticos y sólo necesita incluir un anillo aromático. Los
ejemplos de anillos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
Cuando se use en el presente documento, el
término "alcanol" se refiere a alcoholes alquílicos
C_{1-9}, por ejemplo, metanol, etanol, alcoholes
metilados industrialmente (IMS), n-propanol,
isopropanol (IPA), n-butanol, pentanol, hexanol,
heptanol, octanol o nonanol, en particular metanol, etanol, IMS, IPA
o n-butanol.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
La HPLC se llevó a cabo usando las siguientes
condiciones:
Columna de fase inversa Luna 3 \mum C18 50 mm
\times 2,0 mm
Disolvente A = Agua/TFA al 0,05%
Disolvente B = Acetonitrilo/TFA al 0,05%
Perfil del gradiente, 0,00 min = 0% de
Disolvente B; 8,00 min = 95% de Disolvente B
Velocidad de flujo = 1,0 ml/min
Temperatura = 40ºC
Volumen de inyección = 1,0 \mul
DADCP
(2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina)
(400 g, 1,0 eq), clorhidrato de
[(1S,4R)-amino-2-ciclopenten-1-il]metanol
(aminoalcohol\cdotHCl) (336 g, 1,0 eq), bicarbonato de sodio (644
g, 3,5 eq) y n-butanol (3,2 l) se calentaron juntos
a 95-100ºC durante 8 h. La mezcla se diluyó con 6,8
l de n-butanol, se enfrió a 75-80ºC
y los compuestos inorgánicos se retiraron por filtración. La pasta
se lavó con n-butanol (2 \times 600 ml).
El filtrado combinado se concentró hasta 4 l
aproximadamente y a continuación se diluyó con
n-butanol (2,4 l). Se añadió ortoformato de
trietilo (368 ml, 1,2 eq) y ácido sulfúrico catalítico (4 ml, 0,05
eq) y la mezcla se calentó a 65-70ºC durante 6
h.
Se añadió ciclopropilamina (648 ml, 4,2 eq) a
40-45ºC aproximadamente y la mezcla se calentó a
65-70ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se
enfrió a 20-25ºC y a continuación se añadió
carbonato de sodio anhidro (480 g, 2 eq) y la suspensión se agitó
durante 1 h. Los compuestos inorgánicos se retiraron por filtración
y la pasta se lavó con butanol (2 \times 800 ml). El filtrado se
concentró hasta 7,5 l aproximadamente para retirar la
ciclopropilamina en exceso y a continuación se calentó a
110-115ºC. Se añadió una disolución de ácido
glutárico (296 g) en butanol (2 l) durante 5 minutos manteniendo la
temperatura > 105ºC. Se enfrió a 100-105ºC y a
continuación se sembró con glutarato de abacavir auténtico. La
suspensión resultante se dejó enfriar a 2-5ºC
durante al menos 2 h, y a continuación se mantuvo a
2-5ºC durante 18 h. El producto se recogió por
filtración sobre vacío, la pasta se lavó con IPA frío (3 \times
800 ml) y se secó sobre vacío a 50ºC para dar glutarato de abacavir
(82%, pureza por HPLC 98,0% a/a). LCMS MH^{+} 287, tiempo de
retención 2,46 min.
DADCP (1 p, 1,0 eq), clorhidrato de
[(1S,4R)-4-amino-2-ciclopenten-1-il]metanol
(aminoalcohol\cdotHCl) (0,88 p, 1,05 eq), bicarbonato de sodio
(1,17 p, 2,5 eq) y n-butanol (6 vol) se calentaron
juntos a 95-100ºC durante 10 h aproximadamente. Se
obtuvo una muestra de la mezcla de reacción para el análisis por LC
genérica (completa cuando el DADCP residual <0,5% a/a a 220 nm).
La mezcla se diluyó con butanol (10 vol), a continuación se enfrió
a 85-90ºC y los compuestos inorgánicos se retiraron
por filtración. El filtrado caliente (> 70ºC) se pasó a través
de un filtro Cuno con camisa que contiene Charcoal (Norit A
Supra Eur, 0,04 p). La pasta se lavó con
n-butanol caliente (2 \times 2 vol) asegurándose
de que la temperatura >70ºC.
El filtrado combinado se concentró hasta 8
volúmenes aproximadamente por destilación sobre vacío para retirar
el agua (12 volúmenes recogidos aproximadamente), la temperatura se
ajustó a 65-70ºC y a continuación se añadieron
ortoformato de trietilo (1,01 vol, 1,1 eq) y ácido sulfúrico (0,01
vol, 0,05 eq). La mezcla se calentó a 65-70ºC
durante 3 h y a continuación se tomaron muestras para el análisis
por LC genérica.
La mezcla de reacción se enfrió a
45-50ºC, se añadió ciclopropilamina (1,62 vol, 4,2
eq) y la mezcla se calentó a 85-90ºC a los cuales
se agitó durante 2 h. Se tomaron muestras de la mezcla de reacción
para el análisis por LC genérica (completa cuando la cloropurina
residual <0,5% a/a a 220 nm). Se añadió butanol (4 vol) y la
reacción se concentró hasta 7,5 volúmenes para retirar la
ciclopropilamina en exceso (diluida y repetida según sea
necesario), se diluyó con butanol (10 vol) y a continuación se
calentó a 75-80ºC. Una disolución de ácido
glutárico (0,74 p) en butanol (5 vol) se calentó a 75ºC y se añadió
durante 5 minutos manteniendo la temperatura >75ºC. Se sembró
con glutarato de abacavir auténtico y la suspensión resultante se
dejó enfriar a 2-5ºC durante al menos 2 h, a
continuación se mantuvo a 2-5ºC durante al menos 1
h. El producto se recogió por filtración sobre vacío, la pasta se
lavó con IPA (1 \times 4 vol y a continuación 2 \times 3 vol) y
se secó sobre vacío a 50ºC para dar glutarato de abacavir (85%,
pureza por HPLC 98,7% a/a). LCMS MH^{+} 287, tiempo de retención
2,46 min.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de cloropurina con la fórmula (I)
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o un derivado del mismo, que
comprende el cierre del anillo del compuesto con la fórmula (VII) o
un derivado del
mismo
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en presencia de un ácido catalítico
y al menos un equivalente de un derivado de
formato.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el ácido es ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, o un ácido
alquil- o arilsulfónico.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
reivindicación 2 en el que el ácido está presente en una cantidad
de entre 0,05 y 0,1 equivalentes por mol en relación a la cantidad
del compuesto con la fórmula (VII).
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el derivado de formato es
ortoformato de trietilo.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el derivado de formato está
presente en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes por mol en relación
a la cantidad del compuesto con la fórmula (VII).
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el compuesto con la fórmula
(VII) o un derivado del mismo se prepara condensando un amino
alcohol con la fórmula (IV) o un derivado del mismo
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\newpage
con un compuesto con la fórmula
(VIII) o un derivado del
mismo
en presencia de una
base.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6 en
el que la reacción de condensación se lleva a cabo en
n-butanol en presencia de bicarbonato de sodio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6 en
el que la reacción de condensación se lleva a cabo en
n-butanol en presencia de carbonato de potasio
anhidro.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el compuesto de cloropurina
con la fórmula (I) o un derivado del mismo preparado mediante la
reacción de cierre del anillo se convierte in situ en
abacavir o un derivado del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
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